ES2223049T3 - Amidas aciclicas y ciclicas novedosas como estimuladores de la liberacion de neurotransmisores. - Google Patents
Amidas aciclicas y ciclicas novedosas como estimuladores de la liberacion de neurotransmisores.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (IA), (IB), (IC) O (ID), DONDE M, X, Z, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,5}, R{SUP,6}, R{SUP,14}, Y LAS LINEAS PUNTEADAS, SON TAL COMO SE DEFINEN MAS ABAJO. TAMBIEN SE REFIERE A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, Y A METODOS DE UTILIZACION DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, BLOQUEO DE MEMORIA ASOCIADO CON LA EDAD, Y OTRAS ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO. LOS COMPUESTOS REIVINDICADOS TIENEN LA PROPIEDAD DE INTENSIFICAR LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES, COMO LA ACETILCOLINA, DOPAMINA, Y SEROTONINA.
Description
Amidas acíclicas y cíclicas novedosas como
estimuladores de la liberación de neurotransmisores.
Esta invención se refiere a compuestos
heterocíclicos sustituidos novedosos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y
procedimientos de usarlos para tratar la enfermedad de Alzheimer,
disfunción de la memoria asociada a la edad, enfermedad de Parkinson
y otros trastornos del sistema nervioso central tales como retraso
mental, trastornos del desarrollo, trastornos perjudiciales del
comportamiento, trastornos mentales orgánicos (incluyendo demencia y
trastornos mentales orgánicos inducidos por sustancias
psicoactivas), trastornos de abuso de sustancias psicoactivas,
trastornos del humor, trastornos de la ansiedad, trastornos
somatomorfos, trastornos disociativos, trastorno por déficit de
atención, esquizofrenia y trastornos de personalidad. Los compuestos
reivindicados tienen la capacidad de mejorar la liberación de
neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina y
serotonina.
La solicitud de patente mundial WO 93/14085, la
cual se publicó el 22 de julio de 1993, se refiere a derivados de
cierta índole conforme tienen la capacidad de mejorar la liberación
de acetilcolina. La capacidad de compuestos similares de mejorar la
liberación de acetilcolina se refiere por Wilkerson y col., J.
Med. Chem., 36, 2899-2907 (1993), Smith y
col., Drug Development Research, 29, 262-270
(1993), y Zaczek y col., Curr. Opin. Invest. Drugs, 2 (10),
1097-1104 (1993).
Los compuestos policíclicos sustituidos que
mejoran la liberación de acetilcolina se mencionan en la patente de
los Estados Unidos 5.278.162, la cual se concedió el 11 de enero de
1994, y la solicitud de patente mundial WO 93/14092, la cual se
publicó el 22 de julio de 1993.
Esta invención se refiere a compuestos de la
fórmula
en la que las líneas de puntos
representan enlaces dobles
opcionales;
m es un número entero de cero a cuatro;
Z es oxígeno o azufre cuando está unido por doble
enlace al anillo A y Z es hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{10})-S-,
adamant-2-il-S-,
bencil-S-,
fenil-C(=O)CH_{2}-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-CH_{2}-S-
o (H, H) (es decir, Z representa dos átomos de hidrógeno, cada uno
de los cuales está unido por un enlace simple al mismo carbono del
anillo A) cuando Z está unido por un enlace simple al anillo A;
X es CH_{2}CH_{2}, NR^{1}, CHR^{1} o un
enlace directo entre el carbono al cual Z está unido y el carbono al
cual se unen R^{3} y R^{4};
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilfenil(C_{1}-C_{6}) cuando el anillo
A está saturado (es decir, cuando el anillo A no contiene enlaces
dobles) y R^{1} está ausente cuando el anillo A contiene un enlace
doble;
R^{2} y R^{6} se seleccionan
independientemente de naftilo, fenilo,
alquilfenilo(C_{1}-C_{6}),
1-adamantilo, 2-adamantilo,
alquilo(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico; en los que dicho
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y dicho
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico se pueden sustituir opcionalmente con un grupo hidroxi; y
en el cual dichos grupos adamantilo se pueden sustituir
opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo e hidroxi;
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de bencilo, en el que el motivo fenilo de dicho
bencilo puede sustituirse opcionalmente con un grupo amino o nitro;
hidrógeno, fenilo,
(N\equivC)-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-alquil(C_{1}-C_{6})
y Het-CH_{2}, en el cual Het se selecciona de 2, 3
ó 4-piridinilo, furilo, tetrahidrofurilo,
pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo y
triazolilo;
R^{5} es hidrógeno,
fenil-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{10}) o
alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-;
W es hidrógeno, OR^{7}, hidroxi, R^{11} o
NHR^{12}R^{13};
cada R^{7} y R^{11} se selecciona
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{3}); y
R^{14} es hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{4}), bencilo o
fenilo;
a condición de que (a) no más de una de las dos
líneas de puntos en la fórmula IA puede representar un doble enlace
en un compuesto cualquiera, (b) cuando Z es (H, H), X es CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}, (c) cuando Z es oxígeno o (H, H) y X es CHR^{1},
R^{1} debe ser hidrogeno, (d) cuando Z es azufre y X es NR^{1},
R^{1} puede ser hidrógeno, y (e) R^{3} o R^{4}, uno de los
dos, debe ser Het-CH_{2}; o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
La invención también se refiere a compuestos
seleccionados del grupo que consta de:
3-(adamantán-1-il)-5-bencil-5-(4-nitrobencil)-imidazolidina-2,4-diona;
3-(adamantán-1-il)-5-bencil-5-(4-aminobencil)-imidazolidina-2,4-diona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-4-oxo-imidazolidina-2-tiona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-2-benciltio-imidazolidina-4-ona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-2-metiltio-imidazolidina-4-ona;
éster metílico del ácido
N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-malonámico;
éster metílico del ácido
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoil)propiónico;
2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-metil-N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)propionamida;
éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3,5-dimetil)isoxazol-4-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico;
éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3-metil)isoxazol-5-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico;
N-adamantán-1-il-3-hidroxi-2-(3-metil)isoxazol-5-ilmetil-2-piridin-4-ilmetil-propanamida;
y
2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-metil-N-1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)propionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos. Este grupo se referirá en el presente documento como grupo
E.
Los compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID, y
del grupo E, que son básicos en la naturaleza son capaces de formar
una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y
orgánicos. Los ácidos se pueden usar para preparar sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable de aquellos compuestos de fórmula
I que son básicos en la naturaleza y aquellos que forman sales de
adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfonato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato,
glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, pentanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Esta invención se refiere también a las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de
fórmulas IA, IB, IC e ID, y del grupo E.
El término "alquilo", como se usa en el
presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye
radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID en el que uno de
los dos, R^{3} o R^{4}, es 2-, 3-, o
4-piridinilmetilo.
Otros compuestos de esta invención preferidos
incluyen compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID en las que uno
de los dos, R^{3} o R^{4}, es 2-, 3-, o
4-piridinilmetilo, el otro es
Het-CH_{2}, y R^{2} o R^{6} es
1-adamantilo, 2-adamantilo o
ciclooctilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de la fórmula IA, en los que X es CH_{2}, Z es
oxígeno y R^{2} es 1 ó 2-adamantilo o
ciclooctilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de la fórmula IA, en los que R^{2} es 1 ó
2-adamantilo y los compuestos de la fórmula IB en
los que R^{6} es 1 ó 2-adamantilo o
ciclooctilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de la fórmula IA, en los que Z es (H, H) y X es
CH_{2}.
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de la fórmula IC en los que R^{14} es
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen: (a) compuestos de la fórmula IA, en los que R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente de 2-, 3- o
4-piridinilmetilo, R^{2} es 1- o
2-adamantilo, Z es oxígeno y X es CH_{2}; y (b)
compuestos de la fórmula IA en los que R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de 2-, 3- o
4-piridinilmetilo, R^{2} es ciclooctilo, Z es
oxígeno y X es CH_{2}.
Otras realizaciones de esta invención
incluyen:
(a) compuestos de la fórmula IA en los que X es
CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o NR^{1};
(b) compuestos de la fórmula IA en los que X es
un enlace directo entre el carbono al cual está unido Z y el carbono
al cual están unidos R^{3} y R^{4}, y Z es (H, H) u oxígeno;
(c) compuestos de la fórmula IA en los que X es
NH;
(d) compuestos de la fórmula IA en los que X es
CH_{2};
(e) compuestos de la fórmula IA en los que Z es
oxígeno;
(f) compuestos de la fórmula IA en los que
R^{5} es hidrógeno;
(g) compuestos de las fórmulas IA o IB en los que
R^{2} o R^{6}, respectivamente, es 1- o
2-adamantilo;
(h) compuestos de las fórmulas IA o IB en los
R^{2} o R^{6}, respectivamente, es
cicloalquilo(C_{5}-C_{10});
(i) compuestos de la fórmula IB en los que
R^{5} es alquilo(C_{1}-C_{3});
(j) compuestos de la fórmula IB en los que
R^{5} es
alquil(C_{1}-C_{3})-C(=O)-;
(k) compuestos de la fórmula IA en los que X es
NR^{1} y Z es oxígeno;
(l) compuestos de la fórmula IA en los que X es
NH y Z es azufre;
(m) compuestos de la fórmula IA en los que X es
CH_{2}CH_{2}, NR^{1} o CHR^{1};
(n) compuestos de la fórmula IA en los que X es
CHR^{1} y R^{1} es distinto de
alquilfenilo(C_{1}-C_{6});
(o) compuestos de la fórmula IC en los que
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de 2-, 3- o
4-piridinilmetilo;
(p) compuestos de la fórmula IC en los que W es
metilo y R^{6} es 1-adamantilo;
(q) compuestos de la fórmula IC en los que
R^{6} es 1- o 2-adamantilo;
(r) compuestos de la fórmula ID en los que
R^{6} es 1- o 2-adamantilo;
(s) compuestos de la fórmula IC en los que W es
alquilo(C_{1}-C_{4});
(t) compuestos de la fórmula IC en los que W es
OR^{7};
(u) compuestos de la fórmula IC en los que W es
hidroxi;
(v) compuestos de la fórmula IC en los que W es
un grupo amino sustituido;
(w) compuestos de la fórmula IB en los que
R^{14} es hidrógeno;
(x) compuestos de la fórmula IB en los que
R^{14} es alquilo(C_{1}-C_{6});
(y) compuestos de la fórmula ID en los que
R^{6} es cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) o
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico; y
(z) compuestos de la fórmula IC en los que uno o
ambos de R^{3} y R^{4} se seleccionan de 2-, 3-, y
4-piridinilmetilo.
Esta invención también se refiere a compuestos de
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{4} se
definen como anteriormente para compuestos de las fórmulas IA y IB y
R^{8}es alquilo(C_{1}-C_{10}). Estos
compuestos son útiles como intermediarios en la síntesis de
compuestos de la fórmula
IA.
Ejemplos de compuestos de la fórmula II incluyen
compuestos tales en los que:
(a) R^{8} es metilo y R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de 2-, 3-, y
4-piridinilmetilo; (b) R^{8} es
alquilo(C_{1}-C_{3}) y R^{3} y R^{4}
se seleccionan independientemente de 2-, 3- y
4-piridinilmetilo; y (c) uno de los dos, R^{3} o
R^{4}, es 2-, 3-, y 4-piridinilmetilo y el otro es
Het-CH_{2}, en el que Het se define como
anteriormente para compuestos de las fórmulas IA y IB, y R^{8} es
alquilo(C_{1}-C_{3}).
Esta invención también se refiere a compuestos de
la fórmula
en la que R^{7} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{3} y R^{4}
se definen como anteriormente para compuestos de las fórmulas IA y
IB. Estos compuestos son útiles como intermediarios en la síntesis
de compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID. Ejemplos de los
compuestos de la fórmula X incluyen tales compuestos en los que: (a)
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de 2-, 3- o
4-piridinilmetilo y R^{7} es metilo; (b) uno de
los dos, R^{3} o R^{4}, es 4-piridinilmetilo y
R^{7} es alquilo(C_{1}-C_{3}), y (c)
uno de los dos, R^{3} o R^{4}, es
4-piridinilmetilo y el otro es
Het-CH_{2}, en los que Het se define como
anteriormente para los compuestos de las fórmulas IA y IB, y R^{7}
es
alquilo(C_{1}-C_{3}).
Los compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, ID, II
y X y del grupo E descritos anteriormente pueden contener centros
quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas
enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros
ópticos y a todos los otros estereoisómeros de los compuestos de las
fórmulas IA, IB, IC, ID, II y X y del grupo E y mezclas de los
mismos.
Las fórmulas IA, IB, IC, ID, II y X y el grupo E
descritos anteriormente incluyen también compuestos idénticos a
aquellos representados menos por el hecho de que uno o más
hidrógenos o átomos de carbono se sustituyen por isótopos de los
mismos. Tales compuestos son útiles como herramientas de
investigación y diagnóstico en los estudios farmacocinéticos del
metabolismo y en ensayos de unión.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
IA, IB, IC o ID, o del grupo E, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un coadyuvante, diluyente o transportador
farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se
refiere a una composición tal que comprende además un inhibidor de
la acetilcolinesterasa.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de la fórmula IA, IB, IC o ID, o del grupo E, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer,
disfunción de la memoria asociada a la edad o enfermedad de
Parkinson en un humano.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto la fórmula IA, IB, IC o ID, o del grupo E, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir una enfermedad o afección, el
tratamiento o prevención de la cual se puede efectuar o facilitar
mejorando la liberación de acetilcolina, dopamina, o serotonina en
un humano.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de la fórmula IA, IB, IC o ID, o del grupo E, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir una afección seleccionada de
retraso mental, trastornos del desarrollo, trastornos perjudiciales
del comportamiento, trastornos mentales orgánicos, trastornos de
abuso de sustancias psicoactivas, trastornos del humor, trastornos
de la ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos,
trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y trastornos de
personalidad en un humano.
La preparación de los compuestos de las fórmulas
IA, IB, IC, ID y II se describen más adelante. En los esquemas de
reacción y en la discusión que sigue, m, X, Z, A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} se definen como anteriormente.
Los compuestos del grupo E se preparan
análogamente.
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1
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2
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Esquema
3
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Esquema 3
(continuación)
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Esquema
4
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
El esquema 1 ilustra un procedimiento de preparar
compuestos de la fórmula IA en los que X es NR^{1} y Z es oxígeno.
Tales compuestos en los cuales R^{1} es hidrógeno se mencionan de
aquí en adelante en el presente documento como compuestos de la
fórmula IA-a, y tales compuestos en los que R^{1}
es diferente de hidrógeno se mencionan de aquí en adelante en el
presente documento como compuestos de la fórmula
IA-b. El esquema 2 ilustra un procedimiento de
preparar compuestos de la fórmula IA en la que X es NH y Z es azufre
(mencionados de aquí en adelante en el presente documento como
compuestos de la fórmula IA-c) y los compuestos de
la fórmula IA en los que X es N y Z es
alquil(C_{1}-C_{10})-S- o
2-adamantil-S- (mencionados de aquí
en adelante en el presente documento como compuestos de la fórmula
IA-d).
