ES2225247T3 - Aparato y procedimiento para preparar particulas cristalinas. - Google Patents
Aparato y procedimiento para preparar particulas cristalinas.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende (i) admitir una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia que es miscible con el disolvente líquido tangencialmente en una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un puerto de salida axial tal que dichas corrientes se mezclan por lo cual íntimamente mediante la formación de un vórtice y la precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia se produce consecuentemente; y (ii) recoger las partículas resultantes suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla.
Description
Aparato y procedimiento para preparar partículas
cristalinas.
La invención se refiere a un aparato novedoso
para preparar partículas cristalinas adecuadas para terapia de
inhalación. También se proporciona un procedimiento para preparar
las mismas.
Los procedimientos industriales para la
producción de muchos productos, particularmente productos
farmacéuticos, requieren la preparación de sustancias puras de una
distribución de tamaño de partícula definida. Las sustancias puras
se preparan frecuentemente mediante precipitación a partir de
soluciones de menor pureza. Cuando la precipitación tiene lugar
relativamente de forma lenta (por ejemplo, en cuestión de horas),
los cristales que se desarrollas son frecuentemente de una forma no
uniforme y de tamaño relativamente grande.
En el campo de la terapia de inhalación, las
moléculas terapéuticas se desean generalmente de un tamaño de
partícula "adecuado para inhalación", que es un término que se
emplea generalmente para indicar un diámetro aerodinámico entre 1 y
10 \mum, especialmente entre 1 y 5 \mum, particularmente entre 1
y 3 \mum. Las moléculas de los vehículos (tales como lactosa) para
las preparaciones terapéuticas inhaladas se desean típicamente de un
diámetro aerodinámico significativamente más grande de manera que no
penetren en el tracto respiratorio superior en el mismo grado que el
ingrediente activo y un diámetro aerodinámico de entre 100 y 150
\mum generalmente se considera adecuado. Sin embargo esto es una
generalización y para algunos propósitos se puede preferir mucho
usar un tamaño de partícula menor para el vehículo, incluso uno
comparable al de la sustancia terapéutica.
Las partículas del tamaño de partícula deseado
para la terapia de inhalación se preparan convencionalmente
mediante molienda y micronización. Estos procedimientos, dependiendo
de las condiciones precisas adoptadas, son capaces de generar
distribuciones de partículas que incluyen fracciones que tienen
partículas con el tamaño apropiado. La molienda es adecuada para
preparar partículas del tamaño mayor indicado anteriormente. Sin
embargo, existen numerosas desventajas asociadas a los
procedimientos de molienda y micronización que incluye que la
fracción que tiene el tamaño de partícula deseado puede ser
relativamente pequeño, eso pueden generar una fracción significativa
de partículas que son más finas que las que se desean (lo que puede
se perjudicial, por ejemplo, si afecta a la biodisponibilidad) y que
las pérdidas de producto generalmente pueden ser considerables. Una
propiedad adicional de los productos micronizados es que las
superficies de las partículas generadas son en general
sustancialmente amorfas (es decir, tienen una cristalinidad
mínima). Esto puede ser indeseable cuando existe una tendencia para
las regiones amorfas para convertirse en un estado cristalino más
estable. Adicionalmente, las sustancias amorfas pueden ser más
susceptibles a la captación de humedad indeseable que las
sustancias cristalinas. Además la eficacia de un procedimiento de
micronización es altamente sensible a la dureza de los cristales de
la sustancia a micronizar con el resultado de que algunas
sustancias son difíciles de reducirse por debajo de cierto tamaño.
En estas circunstancias la micronización adicional tiende a dar
como resultado el ensanchamiento de la distribución de los tamaños
de las partículas (en gran medida a la generación de más partículas
hiperfinas) en lugar de al reducción del diámetro medio de la masa
(MMD).
La precipitación rápida (por ejemplo dilución de
una solución con un antidisolvente) puede dar lugar a partículas
cristalinas que podrían ser de tamaño adecuado, sin embargo, esta
técnica es notablemente difícil de controlar y no ha encontrado una
amplia aceptación en la industria farmacéutica, particularmente en
relación con los productos de inhalación.
Los procedimientos de mezcla de líquidos que usan
un "aparato mezclador Vortex" se describen, entre otros, en los
documentos EP-A-646407,
EP-A-0449454, GB2253162B y
EP-B-0153843.
Los autores han inventado ahora un procedimiento
novedoso y un aparato para preparar partículas adecuadas para la
terapia de inhalación que vence o mitiga sustancialmente una o más
de las desventajas anteriormente mencionadas.
