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WO2010023931A1 - １－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体及びこれを含有する医薬 Download PDF

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WO2010023931A1
WO2010023931A1 PCT/JP2009/004189 JP2009004189W WO2010023931A1 WO 2010023931 A1 WO2010023931 A1 WO 2010023931A1 JP 2009004189 W JP2009004189 W JP 2009004189W WO 2010023931 A1 WO2010023931 A1 WO 2010023931A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
group
azetidin
adamantan
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/004189
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English (en)
French (fr)
Inventor
中嶋久士
森貴浩
荒木崇彰
小神野孝尚
安部一豊
扇谷忠明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to EP09809586A priority Critical patent/EP2322505A4/en
Priority to JP2010526559A priority patent/JP5574431B2/ja
Publication of WO2010023931A1 publication Critical patent/WO2010023931A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1-adamantylazetidin-2-one derivative having an inhibitory activity on 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 1 and a drug containing the same.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase (hereinafter abbreviated as 11 ⁇ -HSD) 1 converts inactive glucocorticoid (cortisone or 11-dehydrocorticosterone) into active glucocorticoid (cortisol or 11 ⁇ -corticosterone) in the cell And is expressed in subcutaneous fat, visceral fat, liver, central nerve, etc. (Non-patent Documents 1 and 2).
  • the enzyme 11 ⁇ -HSD2 that converts active glucocorticoid to an inactive form also exists in the cell.
  • the activated glucocorticoid exerts its action by being converted from an inactive precursor by the action of 11 ⁇ -HSD1 in the cell.
  • Non-patent Document 3 11 ⁇ -HSD1 activity and expression level in adipose tissue are positively correlated with body mass index (BMI) and insulin resistance (Non-patent Document 4).
  • BMI body mass index
  • Non-patent Document 4 insulin resistance
  • transgenic mice that overexpress 11 ⁇ -HSD1 specifically in adipose tissue exhibit a phenotype that combines the major factors of metabolic syndrome such as visceral fat obesity, insulin resistance, dyslipidemia, hypertension, and fatty liver. Have been reported (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • the inactive form cannot be converted into the active form, so that induction of hepatic gluconeogenic enzymes by high-fat diet load does not occur, and it acts to suppress hyperglycemia due to obesity ( Non-Patent Document 7), a decrease in blood triglycerides, an increase in HDL cholesterol, and an improvement in insulin resistance are reported (Non-Patent Document 8).
  • the active glucocorticoid produced in excess by 11 ⁇ -HSD1 is metabolized in diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, dyslipidemia (hyperlipidemia), hypertension, fatty liver, etc. It is considered that the disease, or the metabolic syndrome of these metabolic diseases, may cause the pathogenesis of overlapping metabolic syndrome, and the 11 ⁇ -HSD1 selective inhibitor is considered to be beneficial for the treatment or prevention of the aforementioned pathological conditions.
  • Non-patent Document 9 a compound having an adamantyl group on the nitrogen atom
  • Patent Document 19 a compound having a neurotransmitter release enhancing action
  • Patent Document 20 a compound having an antiviral action
  • the compound closest to the compound of the present invention (compound No. 79 in Non-Patent Document 9) is also similar to the 1-adamantylazetidin-2-one derivative of the present invention in which the substituent at the 3-position of the azetidin-2-one ring Different. Furthermore, there is no description or suggestion that the 1-adamantylazetidin-2-one derivative inhibits 11 ⁇ -HSD1 activity, and in addition, the azetidin-2-one skeleton compound has diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, lipid It has never been known to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for abnormalities, hypertension, fatty liver or metabolic syndrome.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively inhibits 11 ⁇ -HSD1 and is useful as a pharmaceutical product.
  • ring A represents a C 6-10 aryl group, a 5- to 14-membered heteroaryl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a mono (C 1-8 alkyl) aminocarbonyl group optionally substituted with the following group B, di (C 1-8 alkyl) aminocarbonyl Group, C 3-6 cycloalkylaminocarbonyl group, C 2-6 alkanoyl group, formyl group, hydroxyl group, carboxyl group or carbamoyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group
  • R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6.
  • R 7 and R 8 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or R 7 and R 8 together form a C 3-6 cyclic hydrocarbon group.
  • n represents an integer of 0 or 1.
  • Group B C 6-10 aryl group, carboxyl group or C 1-6 alkoxycarbonyl group] A 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the formula: or a salt thereof, or a solvate thereof,
  • the compound represented by the general formula (1) is: 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4-phenylazetidin-2-one, 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, trans-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, cis-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, trans-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (naphthalen-1-yl) azetidin-2-one, cis-1- (5-chloroadamantan-2-yl)
  • a pharmaceutical composition comprising the 1-adamantylazetidin-2-one derivative according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitor comprising the 1-adamantylazetidin-2-one derivative of [1] or [2] above, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
  • Diabetes insulin resistance, characterized by administering an effective amount of the 1-adamantylazetidin-2-one derivative of [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof
  • halogen atom means a halogeno group, such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl may be linear or branched. Accordingly, “C 1-8 alkyl group” means, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group. Group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group or octyl group.
  • C 1-6 alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert- butyl group, pentyl Group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group or isohexyl group.
  • haloalkyl is an alkyl group substituted with the same or different one to the maximum number of substitutable halogen atoms. Accordingly, the “halo C 1-6 alkyl group” specifically includes, for example, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a monochloromethyl group, a monobromomethyl group, a monoiodomethyl group, or 2, Examples include 2,2-trifluoroethyl group.
  • alkoxy may be linear or branched. Therefore, “C 1-6 alkoxy group” means, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group Group, neopentoxy group, hexyloxy group or isohexyloxy group.
  • haloalkoxy is an alkoxy group substituted with the same or different one to the maximum number of substitutable halogen atoms. Accordingly, the “halo C 1-6 alkoxy group” specifically includes, for example, a monofluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a monochloromethoxy group, a monobromomethoxy group, a monoiodomethoxy group, or 2, Examples include 2,2-trifluoroethoxy group.
  • aryl means a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon ring. Therefore, examples of the “C 6-10 aryl group” include a phenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, and the like.
  • the “5-14 membered heteroaryl group” includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as an atom constituting the ring. It means a 5- to 14-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, pyrrol-1-yl group, pyrrol-2-yl group, and pyrrol-3- Yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, pyrazin-2-yl group, pyrimidin-2-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrimidin-5-yl Group, pyridazin-3-yl group, pyridazin-4-yl group, imidazol-1-yl group, imidazol-2-yl group, imidazol-4-yl group, pyrazol-1-yl group, pyrazol-3-yl group , Pyrazol-4-yl group, thiazol-2-yl group, thiazol-4-yl group, thiazol-5-yl group, o
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a benzofuran-2-yl group, a benzofuran-3-yl group, a benzofuran-4-yl group, a benzofuran-5-yl group, a benzofuran-6-yl group, and a benzofuran-7- group.
  • alkoxycarbonyl group means a group in which a linear or branched alkoxy group is bonded to a carbonyl group (CO). Therefore, the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is a group in which a C 1-6 alkoxy group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentoxycarbonyl group, isopentoxycarbonyl group, neopentoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, isohexyloxycarbonyl group, etc. Is mentioned.
  • alkylthio means a group in which a linear or branched alkyl group is bonded to a sulfur atom.
  • the “C 1-6 alkylthio group” means, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isope.
  • alkylsulfinyl means a group in which a linear or branched alkyl group is bonded to a sulfinyl group (SO).
  • C 1-6 alkylsulfinyl group means, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, sec-butylsulfinyl group, tert-butylsulfinyl group.
  • alkylsulfonyl means a group in which a linear or branched alkyl group is bonded to a sulfonyl group (SO 2 ).
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group Group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group or isohexylsulfonyl group.
  • alkanoyl means a group having an oxo group bonded to the 1-position of an alkyl group. Therefore, the “C 2-6 alkanoyl group” includes, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group and the like.
  • “monoalkylamino” means a group in which an alkyl group is bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • “mono (C 1-8 alkyl) amino group” means, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group Pentylamino group, isopentylamino group, neopentylamino group, 1-methylbutylamino group, 1-ethylpropylamino group, hexylamino group, isohexylamino group, 3-methylpentylamino group, 2-methylpentylamino group Group, 1-methylpentylamino group, 3,3-dimethylbutylamino group, 2,2-dimethylbutylamino group, 1,1-dimethylbutylamino group,
  • dialkylamino group means a group in which two identical or different alkyl groups are bonded to a nitrogen atom. Therefore, “di (C 1-8 alkyl) amino group” means, for example, dimethylamino group, methylethylamino group, diethylamino group, methylpropylamino group, ethylpropylamino group, dipropylamino group, methylisopropylamino group , Ethylisopropylamino group, diisopropylamino group, methylbutylamino group, ethylbutylamino group, propylbutylamino group, dibutylamino group, di-sec-butylamino group, di-tert-butylamino group, dipentylamino group, dihexyl An amino group, a diheptylamino group, a dioctylamino group, etc. are mentioned.
  • “monoalkylaminocarbonyl group” means a group in which a monoalkylamino group is bonded to a carbonyl group (CO). Accordingly, “mono (C 1-8 alkyl) aminocarbonyl group” means, for example, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, sec-butylaminocarbonyl group.