El esquema 3 ilustra la síntesis de los
compuestos de la fórmula IA en los que X es CH_{2} y Z es oxígeno
(mencionados de aquí en adelante en el presente documento como
compuestos de la fórmula IA-e) y los compuestos de
la fórmula IA en los que X es CH_{2} y Z es (H, H) (mencionados de
aquí en adelante en el presente documento como compuestos de la
fórmula IA-f). Este esquema también ilustra la
síntesis de compuestos de la fórmula IB en la que R^{5} y R^{14}
son hidrógeno y m es uno (mencionados de aquí en adelante en el
presente documento como compuestos de la fórmula
IB-a). El esquema 4 ilustra la síntesis de
compuestos de la fórmula IB en los que R^{14} es hidrógeno y
R^{5} es alquilo(C_{1}-C_{10}) o
fenil-alquil(C_{1}-C_{6})
(mencionados de aquí en adelante en el presente documento como
compuestos de la fórmula IB-b).
El esquema 5 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de la fórmula IC en los que R^{4} es hidrógeno
y W es OR^{7} (mencionados de aquí en adelante en el presente
documento como compuestos de la fórmula IC-a) y
compuestos de la fórmula IC en los que W es OR^{7} (mencionados de
aquí en adelante en el presente documento como compuestos de la
fórmula IC-b).
El esquema 6 ilustra un procedimiento para
sintetizar compuestos de la fórmula IB en los que R^{5} y R^{14}
son hidrógeno y m es cero (mencionados de aquí en adelante en el
presente documento como compuestos de la fórmula
IB-c), compuestos de la fórmula IC en los que W es
R^{11} o hidrógeno (mencionados de aquí en adelante en el presente
documento, respectivamente, como compuestos de la fórmula
IC-c o IC-e). El esquema 6 también
ilustra la preparación de un compuesto de la fórmula IC en el que W
es NR^{12}R^{13} (mencionados de aquí en adelante en el presente
documento como compuestos de la fórmula IC-d) y
compuestos de la fórmula IB en los cuales R^{5} es hidrógeno, m es
cero y R^{14} es R^{11} (es decir, seleccionados de
alquilo(C_{1}-C_{6})) (mencionados de
aquí en adelante en el presente documento como compuestos de la
fórmula IB-d).
El esquema 7 representa un procedimiento de
preparar compuestos de la fórmula ID y compuestos de la fórmula IB
en los que m es cero, R^{14} es hidrógeno y R^{5} es diferente
de hidrógeno (mencionados de aquí en adelante en el presente
documento como compuestos de la fórmula IB-e).
Refiriéndonos al esquema 1, un compuesto de la
fórmula III reacciona con bis(trimetilsilil)amida de
potasio en THF (tetrahidrofurano) a una temperatura de
aproximadamente -70ºC. Después de agitar durante aproximadamente 30
minutos, se añade un compuesto de la fórmula 2-, 3- o
4-piridinilmetil-X, en la que X es
un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloruro o bromuro), y la
mezcla de reacción se deja calentarse a aproximadamente temperatura
ambiente. Esta reacción produce un compuesto de fórmula IV, en el
que R^{4} es 2-, 3- o 4-piridinilmetilo, el cual
puede aislarse o reaccionar in situ para formar un compuesto
de la fórmula V.
La adición del sustituyente R^{3} al compuesto
de fórmula IV produce un compuesto de la fórmula V. Esto se lleva a
cabo realizando el mismo procedimiento descrito anteriormente para
fabricar el compuesto de fórmula IV, con la excepción de que un
compuesto de la fórmula R^{3}X se usa en vez de 2-, 3- o
4-piridinilmetil-X. (R^{3}X puede,
sin embargo, como se indica anteriormente, ser 2-, 3- o
4-piridinilmetil-X).
Los compuestos de fórmula II se pueden formar
haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula V
con un ácido. El ácido es preferiblemente un ácido mineral tal como
clorhídrico, nítrico o sulfúrico. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente usando un codisolvente orgánico tal como éter etílico,
tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo, preferiblemente éter etílico.
La temperatura de reacción puede oscilar de aproximadamente -5ºC a
aproximadamente 35ºC, y está preferiblemente entre aproximadamente
0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
La reacción del compuesto resultante de fórmula
II con un isocianato de la fórmula R^{2}NCO produce la urea
correspondiente de la fórmula VI. Generalmente, esta reacción se
llevó a cabo en un disolvente proteico tal como metanol, etanol o
cloruro de metileno, siendo preferido con metanol y etanol, a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente 78ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente durante aproximadamente de seis a ocho horas, pero
se puede llevar a cabo durante periodos más largos o más cortos (por
ejemplo, de aproximadamente medio día a aproximadamente dos
días).
días).
La urea de fórmula VI se puede aislar o
convertirse in situ al derivado hidantoína correspondiente de
fórmula IA-a. (la cromatografía en capa fina (TLC)
se puede usar para determinar cuando el material de partida de la
reacción precedente se ha consumido). La conversión se llevo a cabo
calentando el compuesto de fórmula VI en presencia de una cantidad
catalítica de cianuro de potasio en un disolvente de reacción inerte
que es el mismo o similar al usado en la reacción precedente. Esta
reacción se realiza preferiblemente a la temperatura de reflujo del
disolvente, a temperaturas más bajas (por ejemplo, de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 78ºC) también
es adecuada.
Los compuestos de la fórmula IA-b
se pueden formar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes
de la fórmula IA-a con una base fuerte (por ejemplo,
hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, hidruro de litio o
hidruro de potasio), seguido por un compuesto de la fórmula
R^{1}X, en el que X es un grupo saliente (por ejemplo, cloruro,
yoduro o bromuro), y la base preferida es hidruro de sodio y el
grupo saliente preferido es yoduro o bromuro. El disolvente es
típicamente un disolvente aprótico tal como THF, dimetilformamida
(DMF) o un éter tal como éter etílico. Es preferiblemente DMF. La
temperatura de reacción puede oscilar de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 70ºC. Se prefiere una temperatura desde
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente.
Refiriéndonos al esquema 2, los compuestos de la
fórmula IA-c y IA-d se pueden formar
como sigue. Un compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un
compuesto de la fórmula R^{2}NCS para formar el compuesto
correspondiente de fórmula IA-c. Esta reacción, la
cual transcurre a través de un intermediario de la fórmula VII, se
lleva a cabo generalmente usando disolventes similares y bajo
condiciones similares a aquellas anteriormente descritas para la
formación de urea de fórmula VI. Cuando R^{2} es adamantilo, es
preferible usar un gran exceso del reactivo R^{2}NCS y dejar que
la reacción transcurra durante un periodo de aproximadamente dos
días a una semana.
El compuesto resultante de fórmula
IA-c puede convertirse entonces dentro del
correspondiente compuesto de fórmula IA-d haciéndole
reaccionar con un compuesto de la fórmula QX en el que Q es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
2-adamantilo,
fenil-C(=O)CH_{2}- o
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-CH_{2}-
y X es un grupo saliente, como se definió anteriormente. Esta
reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar tal como
THF, DMF o acetonitrilo o acetona, preferiblemente acetona, en
presencia de una base purificadora tal como un carbonato o una amina
terciaria orgánica. Se prefiere el carbonato de potasio. La
temperatura de reacción puede oscilar de aproximadamente -78ºC hasta
aproximadamente 140ºC, siendo preferida con de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente. Cuando Q es adamantilo u otro
gran sustituyente tal como ciclohexilo, la reacción se llevó a cabo
preferiblemente en DMF a una temperatura de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo.
Refiriéndonos al esquema 3, los compuestos de
fórmula IX se pueden preparar haciendo reaccionar dietilmalonato con
etóxido de sodio, seguido por 2-, 3- o
4-piridinilmetil-X, en los que X es
un grupo saliente (por ejemplo cloro o bromo). El producto
monoalquilado se hace reaccionar entonces con etóxido de sodio,
seguido por un compuesto de la fórmula R^{3}X, donde X es un grupo
saliente, como se definió anteriormente. (Las reacciones con 2-, 3-
o 4-piridilmetil-X y R^{3}X se
pueden llevar a cabo simultáneamente o secuencialmente. Sin embargo,
cuando R^{3} y R^{4} son diferentes, es preferible aislar y
purificar el producto previo monoalquilado para la formación del
producto dialquilado con R^{3}X). El diéster se hidroliza entonces
con dos o tres equivalentes de hidróxido de sodio o potasio.
Preferiblemente, después de la edición de hidróxido de sodio o
potasio, la mezcla de reacción se agitó durante hasta
aproximadamente 48 horas. Estas reacciones de hidrólisis de éster se
conducen generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 60ºC en un disolvente éter/alcohol/agua,
preferiblemente una mezcla de THF:metanol:agua.
El compuesto de fórmula IX se puede convertir en
el correspondiente compuesto de la fórmula X haciendo reaccionar a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC con un
exceso de un anhídrido ácido tal como anhídrido clorhídrico o
bromhídrico, en la cantidad de un equivalente de ácido por
funcionalidad básica en el compuesto de fórmula IX (por ejemplo,
cuatro equivalentes de ácido en los cuales tanto R^{3} como
R^{4} son pirimidinilmetilo), y con un alcohol de fórmula
R^{7}OH, y entonces la mezcla de reacción se evapora hasta
secarse.
Alternativamente, cuando R^{3} y R^{4} son
sensibles a ácido, los compuestos de fórmula X se puede preparar
como se describe por Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, 138
(1978). Este proceso implica tratamiento del malonato bialquilado
con dimetilsulfóxido (DMSO), cloruro de litio y agua, y se
ejemplifica en el ejemplo 12 más adelante.
El derivado de la
pirrolidina-2,5-diona de la fórmula
IA-e se puede preparar haciendo reaccionar el
correspondiente compuesto de fórmula X con una base amida seguida
por un compuesto de la fórmula R^{2}NHCOCH_{2}X, en el que X es
un grupo saliente, como se definió más adelante. Las bases
apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, hexametildisilazida
de litio y dietilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen
disolventes apróticos tales como THF, éter etílico, DMF, benceno y
tolueno. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que
oscilan de aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente temperatura
ambiente.
La reacción del compuesto resultante de la
fórmula IA-e con un borohidruro produce los
compuestos correspondientes de las fórmulas IB-a y
XI. El producto principal formado en el compuesto de fórmula
IB-a. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en
un disolvente prótico tal como un alcohol inferior, preferiblemente
isopropanol, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura
ambiente, usando un gran exceso de borohidruro. El reactivo
preferido es el borohidruro de sodio, aunque se pueden usar otros
borohidruros (por ejemplo, borohidruro de litio).
Los compuestos de fórmula IB-a
formados en la etapa anterior se pueden convertir en los compuestos
correspondientes de la fórmula IA-f haciéndose
reaccionar con una fosfina (por ejemplo, tributilfosfina o
trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (por ejemplo,
diisopropilazodicarboxilato o dietilazocarboxilato). Los disolventes
adecuados para esta reacción (una reacción de Mitsonobu) incluyen
disolventes apróticos tales como THF, cloruro de metileno o
acetonitrilo, prefiriéndose con el THF. Las temperaturas adecuadas
oscilan de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, prefiriéndose
con la temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula IB-b
se pueden preparar como se describe más adelante y se representa en
el esquema 4. Refiriéndose al esquema 4, un compuesto de la fórmula
X se hace reaccionar con diisopropilamida de litio en THF a una
temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Un
compuesto de la fórmula
R^{5}OCH_{2}(CH_{2})_{m}Br, en el que R^{5}
es alquilo(C_{1}-C_{10}) o
fenilalquil(C_{1}-C_{10}), se añade
entonces y se permite a la mezcla de reacción calentarse a
aproximadamente 0ºC.
La reacción anterior produce un compuesto de
fórmula XII, el cual se hidroliza para formar el compuesto
correspondiente de fórmula XIII. La hidrólisis se puede acomplejar
usando procedimientos estándar bien conocidos por aquellos expertos
en la técnica. Se lleva a cabo preferiblemente haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula XII con hidróxido de sodio en un disolvente
tal como metanol/agua, etanol/agua o THF/agua, a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC,
preferiblemente a aproximadamente 70ºC.
El correspondiente compuesto de fórmula
IB-b (es decir, en el que R^{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
fenilalquil(C_{1}-C_{6})) se preparó
entonces haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XIII formado en
el paso anterior con un compuesto de la fórmula R^{6}NH_{2} y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Típicamente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente polar
tal como THF o una mezcla THF/agua, preferiblemente en una mezcla
THF/agua, a un pH de aproximadamente 5-7 y una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula IB en los que R^{5}
es
alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-
se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos
correspondientes en los que R^{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
fenilalquil(C_{1}-C_{6}) con un anhídrido
de la fórmula
R^{9}-C(=O)-O-C(=O)-R^{10},
en la que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{6}), en la presencia de
una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina.
Los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos tales como
piridina, piridina/THF o cloruro de metileno. La reacción se puede
llevar a cabo a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 60ºC. Se conduce preferiblemente en piridina a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente.
El esquema 5 ilustra dos procedimientos de
preparar compuestos de la fórmula IC en los que W es OR^{7}.
Refiriéndonos al esquema 5, el primer procedimiento implica la
reacción de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula
R^{6}-N=C=O en la presencia de diisopropilamida de
litio (LDA) para formar un compuesto de la fórmula XVI. Esta
reacción se lleva a cabo típicamente en un éter, dioxano o
disolvente THF a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 0ºC. Se lleva a cabo aproximadamente en THF
aproximadamente 78ºC.
Alternativamente, los intermediarios de la
fórmula XVI se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XV con un compuesto de la fórmula NH_{2}R^{6} en
presencia de una base. Esta reacción, la cual es una reacción
Schotten-Baumann, se lleva a cabo preferiblemente
usando hidróxido de potasio como la base y éter etílico como el
disolvente, o usando trietilamina como la base y cloruro de metileno
como el disolvente. La reacción se podrá llevar a cabo a
temperaturas que oscilan de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
40ºC, y se lleva a cabo preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula XVI así formados se
pueden convertir en compuestos activos de la fórmula IC en el que
R^{4} es hidrógeno y W es OR^{7} (es decir, compuestos de la
fórmula IC-a) por medio de una alquilación de éster
malónico. La alquilación de éster malónico se lleva a cabo haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XVI con un compuesto de la
fórmula XCH_{2}Het, en el que X es cloro o bromo, en la presencia
de un alcóxido de sodio de la fórmula NaOR^{7} y un alcohol
disolvente de la fórmula R^{7}OH a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC. Preferiblemente, esta
reacción se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente.
Una segunda alquilación de éster malónico se
puede usar para añadir un grupo R^{4} sin hidrógeno al compuesto
de fórmula IC-a formado en la etapa anterior,
convirtiéndole en el compuesto análogo de la fórmula
IC-b, como se representa en el esquema 5. Esta
reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones y usando los
mismos reactivos anteriormente descritos.
Un procedimiento alternativo de preparar
compuestos de la fórmula IC-b es hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula X, como se describe en el esquema 5, con un
compuesto de la fórmula R^{6}N=C=O en la presencia de
diisopropilamida de litio, usando disolventes y condiciones
similares a aquellos descritos anteriormente para la preparación de
los compuestos de la fórmula XVI a partir de los compuestos de la
fórmula XIV.
El esquema 6 ilustra la preparación de compuestos
de la fórmula IB-c, IB-d,
IC-c, IC-d y IC-e a
partir de los compuestos de la fórmula IC-b.
Refiriéndonos al esquema 6, la reducción de un compuesto de la
fórmula IC-b produce el compuesto correspondiente de
fórmula IB-c (R^{5} es hidrógeno y m es cero). La
reducción se puede llevar a cabo usando bromhidruro de sodio o
borohidruro de litio como el agente reductor, y usando metanol,
etanol, o isopropanol, preferiblemente metanol, como el disolvente.