Así pues, de acuerdo a un primer aspecto de la
invención se proporciona un procedimiento para preparar partículas
cristalinas de un sustrato adecuado para la terapia de inhalación
que comprende (i) admitir una corriente de solución de la sustancia
en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido
para dicha sustancia que es miscible con el disolvente líquido
tangencialmente en una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un
puerto de salida axial de manera que dichas corrientes se mezclan
por lo tanto íntimamente mediante la formación de un vórtice y
precipitación de partículas cristalinas de la sustancia se produce
consecuentemente; y (ii) recoger las partículas cristalinas
resultantes suspendidas en la corriente de líquido descargado desde
el puerto de salida de la cámara de mezcla.
Una ventaja particular del procedimiento es que
es capaz de llevarse a cabo continuamente (sujeto a suministro
adecuado de solución y antidisolvente) incluso si, para una
aplicación particular, se puede desear llevarlo a cabo solamente
durante un tiempo relativamente corto.
Las ventajas adicionales incluyen el hecho de que
las distribuciones "estrechas" de partículas (es decir,
distribuciones con un índice de uniformidad alto) se pueden obtener
centradas alrededor de MMD diferentes, según se desee, mediante una
modificación sencilla de los parámetros operativos. Esto
proporciona al procedimiento según la invención una flexibilidad que
no poseen los procedimientos de micronización convencionales por
las razones dadas anteriormente.
Preferiblemente, antes de recoger las partículas
cristalinas resultantes, la corriente de líquido descargado desde
el puerto de salida de la cámara de mezcla se diluye con
antidisolvente líquido.
Según un segundo aspecto de la invención se
proporciona un aparato para preparar partículas cristalinas de una
sustancia adecuada para la terapia de inhalación que comprende:
- (i)
- un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido;
- (ii)
- un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia que es miscible con el disolvente líquido;
- (iii)
- una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un primer y segundo puertos de entrada tangenciales y un puerto de salida axial;
- (iv)
- medios para distribuir los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla en una corriente mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente en el que las corrientes del líquido de los puertos de entrada y de salida se mezclan íntimamente en al cámara de mezcla cilíndrica mediante la formación de un vórtice y precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia se produce consecuentemente; y
- (vi)
- medios para recoger las partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla.
Deseablemente los medios para distribuir los
contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla
mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a
un caudal controlado independiente comprende una o más bombas.
Preferiblemente se proporcionará una bomba para cada uno de los
primero y segundo depósitos. Están disponibles una gama de bombas y
pueden ser adecuadas para el aparato según la invención. Por
ejemplo, la bomba puede ser una bomba peristáltica o una bomba de
engranaje. Se prefieren bombas que sean esencialmente de no pulsos.
Cuando se usa una bomba peristáltica se prefiere usar con un
amortiguador de pulsos.
Los contenidos del primer y segundo depósitos se
pueden distribuir a la cámara de mezcla en un intervalo de caudales
que se seleccionará y se optimizará según la naturaleza de la
sustancia, el disolvente y el antidisolvente. Típicamente los
caudales estarán en el intervalo entre 5 y 100 l/h.
La cámara de mezcla se puede fabricar a partir de
un intervalo de materiales convencionales: sin embargo éstos se
seleccionarán preferiblemente de forma que sean no reactivos con la
sustancia, el disolvente o el antidisolvente. La cámara de mezcla
puede ser de cualquier tamaño adecuado, bien de un tamaño adecuado
para la preparación a escala de banco, preparación a escala
industrial piloto o a escala de fabricación industrial.
Las partículas suspendidas en el líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla se
pueden recoger mediante uno de las numerosas técnicas
convencionales de captura de partículas. Por ejemplo, se pueden usar
medios de filtración; los expertos en la técnica conocen una amplia
gama de filtros adecuados. El filtro puede estar provisto con una
instalación de secado. La filtración preferiblemente estará bajo
presión; son adecuadas las presiones de alrededor de 3 bares
(manométrica).
En caso de que se produzca apelmazamiento de las
partículas filtradas, las partículas se pueden volver a dispersar
mediante la dispersión en un no disolvente (por ejemplo, isocianato
para muchas aplicaciones) y someterse a sonicación, seguido de un
posterior secado (por ejemplo, mediante evaporación) o
liofilización.
Se puede tamizar una torta de filtro recuperada
de un filtro a presión para formulación en bien polvo seco o en
inhaladores con dosímetros.
En un sistema donde la cristalización de la
sustancia fuera de la solución está esencialmente completa, el
desagüe de la cámara de mezcla se puede alimentar a una instalación
de liofilización directamente de manera que la mezcla de
disolvente/antidisolvente se vaporice y que las partículas se
recojan secas.