  • tert-butylaminocarbonyl group pentylaminocarbonyl group, isopentylaminocarbonyl group, neopentylaminocarbonyl group, 1-methylbutylaminocarbonyl group, 1-ethylpropylaminocarbonyl group, hexylaminocarbonyl group, isohexylamino Carbonyl group, 3-methylpentylaminocarbonyl group, 2-methylpentylaminocarbonyl group, 1-methylpentylaminocarbonyl group, 3,3-dimethylbutylaminocarbonyl group, 2,2- Dimethylbutylaminocarbonyl group, 1,1-dimethylbutylaminocarbonyl group, 1,2-dimethylbutylaminocarbonyl group, 1,3-dimethylbutylaminocarbonyl group, 2,3-dimethylbutylaminocarbonyl group, 1-ethylbutyl Examples include an aminocarbonyl group, 2-
  • dialkylaminocarbonyl group means a group in which a dialkylamino group is bonded to a carbonyl group (CO). Therefore, “di (C 1-8 alkyl) aminocarbonyl group” means, for example, dimethylaminocarbonyl group, methylethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, methylpropylaminocarbonyl group, ethylpropylaminocarbonyl group, dipropylamino group.
  • Carbonyl group methylisopropylaminocarbonyl group, ethylisopropylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, methylbutylaminocarbonyl group, ethylbutylaminocarbonyl group, propylbutylaminocarbonyl group, dibutylaminocarbonyl group, di-sec-butylaminocarbonyl Group, di-tert-butylaminocarbonyl group, dipentylaminocarbonyl group, dihexylaminocarbonyl group, diheptylaminocarbonyl group or dioctyl And a ruaminocarbonyl group.
  • cycloalkyl is a saturated alkyl group having a cyclic moiety.
  • the “C 3-6 cycloalkylaminocarbonyl group” is a group in which a C 3-6 cycloalkylamino group is bonded to a carbonyl group, and includes, for example, a cyclopropylaminocarbonyl group, a cyclobutylaminocarbonyl group, a cyclopentylamino group.
  • Examples thereof include a carbonyl group, a cyclohexylaminocarbonyl group, a cyclopropylmethylaminocarbonyl group, a cyclopropylethylaminocarbonyl group, a cyclobutylmethylaminocarbonyl group, and a cyclopentylmethylaminocarbonyl group.
  • C 2-6 alkanoylamino group means, for example, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, pivaloylamino group Or a hexanoylamino group etc. are mentioned.
  • C 1-3 alkylenedioxy group means, for example, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, 1,3-propylenedioxy group, or 2,2-propylenedioxy group Etc.
  • C 3-6 cyclic hydrocarbon group refers to 1,1-cyclopropylene group, 1,1-cyclobutylene group, 1,1-cyclopentylene group, 1,1-cyclohexene group. Examples thereof include a silene group.
  • the C 6-10 aryl group of the A ring is preferably a phenyl group or a naphthyl group (1-naphthyl group or the like).
  • the 5- to 14-membered heteroaryl group of the A ring includes a quinolinyl group (quinolin-4-yl group, quinolin-5-yl group, quinolin-8-yl group, etc.), isoquinolinyl group (isoquinoline) -5 yl group, etc.), pyridinyl group (pyridin-2-yl group etc.), 2,5-dihydrobenzo [b] oxepin-9-yl group, benzo [b] oxepan-9-yl group are preferred.
  • the halogen atom in R 1 is preferably a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group in R 1 is preferably a methoxycarbonyl group.
  • the mono (C 1-8 alkyl) aminocarbonyl group in R 1 includes a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, an n-hexylaminocarbonyl group, n -An octylaminocarbonyl group and the like are preferable.
  • a C 6-10 aryl group such as a phenyl group or a C 1-6 alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group is preferable in addition to a carboxyl group.
  • the C 3-8 cycloalkylaminocarbonyl group in R 1 is preferably a C 3-6 cycloalkylaminocarbonyl group, more preferably a cyclopropylaminocarbonyl group or a cyclohexylaminocarbonyl group. .
  • the C 1-6 alkyl group in R 2 and R 3 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 4 examples of the halogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom.
  • the C 1-6 alkyl group in R 4 , R 5 , R 6 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group in R 4 , R 5 , R 6 is preferably a trifluoromethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group in R 4 , R 5 and R 6 is preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the halo C 1-6 alkoxy group in R 4 , R 5 and R 6 is preferably a trifluoromethoxy group.
  • the C 1-6 alkylthio group in R 4 , R 5 , R 6 is preferably a C 1-4 alkylthio group, and more preferably a methylthio group.
  • R 7 and R 8 together form a C 3-6 cyclic hydrocarbon group, and the C 3-6 cyclic hydrocarbon group, a 1,1-cyclopropylene group are preferred .
  • 1-adamantyl azetidin-2-one derivative represented by the general formula (1) of the present invention the following compounds, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are particularly preferable.
  • 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4-phenylazetidin-2-one 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, trans-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, cis-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) azetidin-2-one, trans-1- (5-chloroadamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (2,3-dich
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a substance having a crystal polymorph. Include.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the general formula (1) include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide). Acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfone) Acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.) acid addition salts, inorganic bases (alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium), ammonia and organic bases And base addition salts with (trialkylamine and the like).
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, hydro
  • Solvates of the 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the general formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrates and various solvates (for example, ethanol and the like). Solvates with alcohols).
  • the 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by the following method or a similar method. 1.
  • Method for producing compound (Ia) in which n is 0 in general formula (1) When a cyclic amine represented by general formula (II) is reacted with an aldehyde derivative represented by general formula (III), the desired azetidine A -2-one derivative (Ia) can be produced.
  • This reaction path is represented by the chemical reaction formula as follows.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A are the same as those in the general formula (1), and R 9 is an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group. And X represents a halogen atom.
  • the reaction between the amine compound (II) and the aldehyde derivative (III) can be carried out in a solvent in the presence or absence of an acid catalyst.
  • an acid catalyst is not particularly limited, and for example, toluenesulfonic acid, aluminum chloride, titanium (IV) chloride, titanium tetraisopropoxide, scandium triflate, yttrium triflate and the like can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the imine derivative (IV) is generally obtained by reacting at 0 to 150 ° C., preferably 15 to 90 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours. It is done.
  • the reaction of the imine derivative (IV) and the ⁇ -haloester derivative (V) can be performed in a solvent in the presence of zinc.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, toluene, xylene, a dioxane, a dichloromethane, acetonitrile, propionitrile etc. can be used individually or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the desired 1-adamantyl azetidine is generally obtained by reacting at 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., for 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • a -2-one derivative (Ia) is obtained.
  • Said amine compound (II) can be manufactured by a well-known method.
  • R 1 is a hydroxyl group, in the case of a methoxycarbonyl group, can be referred to the method of US Publication US2006 / 0148871 pamphlet described.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • 2-adamantylamine commercially available from Aldrich
  • R 1 is a chlorine atom
  • 5-chloro-2-adamantanone commercially available from Alfa Aesar can be used as a raw material.
  • the haloester derivative (V) may be a commercially available product.
  • ethyl 2-bromoisobutyrate may be commercially available from Aldrich, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. or the like.
  • a 1 -adamantyl azetidin-2-one derivative in which R 1 is a carboxyl group or a carboxyamide group can produce the desired azetidin-2-one derivative (IX) by the reaction route shown below.
  • R 10 represents an alkyl group, an aryl group and an arylalkyl group
  • R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a cycloalkyl group.
  • Carboxylic acid derivative (VI) is obtained by subjecting carboxylic acid ester derivative (VI) to a normal hydrolysis reaction. This reaction can be performed in a solvent in the presence of a base or an acid.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, a dioxane, methanol, ethanol, water etc. can be used individually or in combination.
  • the base is not particularly limited, but for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and trimethylsilyloxy potassium are used. can do.
  • the acid is not particularly limited, but hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, boron tribromide, aluminum chloride and the like can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally, the carboxylic acid derivative (VII) is reacted by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 50 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 1 hour to 12 hours. can get.
  • the dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (VII) and the amine compound (VIII) can be performed using a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N- Methylpyrrolidone and the like can be used, and the base is not particularly limited.
  • pyridine N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, etc.
  • DBU Undecene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene
  • triethylamine diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, etc.
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • lithium carbonate sodium carbonate
  • potassium carbonate cesium carbonate
  • Bicarbonates such as alkali metal carbonates, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • condensation accelerator 1-hydroxy-7-azobenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1 , 2,3-Benzotriazole (HODhbt), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), pentafluorophenol (HOPfp), N-hydroxyphthalimide (HOPht), N-hydroxysuccinic acid Imide (HOSu) or the like can be used.
  • HOAt 1-hydroxy-7-azobenzotriazole
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1 2,3-Benzotriazole
  • HODhbt N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • HPfp pentafluorophenol
  • HPht N-hydroxyphthalimide
  • HSu N-hydroxysuccinic acid Imide
  • the condensing agent is not particularly limited, but N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIPCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI) ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC / HCl), diethyl cyanophosphate (DEPC), benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yl-oxy-tris (pyrrolidinylamino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- Tetramethyluronium tetrafluorobore It is
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the desired 1-adamantyl azetidine is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 1 to 12 hours.
  • a -2-one derivative (IX) is obtained.
  • a 1-adamantylazetidin-2-one derivative in which R 1 is fluorine can produce the target azetidin-2-one derivative (XI) by the reaction route shown below.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and A are the same as those in the general formula (1).
  • the target azetidin-2-one derivative (XI) is obtained by reacting compound (X) with a fluorinating agent. This reaction can be performed in a solvent in the presence of a fluorinating agent.