El intervalo adecuado de temperaturas de reacción oscila de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Se
prefiere aproximadamente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula IB-c
se pueden convertir en los compuestos correspondientes de la fórmula
IC-e
mediante el siguiente procedimiento en dos etapas. Primero, el compuesto de fórmula IB-c se hace reaccionar con cloruro de oxalilo [(ClCO)_{2}] en dimetilsulfóxido (DMSO) y bien cloruro de metileno, cloroformo o bien éter dietílico; preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente
-55ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC. Después, se añade trietilamina y la mezcla de reacción se permitió calentarse a temperatura ambiente.
mediante el siguiente procedimiento en dos etapas. Primero, el compuesto de fórmula IB-c se hace reaccionar con cloruro de oxalilo [(ClCO)_{2}] en dimetilsulfóxido (DMSO) y bien cloruro de metileno, cloroformo o bien éter dietílico; preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente
-55ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC. Después, se añade trietilamina y la mezcla de reacción se permitió calentarse a temperatura ambiente.
Sometiendo a un compuesto de la fórmula
IC-e de la etapa anterior a una reacción de Grignard
se produce el compuesto correspondiente de la fórmula
IB-d. Esta reacción se lleva a cabo generalmente
usando un reactivo de Grignard de la fórmula R^{11}MgX, en la que
X es cloro o bromo, en un disolvente THF o éter etílico,
preferiblemente en THF, y en la presencia de bromuro cuproso.
Preferiblemente, la reacción se empezará a aproximadamente -78ºC y
se permitirá calentarse a aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula IC-d
se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos
correspondientes de la fórmula IC-b con un compuesto
de la formula LiNR^{12}R^{13}. Esta reacción se lleva a cabo
generalmente en un disolvente THF o éter etílico, preferiblemente en
THF, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente
temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula
IC-b, el material de partida de las reacciones del
esquema 6, se puede usar para preparar los compuestos
correspondientes de la fórmula IC-c y los compuestos
de la fórmula IB-d mediante el siguiente
procedimiento. Los compuestos de fórmula IC-b se
tratan primero con un agente de Grignard de la fórmula R^{11}MgX,
en la que X es cloro o bromo, en la presencia de bromuro cuproso en
un disolvente éter etílico a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante de
la fórmula IC-c se reduce después bien con
borohidruro de sodio o bien con borohidruro de litio para producir
el compuesto correspondiente de fórmula IB-d.
Típicamente, la reacción posterior se lleva a cabo en un disolvente
alcanol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol,
preferiblemente metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente temperatura ambiente.
El esquema 7 ilustra la preparación de compuestos
de fórmula ID a partir de compuestos de la fórmula
IC-b. Esto ilustra también la preparación de
compuestos de la fórmula IB-e a partir de compuestos
de la fórmula IB-c.
Para formar un compuesto de la formula ID, un
compuesto correspondiente de la fórmula IC-b se
somete a una reacción de Grignard. El reactivo de Grignard es
preferiblemente un compuesto de la fórmula CH_{3}MgBr y la
reacción se lleva a cabo preferiblemente en THF en la presencia de
bromuro cuproso. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden
oscilar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, prefiriéndose
con aproximadamente 50ºC.
Los compuestos de la fórmula IB-e
se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto correspondiente
de la fórmula IB-c con una base fuerte y haluro de
alquilo de la fórmula R^{5}X en el que X es un halógeno, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Esta
reacción, la cual se conoce como la síntesis de éter de Williamson,
se lleva a cabo preferiblemente a aproximadamente temperatura
ambiente usando hidruro de sodio como la base.
La preparación de otros compuestos de las
fórmulas IA, IB, IC y ID no específicamente descritas en la
precedente sección experimental se pueden acomplejar usando
combinaciones de las reacciones anteriormente descritas que serán
patentes para aquellos expertos en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas o
ilustradas en los esquemas 1 a 7 descritos anteriormente, la presión
no es crítica a menos que se indique lo contrario. Las presiones de
aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 4 atmósferas son
generalmente aceptables, y la presión ambiente, es decir,
aproximadamente 1 atmósfera, se prefiere como un asunto de
conveniencia.
Los compuestos novedosos de las fórmulas IA, IB,
IC y ID y del grupo E y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos (de aquí en adelante "los compuestos terapéuticos de
esta invención") son útiles como mejoradores de liberación de
neurotransmisores, es decir, poseen la capacidad de mejorar o
estimular la liberación de neurotransmisores tales como
acetilcolina, dopamina y serotonina en humanos. Son capaces, por lo
tanto, de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de
una variedad de afecciones en humanos, el tratamiento o prevención
de las cuales se puede llevar a cabo o facilitar mediante la mejora
o estimulación de la liberación de acetilcolina, dopamina o
serotonina. Tales afecciones incluyen enfermedad de Alzheimer,
disfunción de la memoria asociada a la edad y enfermedad de
Parkinson. Incluyen también retraso mental, trastornos del
desarrollo, trastornos perjudiciales del comportamiento, trastornos
mentales orgánicos (incluyendo demencia y trastornos mentales
orgánicos inducidos por sustancias psicoactivas), trastornos de
abuso de sustancias psicoactivas, trastornos del humor, trastornos
de la ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos,
trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y trastornos de
personalidad.
Los compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID y
del grupo E que son básicos en la naturaleza son capaces de formar
una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos
e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente
aceptables para la administración a animales, es a menudo deseable
en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a
partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente
inaceptable y entonces simplemente volver a convertir la última en
el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo
alcalino y convertir subsiguientemente la última base libre en una
sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan adecuadamente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico en un medio
acuoso disolvente o en un disolvente orgánico adecuado añadiendo a
la disolución un ácido mineral u orgánico adecuado.
Los compuestos terapéuticos de esta invención se
pueden administrar oralmente, transdermalmente (por ejemplo, a
través del uso de un parche), parenteralmente o tópicamente. Se
prefiere la administración oral. En general, estos compuestos se
administran más deseablemente en dosificaciones que oscilan de
aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 500 mg por día,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por
día, aunque las variaciones pueden ocurrir dependiendo del peso y
condición de la persona que se trata y la ruta de administración
particular escogida. En algunos casos, los niveles de dosificación
por debajo del límite inferior del intervalo citado pueden ser más
que los adecuados, mientras que en otros casos dosis aún mayores se
pueden emplear sin causar ningún efecto lateral dañino, lo que da
lugar a que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis
pequeñas para administrarse a lo largo del día.
Los compuestos terapéuticos de la invención se
pueden administrar solos o en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables o diluyentes por una de las dos vías
indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo
en dosis simples o múltiples. Más particularmente, los compuestos
terapéuticos novedosos de esta invención se pueden administrar en
una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir,
se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, caramelos
duros, polvos, nebulizadores, cremas, pomadas balsámicas,
supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes
o rellenadores sólidos, medios acuosos estériles y varios
disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones
farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar
adecuadamente.
Para la administración oral, los comprimidos que
contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina
se pueden emplear con varios agentes disgregantes tales como almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes de
unión de granulación con como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco son a
menudo muy útiles para los propósitos de formación de comprimidos.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear
también como agentes de relleno en cápsulas de gelatina; los
materiales preferidos en esta conexión incluyen también lactosa o
azúcar de leche igual que polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando las suspensiones acuosas y/o elixires se desean para la
administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con
varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o
tintes, y, si se desea, agentes emulsificadores y/o de suspensión
igualmente, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y varios como combinaciones de los
mismos.
Para administración parenteral, se pueden emplear
disoluciones de un compuesto de la presente invención bien en aceite
de sésamo o bien en aceite de cacahuete en propilenglicol acuoso.
Las disoluciones acuosas deberían tamponarse adecuadamente si es
necesario y el diluyente líquido volverse primero isotónico. Estas
disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa. Las disoluciones aceitosas son adecuadas para
propósitos intra-articulares, intramusculares y
subcutáneos. La preparación de todas estas disoluciones bajo
condiciones estériles se lleva a cabo adecuadamente mediante
técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas para aquellos
expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos de la presente invención tópicamente y se puede hacer
preferiblemente por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas,
ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
estándar.
La actividad de los compuestos de la presente
invención como potenciadores de la liberación de acetilcolina u otro
neurotransmisor se puede determinar mediante su capacidad, relativa
a un control, para potenciar in vitro la liberación de
acetilcolina estimulada por potasio u otro neurotransmisor en tejido
cerebral de rata. Este procedimiento se describe más adelante.
Se decapitan ratas Sprage Dawley macho
(180-250 g) y sus cerebros se retiran y se enfrían
mediante inmersión en un tampón de Krebs frío y oxigenado que
contiene 124 mM de cloruro de sodio, 10 mM de glucosa, 5 mM de
cloruro de potasio, 26 mM bicarbonato de sodio, 1,2 mM de
dihidrógenofosfato de potasio, 1,3 mM de sulfato de magnesio y 0,75
de cloruro de calcio. Los cerebros se sitúan en una placa fría y el
tejido estriado se elimina y trocea con un troceador de tejido (por
ejemplo, un troceador de tejido de Mcllwain) para producir trozos de
tejido de 0,4 x 0,4 mm. El tejido se lava cuatro veces con el tampón
oxigenado y se incubó durante 30 minutos en un tampón que contiene
bien (^{3}H)colina, (^{3}H)dopamina o
(^{14}C)serotonina. En ensayos que usan dopamina o
serotonina, se añaden 10 \muM de pargilina. La preparación se lava
8 veces para eliminar cualquier marcador no incorporado y después se
carga dentro de jeringuillas de 5 ml con su extremo cortado sellado
con una pantalla de nylon Nitex. Las jeringuillas se incuban
repetidamente durante 4 minutos en el tampón oxigenado. La
despolarización mediante potasio con 15 mM de cloruro de potasio
(tonicidad mantenida mediante una reducción en la concentración de
cloruro de sodio) se introduce a las fracciones de cuatro minutos 7ª
(S1) y 15ª (S2). Los fármacos se introducen en tres fracciones (12
minutos) después de la segunda estimulación de potasio (S2) y
permanecen en el baño por todo el S2. Al final del experimento, el
tejido se solubiliza en SDS dodecil sulfato de sodio al 1% y la
cantidad de marcador que se deja en el tejido se determina mediante
contaje de centelleo líquido. La liberación del marcador se expresa
como una liberación fraccional dividiendo las CPM (cuentas por
minuto) liberadas en la incubación de tampón de 4 minutos con las
CPM calculadas para presentarse en el tejido al tiempo de cada
fracción de cuatro minutos. Para determinar los efectos del fármaco
en la liberación, las S1/S2 en condiciones de tratamiento con el
fármaco se comparan con la S1/S2 de los portaobjetos control y se
expresa como un porcentaje del control. De esta forma, cada
condición de portaobjetos sirve como su propio control.
Cuando se prueba de acuerdo al procedimiento
superior, todos los compuestos ejemplificados en esta solicitud
presentaron al menos un incremento del 10 por ciento en estimulación
de liberación de acetilcolina relativa al control.
El efecto potenciador de los potenciadores de
liberación de acetocolina colina DP-996,
CP-312.301 y CP-241.108 los cuales
se representan a continuación, en hipotermia en ratas inducidos
mediante el inhibidor de acetilcolinesterasa THA
(tetrahidroaminoacridina) se demostró mediante los datos en la tabla
I más adelante.
Los datos en la tabla I se generaron de acuerdo
con el siguiente protocolo.
Procedimiento. Las ratas CD macho alojadas
bajo condiciones estándar de laboratorio, que pesan
250-400 gramos sirven como sujetos en estos
experimentos. Los compuestos se disuelven en agua destilada y se
administran subcutáneamente. El volumen de inyección es típicamente
1 ml/kg. Los animales se asignaron subcutáneamente a grupos de
tratamiento y se situaron individualmente dentro de jaulas de
plástico durante un periodo de habituación de 30 minutos. Los
compuestos de prueba se administraron 30 minutos antes del inhibidor
de colinesterasa, THA, el cual se administra a dosis de 3,2 mg/kg.
Un termómetro digital con una pequeña sonda se usa para la medida de
temperaturas rectales en una línea base (T-60) y a
30, 60, y 120 minutos después de la administración de THA. Los datos
se analizan con ANOVA seguidos por comparaciones múltiples
Newman-Keuls.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
de potasio (0,344 g, 172 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 10
ml de THF seco y la disolución resultante se enfrió a -70ºC. A esta
disolución clara se añadieron 0,436 g (1,72 mmol) de acetato de
metilbenzihidrilenoamino y la disolución rojoamarillenta resultante
se dejó agitar a -70ºC durante 30 minutos, punto al cual se
añadieron 0,219 g (1,72 mmol) de cloruro de
4-picolilo. Se dejó calentarse la reacción hasta
temperatura ambiente y se siguió agitando durante dos horas. En este
punto, el producto monoalquilado se pudo aislar inactivando la
reacción en volúmenes equivalentes de acetato de etilo/agua,
separando la capa orgánica , secando sobre sulfato de sodio
(NaSO_{4}), concentrando en el vacío y cromatografiando sobre gel
de sílice para producir el producto deseado como un sólido
cristalino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
3,12-3,48 (m-2H), 3,73
(s-3H), 4,26-4,30
(m-1H), 6,67 (d-2H), 6,95
(d-2H), 7,25-7,39
(m-6H), 7,54 (d-2H), 8,39
(d-2H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 39,12, 52,54,
66,21, 125,24, 127,7, 128,23, 128,48, 128,78, 128,91, 130,7, 135,79,
139,1, 147,19, 149,68, 171,63, 171,81.
La reacción se volvió a enfriar de nuevo a -70ºC,
se añadieron 0,344 g (1,72 mmol) adicionales de
bis(trimetilsilil)amida de potasio y la reacción se
agitó durante unos 30 minutos adicionales a -70ºC. Después de
obtenerse una disolución clara, se añadieron 0,219 g (1,72 mmol)
adicionales de cloruro de 4-picolilo. Se permitió
entonces a la reacción calentarse a temperatura ambiente, se agitó
durante 18 horas adicionales, y se inactivó en volúmenes
equivalentes de acetato de etilo/agua (ETOAc/H_{2}O). Se separó la
capa orgánica, se lavó con agua (1X), salmuera (1X), se secó sobre
NaSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se
cromatografió sobre gel de sílice poniéndose en marcha con 100% de
acetato de etilo (EtOAc) para producir 0,13 g (22%) del producto
monoalquilado. Después, el eluyente de la columna se cambió a 4:1
acetato de etilo/metanol (EtOAc/MeOH) para producir 0,527 g (70,5%)
del compuesto del título como una espuma amarilla, la cual se
cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano (EtOAc/Hex).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,11
(s-3H), 3,25 (s-4H), 6,79
(d-2H), 7,11 (d-4H),
7,27-7,44 (m-6H), 7,55
(d-2H), 8,5 (d-4H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): 44,05, 51,11, 69,69, 125,87, 127,72, 127,84, 128,02,
128,44, 128,59, 130,42, 136,14, 140,27, 145,61, 149,32, 167,16,
172,73.