Otro procedimiento de recogida es mediante el uso
de un hidrociclón para la retirada de líquido. La suspensión
resultante se puede liofilizar o secar mediante otros medios
convencionales. Una particular ventaja de uso de un hidrociclón es
que se puede usar para refinar posteriormente la distribución de
las partículas resultante mediante la retirada de una proporción
desde bien el extremo del curso o desde el extremo fino de la
distribución mediante la elección apropiada de los parámetros
operativos.
En un procedimiento adicional de recogida, la
suspensión de partículas se somete a ultrafiltración para retirar el
líquido. La suspensión resultante se puede liofilizar o secar
mediante otros medios convencionales.
El aparato de la presente invención puede además
comprender medios para diluir la corriente del líquido descargado
desde el puerto de salida de la cámara de mezcla mediante la
distribución de una corriente de antidisolvente a dicha corriente de
líquido corriente abajo del puerto de salida de la cámara de mezcla
y corriente arriba de los medios para recoger las partículas
cristalinas.
Los medios de dilución pueden comprender un
cabezal mezclador o de inactivación o recipiente que tiene una
entrada para la corriente del líquido descargado desde el puerto de
salida de la cámara de mezcla, otra entrada para la corriente de
antidisolvente y una salida para la mezcla resultante.
La dilución de la corriente del líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla con
antidisolvente busca minimizar la maduración no deseada de las
partículas cristalinas: permite además la dilución del disolvente
para reducir el crecimiento cristalino, particularmente cuando se
producen suspensiones ricas en disolvente. Además, permite que las
partículas cristalinas se laven para ayudar a la retirada del
disolvente residual, particularmente cuando las partículas se
recogen sobre un filtro. Esta dilución ayuda a la reducción del
apelmazamiento y
aglomeración.
aglomeración.
Como un aspecto adicional de la invención los
autores proporcionan un procedimiento para preparar partículas
cristalinas de una sustancia adecuada para la terapia de inhalación
que usa un aparato según la invención que comprende:
- (i)
- distribuir los contenidos del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente;
- y
- (iii)
- recoger las partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla.
El procedimiento es adecuado para preparar
partículas de sustancias que son compuestos farmacéuticos o
sustancias vehículo adecuadas para la terapia de inhalación. El
procedimiento preferido en el que los beneficios de esta invención
son los mayores es un procedimiento para preparar sustancias
farmacéuticas adecuadas para la terapia de inhalación, especialmente
un procedimiento para preparar sustancias farmacéuticas adecuadas
para la terapia de inhalación que tienen un tamaño de partícula (por
ejemplo, diámetro aerodinámico) entre 1 y 10 \mum.
Los ejemplos de sustancias farmacéuticas
adecuadas para la terapia de inhalación incluyen analgésicos, por
ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina;
preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem, antialérgicos, por
ejemplo, cromoglicato, cetocifen o nedocromil; antiinfecciosos, por
ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo,
metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona,
fluticasona, flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona o
triamcinolona; antitusivos, por ejemplo, noscapina;
broncodilatadores, por ejemplo, albuterol, salmeterol, efedrina,
adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol,
terbutalina, isoetarina, tolobuterol,
(-)-4amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-
piridinil)etoxi]hexil]metil] bencenometanol o
4-hidroxi-7[2-[[2-[[-3-(2-
feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]
etil-2(3H)-benzotiazolona;
diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo,
ipratropio, tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo,
cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo,
aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o
teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina
o glucagón; y las sales, los ésteres y los solvatos de cualquiera
de los anteriores.
Las sustancia farmacéuticas de particular interés
incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un
éster, sal o solvato de los mismos. El sustrato de mayor interés es
propionato de fluticasona. El xinafonato de salmeterol es también de
particular interés. El propionato de fluticasona y el xinafoato de
salmeterol son de particular interés cuando se usan terapéuticamente
en combinación.
Los ejemplos de sustancias vehículo incluyen
lactosa.
Los líquidos disolventes y antidisolventes se
seleccionarán de manera que sean apropiados para la sustancia.
También es necesario que sean fácilmente miscibles en las
proporciones empleadas. Las combinaciones adecuadas de
disolvente/antidisolvente incluyen acetona/agua, etanol/isopropanol,
metano/isopropanol, metanol/agua, dimetilformamida/agua,
dimetilacetamida/agua, dimetilsulfóxido/agua, acetona/isooctano y
los pares recíprocos.
El 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFA134a) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227) son también disolventes potenciales o antidisolventes que
se pueden aparear por ejemplo con etanol. Sin embargo, el uso de
estos gases en forma licuada requeriría el uso de equipo de frío o
presurizado.