  • the fluorinating agent is not particularly limited, and for example, (diethylamino) sulfur trifluoride, potassium fluoride, pyridinium poly (hydrogen fluoride) and the like can be used.
  • tetrahydrofuran, a dioxane, diethyl ether, a dichloromethane, chloroform etc. can be used individually or in combination.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but in general, azetidin-2-one derivatives are reacted by reacting at ⁇ 78 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 1 hour to 12 hours.
  • (XI) is obtained.
  • cyclic compound (III) used in the above production method an available one can be used as it is, or it can be suitably produced according to a known method or the like.
  • the compound represented by XII) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 4 , R 5 and R 6 are the same as those in the general formula (1), and m represents 0 to 4).
  • a reaction technique carried out in a solvent in the presence of a metathesis catalyst can be applied.
  • a metathesis catalyst A 1st generation Grubbs catalyst, a 2nd generation Grubbs catalyst, a 1st generation Hoveyda-Grubbs catalyst, a 2nd generation Hoveyda-Grubbs catalyst, etc. can be used individually or in combination.
  • a solvent For example, a dichloromethane, toluene, tetrahydrofuran, a dioxane etc. can be used individually or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, the desired product is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 180 ° C., preferably 0 to 60 ° C. for 5 minutes to 3 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (XIV) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those in the general formula (1), and m is 0 to 4.
  • a usual method for converting an alkenyl group into an alkyl group can be applied.
  • catalytic reduction using a metal catalyst and a hydrogen source can be used. it can.
  • a hydrogen source of hydrogenation Hydrogen, formic acid, ammonium formate, a cyclohexadiene, etc. can be used.
  • a hydrogenation catalyst Palladium carbon, palladium black, platinum black, platinum dioxide, Raney nickel, palladium hydroxide carbon powder, etc. can be used.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, acetic acid, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the compound represented by the general formula (XV) to be used, but are generally 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 50 hours.
  • the target product is obtained.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are the same as those in the general formula (1), and R 9 is an alkyl group.
  • R 9 is an alkyl group.
  • the reaction of the amine derivative (II) and the aldehyde derivative (XVI) can be performed in a solvent in the absence of a catalyst.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetonitrile, methanol, ethanol etc. can be used individually or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials and reagents used, but generally the imine derivative (XVII) is reacted at 0 to 150 ° C., preferably 15 to 90 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours. Is obtained.
  • the reaction between the imine derivative (XVII) and the haloester derivative (V) can be performed in a solvent in the presence of zinc.
  • a solvent for example, toluene, benzene, xylene, a dioxane, a dichloroethane etc. can be used individually or in combination.
  • Zinc is preferably in powder form.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the desired 1-adamantyl azetidine is generally obtained by reacting at 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. for 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • a -2-one derivative (Ib) is obtained.
  • R 1 is a hydroxyl group or any of R 4 , R 5 , and R 6 is an amino group
  • each substituent can be protected or deprotected with a commonly used protecting group.
  • each hydroxyl group and amino group can be modified under the conditions of acylation and sulfonylation generally used.
  • R 4 , R 5 and R 6 are a C 1-6 alkylsulfinyl group or a C 1-6 alkylsulfonyl group, it can be produced by oxidizing the sulfur atom of the corresponding alkylthio group by a usual method. .
  • aldehyde derivative (XVI) used in the above production method can be produced according to a method known in the literature or according to the following reaction formula, for example.
  • the reduction reaction of the nitrile derivative (XIX) can be performed in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent For example, toluene, benzene, a dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane etc. can be used individually or in combination.
  • a base For example, hydrogenated diisobutylaluminum lithium, hydrogenated triethoxyaluminum lithium, a triethyloxonium tetrafluoroborate etc. can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials and reagents used, but generally aldehyde derivatives (by reacting at ⁇ 80 to 50 ° C., preferably ⁇ 40 to 40 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours).
  • XVI is obtained.
  • the aldehyde derivative (XVI) can be produced according to a method known in the literature or according to the following reaction formula, for example.
  • the dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (XX) and the hydroxylamine derivative (XXI) should be performed using a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator. I can do it.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, water and the like can be used alone or in combination, and the base is not particularly limited.
  • Organic bases such as trimethylamine
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate may be used alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate.
  • the reduction reaction of the amide derivative (XXII) can be performed in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent For example, toluene, benzene, a dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane etc. can be used individually or in combination.
  • a base For example, diisobutylaluminum lithium hydride and lithium aluminum hydride can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the aldehyde derivative (XVI) is generally reacted at ⁇ 100 to 20 ° C., preferably ⁇ 80 to 0 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Is obtained.
  • the aldehyde derivative (XVI) can also be produced according to a method known in the literature or according to the following reaction formula, for example.
  • the reduction reaction of the carboxylic acid derivative (XX) can be performed by using a reducing agent in a solvent.
  • a reducing agent for example, toluene, benzene, a dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane etc. can be used individually or in combination.
  • the reducing agent is not particularly limited, and for example, diisobutylaluminum lithium, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, borane dimethyl sulfide, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane and the like can be used.
  • reaction conditions vary depending on the starting materials and reagents used, but generally alcohol derivatives (by reacting at ⁇ 80 to 50 ° C., preferably ⁇ 40 to 40 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours).
  • XXIII is obtained.
  • the oxidation reaction of the alcohol derivative (XXIII) can be performed in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, toluene, benzene, a dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane etc. can be used individually or in combination.
  • the oxidizing agent is not particularly limited.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials and reagents used, but generally aldehyde derivatives (by reacting at ⁇ 80 to 50 ° C., preferably ⁇ 40 to 40 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours).
  • XVI is obtained.
  • the aldehyde derivative (XVI) may be a commercially available reagent.
  • Commercially available reagents include, but are not limited to, phenylacetaldehyde, 2-phenylpropionaldehyde, 1-phenylcyclopropanecarbaldehyde and the like.
  • the compound represented by the formula (XXVI) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 10 is an alkyl group, an aryl group and an arylalkyl group
  • R 11 and R 12 are A hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a cycloalkyl group which may be the same or different
  • the ester derivative (XXIV) is subjected to a normal hydrolysis reaction to obtain a carboxylic acid derivative (XXV).
  • This reaction can be performed in a solvent in the presence of a base or an acid.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, a dioxane, methanol, ethanol, water etc. can be used individually or in combination.
  • the base is not particularly limited, but for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and trimethylsilyloxy potassium are used. can do.
  • the acid is not particularly limited, and hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, boron tribromide, aluminum trichloride and the like can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials and reagents used, but in general, the carboxylic acid derivative (XXV) is reacted by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 50 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 30 minutes to 13 hours. ) Is obtained.
  • the dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (XXV) and the amine derivative (VIII) can be carried out using a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator. I can do it.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, water and the like can be used alone or in combination, and the base is not particularly limited.
  • Organic bases such as trimethylamine
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate may be used alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate.
  • R 4, R 5, when R 6 hydroxyl, or amino groups, protected by each substituent commonly used protecting groups can be deprotected.
  • each hydroxyl group and amino group can be modified under the conditions of acylation and sulfonylation generally used.
  • R 4 , R 5 , and R 6 are C 1-6 alkylsulfonyl groups, they can be produced by oxidizing the sulfur atom of the corresponding C 1-6 alkylthio group by a usual method.
  • the compound represented by the formula (XXIX) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are the same as those in the general formula (1)
  • R 13 , R 14 and R 15 are R 4 the same meanings as defined R 5
  • C ring have the same meanings as ring a
  • X 2 is a halogen atom.
  • the coupling reaction of compound (XXVII) and boric acid derivative (XXVIII) can be carried out in a solvent in the presence of a base and in the presence of a catalyst.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide , N-methylpyrrolidone, ethanol, methanol, butanol, water and the like can be used alone or in combination, and the base is not particularly limited.
  • the catalyst is not particularly limited, but palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, etc. are used. can do.
  • the reaction conditions vary depending on the starting materials and reagents used, but generally the target compound (XXIX) is reacted by reacting at ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C. for 5 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 24 hours. ) Is obtained.
  • R 4 , R 5 , R 13 , R 14 , and R 15 are C 1-6 alkylthio groups, the corresponding sulfur atoms may be converted into sulfinyl groups or sulfonyl groups using a normal sulfur atom oxidation reaction. it can.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture is optically resolved by a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a 1-adamantyl azetidin-2-one derivative represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent for example
  • Examples of the administration form of a pharmaceutical comprising the 1-adamantylazetidin-2-one derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, tablets, capsules, granules, powders, Oral administration by syrup or the like, or parenteral administration by intravenous injection, intramuscular injection, suppository, inhalation, transdermal absorption agent, eye drop, nasal drop or the like can be mentioned.
  • this active ingredient can be used alone or in other pharmaceutically acceptable carriers, that is, excipients, binders, extenders, disintegrants, Surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, diluents and the like can be appropriately combined to prepare a pharmaceutical composition.
  • the dose of the medicament of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient, but in the case of a normal adult, as a 1-adamantylazetidin-2-one derivative represented by the general formula (1), 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg can be administered orally or parenterally in one or several divided doses.
  • Benzaldehyde (56.3 mg, 0.330 mmol) was added to an ethanol solution (2 mL) of 2-adamantylamine (50.0 mg, 0.330 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in toluene (5 mL), and ethyl 2-bromoisobutyrate (109 mg, 0.660 mmol) and zinc (432 mg, 6.60 mmol) were sequentially added at room temperature. .