Los compuestos título de "A" y "B"
anteriormente mencionados se preparan también por un procedimiento
que emplea una modificación de los procedimientos anteriores en los
que para la segunda adición, sólo se añadió ½ equivalente de los
reactivos bis(trimetilsilil)amida de potasio y cloruro
de 4-picolilo. Así, bajo una atmósfera de nitrógeno
(N_{2}), se combinaron 80 ml de THF seco y 3,96 g (19,9 mmol), se
agitaron en disolución y se enfriaron a -70ºC. Se añadió acetato de
metilbenzhidrilidenoamina (5,02 g, 19,9 mmol) en una parte, se agitó
en disolución y la temperatura se mantuvo a -70ºC durante 30
minutos, tiempo en el cual se añadieron 2,53 g (19,9 mmol) de
cloruro de 4-picolilo. Se permitió a la reacción
calentarse a temperatura ambiente, agitarse durante dos horas y
después volver a enfriarse a -70ºC.
Se añadieron (2,0 g, 10 mmol) adicionales y la
reacción se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron.
Después de unos 30 minutos adicionales a -70ºC, se añadieron 1,25 g
(9,8 mmol) adicionales de cloruro de 4-picolilo y se
permitió calentarse a la reacción a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas adicionales. La estimulación se llevó a cabo como
se describió anteriormente para producir 3,17 g del producto
monoalquilado (rendimiento del 46%) y 3,12 g del producto
bisalquilado (rendimiento del 47,9%).
En un matraz de cuello único de fondo redondo se
combinaron éter dietílico (10 ml) y bispiridilmetilglicina imina
(0,51 g, 1,17 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC, se
añadió ácido clorhídrico (HCl) 1N (3,4 ml) y se permitió a la
reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante 18
horas adicionales. La fase éter se separó, y después la parte acuosa
se reextrajo con éter (1X) y se concentró al vacío para dar el
compuesto del título en bruto. Se añadió metanol y la disolución
resultante se concentró al vacío (2X) para dar el compuesto del
título, el cual se trituró con éter para proporcionar 0,4 g (88,9%)
de tal compuesto como un sólido amarillo pálido.
La base libre del compuesto del título mencionado
anteriormente se preparó como sigue:
Se suspendió la sal tri HCl
bispiridilmetilglicina imina (12,3 g, 28,3 mmol) en éter diétílico
(Et_{2}O) (225 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota HCl 1
N (89 ml) y la disolución se dejó agitar a 0ºC hasta que todos los
sólidos estuvieron en disolución y entonces se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda una noche. La fase Et_{2}O se
separó y el extracto acuoso se lavó con Et_{2}O adicional (1 x 200
ml). El pH de la parte acuosa se ajustó a más de 8 con bicarbonato
sódico sólido (NaCl) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml).
Se combinaron los extractos, se secaron sobre NaSO_{4} y se
concentraron al vacío para producir 7,12 (93,7%) de base libre como
un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,57
(singlete-2H ancho), 2,77 (d-2H),
3,24 (d-2H), 3,61(s-3H), 7,04
(d-4H), 8,46 (d-4H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): 45,56, 52,17, 62,56, 125,12, 144,65, 149,86,
175,06.
Se preparó de forma similar la sal bis HCl del
éster metílico del ácido
2-amino-3-piridin-4il-propiónico
y la correspondiente base libre.
Sal bis HCl: ^{1}H RMN (D_{2}O):
3,52-3,7 (m-2H), 3,79
(s-3H), 4,67-4,69
(m-1H), 8,06 (d-2H), 8,77
(d-2H). ^{13}C RMN (D_{2}O): 38,09, 54,89,
56,43, 130,81, 143,87, 159,17, 171,48.
Bajo una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se
combinaron 10 ml de cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), 0,18 g
(1 mmol) de metilglicinato de monopiridilmetilo y 0,133 g (1 mmol)
de bencilisocianato. La reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 18 horas. El TCL indicó que todo el material de
partida se consumió. Se concentró la mezcla de reacción en bruto y
el compuesto del título se cristalizó a partir de EtOAc/Hex (acetato
de etilo/hexano).
La urea resultante de la etapa A se combinó con
10 ml de EtOH y cianuro de potasio (KCN) y se calentó a reflujo
hasta que se completó la ciclización (la progresión de reacción se
siguió mediante TLC). Después de 2 horas, la reacción se dejó
enfriarse, se concentró y se fraccionó entre 35 ml de EtOAc/5 ml de
H_{2}O. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para
proporcionar el compuesto del título, el cual se cristalizó a partir
de EtOAc/Et_{2}O para producir 0,13 g del compuesto del
título.
Bajo una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se
combinaron 0,354 g (2 mmol) de
1-adamantilisocianato, 0,271 g (1 mmol) de glicinato
de bispiridilmetilmetilo y 15 ml de etanol (EtOH) y se permitió a la
disolución resultante calentarse a reflujo hasta que se completó la
reacción como se determinó mediante cromatografía en capa fina
(THC), (6-8 horas). Después la mezcla de reacción se
enfrió, se concentró en el vacío, y el producto se cristalizó a
partir de isopropiléter para producir 0,34 g (81,7%) del compuesto
del título.
La urea resultante de 0,29 g (0,65 mmol) se
combinó entonces con 15 ml de EtOH, 5-10 mg de KCN y
se permitió calentarse la disolución resultante a reflujo hasta que
se completó la ciclización (aproximadamente dos horas; la progresión
de la ciclización se coninuó mediante cromatografía en capa fina).
La mezcla de reacción se dejó enfriar, se concentró al vacío y el
producto en bruto se disolvió en 50 ml de EtOHAc/5 ml de MeOH. La
disolución orgánica se lavó con H_{2}O (1 x 5 ml). salmuera (1X),
se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y concentró al vacío para
proporcionar producto en bruto el cual se aisló mediante filtración
tras trituración con EtOAc/Hex para proporcionar 0,23 g (85,2%) del
compuesto del título como un sólido blanco, p. f.
284,5-286ºC.
Cuando el aislamiento de urea se considera no
deseable, la conversión del metilglicinato a la hidantoína se llevó
a cabo en una etapa proporcionando que todo el éster de aminoácido
se consumiera antes de que KCN se añadiese.
A una suspensión que se agita rápidamente de 1,91
g (46 mmol) de la hidantoína anteriormente mencionada de la etapa E
en 50 ml de EtOAc se añadieron en una parte 20 ml de EtOAc saturados
con gas cloruro de hidrógeno (HCl). La suspensión se permitió
agitarse durante 15 minutos, se añadió un volumen igual de
Et_{2}O, se continuó la agitación durante 10 minutos, y entonces
los sólidos blancos se filtraron usando un embudo de cristal
sinterizado. Los sólidos se lavaron bien con Et_{2}O y se secaron
bajo N_{2} para producir 2,31 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (D_{2}O): 1,48-1,60
(m-6H), 1,73 (s-6H), 1,93 (s
a-3H), 3,5 (d-2H), 3,67
(d-2H), 7,91 (d-4H), 8,78
(d-4H).
^{13}C RMN (D_{2}O): 31,98, 32,09, 37,94,
38,04, 41,76, 44,7, 44,8, 64,21, 66,8, 131,84, 144,29, 157,92,
160,31, 177,8.
Bajo una atmósfera de N_{2} se combinaron 0,542
g (2,0 mmol) de metilglicinato de bispiridilmetilo, 25 mls de EtOH,
y 0,26 ml (2,2 mmol) de fenilisotiocianato y la disolución
resultante se dejó calentar durante 48 horas. La reacción se enfrió
entonces, se concentró y el producto se purificó por medio de una
cromatografía en columna sobre gel de sílice (95/5 EtOAc/MeOH) para
producir 0,652 g (86,9%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (DMSO): 3,18 (d-2H),
3,34 (d-2H), 6,21-6,24
(m-2H), 7,22 (d, 4H), 7,31-7,33
(m-3H), 8,54 (d-4H), 10,9
(s-1H).
^{13}C RMN (DMSO): 41,03, 69,09, 125,29,
127,56, 128,79, 132,32, 142,88, 149,48, 173,63, 180,91.
Bajo una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) en EtOH
(25 mls) se combinaron 1,084 g (4 mmol) de metilglicinato 4 de
bispiridilmetilo y exceso de
1-adamantilisotiocianato (1,54 g, 8 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar durante 144 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar, se concentró al vacío y el
producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, 9:1 EtOAc/MeOH) para proporcionar 0,557 g (32,2%) del
compuesto del título, el cual se aisló como un sólido cristalino a
partir de acetato de etilo/hexano (EtOAc/
Hex).
Hex).
^{1}H RMN (DMSO): 1,45 (s
a-6H), 1,86 (s a-3H), 2,05
(d-6H), 2,98 (d, 2H), 3,12 (d-2H),
7,14 (d-4H), 8,48 (d-4H), 10,35
(s-1H).
^{13}C RMN (DMSO): 28,88, 35,21, 38,65, 41,14,
61,71, 66,54, 125,11, 142,74, 149,11, 175,8, 182,46.
Bajo una atmósfera de N_{2} en 50 ml de acetona
se combinaron 0,432 g (1 mmol) de bispiridilmetilo
N-1-adamantilo tiohidantoína, 0,138
g (1 mmol) de carbonato de potasio y 0,142 g (1 mmol) de yoduro de
metilo y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se
fraccionó en 100 de EtOAc/10 ml de H_{2}O. La fase orgánica se
separó, se lavó con H_{2}O (4 x 10 ml), salmuera (1x), se secó
sobre NaSO_{4} y se concentró al vacío. El producto crudo se
purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice:
92,5/7,25 EtOAc/MeOH) y cristalizó a partir de éter
isopropílico/hexano (IPE/Hex) para producir
N-1-adamantilimidazolinona.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 15,28, 29,48, 35,6,
39,55, 42,7, 60,35, 74,38, 125,4, 144,23, 149,05, 162,83,
182,66.
Bajo una atmósfera de nitrógeno en 15 ml de EtOH
se combinaron 0,65 g (2,4 mmol) de metilglicinato 4 de
bispiridilmetilo y 1,5 g (20,5 mmol) de metilisotiocianato y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas, punto en
el cual se añadieron 15 mg de KCN y la reacción se calentó durante 6
horas adicionales. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se
situó directamente sobre una columna de gel de sílice y eluyó con
9:1 EtOAc/Hex para producir 0,74 g del compuesto del título en forma
de sólidos ligeramente tostados después de trituración a partir de
EtOAc/Hex, p. f. 225-227ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 2,55 (s-3H),
3,07 (d-2H), 3,23 (d-2H), 7,12
(d-4H), 8,46 (d-4H), 10,61
(s-1H).
^{13}C RMN (DMSO): 26,13, 40,81, 68,52, 125,
142,77, 149,3, 174,24, 181,45.
Bajo una atmósfera de N_{2} en dimetilformamida
(DMF) (8 ml) se combinaron 0,624 g, (2 mmol) de
3-metil-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona,
0,276 g (2 mmol) de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) y 0,43 g
(2 mmol) de 2-bromoadamantano. La mezcla de reacción
se calentó hasta un reflujo moderado, se dejó agitar durante 48
horas, se enfrió y después se fraccionó entre 125 ml de EtOAc y 50
ml de H_{2}O. El extracto orgánico se lavó con H_{2}O (3 x 25
ml), salmuera (1x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1
EtOAc/MeOH para producir 0,522 g del compuesto del título las cuales
cristalizaron a partir de Et_{2}O/Hex, p. f.
156,5-158.
Anal. calc. para C_{26}H_{30}N_{4}OS: C,
69,92; H, 6,77; N, 12,55. Se encontró C, 70,04; H, 6,43; N,
12,50.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,62-1,97 (m-15H), 2,49
(s-3H), 3,03-3,12
(m-4H), 4,25 (s-12H), 7,15
(d-4H), 8,41 (d-4H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 25,87, 26,96, 27,26,
32,89, 33,48, 37,32, 38,48, 42,2, 52,51, 75,43, 125,31, 144,3,
149,17, 161,47, 181,51.
Bajo una atmósfera de N_{2} en 50 ml de EtOH
absoluto se añadieron 1,55 g (67,4 mmol) de sodio metálico recién
cortado en láminas. La mezcla se agitó hasta que se disolvió todo el
sodio metálico. Después, se añadieron gota a gota 10,1 ml (67,4
mmol) de dietilmalonato y la disolución resultante se dejó agitar
durante 1 hora. Después 8,6 g (67,4 mmol) de cloruro de
4-picolilo recién preparado se añadió durante un
periodo de tres minutos. La mezcla de reacción inicialmente se
volvió de color verde tostado y después turbio según se formó un
precipitado de cloruro de sodio. La mezcla de reacción se dejó
agitar durante dos horas adicionales y después se calentó a reflujo
durante tres horas y finalmente se dejo agitar a temperatura
ambiente durante toda la noche. La reacción en bruto se inactivó en
500 ml de acetato de etilo (EtOAc) y 250 ml de agua (H_{2}O) y la
fase acuosa se separó y se extrajo con 200 ml de EtOAc fresco. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (3 x 250
ml) y salmuera (1x) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
concentró al vacío para producir 15,5 g de un aceite rosa claro cuya
RMN mostró ser la mezcla esperada de dietilmalonato de partida y
productos mono y bisalquilados. Esta mezcla se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice comenzando con EtOAc como
disolvente para producir 7,11 g de producto monoalquilado como un
aceite incoloro seguido por 4:1 acetato de etilo/metanol para
producir 5,37 g del malonato de bispiridilmetilo deseado como un
aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,12
(t-3H), 3,16 (s-4H), 4,1
(q-4H), 7,05 (d-4H), 8,49
(d-4H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 13,82, 38,99, 59,04,
61,81, 125,25, 145,08, 149,72, 169,97.
El material monoalquilado se puede reciclar
convenientemente al material bis alquilado deseado. La base libre
cloruro de 4-picolilo se preparó recién hecha usando
el siguiente procedimiento: se disolvió cloruro de
4-picolilo HCl en H_{2}O, se añadió un volumen
igual de CH_{2}Cl_{2} y se añadió hidróxido de amonio
suficientemente concentrado (NH_{4}OH) para elevar el pH a más de
10. Después, la fase de CH_{2}Cl_{2} se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} con agitación hasta que la fase de CH_{2}Cl_{2}
relució con claridad. El extracto orgánico se filtró, se concentró
al vacío y se bombeó hacia abajo con el sistema de aspiración
hi-vac hasta que se alcanzó un peso estable y se usó
de inmediato.
A una disolución de 4,0 g (100 mmol) de NaOH en
125 ml de H_{2}O se añadió una disolución de 13,0 g (38 mmol) de
dietilmalonato de bispiridilmetilo en 100 ml de THF y 25 ml de
metanol (MeOH). La disolución resultante se dejo agitar a
temperatura ambiente durante 48 horas y después se concentró al
vacío para proporcionar sólidos aceitosos los cuales se buscaron con
etanol (EtOH) (3 x 100 ml). Los sólidos blancos resultantes se
suspendieron con 350 ml de EtOH durante 72 horas, se filtraron y
lavaron bien primero con EtOH y después con éter dietílico. El
producto se secó finalmente bajo N_{2} para producir 8,6 g (69,4%)
del producto deseado.