Para la generación de pequeñas partículas
mediante el procedimiento según la invención, se prefiere que la
diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente y
antidisolvente sea tan grande como sea posible. Para razones de
eficiencia industrial (particularmente con el fin de reducir los
volúmenes de producción de líquido) se prefiere usar
concentraciones de sustancia en disolvente que sean tan altas como
sea posible. No obstante las soluciones deben ser estables y no
propensas a cristalización antes de descargar en la cámara de
mezcla. Con este fin en mente, se puede preferir usar la solución de
la sustancia en el disolvente a temperatura elevada. También puede
ser preferible enfriar el antidisolvente.
Con el fin de evitar la precipitación prematura
de la sustancia disuelta en las tuberías generalmente se deseará
cebar el aparato bombeándolo primero con disolvente. Se puede
preferir cebar el aparato bombeándolo con disolvente caliente,
particularmente cuando la sustancia disuelta está cerca del límite
de solubilidad.
Los caudales relativos óptimos de la solución
sustancia/disolvente y antidisolvente generalmente dependerán de la
solubilidad de la sustancia en el disolvente con relación al
antidisolvente. Cuanto más baja es esta relación, más bajo puede ser
el caudal del antidisolvente con relación a la solución de
sustancia/disolvente.
Caudales más altos de antidisolvente tienen una
tendencia a dar como resultado partículas cristalinas de tamaño
medio más pequeño.
Cuando la sustancia es propionato de fluticasona
los autores prefieren que el disolvente sea acetona y el
antidisolvente sea agua. Las condiciones preferidas alternativas
son aquellas en las que el disolvente es acetona y el
antidisolvente es isooctano.
Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol
los autores prefieren que el disolvente sea metanol o acetona (más
preferiblemente metanol) y el antidisolvente sea agua o IMS (más
preferiblemente agua). Las condiciones preferidas alternativas son
aquellas en las que el disolvente es metanol y el antidisolvente es
isooctano.
Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol, los
autores prefieren que el disolvente sea agua y que el antidisolvente
sea IMS.
Cuando la sustancia es dipropionato de
beclometasona, los autores prefieren que el disolvente sea agua y
que el antidisolvente sea agua.
Cuando la sustancia es lactosa, los autores
prefieren que el disolvente sea agua y que el antidisolvente sea
etanol.
Cuando la sustancia es budesonida, los autores
prefieren que el disolvente sea IMS y que el antidisolvente sea
agua.
Cuando la sustancia es fumarato de formoterol o
sulfato de terbutalina, los autores prefieren que el disolvente sea
metanol o acetona y que el antidisolvente sea agua o IMS.
Las concentraciones típicas para la solución de
la sustancia son 30 - 50 g/l aunque las concentraciones fuera de
este intervalo no se excluyen. De hecho se pueden preferir
concentraciones más altas si son alcanzables. Los caudales
preferidos para solución y antidisolvente están típicamente en el
intervalo entre 10 y 30 l/hora y 50 y 90 l/hora, respectivamente.
Los intervalos ejemplo de velocidades lineales de las corrientes
del disolvente y del antidisolvente a medida que entran en la
cámara de mezcla cilíndrica son 2,8 a 3,5 m/s para la corriente del
disolvente y 4,9 a 6,3 m/s para la corriente del
antidisolvente.
Se pueden obtener partículas de los compuestos
farmacéuticos o de las sustancias vehículo que son adecuadas para
uso en una composición farmacéutica para la terapia de inhalación,
tal como composición en polvo seco (bien conteniendo fármaco puro,
o fármaco mezclado con un vehículo tal como lactosa) o una
formulación presurizada de aerosol líquido (por ejemplo, una
formulación que comprende un propulsor de hidrofluoroalqueno tal
como HFA13a o HFA227 o una mezcla de los mismos).
Un dispositivo de inhalación preferido para las
composiciones en polvo seco es el inhalador Diskus (descrito en las
patentes de Estados Unidos 5590645 y 5860419) que se pueden cargar
con "envases blíster" que contienen la composición de fármacos
como se describe en la patente de Estados Unidos 5873360. Un
dispositivo alternativo de inhalación es el inhalador Turbohaler
como se describe en la patente canadiense 1178151.
Las formulaciones de xinafoato de salmeterol y
propionato de fluticasona mezcladas con lactosa que son adecuadas
para envases blister en un inhalador Diskus típicamente contienen:
72,5 \mug de xinafoato de salmeterol a 12,5 mg de lactosa y 50,
100, 250 ó 500 \mug de propionato de fluticasona hasta 12,5 mg de
lactosa respectivamente.