  • the reaction solution was stirred at 130 ° C. for 5 hours, hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • trans-4- [2- (naphthalene-1-) instead of trans-4- [2- (2,3-dichlorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid Yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid was used in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound as a white amorphous solid.
  • [1,3] dioxol-4-yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound in white Obtained as an amorphous solid.
  • trans-4- [2- (2,3-dichlorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid trans-4- [2- (isoquinoline-5- Yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid was used in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • trans-4- [2- (isoquinolin-5-yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid is methyl trans-4 instead of 2-adamantylamine.
  • -Methyl trans-4- [2- (isoquinolin-5-yl) obtained by reaction and treatment in the same manner as in Example 1 using adamantylamine-1-carboxylate and isoquinoline-5-carboxaldehyde instead of benzaldehyde ) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantane carboxylate was obtained by hydrolysis.
  • methyl trans-4- [2- (quinolin-5-yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylate is methyl trans- instead of 2-adamantylamine. It was obtained by the same reaction and treatment as in Example 1, except that 4-adamantylamine-1-carboxylate and benzaldehyde were used in place of quinoline-5-carboxyaldehyde.
  • trans-4- [2- (quinoline-8-) instead of trans-4- [2- (2,3-dichlorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid Yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid was used in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound as a white amorphous solid.
  • trans-4- [2- (quinoline-4-) instead of trans-4- [2- (2,3-dichlorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid Yl) -3,3-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] -1-adamantanecarboxylic acid was used in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound as a white amorphous solid.
  • a second generation Grubbs catalyst (24 mL) of 3-allyl-2-allyloxybenzaldehyde (480 mg, 2.40 mmol) synthesized by the method described in Tetrahedron, 61, p 7746-7755 under argon atmosphere at room temperature was used.
  • Benzylidene ⁇ 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene ⁇ dichloro (tricyclohexylphosphine) ruthenium) (50.0 mg, 2.50 mol%) was added, and 3 at the same temperature. Stir for hours.
  • Step 2 Preparation of 1- (adamantan-2-yl) -4- (2,5-dihydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -3,3 dimethylazetidin-2-one:
  • Step 1 Preparation of 1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarbaldehyde N, O-dimethylhydroxyl in a dichloromethane solution (30 mL) of 1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (784 mg, 3.99 mmol) at room temperature Amine hydrochloride (389 mg, 3.99 mmol), benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphonium hexaflurophosphate (2.28 g, 4.39 mmol) and triethylamine (807 mg, 7.97 mmol) were sequentially added at the same temperature. The mixture was stirred for 20 minutes and extracted with chloroform.
  • Step 2 Preparation of 4- [1- (4-Chlorophenyl) cyclopropyl] -1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethylazetidin-2-one 1- (4- Chlorophenyl) cyclopropanecarbaldehyde was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 69 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 Production of 1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarbaldehyde Under argon atmosphere, 1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2.00 g, 10.4 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (20 mL). Lithium aluminum hydride (513 mg, 13.5 mmol) was added at ° C and stirred at room temperature for 2 hours. Water and hydrochloric acid were sequentially added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Preparation of 1- (adamantan-2-yl) -4- [1- (4-methoxyphenyl) cyclopropyl] -3,3-dimethylazetidin-2-one 1- (4 instead of phenylacetaldehyde
  • the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 69 using -methoxyphenyl) cyclopropanecarbaldehyde to obtain the title compound as a pale yellow amorphous solid.
  • Step 1 Production of 1-p-toluylcyclopropanecarbaldehyde Diisobutyl hydride at 0 ° C. in a toluene solution (70 mL) of 1-p-toluylcyclopropanecarbonitrile (1.57 g, 10.0 mmol) under an argon atmosphere. A toluene solution of aluminum lithium (1.01 M, 23.1 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Hydrochloric acid was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Preparation of 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- (1-p-toluylcyclopropyl) azetidin-2-one 1-p-toluylcyclopropanecarbox instead of phenylacetaldehyde
  • the reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 69 using an aldehyde to give the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 Preparation of 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarbaldehyde 2- (Benzo [d] [1,3] according to the method described in International Publication No. WO2005 / 019161 ] After cyclopropylation of dioxol-5-yl) acetonitrile (1.50 g, 9.31 mmol), a toluene solution (100 mL) of the resulting product at 0 ° C. in a toluene solution of diisobutylaluminum lithium hydride (1. (01M, 9.22 mL) was added and stirred for 1 hour.
  • Step 2 4- [1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropyl] -1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethylazetidin-2-one
  • the reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 69 using 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarbaldehyde in place of phenylacetaldehyde, and the title compound was obtained as a colorless oil. It was.
  • Step 1 Preparation of 1- (4-bromophenyl) cyclopropanecarbaldehyde Using 2- (4-bromophenyl) acetonitrile instead of 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) acetonitrile In the same manner as in Step 1 of Example 74, the title compound was obtained.
  • Step 2 Preparation of 4- [1- (4-Bromophenyl) cyclopropyl] -1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethylazetidin-2-one 1- (4 instead of phenylacetaldehyde -Bromophenyl) cyclopropanecarbaldehyde was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 69 to obtain the title compound as a pale yellow amorphous solid.
  • Step 1 Preparation of 1- (pyridin-2-yl) cyclopropanecarbaldehyde 2- (Pyridin-2-yl) acetonitrile instead of 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) acetonitrile was used in the same manner as in Step 1 of Example 74 to obtain the title compound.
  • Step 2 Preparation of 1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethyl-4- [1- (pyridin-2-yl) cyclopropyl] azetidin-2-one 1- (pyridine instead of phenylacetaldehyde The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 69 using -2-yl) cyclopropanecarbaldehyde to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 Preparation of 1- (2-chlorophenyl) cyclopropanecarbaldehyde Performed using 2- (2-chlorophenyl) acetonitrile instead of 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) acetonitrile The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 74, and the title compound was obtained.
  • Step 2 Preparation of 4- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethylazetidin-2-one Instead of phenylacetaldehyde, 1- (2- Chlorophenyl) cyclopropanecarbaldehyde was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 69 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 Preparation of 1- (3-chlorophenyl) cyclopropanecarbaldehyde Performed using 2- (3-chlorophenyl) acetonitrile instead of 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) acetonitrile Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of Example 74 to give the title compound.
  • Step 2 Preparation of 4- [1- (3-chlorophenyl) cyclopropyl] -1- (adamantan-2-yl) -3,3-dimethylazetidin-2-one Instead of phenylacetaldehyde, 2- (3- Chlorophenyl) acetonitrile was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 69 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Test example 1 Human 11 ⁇ -HSD1, human 11 ⁇ -HSD2 and mouse 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action Cloning of human 11 ⁇ -HSD1, human 11 ⁇ -HSD2 and mouse 11 ⁇ -HSD1 genes and establishment of stable expression cells. CELL APPLICATIONS), a reverse transcription product of mouse liver RNA as a template, Genbank Accession No. PCR cloning was performed with reference to the nucleotide sequences of NM_005525, NM_000196, and NM_008288. The obtained PCR products of about 0.9 kbp, 1.2 kbp and 0.9 kbp were subcloned into the expression vector pcDNA3.1 + / Zeo (Invitrogen).
  • Human 11 ⁇ -HSD1 and human 11 ⁇ -HSD2 expression vectors were transfected into human kidney-derived cell lines and HEK293 cells using a transfection reagent, jetPEI (Funakoshi), and mouse 11 ⁇ -HSD1 was transfected into Chinese hamster ovary-derived cell lines and CHO-K1 cells. Each was transfected. Selection was performed with 200 to 400 ⁇ g / mL zeocine (Invitrogen) to obtain stably expressing cell clones.
  • Stablely expressing cells were suspended in buffer A (20 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 250 mmol / L sucrose, 1 mmol / L EGTA, 1 mmol / L EDTA, 1 mmol / L MgCl 2 ) and sonicated. And stored at ⁇ 80 ° C.
  • the enzyme reaction was carried out using a 96-well plate made of polystyrene. 1 ⁇ L of test drug (0.003 to 3 mmol / L) dissolved and diluted in DMSO was added to each well, and 10 ⁇ L of cell lysate diluted to 0.1 mg / mL to 0.4 mg / mL was further added. . Next, 90 ⁇ L of Buffer A containing substrate (100 nmol / L cortisone or cortisol) and coenzyme (400 ⁇ mol / L NADPH or NAD +) was added and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The enzyme reaction was stopped by treatment at 95 ° C. for 3 minutes.
  • Cortisol present in the reaction solution was quantified by the competitive ELISA method shown below. 100 ⁇ L of anti-rabbit IgG antibody (Chemicon) diluted to 2 ⁇ g / mL with carbonate buffer (pH 9.6) was added to each 96-well immunoplate (Nunk) and immobilized by incubation at 4 ° C. overnight.
  • An anti-cortisol antibody (Cosmobio) diluted with buffer B (25 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 137 mmol / L NaCl, 2.68 mmol / L KCl), 50 ⁇ L of the enzyme reaction solution on a plate, and cortisol- 50 ⁇ L of each HRP label (Cosmo Bio) was added and incubated overnight at 4 ° C. After washing with buffer B containing 0.05% Tween 20 three times, 100 ⁇ L of a coloring reagent, TMB (Moss), was added for color development. The color reaction was stopped with 25 ⁇ L of 1 mol / L sulfuric acid, and the absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (Molecular Device, VersaMax).