A 40 ml de MeOH frío a 0ºC se añadieron
lentamente 5 ml de cloruro de acetilo y la disolución resultante se
dejó agitar durante 5 minutos. Después se añadieron 2,2 g (6,6 mmol)
de sal disódica del ácido bispiridilmetilmalónico y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla
de reacción se enfrió, se concentró en el vacío y el residuo se
disolvió en 20 ml de H_{2}O y se hizo básico con bicarbonato de
sodio (NaHCO_{3}). La disolución se saturó entonces con cloruro de
sodio (NaCl) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Los
extractos se secaron, se concentraron al vacío para producir 1,22 g
del compuesto del título como un aceite viscoso el cual fue
suficientemente bueno para su usuario al igual que se pudo purificar
mediante destilación por aspiración.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,71-2,79 (m-2H),
2,89-3,02 (m-3H), 3,47
(s-3H), 7,03 (d-4H), 8,46
(d-4H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 37,38, 47,48, 51,81,
124,12, 147,43, 150,04, 174,02.
A una disolución de tolueno anhidro (25 ml) a 0ºC
que contiene 1-adamantanamina (4,445 g, 29,39 mmol)
y trietilamina (4,92 ml, 35,27 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno
se añadió gota a gota una disolución de bromuro de bromoacetilo
(2,56 ml, 29,39 mmol en 10 ml de tolueno). La disolución se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Las sales de
trietilamina (TEA) se filtraron y lavaron con tolueno. El filtrado
se extrajo con 1 M de HCL y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró al vacío para producir 5,74 g (71%) del compuesto del
título como un sólido marrón claro el cual cristaliza a partir de
éter/hexano.
A una disolución destilada de THF (30 ml) a -78ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno que contiene diisopropilamina (1,13
ml, 8,032 mmol destilado a partir de sodio metálico) se añadió
butilitio (BuLi) (8,032 mmol). Se dejó calentarse a la disolución
hasta aproximadamente -25ºC, se reenfrió a -78ºC y se agitó durante
1 hora. La disolución de diisopropilamida de litio (LDA) se añadió
(por medio de una cánula) a un matraz separado que contiene éster
etílico del ácido
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propiónico
(2,056 g, 8,032 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC. La mezcla roja se dejó
calentarse hasta aproximadamente -25ºC, se re-enfrió
a -78ºC, y se agitó durante 1 hora. A esta disolución de enolato de
litio se añadió (por medio de una cánula) una disolución de
N-adamantán-1-il-2-bromoacetamida
(2,186 g, 8,0232 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. La mezcla se guardó a
-78ºC durante 16 horas, se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante dos horas adicionales. La mezcla se inactivó en EtOAc, se
lavó con un volumen igual de H_{2}O y salmuera, se secó a
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío hasta un aceite marrón.
La mezcla en bruto se cromatografió en gel de sílice (1:1
acetona:hexano) para proporcionar 475 mg (14%) del compuesto del
título como un sólido blanco, el cual se recristalizó a partir de
éter isopropílico, p. f. 137-138,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,59-1,61 (m, 7H), 2,00-2,02 (m,
8H), 2,40 (s, 2H), 2,67 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 8,51
(m, 4H) ppm.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 29,67, 36,05, 36,24,
39,10, 43,25, 47,96, 61,77, 125,46, 144,29, 150,26, 175,45, 181,26
ppm.
Análisis: Calc. para
C_{26}H_{29}N_{3}O_{2}: C, 75,15; H, 7,03; N, 10,11. Se
encontró C, 75,22; H, 7,32; N, 9,89.
Bajo una atmósfera se combinaron
1-adamantán-1-il-3,3-bis-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-2,5-diona
(0,5 g, 1,2 mmol) y 20 ml de alcohol isopropílico. A esta disolución
se añadió un gran exceso de borohidruro de sodio (1,0 g, 26,3 mmol)
y la suspensión se agitó durante once días. La reacción se inactivó
entonces en una mezcla 2:1 de EtOAc/H_{2}O, se separó la fase
orgánica, se extrajo la fase acuosa (1 x EtOAc), y después las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron 4 x 25 ml de H_{2}O, 1 x
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
concentraron para producir 0,35 g de caucho, el cual contenía una
mezcla de productos. La mezcla se situó sobre una columna de gel de
sílice y eluyó usando 85:15 de EtOAc/MeOH para producir primero 62
mg del producto alcohol menor, el cual requirió purificación
adicional (cromatografía en gel de sílice , 95:5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) y resultó en una producción final de 38 mg,
7,5% de material limpio, y 0,22 g (43,5%) del compuesto del título
como sólidos blancos que no requieren purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,55-1,6 (m-8H), 2,0
(s-3H), 2,65 (d-2H), 3,22
(d-2H), 3,87 (t-2H), 5,93
(s-1H), 7,12 (d-4H), y 8,37
(d-4H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 29,32, 34,34, 36,21,
41,3, 42,8, 50,65, 52,51, 57,86, 125,82, 146,63, 149,26, 172,55.
Bajo una atmósfera de N_{2} se combinaron
N-adamantán-1-il-4-hidroxi-2,2-bis-piridin-4-ilmetil-butiramida
(50 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol), y
diisopropilazodicarboxilato (0,047 ml, 0,24 mmol) en 5 ml de THF y
la disolución resultante se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla
de reacción se situó entonces directamente sobre una columna de gel
de sílice y eluyó con una mezcla 85:15 de EtOAc/MeOH para producir
46 mg de producto como un caucho el cual a su vez se pudo
cristalizar a partir de isopropiléter/hexano para producir el
producto deseado como un sólido blanco, p. f.
163,5-165ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,67
(s-6H), 1,9-1,93
(m-8H), 2,05 (s-3H), 2,69
(d-2H), 3,1 (d-2H), 3,42
(t-2H), 7,18 (d-4H), y 8,49
(d-4H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 29,99, 36,86, 43,0,
44,73, 49,23, 54,51, 66,18, 126,07, 146,63, 149,65, 160,45.
Bajo una atmósfera de N_{2} se combinaron
3-adamantán-1-il-5,5-bis-furan-3-ilmetil-1-metil-imidazolidina-2,4-diona
(0,100 g, 0,25 mmol) en 2 ml de THF seco. A esta disolución se
añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio (11,1 mg, 0,28
mmol) y se permitió a la suspensión agitarse durante 1,5 horas. A
esta mezcla de reacción se añadió entonces yoduro de metilo (32
\mul, 0,508 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante
30 minutos y se inactivó en agua y se extrajo con 2 X 30 ml de
cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}). La fase orgánica se separó,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vació para
producir 0,103 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,23-2,10 (m-15H), 2,84 (d, J=12,5
Hz-2H), 2,88 (s-3H), 2,96 (d, J=12,2
Hz-2H), 6,15 (s-2H), 7,19
(s-2H), 7,30 (s-2H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 24,73, 29,59, 30,06,
36,08, 39,45, 67,34, 111,18, 117,47, 140,77, 143,08, 156,2,
175,21.
Bajo una atmósfera de nitrógeno se combinaron
dietil-2-furanilmetil-2-piridilmetilmalonato
(5,80 g, 17,5 mmol) (preparado mediante una alquilación estándar de
dietilpiridilmetilmalonato y 3-bromometilfurano) y
cloruro de litio (1,48 g, 35,0 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (10
ml) conteniendo 315 \mul de H_{2}O. La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió, se inactivó en
EtOAc/H_{2}O y la fase orgánica se separó, se lavó con H_{2}O
(3X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió (1:1 hexano:EtOAc)
en gel de sílice para proporcionar una mezcla 4:1 del compuesto del
título y del malonato inicial.
Bajo una atmósfera de nitrógeno se combinaron
diisopropilamina (2,72 ml, 6,79 mmol) y THF anhidro (30 ml), y la
disolución se enfrió a -78ºC. Se añadieron 2,5 M de butilitio (2,72
ml, 6,79 mmol) se añadió y la disolución se dejó calentar hasta
aproximadamente -25ºC, y después se reenfrió a -78ºC y se agitó
durante 1 hora. Una disolución THF (5 ml) de éster etílico del ácido
3-furan-3-il-2-piridin-4-ilmetilpropiónico
(2,20 g (80% puro), 6,79 mmol) se añadió gota a gota y la disolución
se agitó a -78ºC durante 1 hora. A esta disolución se añadieron 1,85
g (6,79 mmol) de
N-adamantil-1-il-2-bromoacetamida
a -78ºC y la mezcla se mantuvo a -78ºC durante 16 horas y después se
calentaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción
estándar se estimuló después de la cromatografía sobre gel de sílice
(1:1 EtOAC:hexano), proporcionó 300 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,20-2,20 (m-13H), 2,38
(m-2H), 2,78 (dd-2H), 2,92
(dd-2H), 6,19 (s-1H), 7,02
(d-2H), 7,20 (d-1H), 7,29
(s-1H), 8,45 (d-2H).
Los compuestos de los ejemplos
13-126 los cuales aparecen en la gráfica más
adelante, se prepararon también por los procedimientos descritos en
esta solicitud. En la gráfica, se usaron las siguientes
abreviaturas: Bn = bencilo, NAPTH = naftilo, ADM = adamantilo, FUR =
furilo, 5-HT = serotonina, DA = dopamina, Ach =
acetilcolina, PYR = piridinilo, Me = metilo, THF = tetrahidrofurilo,
cPr = ciclopropilo, Et = etilo, Ph = fenilo, iPr = isopropilo,
c-hex = ciclohexano, y c-oct =
ciclooctano.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una disolución agitada de éster metílico del
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-malonámico
(24,44 g, 95 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) congelado con un
baño de hielo seco/acetona, diisopropilamida de litio (70 ml de una
disolución de 1,5 M en ciclohexano, 105 mmol de diisopropilamida de
litio) se añadió gota a gota durante 15 minutos. Después de agitar
durante 20 minutos, la temperatura de la disolución se elevó a
-40ºC. Después de 30 minutos de agitación a -40ºC, se añadió gota a
gota durante 10 minutos una disolución de adamantil isotiocianato
(16,92 g, 95 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de 15
minutos de agitación, se retiró el baño de enfriamiento y la
reacción se agitó después durante 3 horas a temperatura ambiente. La
reacción se enfrió entonces en un baño de agua helada y se añadió
gota a gota durante 10 minutos ácido acético glacial (14 ml).
Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró al vacío, y el residuo se extrajo en
agua/cloruro de metileno (300 ml de cada). La fase acuosa se extrajo
tres veces con partes de 200 ml de cloruro de metileno recién
preparado. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato
de sodio anhidro), y se concentraron al vacío a un aceite (49,6
g).
La cromatografía ultrarrápida de la mezcla
completa (gel de sílice, malla de 40 micrómetros; elución
inicialmente con acetona/hexanos = 3:7 en volumen, incrementando la
concentración de acetona a, finalmente, acetona/hexanos = 1:1 en
volumen) proporcionando un sólido aceitoso (16,19 g) el cual se
trituró, primero con acetato de etilo/hexanos = 5:95 en volumen, y
después con hexanos puros para dar el compuesto del título (14,92
g) como un sólido amorfo incoloro.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 173,66, 166,69,
149,77, 145,05, 124,68, 56,62, 52,29, 52,20, 43,51, 41,12, 36,20,
20,95.
A una disolución bien agitada de éster metílico
del ácido
N-adamantán-1-il-2,2-bis-piridin-4-ilmetil-malonámico
(14,92 g, 34 mmol) en metanol (175 ml), se añadió por partes
borohidruro de sodio (6,50 g, 172 mmol) durante 1 hora. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el disolvente se
retiró al vacío, y el residuo se extrajo con bicarbonato de sodio
acuoso/cloroformo (300 ml de cada uno). La fase acuosa se extrajo
después tres veces con volúmenes iguales de cloroformo. Los
extractos combinados se concentraron al vacío a un ácido (13,55 g).
La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 40 micrones; elución con metanol/cloroformo = 4:96 en
volumen) proporcionó el compuesto del título (base libre) como un
aceite (7,9 g).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 172,62, 149,17,
146,78, 126,00, 62,39, 51,98, 51,40, 41,49, 40,21, 36,32,
29,39.
A una disolución bien agitada de
N-adamantán-1-il-2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propionamida
(40 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,50 ml), se añadió
hidruro de sodio (7,8 m g d e dispersión de aceite mineral al 60%;
0,2 mmol de hidruro de sodio). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (12,5
\mul, 0,2 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente, la reacción se inactivó por la adición de agua/cloruro de
metileno (10 ml de cada uno). La mezcla se extrajo después dos veces
con 10 ml de porciones de cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se
concentraron al vacío a un aceite (60 mg). La cromatografía
ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 40
micrones; elución con metanol/acetato de etilo = 1:9 en volumen)
proporcionó el compuesto del título (base libre) (16 mg) como un
sólido amorfo.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 172,03, 149,60,
146,11, 125,77, 72,32, 58,61, 51,83, 51,11, 41,44, 40,29, 36,32,
29,38.
A una disolución bien agitada de
N-adamantán-1-il-2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propionamida
(40 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,50 ml), se añadió
hidruro de sodio (7,8 mg de dispersión de aceite mineral al 60%; 0,2
mmol de hidruro de sodio). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 15 minutos, se añadió yoduro de etilo (15,8 \mul, 0,20
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la
reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio
acuoso/cloruro de metileno (10 ml de cada uno). La mezcla se
extrajo entonces con tres porciones de 10 ml de cloruro de metileno.
Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio
anhidro), y se concentraron al vacío a un aceite (54 mg). La
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, malla de 40 micrones;
elución con metanol/acetato de etilo = 1:9 en volumen) proporcionó
el compuesto del título (base libre) (19 mg) como un sólido
amorfo.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 172,23, 171,12,
149,55, 146,22, 125,80, 70,58, 66,74, 51,80, 50,93, 41,44, 40,42,
36,33, 29,38, 15,15.
A una disolución de éster metílico del ácido
N-adamantán-1-il-2,2-bis-piridin-4-ilmetil-malonámico
(750 mg, 1,68 mmol) congelado a 5ºC, bromuro cuproso (10,0 mg) y se
añadió una disolución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio metil en
éter dietílico. Tres horas después de eso, se añadió una parte
final de 1,67 ml de bromuro de metilmagnesio 3,0 M. Después de 18
horas de agitación adicional a temperatura ambiente, la reacción se
inactivó por adición de 15 ml de agua helada que contenía 250 \mul
de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se extrajo con tres partes
de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos combinados se
secaron (sulfato sódico anhidro) y concentraron al vacío a un
aceite (520 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera
(gel de sílice, malla de 40 micrómetros; elución con metanol/cloruro
de metileno = 4:96 en volumen) proporcionó el compuesto del título
(base libre) como un aceite incoloro (236 mg).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 209,13, 167,60,
149,88, 144,90, 124,62, 63,64, 52,50, 41,17, 40,50, 36,18, 29,28,
27,57.
A una disolución de cloruro de oxalilo (163
\mul, 1,91 mmol) en cloruro de metileno (4,5 ml) bien agitada
congelada en un baño de hielo seco/acetona, se añadió gota a gota
una disolución de dimetilsulfóxido (259 \mul, 3,6 mmol) en cloruro
de metileno (2,25 ml) mientras se mantuvo la temperatura por debajo
de -55ºC. Después de agitar la reacción a esa temperatura durante 5
minutos, se añadió
N-adamantán-1-il-2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propionamida
(700 mg, 1,73 mmol) en cloruro de metileno (2,25 ml), y la reacción
se agitó durante 30 minutos. Se añadió trietilamina (1,20 ml, 8,65
mmol), y la reacción se agitó durante 5 minutos antes de retirar el
baño de enfriamiento. Después de agitar durante 20 minutos a
temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante adición a
agua/cloruro de metileno (40 ml de cada uno). La mezcla se extrajo
entonces tres veces con partes de 40 ml de cloruro de metileno. Los
extractos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y
concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo (1,14 g).