Las formulaciones de combinación de xinafoato de
salmeterol y propionato de fluticasona mezcladas con lactosa que son
adecuadas para envases blister en un inhalador Diskus típicamente
contienen: 72,5 \mug de xinafoato de salmeterol y 50, 100, 250 ó
500 \mug de propionato de fluticasona hasta 12,5 mg de
lactosa.
Las formulaciones de sulfato de salbutamol y
propionato de beclometasona mezcladas con lactosa que son adecuadas
para envases blister en un inhalador Diskus típicamente contienen:
200 \mug de sulfato de salbutamol hasta 12,5 mg de lactosa y 50,
100, 250 ó 400 \mug de propionato de beclometasona hasta 12,5 mg
de lactosa respectivamen-
te.
te.
Las formulaciones de líquidos presurizados
adecuados para inhaladores con dosímetros se mantendrán en frascos,
típicamente frascos de aluminio, (que pueden estar forrados con
plástico) que se proporcionan con una válvula dosificadora de un
volumen de dosificación apropiado.
Las formulaciones de propionato de fluticasona en
propulsor hidrofluoroalcano típicamente distribuirán 25, 50, 125 ó
250 \mug de fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas
de propionato de fluticasona en propulsor hidrofluoroalcano constan
de propionato de fluticasona y HFA134a y están sin excipiente. Las
concentraciones adecuadas de propionato de fluticasona en HFA134a
son aproximadamente 0,04%, 0,08%, 0,16% y 0,33% p/p.
Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en
propulsor hidrofluoroalcano típicamente distribuirán 25 \mug de
fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas de xinafoato de
salmeterol en propulsor hidrofluoroalcano constan de xinafoato de
salmeterol y HFA134a y están sin excipiente. Una concentración
adecuada de xinafoato de salmeterol en HFA134a es aproximadamente
0,05% p/p.
Las formulaciones de combinación de propionato de
fluticasona y xinafoato de salmeterol en propulsor hidrofluoroalcano
típicamente distribuirán 50, 125 ó 250 \mug de propionato de
fluticasona y 25 \mug de xinafoato de salmeterol por actuación.
Las formulaciones preferidas combinación de propionato de
fluticasona y xinafoato de salmeterol en propulsor hidrofluoroalcano
constan de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol y
HFA134a y están sin excipiente. Las formulaciones adecuadas en
HFA134a contienen xinafoato de salmeterol y propionato de
fluticasona en concentraciones aproximadas (%) como sigue:
0,05/0,07; 0,05/0,07; 0,05/0,33.
Las formulaciones de sulfato de salbutamol en
propulsor hidrofluoroalcano típicamente distribuirán 100 \mug de
fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas de sulfato de
salbutamol en propulsor hidrofluoroalcano constan de sulfato de
salbutamol y HFA134a y están sin excipiente. Una concentración
adecuada de sulfato de salbutamol en HFA134a es aproximadamente
0,16% p/p.
Las ventajas que la invención puede poseer
incluyen el hecho de que el procedimiento se puede realizar de una
manera continua sin requerimientos para el procesamiento del lote,
que el procedimiento se puede hacer crecer en escala con relativa
facilidad y que el aparato y el procedimiento son capaces de
producir distribuciones de tamaño de partícula de índice de muy alta
uniformidad.
Las realizaciones de la presente invención se
describirán ahora, a modo de ejemplo, solamente, con referencia a
los dibujos diagramáticos acompañantes, en los que:
La figura 1 es una realización del aparato para
llevar a cabo la invención;
La figura 2 es un gráfico de tamaño de partícula
frente al % de volumen;
Las figuras 3 y 4 son diagramas de barras de la
masa de las partículas finas;
La figura 5 es otra realización del aparato para
llevar a cabo la invención;
La figura 6 es una vista plana de la sección
transversal de un cabezal mezclador del aparato Vortex; y
Las figuras 7 y 8 son gráficos de tiempo después
de la recogida frente a tamaño de partícula.
Con referencia a las figuras 1 y 5, los
caudalímetros 1 controlan el flujo de la solución y del
antidisolvente de los depósitos de los recipientes a presión 3 al
cabezal mezclador del aparato Vortex 2 (mostrado en una vista
lateral) por medio de las bombas 4. Las corrientes de la solución y
antidisolvente entran en el cabezal mezclador del aparato Vortex
mediante los conductos 12. Los cristales del producto se recogen
mediante filtración en el filtro de presión 5 provisto de gas
nitrógeno (regulado a < = 4 bares) mediante las tuberías 6.