  • buffer B 25 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 137 mmol / L NaCl, 2.68 mmol / L KCl
  • the value obtained by subtracting the values of human 11 ⁇ -HSD1, human 11 ⁇ -HSD2 and mouse 11 ⁇ -HSD1 activity from 100 was taken as the 11 ⁇ -HSD inhibition rate of each of the Example compounds, and for each of the Example compounds, 11 ⁇ - The concentration (IC 50 ) that inhibits the 11 ⁇ -HSD1 and 11 ⁇ -HSD2 activities by 50% was calculated from the value of the HSD inhibition rate.
  • Table 1 compares the inhibitory activity values of human 11 ⁇ -HSD1 and human 11 ⁇ -HSD2, and Table 2 compares the inhibitory activity values of human 11 ⁇ -HSD1 and mouse 11 ⁇ -HSD1.
  • the species difference of the enzyme may be a problem.
  • compounds having inhibitory activity on mouse-type enzymes in addition to human-type enzymes can be used for evaluating their usefulness as pharmaceuticals. It can be said that it has advantageous properties.
  • Table 2 it was confirmed that the compound of the present invention also has an inhibitory action on mouse 11 ⁇ -HSD1.
  • the 1-adamantyl azetidin-2-one derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits an excellent 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitory action, and a disease involving 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 1 (In particular, it is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, dyslipidemia, hypertension, fatty liver or metabolic syndrome).

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Abstract

本発明は、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の関与する疾患（特に、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドローム）の予防及び／又は治療薬として有用な新規化合物を提供する。 次の一般式：［式中、Ａ環は、Ｃ６－１０アリール基、５～１４員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基又はカルバモイル基等を示し、Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なってもよく、Ｃ１－６アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ６－１０アリール基等を示すか、Ｒ４とＲ５又はＲ５とＲ６が一緒になってＣ１－３アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なってもよく、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ７とＲ８が一緒になってＣ３－６環状炭化水素基を形成してもよく、ｎは、０もしくは１の整数を示す。] で表される、１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。

Description

１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体及びこれを含有する医薬
　本発明は、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害活性を有する新規な１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
　１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下１１β－ＨＳＤと略記する）1は細胞内で不活性型グルココルチコイド（コルチゾンあるいは１１－デヒドロコルチコステロン）を活性型グルココルチコイド（コルチゾールあるいは１１β－コルチコステロン）へ変換する酵素であり、皮下脂肪、内臓脂肪をはじめ肝臓、中枢神経等に発現が認められる（非特許文献１、２）。一方、細胞内には活性型グルココルチコイドを不活性型へ変換する酵素１１β－ＨＳＤ２も存在している。活性型グルココルチコイドは、細胞中で１１β－ＨＳＤ1の作用により不活性な前駆体から変換されることによって作用を発揮する。グルココルチコイドは脂肪細胞の分化に関与すること及びインスリンが寄与する糖脂質代謝を阻害することが報告されている（非特許文献３）。脂肪組織での１１β－ＨＳＤ1活性及び発現レベルはボディーマス指数（ＢＭＩ）やインスリン抵抗性と正の相関を示す（非特許文献４）。更に脂肪組織特異的に１１β－ＨＳＤ1を過剰発現したトランスジェニックマウスでは、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、脂肪肝などメタボリックシンドロームの主要な要因を合わせもつ表現型を示すことが報告されている（非特許文献５、６）。一方、１１β－ＨＳＤ1ノックアウトマウスでは、不活性型から活性型に変換できないことから高脂肪食負荷による肝の糖新生酵素群の誘導が起こらず、肥満による高血糖に対して抑制的に働くこと（非特許文献７）、血中トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇、インスリン抵抗性の改善が認められること（非特許文献８）が報告されている。これらのことから、１１β－ＨＳＤ1により過剰に産生された活性型グルココルチコイドは、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症（高脂血症）、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患、又はこれらの代謝性疾患が重複するメタボリックシンドロームの病態発症の原因となることが考えられ、１１β－ＨＳＤ1選択的阻害剤は前述した病態の治療、又は予防に有益であると考えられる。
　これまでに、１１β－ＨＳＤ1活性の阻害を目的とした化合物の報告が数多くなされている。例えば、スピロ構造を有する化合物（特許文献１～４）、アダマンタン誘導体（特許文献５）、スルホンアミド誘導体（特許文献６）、ピラゾール誘導体（特許文献７）、イソオキサゾール誘導体（特許文献８）、トリアゾール誘導体（特許文献９）、テトラゾール誘導体（特許文献１０）、ピリジン誘導体（特許文献１１）、ピリミジン誘導体（特許文献１２）、ピペリジン誘導体（特許文献１３）、ピリダジン誘導体（特許文献１４）、ピロリジン誘導体（特許文献１５）、チアゾール誘導体（特許文献１６）、チオフェン誘導体（特許文献１７）、ラクタム誘導体（特許文献１８）等が報告されている。
　一方、窒素原子上にアダマンチル基を有する化合物（１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体）が報告されている。例えば、コレステロール吸収阻害作用を有する化合物（非特許文献９）、神経伝達物質放出増強作用を有する化合物（特許文献１９）、抗ウイルス作用を有する化合物（特許文献２０）等が挙げられる。その他、反応・合成研究の対象として１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体が報告されている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、特許文献２１、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７）。１－アダマンチルアゼチジン－２－オン骨格を有する化合物に関する報告はこの程度であり、その多くがアゼチジン－２－オン環の４位に置換基を持たない化合物として報告されており、本発明の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体とは異なる。また本発明の化合物に最も近い化合物（非特許文献９中、７９番の化合物）も、アゼチジン－２－オン環の３位の置換基が本発明の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体と異なる。さらに、１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体が１１β－ＨＳＤ1活性を阻害するといった記載や示唆はなく、加えてアゼチジン－２－オン骨格化合物が糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤として有用であることはまったく知られていなかった。
国際公開第ＷＯ２００５／１１０９９２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０４０３２９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５３０２４号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５５７５２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／１０８３６８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３４４６７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３２４３６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３２１９７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／００７６８８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／０２９０２１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０１０５４６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０００３７１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０４６６８５号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／００３５２１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０３７２５１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５１６６２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／１１２７７９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０４９９５２号パンフレット 国際公開第ＷＯ９５／２９９０９号パンフレット 日本国特公昭４８-１５９２６号公報 英国特許出願公開第ＧＢ２１４３８１９号公報
J.Mol.Endocrinol.,37:327-340(2006) Endcr.Rev.,25:831-866(2004) 臨床医vol.30 No.9,:1782-1787(2004) J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:2738-2744(2003) Science,294:2166-2170(2001) J.Clin.Invest.,112:83-90(2003) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:14924-14929(1997) J.Biol.Chem.,276:41293-41301(2001) J.Med.Chem.,39:3684-3693(1996) J.Org.Chem.,69:3558-3561(2004) Syn.Commun.,31:2499-2506(2001) J.Am.Chem.Soc.,111:931-934(1989) Tetrahedron Lett.,28:3237-3240(1987) Organometallics,3:1767-1769(1984) J.Am.Chem.Soc.,105:6737-6738(1983) Tetrahedron Lett.,24:3725-3728(1983) J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(2):48-49(1973)
　本発明は、１１β－ＨＳＤ1を選択的に阻害し、医薬品として有用な新規化合物を提供することを目的とする。　
　本発明者らは、１１β－ＨＳＤ1を選択的に阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記式（１）で表される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン骨格を有する化合物が１１β－ＨＳＤ1を選択的に阻害する化合物であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 

　　　　　　　　　　　　　　　　（１）
［式中、Ａ環は、Ｃ６－１０アリール基、５～１４員ヘテロアリール基を示し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、下記グループＢで置換されていてもよいモノ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２－６アルカノイル基、ホルミル基、水酸基、カルボキシル基又はカルバモイル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なってもよく、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ６－１０アリール基、モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基、Ｃ２－６アルカノイルアミノ基又はホルミルアミノ基を示すか、Ｒ４とＲ５又はＲ５とＲ６が一緒になってＣ１－３アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なってもよく、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ７とＲ８が一緒になってＣ３－６環状炭化水素基を形成してもよく、
ｎは、０もしくは１の整数を示す。
グループＢ：Ｃ６－１０アリール基、カルボキシル基又はＣ１－６アルコキシカルボニル基］
で表される、１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
［２］一般式（１）で表される化合物が、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－フェニルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
メチル　trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，５－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、 
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－１－（５－フルオロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［４－（メチルチオ）フェニル］アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－エチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－プロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－オクチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ベンジル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］アセテート、
trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］酢酸、
１－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－2－イル）－３，３－ジメチル－４－（ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル）アゼチジン－２－オン、
４－ベンジル－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルジアゼチジン－２－オン、
４－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－フェニルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－４－［１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル］－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－ｐ－トルイルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
４－［１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］アゼチジン－２－オン、
４－［１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸、及び、
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシアミド、
からなる群から選ばれる化合物である前記［１］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
［３］前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、
［４］前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、
［５］前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤、
［６］１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害用の製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）、
［７］糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）、
［８］前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害方法（ｍｅｔｈｏｄ）、
［９］前記［１］又は［２］記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）、
に関する。
　以下、本発明について詳細に説明する。
（一般式（１）で表される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体）
　本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