La cromatografía ultrarrápida de la muestra completa (gel de
sílice, malla de 40 micrómetros; elución inicialmente con
metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen, e incrementar la
concentración de metanol durante la elución a finalmente
metanol/cloruro de metileno = 1:9 en volumen) proporcionó el
compuesto del título (475 mg) como un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,44,-1,74 (m, 12H),
1,84-2,10 (m, 3H), 2,97 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 6,90
(s ancho, 1H), 6,98 (d, 4 H), 8,42 (d, 4H), 9,65 (s, 1H).
A una disolución/suspensión de
N-adamantán-1-il-2-formil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propionamida
(50 mg, 0,12 mmol) en éter dietílico (0,25 ml) congelada en un
baño, se añadieron bromuro cuproso (2 mg) y una disolución 1,0 M de
bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (300 \mul, 3,0 mmol
de bromuro de etilmagnesio). La mezcla se agitó entonces a 5ºC
durante 10 minutos, y 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una
segunda porción idéntica de reactivo de Grignard (300 \mul de
bromuro de etilmagnesio/tetrahidrofurano 1,0 M), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse
con 20 ml de agua helada que contiene 20 \mul de ácido sulfúrico
concentrado. El pH se ajustó a 8,0 mediante adición de bicarbonato
de sodio. La mezcla se extrajo después tres veces con partes de 20
ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron al vacío a un
aceite (100 mg). La cromatografía ultrarrápida de la mezcla entera
(gel de sílice, malla de 40 micrones, elución inicialmente con
metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen e incrementar la
concentración de metanol durante la elución a finalmente 1:9
metanol/cloruro de metileno en volumen) proporcionó el compuesto
del título (base libre) (5 mg) como un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, 3H),
1,40-2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 2,00 (m, 6H), 2,10
(m, 3H), 2,56 (d, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,08 (s,
2H), 3,30-3,45 (m, 1H), 6,60 (s ancho, 1H), 7,10
(d, 2H), 7,16 (d, 2H), 8,50 (d, 4H).
Mediante el procedimiento del ejemplo previo, 50
mg (0,12 mmol) de
N-adamantán-1-il-2-formil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-propionamida
se convirtieron en el compuesto del título (base libre) (9 mg),
aislado como un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (d, 3H),
1,70 (m, 6H), 2,00 (m, 5H), 2,10 (m, 4H), 2,80-3,25
(m, 5H), 3,82 (m, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,55 (m,
4H).
A una disolución de éster metílico del ácido
N-adamantán-1
-il-2,2-bis-piridin-4-ilmetilmalonámico
(100 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml), se añadió
una disolución de bromuro de metilmagnesio 1,4 M en
tolueno/tetrahidrofurano (Aldrich Chemical Co., 330 \mul, 0,46
mmol de bromuro de etilmagnesio) y bromuro cuproso (1,6 mg). La
reacción se calentó a 50ºC durante 6 horas y después se desactivó
mediante la adición a 15 ml de agua helada que contenían 200 \mul
de ácido sulfúrico concentrado. El pH de la mezcla se ajustó
después a 8,0 con bicarbonato sódico acuoso. Se combinaron dos
extracciones de 15 ml de cloruro de metileno, se secaron (sulfato
sódico anhidro), y se concentraron al vacío a un aceite (104 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 40 micrones; elución con metanol/cloruro de metileno =
4:96 en volumen) proporcionó el compuesto del título (20 mg) como
un aceite.
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,75,
149,54, 144,06, 125,24, 71,18, 57,84, 39,40, 36,66, 35,44,
28,52.
A una disolución bien agitada, congelada en baño
helado, de R-(+)-bomilamina (Aldrich
Chemical Co, 0,50 g, 3,30 mmol) y trietilamina (0,45 ml, 3,30 mmol)
en cloruro de metileno, se añadió gota a gota cloruro de
metilmalonilo (Aldrich Chemical Co., 0,35 ml, 3,30 mmol). Se
permitió a la reacción calentarse gradualmente a temperatura
ambiente y agitarse durante 18 horas a esa temperatura. Después de
desactivar mediante la adición cuidadosa de 15 ml de bicarbonato
saturado acuoso, la mezcla se extrajo con un volumen igual e
cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó después con un
volumen igual de agua, se secó (sulfato sódico anhidro) y se
concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,95
g) como un aceite amarillo.
A una disolución de éster metílico del ácido
N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-malonámico
(0,95 g, 3,7 mmol) en metanol (7 ml), se añadió metóxido sódico
(0,20 g, 3,7 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
4-picolilo (0,53 g, 4,1 mmol de base libre
recientemente liberada a partir de cloruro de
4-picolilo clorhidrato; Aldrich Chemical Co.), y la
reacción se agitó entonces durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se añadieron acetato de etilo y agua (15 ml de cada uno), y la
mezcla se agitó. El extracto acuoso separado se extrajo después con
una parte de igual volumen de acetato de etilo recién preparado. Los
extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico anhidro),
y se concentraron al vacío a un aceite naranja (1,16 g). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 40 micrones; elución inicialmente con acetato de etilo y
subsiguientemente con metanol/acetato de etilo hasta una razón 1:4,
respectivamente, en volumen) proporcionando el compuesto del título
(12 mg) como un aceite.
A una disolución de éster metílico del ácido
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-carbamoil)propiónico
(12 mg, 0,027 mmol) en metanol (0,5 ml) se añadió borohidruro
sódico (5 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas
adicionales a temperatura ambiente. Se añadieron 8 m g adicionales
(0,21 mol) de borohidruro sódico, y la reacción se agitó durante 18
horas adicionales antes de añadir una parte final de 8 mg de
borohidruro de sodio. Después de unas 18 horas finales agitando, la
reacción se desactivó mediante la adición de agua/cloruro de
metileno (10 ml de cada). La mezcla se extrajo con cuatro partes de
5 ml de cloruro de metileno, las cuales se combinaron, se
extrajeron con un volumen igual de agua, se secaron (sulfato de
sodio anhidro), y se concentraron al vacío para proporcionar un
residuo de 11 mg. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
malla de 40 micrones; elución inicialmente con metanol/cloruro de
metileno = 4,96 en volumen, e incrementar la concentración de
metanol hasta finalmente 1:10 respectivamente durante la elución)
proporcionó el compuesto del título (6 mg) como un aceite
incoloro.
Se añadió sodio (0,253 g, 11,0 mmol) a etanol
absoluto (EtOH) (13 ml) y se dejó disolver a temperatura ambiente.
La disolución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una
disolución de dietilmalonato de
piridin-4-ilmetilo (preparado como
se describe en el ejemplo 8A) (2,60 g, 10,3 mmol), en EtOH (8 ml).
Después de 50 minutos, se añadió
4-clorometilpirimidina (1,46 g, 11,4 mmol) y la
mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante
toda una noche (16 horas). La mezcla se concentró y el residuo se
fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se separó, se
lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(EtOAc) dio el producto título (2,55 g, 72%) como un aceite
claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,00 (s, 1H),
8,64 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,39 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
4,82 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,34 (d, 2H, J
= 13,2 Hz), 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 344 ([M +
1]^{+}, 100).
Una mezcla de diéster obtenido en la etapa A
(1,25 g, 3,64 mmol) y NaOH (0,44 g, 10,92 mmol) en 1:1
MeOH/H_{2}O (10 ml) se calentó a 65ºC durante toda una noche (16
horas). La mezcla se concentró a un volumen de 5 ml, y se añadió
H_{2}O adicional (2 ml) seguida por HCl concentrado (0,66 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución de
CO_{2} hubo disminuido (30 minutos). La reacción se concentró y
se añadió al residuo una disolución de HCl al 3% en MeOH (40 ml). La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla
se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (EtOAc a 5% MeOH-EtOAc) para
proporcionar el compuesto de la lista (0,624 g, 66%) como un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 8,96 (s, 1H),
8,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,37 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
7,42 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
3,56 (s, 3H), 3,33-3,46 (m, 1H),
2,91-3,18 (m, 4H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 258 ([M +
1]^{+}, 100).
Se añadió LDA 1M preparado recientemente (1,29
ml, 1,29 ml) a una disolución fría (-78ºC) del éster obtenido en la
etapa B (0,30 g, 1,17 mmol) en THF (5 ml). Después de 30 minutos,
se añadió una disolución de
N-adamantán-1-il-2-bromoacetamida
(preparada como se describió en el ejemplo 8D) (0,32 g, 1,17 mmol)
en THF (1,5 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
durante toda una noche (16 horas). La mezcla se fraccionó entre
EtOAc y H_{2}O, y la fase acuosa separada se
re-extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (40\rightarrow70%
acetona-hexano) y HPLC (Dynamax-60A
C18; flujo = 23 ml/minuto; disolvente A: 50 mM NH_{4}OAc pH 4,55;
disolvente B = CH_{3}CN; gradiente: 10\rightarrow60% B durante
45 minutos) para dar el compuesto del título, base libre (0,031 g,
6,4%) como un aceite claro. La adición de HCl etéreo a una
disolución de base libre en Et_{2}O produjo después concentración
de la sal diclorhidrato (0,024 g, 6%) como un sólido
blanquecino.
P. f. 134ºC (cauchos).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,03 (s, 1H), 8,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,72 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,41 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 3,19-3,32 (m, 3H), 3,04 (d, 1H,
J = 14,9 Hz), 2,67 (s, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (s a, 3H),
1,59 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 417 ([M +
1]^{+}, 100).
FABHRMS calc. para
C_{25}H_{28}N_{4}O_{2}: 416,2302. Encontrado: 416,2242.
Una disolución de cloruro de etilmalonilo (10,7
ml, 0,132 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió gota a gota a
una disolución fría (0º) de 1-adamantamina (20,0 g,
0,132 mol) y trietilamina (20,37 ml, 0,146 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(200 ml). Después de que la adición se completara, se dejó agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título bruto
(33,84 g, 92%) como un sólido blanquecino.
P.f. 98-100ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,18 (q, 2H,
J = 7,2 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,00-2,10 (m, 9H),
1,67 (s, 6H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 266 ([M +
1]^{+}, 100).
Se añadió una disolución al 21% en peso de
etóxido de sodio en etanol (68,3 ml, 0,183 mol) a una mezcla de
éster obtenido en la etapa A (33,84 g, 0,122 mol) en EtOH absoluto
(400 ml) a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, se añadió
una disolución de cloruro de picolilo, base libre (18,0 g, 0,141
mol) en EtOH absoluto (20 ml). La mezcla de reacción oscura se
agitó durante toda una noche (16 horas) a temperatura ambiente y
después se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y
el residuo se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa
separada se re-extrajo con EtOAc (2x). La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc) dio el compuesto del título (a) (8,84 g, 19,4%)
como un sólido amarillo y el compuesto del título (b) (19,0 g,
33,3%) como un sólido blanquecino. El compuesto (a) se purificó
adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (30%
acetona-hexano) para dar producto puro (5,16 g,
11,4%) como un sólido blanco.
(a) P.f. 111-112ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 2H,
J = 5,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 5,95 (s a, 1H),
4,07-4,19 (m, 2H), 3,26-3,38 (m,
1H), 3,09-3,24 (m, 2H), 2,06 (s a, 3H),
1,92-1,94 (m, 6H), 1,64-1,66 (m,
6H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 357 ([M +
1]^{+}, 100).
(b) P.f. 105-106ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, 2H,
J = 6,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H,
J = 7,2 Hz), 3,57 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,10 (d, 2H,
J = 12,9 Hz), 2,03 (s a, 3H), 1,81-1,83 (m,
6H), 1,62-1,64 (m, 6H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1
Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 448 ([M +
1]^{+}, 100).
El mismo procedimiento descrito en la etapa B se
siguió con una disolución de éster obtenida en la etapa B (a) (0,50
g, 1,40 mmol) en EtOH (6 ml), una disolución al 21% en peso de
etóxido de sodio en etanol (0,575, 1,54 mmol), y una disolución de
4-clorometilpirimidina (0,198 g, 1,54 mmol) en EtOH
(1,5 ml) excepto que la mezcla de reacción s e agite a temperatura
ambiente sólo durante toda una noche (16 horas). La purificación
mediante cromatografía en matraz dio el compuesto del título, base
libre (0,327 g, 52%) como una espuma amarilla. La adición de HCl
etanólico a una disolución de la base libre (0,116 g, 0,26 mmol) en
Et_{2}O/EtOH produjo tras concentración y trituración con
Et_{2}O la sal diclorhidrato (0,95 g, 70%) como un sólido
blanquecino.
P.f. > 140ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,1 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,85 (d, 2H, J = 6,5
Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 6,4
Hz), 7,49 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 1,1
Hz), 4,08 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,52 (AB q, 2H, J =
13,3 Hz), 3,32 (s, 2H), 1,98 (s a, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,59 (s, 6H),
1,10 (t, 3H, J = 7,0).
CIMS m/e (intensidad rel.) 449 ([M +
1]^{+}, 100).
Se añadió borohidruro de sodio (NaBH_{4})
(0,103 g, 2,72 mmol) a una disolución de ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-2-pirimidin-4-ilmetil-propanoico,
éster etílico (preparado como se describió en el ejemplo 140) (0,061
g, 0,136 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
NaBH_{4} adicional (0,052-0,103 g,
1,36-2,27 mmol) cada vez a intervalos de 1 hora
hasta que se pudieron detectar pequeñas cantidades o ningún
material de partida mediante TLC (EtOAc). La mezcla de reacción se
vertió lentamente sobre H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase
acuosa separada se re-extrajo con EtOAc (2x). La
fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (1 a 5% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del
título, base libre (0,032 g, 58%) como una espuma amarilla. La
adición de HCl etanólico a una disolución de la base libre en EtOH
produjo después de concentración y trituración con Et_{2}O la sal
diclorhidrato (0,023 g, 61%) como un sólido blanquecino.
P.f. 152-154ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,10 (s, 1H), 8,84 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,71 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,40 (d, 1H,
J = 4,8 Hz), 7,34 (s, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H),
3,22 (AB q, 2H, J = 12,6 Hz), 3,00 (AB q, 2H, J = 13,5
Hz), 1,99 (s d, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 407
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{34}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C, 57,95;
H, 6,89; N, 11,26. Encontrado: C, 57,87; H, 7,15; N, 11,36.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
siguió con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-2-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(0,750 g, 2,10 mmol) en EtOH (9 ml), una disolución al 21% en peso
de NaOEt en EtOH (0,863 ml, 2,31 mmol), y
4-clorometilpirimidina (0,297 g, 2,31 mmol) excepto
en que la reacción se calentó a 60ºC durante toda una noche (16
horas). El compuesto del título, base libre (0,571 g, 61%) se
obtuvo como una espuma blanquecina. Una parte de la base libre
(0,119 g, 0,27 mmol) se trató con HCl etanólico como se describe en
el ejemplo 140C para dar la sal diclorhidrato (0,103 g, 74%) como
un sólido amarillo claro.
P.f. 154-156ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,01 (s, 1H), 8,82 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,70 (d, 1H,
J = 5,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,77 (d, 2H,
J = 6,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,09 (q, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,54 (s, 2H),
3,47 (s, 2H), 1,55-1,78 (m, 12H),
1,36-1,48 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, 1= 7,0 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 449 ([M +
1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamentán-2-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-2-pirimidin-4-ilmetil-propanoico
(preparada como se describe en el ejemplo 142) (0,214 g, 0,477
mmol) en MeOH (10 ml) para dar el compuesto título (0,066 g, 29%)
como un sólido blanquecino.