El aparato de la figura 5 se prefiere para el
aparato de la figura 1. El aparato de la figura adicionalmente
comprende un cabezal inactivador 7 localizado corriente abajo del
cabezal mezclador del aparato Vortex 2 corriente arriba del filtro
de presión 5. Un conducto 15 une el puerto de salida del cabezal
mezclador del aparato Vortex con un puerto de entrada del cabezal
inactivador. El cabezal inactivador se alimenta con un
antidisolvente a través de la tubería 8 mediante la bomba 9 y el
caudalímetro 10 de un depósito (no mostrado). La bomba 9 puede ser
del mismo tipo de bomba que la bomba 4. En los siguientes ejemplos
son bombas de engranaje.
Una válvula de desviación 16 se localiza en el
desagüe del cabezal inactivador. Esto permite que la suspensión
producida al comienzo de una ejecución, durante la que las
condiciones de flujo diana no se han alcanzado, a recoger en un
recipiente separado del que se recoge el producto obtenido en
condiciones óptimas.
La adición de un cabezal inactivador para diluir
la corriente de líquido descargado del puerto de salida del cabezal
mezclador del aparato Vortex con un antidisolvente intenta reducir
el crecimiento de la partícula y por lo tanto la maduración de la
distribución del tamaño de partícula después de la precipitación
con el cabezal mezclador del aparato Vortex. El crecimiento de las
partículas y maduración de la distribución del tamaño de partícula
son particularmente un problema cuando al corriente del líquido
descargado desde el puerto de salida del cabezal mezclador del
aparato Vortex es rico en disolvente.
Para lograr el control de temperatura dentro del
sistema, se incorporan serpentines de refrigeración (no mostrados)
en los depósitos de antidisolvente; estos serpentines forman un
circuito conectado a un baño circulante refrigerado (no mostrado).
También, el depósito de la solución está contenido dentro de un baño
de calentamiento (no mostrado).
Con referencia a la figura 6, un cabezal
mezclador del aparato Vortex 2 tiene tres puertos tangenciales de
entrada 11, aunque, en los siguientes ejemplos, solamente se
utilizan dos de éstos. Un puerto de entrada tangencial se alimenta
con una corriente de antidisolvente mediante un conducto 12. Otro
puerto de entrada tangencial se alimenta con una corriente de
antidisolvente mediante otro conducto 12. El cabezal mezclador del
aparato Vortex comprende una cámara cilíndrica del aparato Vortex
13 en comunicación con los puertos de entrada tangenciales que
están en la pared circunferencial de la cámara. Esta cámara también
está en comunicación con un puerto de salida axial 14 localizada en
un extremo de la pared de la cámara. La corriente entra
tangencialmente en torbellino a través de la cámara para emerger en
el puerto de salida, y actuando de esta manera, tiene lugar la
mezcla completa de las corrientes.
En otra realización (no mostrada), el cabezal
mezclador del aparato Vortex tiene un par de puertos de entrada
dirigidos tangencialmente diametralmente opuestos.
Los ejemplos 1 a 5 usan el aparato de la figura 1
mientras el ejemplo 6 usa el aparato de la figura 5.
Se bombeó agua a través de un cabezal mezclador
del aparato Vortex a un caudal de 90l/l usando una bomba de
engranaje (micobomba 200.350, Micropump Inc). después se bombeó
una solución de propionato de fluticasona en acetona
(concentración: 50 g/l) usando una bomba de engranaje a un caudal de
10 l/h. Una vez que los flujos de ambas corrientes se hubieron
establecido, se recogió la suspensión eluida (aproximadamente 300
ml) y los cristales se aislaron tan rápido como fue practicable
mediante filtración a presión a 3 bares (manomética) de presión. La
torta del filtro producida se secó, así el secado posterior
mediante horno de vacío no fue necesario.
Los experimentos se realizaron usando cabezales
mezcladores del aparato Vortex de 4 geometrías diferentes.
Los cristales de propionato de fluticasona
producidos mediante el procedimiento anterior se dispersaron en una
solución de lecitina (0.05% p/p) en
2,2,4-trimetilpentano (isooctano) mediante
sonicación durante hasta 6 minutos. Después se realizó la separación
por tamaños mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer). Los
resultados se muestran en la tabla 1. Se obtuvieron distribuciones
de partículas del MMD adecuado e índice de uniformidad alto.
Se realizaron experimentos adicionales para
determinar el efecto de la concentración y el caudal de la solución
y antidisolvente que usa el cabezal mezclador del aparato Vortex 2.
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Las distribuciones de los tamaños de partículas
(de Malvern Mastersizer) obtenidas para tres experimentos con
propionato de fluticasona donde la d_{50} fue 1, 4 y 9
micrómetros se compararon con una muestra micronizada convencional y
las distribuciones se muestran en la figura 2. Los parámetros
operativos para estos tres experimentos se muestran en las tres
últimas filas de la tabla 2.