　本明細書で使用するとき、「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１－８アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基又はイソヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、同一若しくは異なった１個～置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているアルキル基である。従って、「ハロＣ１－６アルキル基」とは、例えば、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、同一若しくは異なった１個～置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基である。従って、「ハロＣ１－６アルコキシ基」とは、例えば、具体的にはモノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、モノクロロメトキシ基、モノブロモメトキシ基、モノヨードメトキシ基又は２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アリール」とは、単環状又は縮合環状の芳香族炭化水素環を意味する。従って、「Ｃ６－１０アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「５－１４員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～４個の複素原子を含む５～１４員の単環芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。単環芳香族複素環基としては、例えば、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、ピロール－１－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、イミダゾール－１－イル基、イミダゾール－２－イル基、イミダゾール－４－イル基、ピラゾール－１－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－４－イル基、テトラゾール－１－イル基、テトラゾール－５イル基等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾフラン－３－イル基、ベンゾフラン－４－イル基、ベンゾフラン－５－イル基、ベンゾフラン－６－イル基、ベンゾフラン－７－イル基、ベンゾチオフェン－２－イル基、ベンゾチオフェン－３－イル基、ベンゾチオフェン－４－イル基、ベンゾチオフェン－５－イル基、ベンゾチオフェン－６－イル基、ベンゾチオフェン－７－イル基、キノキサリン－２－イル基、キノキサリン－５－イル基、キノキサリン－６－イル基、インドール－１－イル基、インドール－２－イル基、インドール－３－イル基、インドール－４－イル基、インドール－５－イル基、インドール－６－イル基、インドール－７－イル基、イソインドール－１－イル基、イソインドール－２－イル基、イソインドール－４－イル基、イソインドール－５－イル基、イソベンゾフラン－１－イル基、イソベンゾフラン－４－イル基、イソベンゾフラン－５－イル基、クロメン－２－イル基、クロメン－３－イル基、クロメン－４－イル基、クロメン－５－イル基、クロメン－６－イル基、クロメン－７－イル基、クロメン－８－イル基、ベンゾイミダゾール－１－イル基、ベンゾイミダゾール－２－イル基、ベンゾイミダゾール－４－イル基、ベンゾイミダゾール－５－イル基、ベンゾチアゾール－２－イル基、ベンゾチアゾール－４－イル基、ベンゾチアゾール－５－イル基、ベンゾオキサゾール－２－イル基、ベンゾオキサゾール－４－イル基、ベンゾオキサゾール－５－イル基、キノリン－２－イル基、キノリン－３－イル基、キノリン－４－イル基、キノリン－５－イル基、キノリン－６－イル基、キノリン－７－イル基、キノリン－８－イル基、イソキノリン－１－イル基、イソキノリン－３－イル基、イソキノリン－４－イル基、イソキノリン－５－イル基、イソキノリン－６－イル基、イソキノリン－７－イル基、イソキノリン－８－イル基、２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル基、ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル基」とは、直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基がカルボニル基（ＣＯ）と結合した基を意味する。従って、「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１－６アルコキシ基とカルボニル基が結合した基であって、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、イソぺントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基又はイソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルキルチオ」とは、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が硫黄原子と結合した基を意味する。従って、「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソぺンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ヘキシルチオ基又はイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルキルスルフィニル」とは、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基がスルフィニル基（ＳＯ）と結合した基を意味する。従って、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」とは、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソぺンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基又はイソヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルキルスルホニル」とは、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基がスルホニル基（ＳＯ２）と結合した基を意味する。従って、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソぺンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基又はイソヘキシルスルホニル基が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「アルカノイル」とは、アルキル基の１位にオキソ基が結合した基を意味する。従って、「Ｃ２－６アルカノイル基」とは、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「モノアルキルアミノ」とは、アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基」とは、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１－メチルブチルアミノ基、１－エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３－メチルペンチルアミノ基、２－メチルペンチルアミノ基、１－メチルペンチルアミノ基、３，３－ジメチルブチルアミノ基、２，２－ジメチルブチルアミノ基、１，１－ジメチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルブチルアミノ基、１，３－ジメチルブチルアミノ基、２，３－ジメチルブチルアミノ基、１－エチルブチルアミノ基、２－エチルブチルアミノ基、ヘプチルアミノ基又はオクチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なった２つのアルキル基が窒素原子に結合した基を意味する。従って、「ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基」とは、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、エチルブチルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジヘプチルアミノ基又はジオクチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「モノアルキルアミノカルボニル基」とは、モノアルキルアミノ基がカルボニル基（ＣＯ）と結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基」とは、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、１－メチルブチルアミノカルボニル基、１－エチルプロピルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基、３－メチルペンチルアミノカルボニル基、２－メチルペンチルアミノカルボニル基、１－メチルペンチルアミノカルボニル基、３，３－ジメチルブチルアミノカルボニル基、２，２－ジメチルブチルアミノカルボニル基、１，１－ジメチルブチルアミノカルボニル基、１，２－ジメチルブチルアミノカルボニル基、１，３－ジメチルブチルアミノカルボニル基、２，３－ジメチルブチルアミノカルボニル基、１－エチルブチルアミノカルボニル基、２－エチルブチルアミノカルボニル基、ヘプチルアミノカルボニル基又はオクチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノカルボニル基」とは、ジアルキルアミノ基がカルボニル基（ＣＯ）と結合した基を意味する。従って、「ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基」とは、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、メチルイソプロピルアミノカルボニル基、エチルイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、エチルブチルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジヘキシルアミノカルボニル基、ジヘプチルアミノカルボニル基又はジオクチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書中で使用するとき、「シクロアルキル」とは、環状部分を有する飽和アルキル基である。従って、「Ｃ３－６シクロアルキルアミノカルボニル基」とは、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基とカルボニル基が結合した基であって、例えばシクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、シクロプロピルメチルアミノカルボニル基、シクロプロピルエチルアミノカルボニル基、シクロブチルメチルアミノカルボニル基又はシクロペンチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ２－６アルカノイルアミノ基」とは、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、１，３－プロピレンジオキシ基又は２，２－プロピレンジオキシ基等を挙げることができる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－６環状炭化水素基」とは、１，１－シクロプロピレン基、１，１－シクロプチレン基、１，１－シクロペンチレン基、１，１－シクロヘキシレン基等を挙げることができる。
　一般式（１）中、Ａ環のＣ６－１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基等）が好ましい。
　一般式（１）中、Ａ環の５～１４員へテロアリール基としては、キノリニル基（キノリン－４－イル基、キノリン－５－イル基、キノリン－８－イル基等）、イソキノリニル基（イソキノリン－５イル基等）、ピリジニル基（ピリジン－２－イル基等）、２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル基、ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ１における、ハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ１における、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ１における、モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基、ｎ－オクチルアミノカルボニル基等が好ましい。モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基の置換基としては、カルボキシル基の他、フェニル基等のＣ６－１０アリール基、又はメトキシカルボニル基等のＣ１－６アルコキシカルボニル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ１における、Ｃ３－８シクロアルキルアミノカルボニル基としては、Ｃ３－６シクロアルキルアミノカルボニル基が好ましく、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロへキシルアミノカルボニル基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ２、Ｒ３における、Ｃ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、Ｃ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、ハロＣ１－６アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、Ｃ１－６アルコキシ基としては、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、ハロＣ１－６アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における、Ｃ１－６アルキルチオ基としては、Ｃ１－４アルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６が一緒になってＣ１－３アルキレンジオキシ基を形成する場合、Ｃ１－３アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ７とＲ８が一緒になってＣ３－６環状炭化水素基を形成する場合、Ｃ３－６環状炭化水素基としては、１，１－シクロプロピレン基が好ましい。
　本発明の一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体として、以下の化合物、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－フェニルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
メチル　trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，５－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、 
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－１－（５－フルオロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［４－（メチルチオ）フェニル］アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－エチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－プロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－オクチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ベンジル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
メチル　trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］アセテート、
trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］酢酸、
１－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－2－イル）－３，３－ジメチル－４－（ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル）アゼチジン－２－オン、
４－ベンジル－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルジアゼチジン－２－オン、
４－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－フェニルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－４－［１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル］－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－p－トルイルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
４－［１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］アゼチジン－２－オン、
４－［１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
４－［１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
メチル　trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシレート、
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸、
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシアミド。
　本発明の一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体において不斉炭素原子が存在する場合には光学異性体が存在するが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。
　本発明は一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。
　一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属）やアンモニアや有機塩基（トリアルキルアミン等）との塩基付加塩等が挙げられる。
　一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
(製造法)
　本発明の一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体は以下に示す方法又は類似の方法により製造することができる。
１．一般式（１）中、ｎが０である化合物（Iａ）の製造方法
　一般式（II）で示される環式アミン類と一般式（III）で示されるアルデヒド誘導体を反応させると、目的のアゼチジン－２－オン誘導体（Iａ）を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記の一般式（１）と同じものを示し、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。）
　アミン化合物（II）とアルデヒド誘導体（III）との反応は溶媒中、酸触媒の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸触媒は特に制限はないが、例えば、トルエンスルホン酸、アルミニウム　クロリド、チタニウム（IV）　クロリド、チタニウム　テトライソプロポキシド、スカンジウム　トリフラート、イットリビウム　トリフラート等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１５０℃、好ましくは１５～９０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～１５時間反応させることによってイミン誘導体（IV）が得られる。