P.f. 138-140ºC (dec).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,82 (d, 2H,
J = 6,4 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,94 (d, 2H,
J = 6,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,81 (d a, 1H,
J = 6,2 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,46 (d, 1H,
J = 10,9 Hz), 3,33 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,18 (d, 1H,
J = 12,6 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,96 (d, 1H,
J = 13,6 Hz), 1,60-1,83 (m, 12H),
1,39-1,50 (m, 2H).
CIMS m/e (intensidad de rel.) 407
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 59,02; H,
6,81; N, 11,47. Encontrado: C, 59,13; H, 7,15; N, 11,29.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
continuó con una disolución de ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-propanoico,
éster etílico (preparado como se describe en el ejemplo 140A) (1,13
g, 4,25 mmol) en EtOH (7 ml), una disolución al 21% en peso de
NaOEt en EtOH (2,06 ml, 5,53 mmol), y
4-clorometilpirimidina (0,60 g, 4,67 mmol) excepto
que la reacción se agitó a temperatura ambiente sólo durante toda
una noche (16 horas). La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc a MeOH-EtOAc al 5%) dio
compuesto del título (a) (0,497 g, 33%) y compuesto del título (b),
base libre (0,381 g, 20%) como una espuma amarilla. Una parte del
compuesto título (b), base libre (0,185 g, 0,41 mmol) se trató con
HCl etanólico como se describe en el ejemplo 140C para dar la sal
diclorhidrato (b) (0,179 g, 83%) como un sólido amarillo.
(a) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,08 (s,
1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 5,3
Hz), 6,02 (s a, 1H), 4,07-4,23 (m, 2H), 3,86 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 3,35 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,05 (s a, 3H),
1,92-1,94 (m, 6H), 1,65-1,67 (m,
6H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 358
([M+1]^{+}, 100).
(b) P.f. 115-117ºC (dec)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,06 (s, 2H), 8,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,51 (s,
1H), 7,43 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,1
Hz), 3,40 (AB q, 4H, J = 14,7 Hz), 1,97 (s a, 3H), 1,81 (s,
6H), 1,58 (s, 6H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 450
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2,2-bis-pirimidin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 144) (0,175 g, 0,389
mmol) en MeOH (7 ml) para dar el compuesto del título como un
sólido blanquecino después de cromatografía ultrarrápida
(MeOH-EtOAc al 5%) y formación de sal.
P.E > 120ºC (dec).
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,10 (s, 2H), 8,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,47 (d, 2H,
J = 5,2 Hz), 7,38 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 (d, 2H,
J = 13,6 Hz), 3,00 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,97 (s a,
3H), 1,85 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 408 ([M +
1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{23}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot2HCl\cdot1,75 H_{2}O: C,
53,96; H, 6,79; N, 13,67. Encontrado: C, 54,01; H, 7,16; N,
13,46.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
siguió con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-pirimidin-4-ilmetil-propanoico
[preparado como se describe en el ejemplo 144] (0,225 g, 0,629
mmol) en EtOH (3 ml), una disolución al 21% en peso de NaOEt en
EtOH (0,306 ml, 0,818 mmol), y una disolución de
3-clorometilpiridina (0,088 g, 0,692 mmol) en EtOH
(1 ml) excepto en que la reacción se calentó a 60ºC durante toda
una noche (16 horas). Después de la cromatografía en columna (75 a
100% EtOAc-hexano), se obtuvo el compuesto del
título, base libre (0,119 g, 42%) como un sólido amarillo. Una parte
de la base libre (0,039 g, 0,087 mmol) se trató con HCl etanólico
como se describe en el ejemplo 140C para dar la sal dihidrocloruro
(0,030 g, 66%) como un sólido amarillo claro.
P.f. > 170ºC (dec)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,09 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,77 (s,
1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 5,7 Hz), 7,49 (s,
1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,1
Hz), 3,28-3,53 (m, 4H), 1,98 (s a, 3H), 1,82 (s,
6H), 1,58 (s, 6H), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 449
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{26}H_{32}N_{4}O_{3}\cdot2HCl: C, 59,88; H, 6,57; N,
10,74. Encontrado: C, 60,26; H, 6,99; N, 10,81.
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-3-ilmetil-2-pirimidin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 146) (0,075 g, 0,167 mmol)
en MeOH (3,5 ml) para proporcionar el compuesto título (0,034 g,
42%) como un sólido blanquecino.
P.f. 162-164ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,09 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,77 (s,
1H), 8,69 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 7,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 4,7
Hz), 7,29 (s, 1H), 3,35-3,51 (m, 2H), 3,13 (c AB,
2H, J = 13,4 Hz), 2,98 (c AB, 2H, J = 13,7 Hz), 1,97
(s a, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 407 ([M +
1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot2HCl\cdot1,5 H_{2}O: C,
56,92; H, 6,97; N, 11,06. Encontrado: C, 57,10; H, 6,96; N,
11,01.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
continuo mediante una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 140B) (0,500 g, 1,40 mmol)
en EtOH (6 ml), una disolución de NaOEt al 21% en peso en EtOH
(0,681 ml, 1,82 mmol), y una disolución de
1-clorometilpirazol (0,180 g, 1,54 mmol) en EtOH
(1,5 ml) excepto que la reacción se agite a temperatura ambiente
sólo durante toda una noche (16 horas). Después de cromatografía
ultrarrápida (acetona-hexano 20%), el compuesto del
título, base libre (0,208 g, 34%) se obtuvo como un aceite claro el
cual cristalizó a partir de hexano. Una parte de la base libre
(0,053 g, 0,12 mmol) se trató con HCl etanólico como se describe en
el ejemplo 140C para dar la sal diclorhidrato (0,035 g, 56%) como un
sólido blanco.
P.f. 143-146ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J =
6,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J =
1,7 Hz), 6,27 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 4,59 (c AB, 2H, J =
14,6 Hz), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,55 (d, 1H, J =
13,4 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 2,00 (s a, 3H), 1,87 (s,
6H), 1,60 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 437
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-pirazol-1-ilmetil-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 148) (0,147 g, 0,377 mmol)
en MeOH (7 ml) para dar después de cromatografía ultrarrápida
(EtOAc\rightarrow5% EtOAc-MeOH) el compuesto del
título (0,091 g, 58%) como un sólido blanco.
P.f. > 120ºC (cauchos)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,85 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,01 (d, 2H, J =
6,5 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
1,7 Hz), 7,41 (s, 1H), 6,27 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 4,44 (d, 1H,
J = 14,2 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,45 (d, 1H,
J = 11,2 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 11,2 Hz),
3,10-3,15 (m, 2H), 1,99 (s a, 3H), 1,89 (s, 6H),
1,60 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 395
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
continuó con una disolución del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 140B) (0,50 g, 1,40 mmol)
en EtOH (7 ml), una disolución de bromometilfurano al 21% en peso de
NaOEt en EtOH (0,681 ml, 182 mmol), y una disolución de
3-bromometilfurano (0,248 g, 1,54 mmol) en EtOH (1,5
ml), excepto en que la reacción se agitó a temperatura ambiente sólo
durante una noche (16 horas). El compuesto del título, base libre
(0,147 g, 24%) se obtuvo como un aceite claro. Una parte de la base
libre (0,070 g, 0,16 mmol) se trató con HCl etanólico como se
describe en el ejemplo 140C para dar la sal clorhidrato (0,026 g,
34%) como un sólido amarillo claro.
P.f. > 100ºC (cauchos).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,76 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J =
6,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,28 (s, 1H),
4,08 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,32 (c AB, 2H, 13,6 Hz), 3,01 (s,
2H), 2,00 (s a, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,16 (t, 3H,
J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 437
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{26}H_{32}N_{2}O_{4}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 63,60;
H, 7,18; N, 5,70. Encontrado: C, 63,55; H, 7,22; N, 5,65.
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-furan-3-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 150) (0,075 g, 0,172 mmol)
en MeOH (5 ml) para dar después de cromatografía ultrarrápida (75%
de EtOAc-hexano) y formación de sal el compuesto
título (0,021 g, 28%) como un sólido blanco.
P.f. > 120ºC (cauchos).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,77 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,76 (d, 2H, J =
6,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,19 (s,
1H), 6,31 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 3,32 (s, 2H), 3,17 (d, 1H,
J = 12,6 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,81 (d, 1H,
J = 14,0 Hz), 2,54 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,00 (s a,
3H), 1,91 (s, 6H), 1,61 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 395
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{24}H_{30}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 64,20;
H, 7,41; N, 6,24. Encontrado: C, 64,00; H, 7,58; N, 6,08.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
continuó con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 140B) (0,50 g, 1,40 mmol)
en EtOH (5 ml), una disolución al 21% en peso de NaOEt en EtOH (0,58
ml, 1,54 mmol), y
4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol
(0,224 g, 1,54 mmol) excepto que la reacción se agitó a temperatura
ambiente sólo durante una noche (16 horas). Después de cromatografía
ultrarrápida (20 a 50% de acetohexano), el compuesto del título,
base libre (0,409 g, 63%) se obtuvo como un aceite amarillo.
P.f. 92-94ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,70 (d, 2H,
J = 6,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 5,9 Hz),
4,17-4,22 (m, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 13,0 Hz),
3,31 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,7 Hz),
2,97 (d, 1H, 14,7), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (m, 3H), 1,81
(m, 6H), 1,64 (m, 6H), 1,32 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 466
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{27}H_{35}N_{3}O_{4}\cdotHCl: C, 64,59; H, 7,23; N,
8,37. Encontrado: C, 64,42; H, 7,55; N, 8,34.
Hidruro de litio aluminio (LiAlH_{4}) (0,017 g,
0,44 mmol) se añadió a una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3,5-dimetil)isoxazol-4-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describió en el ejemplo 152) (0,156 g, 0,36 mmol)
en THF (5 ml) a 0ºC. Después de 15 minutos, el decahidrato sulfato
de sodio (exceso) se añadió lentamente y la mezcla se dejó agitar a
temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de una capa de
Celite (lavada con EtOAc) y el filtrado se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía radial (Cromatotrón
1-5% MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para dar
después de formación de sal como se describe en el ejemplo 140C el
compuesto del título (0,114 g, 68%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,57 (s a, 2H,
J = 5,5 Hz), 7,98 (s a, 2H, J = 5,5 Hz), 6,46 (s, 1H),
3,62 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,93 (d, H, J
= 14,7 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,61 (d, 1H, J
= 14,7 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s a, 3H), 1,85 (m,
6H), 1,64 (m, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 424
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O: C,
61,65; H, 7,66; N, 8,62. Encontrado: C, 61,99; H, 7,95; N, 8,51.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
continuó con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describió en el ejemplo 140B) (0,50 ml, 1,54
mmol), y una disolución de 1-clorometiltriazol
(0,181 g, 1,54 mmol) en EtOH (1 ml). Después de cromatografía
ultrarrápida (acetona-hexano 40%), el compuesto del
título, base libre (0,168 g, 27%) se obtuvo como una espuma blanca.
Una parte de la base libre (0,051 g, 0,12 mmol) se trató con HCl
etanólico como se describe en el ejemplo 140C para dar la sal
clorhidrato (0,055 g, 92%) como un sólido blanco.
P.f. 78-80ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s,
1H), 7,98 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 4,68 (c AB, 2H,
J = 14,2 Hz), 4,10-4,15 (m, 2H), 3,55 (c AB,
2H, J = 14,5 Hz), 1,99 (s a, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H),
1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 438
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-2-triazol-1-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 154) (0,210 g, 0,48 mmol)
en MeOH (10 ml) para dar el compuesto del título (0,076 g, 34%) como
un sólido blanco.
P.f. 80-82ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,86 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s,
1H), 7,97 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,36 (s, 1H), 4,54 (d, 1H,
J = 14,5), 4,36 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,48 (d, 1H,
J = 12,6 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 12,6), 3,20 (AB q, 2H,
J = 14,2 Hz), 1,99 (s a, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 396
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{22}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C, 54,32;
H, 6,894; N, 14,40. Encontrado: C, 54,56; H, 6,72; N, 14,49.
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
siguió con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como en el ejemplo 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) en EtOH (5
ml), una disolución de NaOEt al 21% en peso en EtOH (0,78 ml, 2,10
mmol), y una disolución de
5-clorometil-3-metilisoxazol
(0,203 g, 1,54 mmol) en EtOH (1 ml) excepto en que la reacción se
calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de cromatografía
ultrarrápida (acetona-hexano 20%), el compuesto del
título, base libre (0,343 g, 54%) se obtuvo como un aceite claro.
Una parte de la base libre (0,095 g, 0,21 mmol) se trató con HCl
etanólico como se describe en el ejemplo 2C para dar la sal
clorhidrato (0,097 g, 88%) como un sólido blanco.
P.f. 78-80ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,69 (s a, 2H), 7,72 (s a, 2H), 7,42 (s,1H), 5,90 (s, 1H),
4,18-4,36 (m, 2H), 3,72 (d, 1H, J = 14,2 Hz),
3,55 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,38 (d, 1H, J = 15,7 Hz),
3,31 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,05 (s a, 3H), 1,85
(s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 452
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{26}H_{33}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 61,71;
H, 7,17; N, 8,30. Encontrado: C, 61,35; H, 7,51; N, 7,99.
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3-metil)isoxazol-5-metil-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 156) (0,25 g, 0,56 mmol)
en MeOH (10 ml) para dar después de cromatografía (EtOAc) y
formación de sal el compuesto título (0,104 g, 39%) como un sólido
blanquecino.
P.f. 105-107ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,82 (d, 2H, J = 6,4
Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,27 (s, 1H), 6,05 (s, 1H),
3,37 (s, 2H), 3,21 (d, 1H, J = 14,2 Hz),
3,05-3,13 (m, 2H), 2,95 (d, 1H, J = 14,2 Hz),
2,17 (s, 3H), 2,00 (s a, 3H), 1,90 (s, 6h), 1,61 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 410
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 140B se
siguió con una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como en el ejemplo 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) en EtOH (5
ml), una disolución de NaOEt al 21% en peso en EtOH (0,78 ml, 2,10
mmol), y una disolución de 2-clorometilpirazina
(0,396 g, 3,08 mmol) en EtOH (1 ml) excepto que la reacción se
calentó a 60ºC durante toda una noche (16 horas). Después de la
purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(EtOH-hexano 50\rightarrow100%), el compuesto del
título, base libre (0,15 g, 24%) se obtuvo como una espuma marrón
claro. Una parte de la base libre (0,049 g, 0,11 mmol) se trató con
HCl etanólico como se describe en el ejemplo 140C para dar la sal
dihidrocloruro (0,053 g, 92%) como un sólido marrón claro.
P.f. 75-77ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,86 (d, 2H, J = 6,5), 8,59 (dd, 1H, J = 2,6
Hz, J = 1,6 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,52 (d,
1H, J = 1,4 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,08 (c,
2H, J = 7,1 Hz), 3,51 (c AB, 2H, J = 13,2 Hz), 3,35 (c
AB, 2H, J = 14,7 Hz), 1,99 (s a, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,59 (s,
3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
CIMS m/e (intensidad rel.) 449
([M+1]^{+}, 100).
El procedimiento descrito en el ejemplo 141 se
continuó con la base libre del éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2-pirazin-2-ilmetil-2-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparado como se describe en el ejemplo 158) (0,107 g, 0,24 mmol)
en MeOH (5 ml) para proporcionar el compuesto título (0,069 g, 60%)
como un sólido blanquecino.