Se generaron partículas de xinafoato de
salmeterol usando el procedimiento del ejemplo 1 usando las
condiciones como sigue:
Cabezal mezclador del aparato Vortex: 3
Solución de xinafoato de salmeterol en metanol:
concentración de 40g/l y 6 g/l.
Caudal de la solución: 10 l/h
Caudal del antidisolvente agua: 90 l/h
Los análisis de los tamaños de partícula se
realizaron como en el ejemplo 2 y los resultados se muestran en la
tabla 3.
En las tablas 1, 2 y 3: d_{50} = MMD e índice
de uniformidad (abreviadamente IU) = 100 x D_{10}/D_{90}
Un frasco de aluminio se puede cargar con
partículas de (a) propionato de fluticasona o (b) xinafoato de
fluticasona o (c) propionato de fluticasona y xinafoato de
fluticasona preparados según la invención. Una válvula dosificadora
(Valois) (volumen de dosificación de 63 \mul) se puede encapsular
y se añade HF134a licuado a través de la válvula.
La composición de la formulación de los frascos
adecuados sería:
Para 250 \mug por dosis de producto: 40 mg de
propionato de fluticasona completado hasta 12 g con HFA134a
Para 125 \mug por dosis de producto: 20 mg de
propionato de fluticasona completado hasta 12 g con HFA134a
Una composición de polvo seco para inhalación
desde envases blister usando un inhalador Diskus se preparó como
sigue:
Xinafoato de salmeterol de d_{50} nominal de
4,1 \mum (preparado según la fila 3 de la tabla 3 con 4 minutos
de sonicación de torta de filtro dispersado en isooctano seguido de
secado al aire):
72,5 \mug
Lactosa molida (9,5% en peso menor que 15
micrómetros): 12,5 mg
Se prepararon envases blister y se midió la masa
de partículas finas (FPM) cuando se distribuyó desde un inhalador
Diskus (caudal 60 l/min) medido mediante un impactor de cascada
(definido como la fracción atrapada en las fases
1 - 5 del impactor de cascada; aproximadamente iguales a la fracción entre 1 - 6 \mum). Los resultados, y comparación con xinafoato de salmeterol preparado mediante micronización convencional, se muestran en la figura 3. La figura 3 también muestra la FPM después del almacenamiento durante 1 mes a 40ºC y 75% de humedad.
1 - 5 del impactor de cascada; aproximadamente iguales a la fracción entre 1 - 6 \mum). Los resultados, y comparación con xinafoato de salmeterol preparado mediante micronización convencional, se muestran en la figura 3. La figura 3 también muestra la FPM después del almacenamiento durante 1 mes a 40ºC y 75% de humedad.
El lote preparado de xinafoato de salmeterol
preparado según el procedimiento de la invención tiene muy buenas
FPM y estabilidad de almacenamiento con relación al lote preparado
de xinafoato de salmeterol preparado mediante la técnica de
micronización convencional.
Una composición de polvo seco para inhalación
desde un envase blister usando un inhalador Diskus se preparó como
sigue:
Propionato de fluticasona de d_{50} nominal de
3,9 \mum (preparado según la fila 2 de la tabla 2 con 4 minutos
de sonicación de torta de filtro dispersado en isopentano seguido
de secado al aire): 50 \mug
Lactosa molida (9,5% en peso menor que 15
micrómetros): 12,5 mg
Se prepararon envases blister y se midió la FPM
cuando se distribuyó desde un inhalador Diskus (caudal 60 l/min)
medido mediante un impactor de cascada. Los resultados, y
comparación con propionato de fluticasona preparado mediante
micronización convencional, se muestran en la figura 4. La figura 4
también muestra la FPM después del almacenamiento durante 1 mes a
25ºC y 75% de humedad.
El lote preparado de propionato de fluticasona
preparado según el procedimiento de la invención tiene muy buenas
FPM y estabilidad de almacenamiento con relación al lote preparado
de propionato de fluticasona preparado mediante la técnica de
micronización convencional.
Se bombeó agua a través de un cabezal mezclador
del aparato Vortex 1. Después se bombeó una solución de propionato
de fluticasona en acetona a través del cabezal mezclador del
aparato Vortex. Una vez que los flujos de ambas corrientes se
hubieron establecido, la suspensión eluida se inactivó en el
cabezal inactvador usando un caudal de inactivación de 90 l/h y se
recogió. Los cristales se aislaron tan rápido como fue practicable
mediante filtración a presión.
Se usó una diversidad de parámetros operativos
para determinar el efecto de la concentración de la solución y los
caudales de la solución del antidicolvente. Los resultados se
muestran en la tabla 4.