　イミン誘導体（IV）とα－ハロエステル誘導体（Ｖ）との反応は溶媒中、亜鉛の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃にて、１０分～１２時間、好ましくは３０分～５時間反応させることによって目的の１-アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体（Iａ）が得られる。
　上記のアミン化合物（II）は公知の方法にて製造することができる。例えばＲ１が水酸基、メトキシカルボニル基の場合、米国公開公報ＵＳ２００６／０１４８８７１号パンフレット記載の方法を参照することができる。また、Ｒ１が水素原子の場合、Ａｌｄｒｉｃｈ社より市販されている２－アダマンチルアミンを原料に使用することができる。また、Ｒ１が塩素原子の場合、Ａｌｆａ　Ａｅｓａｒ社より市販されている、５－クロロ－２－アダマンタノンを原料に使用することができる。
　上記ハロエステル誘導体（V）は市販品を使用することもできる。例えば２－ブロモイソ酪酸エチルはＡｌｄｒｉｃｈ社、東京化成工業株式会社等より市販されているものを使用することができる。
　Ｒ１がカルボキシル基、カルボキシアミド基である１-アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体は、以下に示す反応経路にて目的のアゼチジン－２－オン誘導体（ＩＸ）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記の一般式（１）と同じものを示し、Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基を示す。）
　カルボン酸エステル誘導体（VI）を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸誘導体（VII）が得られる。本反応は、溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロン　トリブロミド、アルミニウム　クロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは１５～５０℃にて５分～１日、好ましくは１時間～１２時間反応させることによってカルボン酸誘導体（VII）が得られる。
　カルボン酸誘導体（VII）とアミン化合物（VIII）との脱水縮合反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、N，N－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ[４，３，０]ノネン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、N-ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、N－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、N－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、N，N’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウム　ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス(ピロリジニルアミノ)ホスフォニウム　ヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは０～３０℃にて５分～１日、好ましくは１時間～１２時間反応させることによって目的の１-アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体（IX）が得られる。
　また、Ｒ１がフッ素である１-アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体は、以下に示す反応経路にて目的のアゼチジン－２－オン誘導体（XI）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記の一般式（１）と同じものを示す。）
　化合物（X）をフッ素化剤と反応させることにより、目的のアゼチジン－２－オン誘導体（XI）が得られる。本反応は、溶媒中でフッ素化剤の存在下で行うことができる。フッ素化剤としては特に制限はないが、例えば、（ジエチルアミノ）スルファー　トリフルオリド、フッ化カリウム、ピリジニウム　ポリ（ハイドロゲンフルオリド）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－７８～１００℃、好ましくは－１０～５０℃にて５分～１日、好ましくは１時間～１２時間反応させることによってアゼチジン－２－オン誘導体（XI）が得られる。
　上記製造法で用いる環式化合物（III）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法、またはそれに準じて適宜製造でき、例えば、環式化合物（III）のうち、式（XII）であらわされる化合物は、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、前記の一般式（１）と同じものを示し、ｍは０～４を示す。）
　化合物（XIII）から化合物（XII）への閉環メタセシス反応は溶媒中、メタセシス触媒の存在下にて行われる反応手法を適用することができる。メタセシス触媒としては特に制限はないが、第一世代グラブス触媒、第二世代グラブス触媒、第一世代ホベイダ－グラブス触媒、第二世代ホベイダ－グラブス触媒等を単独または組み合わせて使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独または組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１８０℃、好ましくは０～６０℃にて５分～３日、好ましくは１０分～２４時間反応させることによって目的物が得られる。
　例えば、化合物(I)のうち、式(XIV)であらわされる化合物は、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、前記の一般式（１）と同じものを示し、ｍは０～４を示す。）
　一般式（XV）で示される化合物の還元反応としてはアルケニル基をアルキル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。水素添加の水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。水素添加触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N，N－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XV）で示される化合物によって異なるが、一般に０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて５分～３日、好ましくは３０分～５０時間反応させることによって目的物が得られる。
２．一般式（１）中、ｎが１である化合物（Iｂ）の製造方法
　一般式（XVII）で示されるイミン誘導体と式（V）で示されるα－ハロエステル誘導体を反応させると、目的の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体（Iｂ）を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 
（式中、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ９は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
　アミン誘導体（II）とアルデヒド誘導体（XVI）との反応は、溶媒中、触媒の非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に０～１５０℃、好ましくは１５～９０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～１５時間反応させることによってイミン誘導体（XVII）が得られる。
　イミン誘導体（XVII）とハロエステル誘導体（V）との反応は溶媒中、亜鉛の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサン、ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。亜鉛は粉末状のものが好ましい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃にて、５分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることによって目的の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体（Iｂ）が得られる。
　Ｒ１が水酸基、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６のいずれかがアミノ基の場合、それぞれの置換基は一般的に用いられる保護基にて保護、脱保護をすることができる。また、それぞれの水酸基、アミノ基は一般的に用いられる、アシル化、スルホニル化の条件で修飾することもできる。また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＣ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基の場合、対応するアルキルチオ基の硫黄原子を通常の方法で酸化することで製造することができる。
　また、上記製造法で用いるアルデヒド誘導体（XVI）は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ａ環、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、前記と同じものを示す。）
　化合物（XVIII）のアルキル化反応は、Ｒ７、Ｒ８が－ＣＨ２－ＣＨ２－の場合、国際公開第ＷＯ２００５／０１９１６１号パンフレット記載の方法を参照することができる。
　ニトリル誘導体（XIX）の還元反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－８０～５０℃、好ましくは－４０～４０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～３時間反応させることによってアルデヒド誘導体（XVI）が得られる。
　下記カルボン酸誘導体（XX）が入手可能な場合、アルデヒド誘導体（XVI）は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 
（式中、Ａ環、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、前記と同じものを示し、Ｒa、Ｒbは、アルキル基を示す。）
　カルボン酸誘導体（XX）とヒドロキシルアミン誘導体（XXI）との脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは０～４０℃にて５分～１日、好ましくは１０分～１２時間反応させることによって目的のアミド誘導体（XXII）が得られる。
　アミド誘導体（XXII）の還元反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－１００～２０℃、好ましくは－８０～０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～３時間反応させることによってアルデヒド誘導体（XVI）が得られる。
　また、カルボン酸誘導体（XX）が入手可能な場合、アルデヒド誘導体（XVI）は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
（式中、Ａ環、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、前記と同じものを示す。）
　カルボン酸誘導体（XX）の還元反応は、溶媒中、還元剤を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元剤としては特に制限はないが、例えば、ジイソブチルアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－８０～５０℃、好ましくは－４０～４０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～３時間反応させることによってアルコール誘導体（XXIII）が得られる。
　アルコール誘導体（XXIII）の酸化反応は溶媒中、酸化剤の存在下で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸化剤としては特に制限はないが、例えば、ジメチルスルホキシド－塩化オキサリル、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、デス・マーチンペルヨージナン、クロム酸、次亜塩素酸、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル、二酸化マンガン、四酢酸鉛、２－ヨードキシ安息香酸、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルフィドイミドイルクロリド、１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル、アルミニウムイソプロポキシド、ジメチルスルフィド－Ｎ－クロロスクシンイミド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－８０～５０℃、好ましくは－４０～４０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～３時間反応させることによってアルデヒド誘導体（XVI）が得られる。
　上記のアルデヒド誘導体（XVI）は市販されている試薬を用いても良い。市販されている試薬としては、フェニルアセトアルデヒド、２－フェニルプロピオンアルデヒド、１－フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド等があるが、これに限定されるものではない。
　また、化合物（Iｂ）のうち、式（XXVI）で表される化合物は、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ａ環、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は前記と同じものを示し、Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一又は異なってもよく水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基を示す）
　エステル誘導体（XXIV）を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸誘導体（XXV）が得られる。本反応は、溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは１５～５０℃にて５分～１日、好ましくは３０分～１３時間反応させることによってカルボン酸誘導体（XXV）が得られる。
　カルボン酸誘導体（XXV）とアミン誘導体（VIII）との脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは０～３０℃にて５分～１日、好ましくは３０分～１２時間反応させることによって目的の化合物（XXVI）が得られる。なお、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水酸基、又はアミノ基の場合、それぞれの置換基は一般的に用いられる保護基にて保護、脱保護をすることができる。また、それぞれの水酸基、アミノ基は一般的に用いられる、アシル化、スルホニル化の条件で修飾することもできる。また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＣ１－６アルキルスルホニル基の場合、対応するＣ１－６アルキルチオ基の硫黄原子を通常の方法で酸化することにより製造することができる。
　また、化合物（Iｂ）のうち、式（XXIX）で表される化合物は、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は前記一般式（１）と同じもの、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５はＲ４、Ｒ５と同じものを示し、Ｃ環はＡ環と同じものを示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）
　化合物（XXVII）とホウ酸誘導体（XXVIII）とのカップリング反応は、溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下において行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、エタノール、メタノール、ブタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸化アルカリ金属類、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属類、水酸化タリウム等の水酸化遷移金属類等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１´－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料、試薬によって異なるが、一般に－２０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃にて５分～２日、好ましくは３０分～２４時間反応させることによって目的の化合物（XXIX）が得られる。なお、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５が水酸基、又はアミノ基の場合、それぞれの置換基は一般的に用いられる保護基にて保護、脱保護をすることができる。また、それぞれの水酸基、アミノ基は一般的に用いられる、アシル基、スルホニル基で修飾することもできる。また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５がＣ１－６アルキルチオ基の場合、対応する硫黄原子は通常の硫黄原子の酸化反応を用いてスルフィニル基、スルホニル基にすることもできる。
　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
（使用態様）
　本発明の医薬組成物は、一般式（１）で示される１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
　本発明の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は、静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
　本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で表わされる１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体として、1日０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－フェニルアゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　２－アダマンチルアミン（５０．０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に室温にてベンズアルデヒド（５６．３ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、室温にてエチル　２－ブロモイソブチレート（１０９ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）、亜鉛（４３２ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応溶液を１３０℃にて５時間攪拌した後、反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－フェニルアゼチジン－２－オン（６５．４ｍｇ，６４．０％）を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.52-1.88 (m, 12H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.21 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H).