P.f. 72-74ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,84 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, J =
2,5 Hz, J = 1,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,49
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,32
(s, 1H), 3,41-3,45 (m, 2H), 3,28 (d, 1H, J =
12,6 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 12,8 Hz),
3,02-3,08 (m, 2H), 1,99 (s a, 3H), 1,85 (s, 6H),
1,59 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 407
([M+1]^{+}, 100).
Anal. calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O: C,
56,91; H, 6,96; N, 11,06. Encontrado: C, 57,06; H, 7,35; N,
11,01.
Una disolución 1M recientemente preparada de
diisopropilamida de litio (9,47 ml, 9,47 mmol) se añadió a una
disolución fría (-78ºC) de acetato de terc-butilo (1,00 g,
8,61 mmol) en THF (20 ml). Después de 5 minutos, se añadió una
disolución de isocianato de N-adamantilo (1,53 g,
8,61 mmol) en THF (7 ml) y se dejó a la mezcla agitar durante toda
una noche a temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre EtOAc
y H_{2}O. La fase acuosa separada se reextrajo con EtOAc (2x). La
fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El sólido céreo
amarillo obtenido se trituró con hexano para dar el compuesto título
(1,58 g, 62%) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
3,12 (s, 2H), 2,00-2,10 (m, 9H), 1,68 (s, 6H), 1,47
(s, 9H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 293
([M+1]^{+}, 100).
Se añadió una disolución 1M de KO^{t}Bu en
^{t}BuOH (0,442 ml, 0,442 mmol) a una disolución de éster obtenido
en la etapa A (0,10 g, 0,34 mmol) en ^{t}BuOH (5 ml) a temperatura
ambiente. Después de 10 minutos, se añadió una disolución de cloruro
de picolilo, base libre (0,048 g, 0,374 mmol) en ^{t}BuOH (1 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se fraccionó entre
EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa separada se reextrajo con EtOAc
(2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se
concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(EtOAc a MeOH-EtOAc 5%) dio el compuesto título
(0,013 g, 16%) como un aceite claro. La base libre se trató con HCl
etanólico como se describió en el ejemplo 140 para dar la sal
diclorhidrato (0,010 g, 5,3%) como un sólido blanco.
P.f. > 165ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,82 (d, 4H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 4H, J = 5,8 Hz),
7,54 (s, 1H), 3,48 (s, 4H), 2,02 (s a, 3H), 5,01 (s, 6H), 1,62 (s,
6H), 1,28 (s, 9H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 476
([M+1]^{+}, 100).
El mismo procedimiento descrito en el ejemplo 160
se continuó con una disolución de éster
1,1-dimetiletílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-propanoico
(0,50 g, 1,70 mmol) en ^{t}BuOH (10 ml), una disolución 1M de
KO^{t}Bu en ^{t}BuOH (2,21 ml, 2,21 mmol) y una disolución de
4-clorometilpirimidina (0,240 g, 1,87 mmol) en
^{t}BuOH (1,5 ml). El compuesto del título (0,039 g, 9%) se obtuvo
como un sólido blanquecino.
P.f. 120-122ºC (dec).
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,06 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 8,71 (d, 2H, J =
5,2 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 5,2 Hz), 3,38 (c AB, 4H, J
= 14,8 Hz), 1,99 (s a, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 1,29 (s,
9H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 478
([M+1]^{+}, 100).
Una disolución 2M de dietilamina en THF (2,34 ml,
4,68 mmol) se añadió a una disolución 1,88 M de disolución de
n-BuLi en hexano (2,49 ml, 4,68 mmol) a 0ºC. Después
de 5 minutos, una disolución de éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-3-oxo-2,2-bis-piridin-4-ilmetil-propanoico
(preparados como se describe en el ejemplo 140B)) (1,00 g, 2,23
mmol) en THF (6 ml) se añadió gota a gota y la reacción se dejo
agitar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se
vertió sobre HCl al 5% (50 ml). El pH se ajustó a 7 mediante adición
de NaOH al 40% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (de 40 a
100% acetona-hexano) para dar el compuesto título
(base libre) (0,174 g, 17%) como un sólido blanquecino. La base
libre se trató con HCl etanólico como se describe en el ejemplo 140C
para dar la sal dihidrocloruro (0,170 g, cuantitativo) como un
sólido blanquecino.
P.f. 294-296ºC (dec).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,78 (d, 4H, J = 5,8 Hz), 7,78 (dd, 4H, J =
6,0 Hz), 7,57 (s, 1h), 3,63 (d, 2h, J = 13,0 Hz), 3,39 (d,
2H, J = 13,0 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,99 (s a, 3H),
1,88 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
CIMS m/e (intensidad rel.) 447
([M+1]^{+}, 100).
A una disolución de éster metílico del ácido
N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-malonámico
(0,95 g, 3,7 mmol) en metanol (7 ml), se añadió metóxido de sodio
(0,20 g, 3,7 mmol), y la mezcla se agitó después durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
4-picolilo (0,53 g, 4,1 mmol de base libre recién
liberada clorhidrato de cloruro de 4-picolilo;
Aldrich Chemical Co.), y la reacción se agitó entonces durante 18
horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua
(15 ml de cada uno de ellos), y la mezcla se agitó bien. La fase
acuosa separada se extrajo después con una parte de igual volumen de
acetato de etilo recién preparado. Los extractos orgánicos
comparados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron
al vacío a un aceite naranja (1,16 g). La cromatografía ultrarrápida
de la muestra completa (gel de sílice, malla de 40 micrómetros;
elución inicialmente con acetato de etilo y subsiguientemente con
metanol/acetato de etilo hasta una razón 1:4, respectivamente, en
volumen) proporcionando el compuesto título (12 mg) como un
aceite.
A una disolución de éster metílico del ácido
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-2-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-carbamoil)propiónico
(12 mg, 0,027 mmol) en metanol (0,5 ml) se añadió borohidruro de
sodio (5 mg, 0,13 mmol), y la reacción se agitó después durante 18
horas a temperatura ambiente. Se añadieron 8 mg adicionales (0,21
mmol) de borohidruro de sodio, y la reacción se agitó durante 18
horas adicionales antes de añadir borohidruro de sodio, y la
reacción se agitó durante 18 horas adicionales antes de añadir una
parte final de 8 mg de borohidruro de sodio. Después de unas 18
horas finales agitando, la reacción se inactivó por la adición de
agua/cloruro de metileno (10 ml de cada). La mezcla se extrajo con
cuatro partes de 5 ml de cloruro de metileno, las cuales se
combinaron, se extrajeron con un volumen igual de agua, se secaron
(sulfato de sodio anhidro), y se concentraron al vacío para
proporcionar un resto de 11 mg. La cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, malla de 40 micrómetros; elución con inicialmente
metanol/cloruro de metileno = 4,96 en volumen, e incrementando la
concentración de metanol a finalmente 1:10 respectivamente durante
la elución), proporcionando el compuesto título (6 mg) como un
aceite incoloro.
Espectro de masas: m/z 408 (M^{+}).
Claims (38)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que ambas líneas de puntos
representan enlaces dobles
opcionales;
m es un número entero de cero a cuatro;
Z es oxígeno o azufre cuando está unido por doble
enlace al anillo A y Z es hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{10})-S-,
adamant-2-il-S-,
bencil-S-,
fenil-C(=O)CH_{2}-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-CH_{2}-S-
o (H, H) cuando Z está unido por un enlace simple al anillo A;
X es CH_{2}CH_{2}, NR^{1}, CHR^{1} o un
enlace directo entre el carbono al cual Z está unido y el carbono al
cual se unen R^{3} y R^{4};
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilfenil(C_{1}-C_{6}) cuando el anillo
A está saturado (es decir, cuando el anillo A no contiene enlaces
dobles) y R^{1} está ausente cuando el anillo A contiene un enlace
doble;
R^{2} y R^{6} se selecciona
independientemente de naftilo, fenilo,
alquilfenilo(C_{1}-C_{6}),
1-adamantilo, 2-adamantilo,
alquilo(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico; en el que dicho
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y dicho
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico se pueden sustituir opcionalmente con un grupo hidroxi; y
en el que dichos grupos adamantilo se pueden sustituir opcionalmente
con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo e hidroxi;
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de bencilo, en el que el resto fenilo de dicho
bencilo puede sustituirse opcionalmente con un grupo amino o nitro;
hidrógeno, fenilo,
(N\equivC)-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-alquil(C_{1}-C_{6})
y Het-CH_{2}, en el cual Het se selecciona de 2-,
3- o 4-piridinilo, furilo, tetrahidrofurilo,
pirimidilo, pirazinilo, porazolilo, isoxazolilo, tiofenilo y
triazolilo;
R^{5} es hidrógeno,
fenil-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{10}) o
alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-;
W es hidrógeno, OR^{7}, hidroxi, R^{11} o
NR^{12}R^{13};
cada R^{7} y R^{11} se selecciona
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{3}); y
R^{14} es hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{4}), bencilo o
fenilo;
con la condición de que (a) no más de una de las
dos líneas de puntos en la fórmula IA puede representar un doble
enlace en un componente cualquiera, (b) cuando Z es (H, H), X es
CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, (c) cuando Z es oxígeno o (H, H) y X es
CHR^{1}, R^{1} debe ser oxígeno, (d) cuando Z es azufre y X es
NR^{1}, R^{1} debe ser hidrógeno, y (e) R^{3} o R^{4}, uno
de los dos, debe ser Het-CH_{2}; o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA y en la que X es CH_{2}, Z es oxo y
R^{2} es 1- o 2-adamantilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que R^{2} es 1- o
2-adamantilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que R^{2} es
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IB en la que R^{6} es
1-adamantilo o 2-adamantilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IB en la que R^{6} es
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que X es CH_{2}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que Z es (H, H).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que Z es (H, H).
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que Z es oxígeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que Z es sulfuro.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 en el que X es NH.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IB en la que R^{5} es hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula IB en la que R^{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IB en la que R^{5} es
alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)-.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que uno o ambos R^{3} y R^{4} se
seleccionan de 2, 3 u 4-piridinilmetilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que uno de R^{3} y R^{4} es 2 ó
3-furilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que uno de R^{3} y R^{4} es
(N\equivC)-alquil(C_{1}-C_{6}).
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que uno de R^{3} y R^{4} es
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-alquil(C_{1}-C_{6}).
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que uno de R^{3} y R^{4} es 1 ó 2 triazolilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que Z es diferente de hidroxi.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA en la que X es NR^{1} y R^{1} está
presente o ausente.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IA, IB, IC o ID y en la que R^{3} y R^{4}
se seleccionan independiente de Het-CH_{2}.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IB en la que uno de R^{3} y R^{4} es 2, 3
ó 4-piridinilmetilo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{2} o R^{6} se selecciona de
alquilo(C_{8}-C_{30}) bicíclico o
tricíclico.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IC en la que W es OR^{7}.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IC en la que W es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
28. Un compuesto de formula IB en la que R^{14}
es hidrógeno.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula IC o ID en la que uno o ambos R^{3} y
R^{4} son 2, 3 ó 4-piridinilmetilo.
30. Un compuesto de la fórmula
o
en las que R^{7} y R^{8}son
alquilo(C_{1}-C_{6}) y uno de R^{3} y
R^{4} es 2, 3 ó 4-piridinilmetilo y la otra se
selecciona de hidrógeno,
(N\equivC)-alquil(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(=O)-alquil(C_{1}-C_{6})
y Het-CH_{2}, en el que Het se selecciona de 2, 3
ó 4 piridinilo, furilo, triazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
pirazolilo e
isoxazolilo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
30 que tiene la fórmula II o X en la que R^{7} o R^{8},
respectivamente, es metilo.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
30 en la que tanto R^{3} como R^{4} se seleccionan de 2, 3 y
4-piridinilmetilo.
33. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
3-(adamantán-1-il)-5-bencil-5-(4-nitrobencil)-imidazolidina-2,4-diona;
3-(adamantán-1-il)-5-bencil-5-(4-aminobencil)-imidazolidina-2,4-diona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-4-oxo-imidazolidina-2-tiona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-2-benciltio-imidazolidina-4-ona;
3-(3-pinanometil)-5,5-bis(piridin-4-ilmetil)-2-metiltio-imidazolidina-4-ona;
éster metílico del ácido
N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-malonámico;
éster metílico del ácido
3-piridin-4-il-2-piridin-4-ilmetil-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoil)propiónico;
2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-metil-N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)propionamida;
éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3,5-dimetil)isoxazol-4-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico;
éster etílico del ácido
3-N-adamantán-1-il-2-(3-metil)isoxazol-5-ilmetil-3-oxo-2-piridin-4-ilmetil-propanoico;
N-adamantán-1-il-3-hidroxi-2-(3-metil)isoxazol-5-ilmetil-2-piridin-4-ilmetil-propanamida;
y
2-hidroximetil-3-piridin-4-il-2-piridin-4-metil-N-1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)propionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
34. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 33,
y un coadyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente
aceptable.
35. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 34, que comprende adicionalmente un inhibidor de
acetilcolina esterasa.
36. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 33 en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer,
dificultad en la memoria asociada con la edad o enfermedad de
Parkinson en un ser humano.
37. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 33 en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir una enfermedad o afección, cuyo
tratamiento o prevención se puede llevar a cabo o facilitar
potenciando la liberación de acetilcolina, dopamina, o serotonina en
un ser humano.
38. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 33 en la fabricación de una
composición para tratar o prevenir una afección seleccionada de
retraso mental, trastornos del desarrollo, trastornos perjudiciales
del comportamiento, trastornos mentales orgánicos, trastornos de
abuso de sustancias psicoactivas, trastornos del humor, trastornos
de la ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos,
trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y trastornos de
personalidad en un ser humano.
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| GB9716879D0 (en) * | 1997-08-08 | 1997-10-15 | Shire Int Licensing Bv | Treatment of attention deficit disorders |
| TR200001521T2 (tr) | 1997-11-25 | 2001-07-23 | Robertovna Bratkova Ljubov | Işık-dönüştüren madde ve bu maddenin üretimi için terkip |
| US6262081B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Composition for and method of treating neurological disorders |
| EP1399155B1 (en) * | 1999-07-21 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| US20050074487A1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-04-07 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
| DE60140495D1 (de) * | 2000-05-31 | 2009-12-24 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | 1-Ä(adamantyl)alkylÜ-3-Ä(pyridinyl)alkylÜHarnstoff-Verbindungen als TNF-.alpha Hemmer zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen |
| US7585523B2 (en) * | 2002-08-27 | 2009-09-08 | Targeted Medical Pharma | Composition and method to augment and sustain neurotransmitter production |
| DE602004029993D1 (de) * | 2003-02-27 | 2010-12-23 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von drogenabhängigkeit |
| US7402680B2 (en) | 2003-09-17 | 2008-07-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds |
| WO2007019083A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
| US7598255B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
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Family Cites Families (11)
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| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| DK0955294T3 (da) * | 1989-06-14 | 2004-02-02 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyre |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| EP0623127B1 (en) * | 1992-01-16 | 1997-04-02 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Novel neurotransmitter releasers useful for cognition enhancement |
| US5278162A (en) * | 1992-09-18 | 1994-01-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man |
| KR0173172B1 (ko) * | 1992-12-17 | 1999-02-01 | 알렌 제이. 스피겔 | Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘 |
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