Los cristales de propionato de fluticasona
producidos mediante el procedimiento anterior se dispersaron en una
solución de lecitina (0.05% p/p) en
2,2,4-trimetilpentano (isooctano) mediante
sonicación durante 2 minutos. Después se realizó la separación por
tamaños mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer S). Los
resultados se muestran en la tabla 4. Se obtuvieron distribuciones
de partículas del MMD adecuado.
La eficacia del cabezal inactivador se evaluó
controlando controlando el cambio en la distribución del tamaño de
partícula con el tiempo para una suspensión recogida en el desagüe
del cabezal. Las soluciones se produjeron a dos condiciones de
flujo, a saber 30:70:90 y 50:50:90 l/h
(solución:antidisolvente:flujo inactivado), y se evaluó durante un
período de 18 horas en condiciones ambientales. Los valores de d10,
d50 y d90 a en cada instante se proporcionan en las figuras 7 y 8.
Se puede observar que el crecimiento de las partículas es mínimo en
ambos casos.
Se tamizaron alícuotas de la torta del filtro
recuperadas del filtro de presión después de una ejecución a
30:70:90 l/h (solución:antidisolvente:flujo inactivado), se
analizaron mediante difractometría por láser y se compararon con
una fracción no tamizada de la misma torta del filtro.
Los resultados se muestran en la tabla 5. El
tamizado no parece tener ningún efecto sobre la distribución de los
tamaños de partículas del producto recuperado pero mejora las
características de la torta del filtro, por lo tanto, haciendo el
más adecuado para formulación en cualquier polvo seco o inhaladores
con dosímetro. Para ahorrar tiempo en un procedimiento comercial, se
prefiere el tamiz de 335 micrómetros de abertura.
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siguiente)
Claims (17)
1. Un procedimiento para preparar partículas
cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que
comprende (i) admitir una corriente de solución de la sustancia en
un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido
para dicha sustancia que es miscible con el disolvente líquido
tangencialmente en una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un
puerto de salida axial tal que dichas corrientes se mezclan por lo
cual íntimamente mediante la formación de un vórtice y la
precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia se
produce consecuentemente; y (ii) recoger las partículas resultantes
suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto
de salida de la cámara de mezcla.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que, antes de recoger las partículas cristalinas resultantes, la
corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la
cámara de mezcla se diluye con antidisolvente líquido.
3. Un aparato para preparar partículas
cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que
comprende:
- (i)
- un primer depósito (3) de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido;
- (ii)
- un segundo depósito (3) de antidisolvente líquido para dicha sustancia que es miscible con el disolvente líquido;
- (iii)
- una cámara de mezcla cilíndrica (2) que tiene un primer y segundo puertos de entrada tangenciales (11) y un puerto de salida axial (14);
- (iv)
- medios para distribuir los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla en una corriente mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente en el que las corrientes de líquido de los puertos de entrada y de salida se mezclan íntimamente en al cámara de mezcla cilíndrica mediante la formación de un vórtice y precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia se produce consecuentemente; y
- (vi)
- medios (5) para recoger las partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargada desde el puerto de salida de la cámara de mezcla.
4. Un aparato según la reivindicación 3 que
comprende además medios (7) para diluir la corriente del líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla
mediante la distribución de una corriente de antidisolvente a dicha
corriente de líquido corriente abajo del puerto de salida de la
cámara de mezcla y corriente arriba de los medios para recoger las
partículas cristalinas.
5. Un aparato según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4 en el que los medios para distribuir los
contenidos del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla
mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a un
caudal controlado independiente comprende una o más bombas (4).
6. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5 en el que los medios para recoger las
partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla
comprende un filtro.
7. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5 en el que los medios para recoger las
partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla
comprende un hidrociclón o una instalación de ultrafiltración.
8. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 7 en el que los medios para recoger las
partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido
descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla
comprende una instalación de secado por pulverización.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2 que usa un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8 que comprende:
- (i)
- suministrar los contenidos del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla mediante el primer y segundo puertos de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente;
- y
- (ii)
- recoger las partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9 en
el que la sustancia es una sustancia farmacéuticamente aceptable
adecuada para terapia de inhalación.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 en
el que la sustancia es una sustancia vehículo adecuada para terapia
de inhalación.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que la sustancia es fluticasona, beclometasona, salmeterol,
salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11
en el que la sustancia es lactosa.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12
en el que la sustancia es propionato de fluticasona.
15. Un procedimiento según la reivindicación 12
en el que la sustancia es xinafoato de salmeterol.
16. Un procedimiento según la reivindicación 14
en el que el disolvente es acetona y el antidisolvente es agua.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que el disolvente es metanol y el antidisolvente es agua.
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