IR (ATR); 2907, 1729, 1461, 1329, 1110, 704 cm-1.  
EI-MS m/z; 309 (M+).
実施例２
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.73 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.60-2.12 (m, 13H), 2.93 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.7, 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2907, 1747, 1422, 1327, 1111, 796 cm-1.  
FAB-MS m/z; 378 (M+H) +. 
実施例３
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　２－アダマンチルアミンの代わりにtrans－５－クロロ－２－アダマンチルアミン、ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.54-2.36 (m, 15H), 3.16 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H).
IR (ATR); 2922, 1748, 1423, 1188, 1116, 746 cm-1.  
実施例４
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　cis－５－クロロ－２－アダマンチルアミンを用い、実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.75 (s, 3H), 1.58-2.33 (m, 15H), 3.11 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 2922, 1748, 1423, 1191, 1109, 747 cm-1.
実施例５
trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　２－アダマンチルアミンの代わりにtrans－５－クロロ－２－アダマンチルアミン、ベンズアルデヒドの代わりに１－ナフトアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64 (s, 3H), 1.64-2.42 (m, 15H), 3.27 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.80-7.91 (m, 3H).
IR (ATR); 2920, 1743, 1450, 1331, 1117, 779 cm-1.
実施例６
cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　cis－５－クロロ－２－アダマンチルアミンを用い、実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.66 (s, 3H), 1.55-2.32 (m, 15H), 3.21 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H).
IR (ATR); 2922, 1744, 1450, 1337, 1108, 779 cm-1.  
実施例７
メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマンチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.68-2.11 (m, 12H), 3.07 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H).
IR (ATR); 2929, 1748, 1730, 1424, 1236, 1079, 745 cm-1.  
EI-MS m/z; 436 (M++1).
実施例８
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート（１６０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に室温にて４Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解させジエチルエーテルにて洗浄した。水層を４Ｎ－塩酸を用いてｐＨ１～２の液性に調節した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸（１５６ｍｇ，１００％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.68-2.12 (m, 12H), 3.08 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2930, 1731, 1696, 1425, 1218, 1080, 750 cm-1. 
EI-MS m/z; 422 (M++1).
実施例９
trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸（１４５ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ（１３２ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（７８．８ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５分間攪拌した後、３０％アンモニア水溶液（０．３００ｍｌ）を室温にて加え、更に同温度にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド（１０７ｍｇ，７４．２％）を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.75 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.68-2.14 (m, 12H), 3.10 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3396, 2917, 1741, 1666, 1422, 1112, 777 cm-1.  
EI-MS m/z; 421 (M++1).
実施例１０
メチル　trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマンチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりに１－ナフトアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.65 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.53-2.20 (m, 12H), 3.16 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.42 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H).
実施例１１
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの代わりにメチル　trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを用いて実施例８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64 (s, 3H), 1.52-2.19 (m, 12H), 1.68 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H).
IR (ATR); 2926, 1729, 1696, 1452, 1220, 754 cm-1.  
FAB-MS m/z; 404 (M+H) +. 
実施例１２
trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の代わりにtrans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.65 (s, 3H), 1.52-2.22 (m, 12H), 1.69 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
IR (ATR); 3348, 2925, 1735, 1664, 1365, 754 cm-1.  
FAB-MS m/z; 403 (M+H) +.
実施例１３
メチル　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりに２，３－（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.86 (s, 3H), 0.48 (s, 3H), 1.54-2.11 (m, 12H), 2.99 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 5.97 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.7 Hz, 1H).
IR (ATR); 2929, 1730, 1459, 1250, 1238, 1079, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 411 (M+).
実施例１４
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの代わりにメチル　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを用いて実施例８と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.86 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.53-2.11 (m, 12H), 2.99 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 5.96 (dd, J= 1.2, 6.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2927, 1729, 1698, 1459, 1250, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 397 (M+).
実施例１５
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の代わりにtrans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55-2.13 (m, 12H), 3.02 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.97 (dd, J= 1.4, 7.4 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.7 Hz, 1H).
IR (ATR); 3350, 2922, 1732, 1661, 1459, 1250, 1056, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 396 (M+).
実施例１６
trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の代わりにtrans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。なお、trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸は、２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマンチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりにイソキノリン－５－カルボキシアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理して得られたメチル　trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを加水分解反応に付すことにより得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64 (s, 3H), 1.53-2.22 (m, 12H), 1.69 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H).
IR (ATR); 3344, 2923, 1738, 1663, 1385, 1112, 757 cm-1.  
EI-MS m/z; 403 (M+).
実施例１７
trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの代わりにメチル　trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを用いて実施例８と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。なお、メチル　trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートは、２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマンチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりにキノリン－５－カルボキシアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理することにより得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.63 (s, 3H), 1.55-2.19 (m, 12H), 1.67 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.99 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H).
EI-MS m/z; 404 (M+).
実施例１８
メチル　trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりにキノリン－８－カルボキシアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.58 (s, 3H), 1.51-2.06 (m, 11H), 1.67 (s, 3H), 2.18-2.23 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 4.1, 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.91 (dd, J= 1.8, 4.1 Hz, 1H).
実施例１９
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの代わりにメチル　trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを用いて実施例８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.58 (s, 3H), 1.48-2.22 (m, 12H), 1.66 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 4.2, 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.7, 8.3 Hz, 1H), 8.92 (dd, J= 1.7, 4.1 Hz, 1H).
実施例２０
trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の代わりにtrans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.58 (s, 3H), 1.51-2.25 (m, 12H), 1.67 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 4.2, 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 1.9, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.7, 8.3 Hz, 1H), 8.91 (dd, J= 1.8, 4.3 Hz, 1H).
IR (ATR); 3352, 2925, 1726, 1665, 1498, 1363, 1112, 751 cm-1.  
EI-MS m/z; 403 (M+).
実施例２１
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジメトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジメトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.76 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.88 (m, 12H), 2.11 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H).
IR (ATR); 2906, 2853, 1742, 1480, 750 cm-1.
EI-MS m/z; 369 (M+).
実施例２２
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－クロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　ベンズアルデヒドの代わりに４－クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.73 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.49-1.88 (m, 12H), 2.09 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
IR (ATR); 2900, 2855, 1727 cm-1.
EI-MS m/z; 343 (M+).
実施例２３
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ベンズアルデヒドの代わりに４－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.73 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.51-1.88 (m, 12H), 2.11 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (ATR); 2907, 2855, 1729, 1246 cm-1.
EI-MS m/z; 339 (M+).
実施例２４
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.78 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.54-1.89 (m, 12H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H).
IR (ATR); 2924, 2854, 1743, 1485 cm-1.
EI-MS m/z; 345 (M+).
実施例２５
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ベンズアルデヒドの代わりに３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.77 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.56-1.90 (m, 12H), 2.09 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H).
IR (ATR); 2907, 2854, 1748, 1457 cm-1.
EI-MS m/z; 361 (M+).
実施例２６
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　ベンズアルデヒドの代わりに３，4－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.75 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.54-1.89 (m, 12H), 2.07 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J-= 8.3 Hz, 1H).
IR (ATR); 2924, 2852, 1735 cm-1.
EI-MS m/z; 378 (M+).
実施例２７
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　ベンズアルデヒドの代わりに３，4－ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H) 1.46 (s, 3H), 1.54-1.88 (m, 12H), 2.08 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H).
IR (ATR); 2925, 2859, 1725, 1516, 1291 cm-1.
EI-MS m/z; 345 (M+).
実施例２８
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.76 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.57-1.91 (m, 12H), 2.10 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2916, 2859, 1738, 1332, 1125 cm-1.
EI-MS m/z; 395 (M+).
実施例２９
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ベンズアルデヒドの代わりに３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.75 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.54-1.89 (m, 12H), 2.08 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.17 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H).
IR (ATR); 2917, 2854, 1728, 1499 cm-1.
EI-MS m/z; 361 (M+).
実施例３０
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.65-1.92 (m, 12H), 2.11 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J-= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2920, 2879, 1745, 1319, 1140, 1133 cm-1.
EI-MS m/z; 411 (M+).
実施例３１
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，５－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ベンズアルデヒドの代わりに３，５－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.77 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.60-1.89 (m, 12H), 2.06 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 7.11 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J-= 2.0 Hz, 1H).
IR (ATR); 2921, 2852, 1733 cm-1.
FAB-MS m/z; 378 (M+H) +.
実施例３２
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ベンズアルデヒドの代わりに４－フルオロ－３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.73 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.89 (m, 12H), 2.07 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H).
IR (ATR); 2903, 2859, 1738, 1328, 1142 cm-1.
FAB-MS m/z; 396 (M+H) +.
実施例３３
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　ベンズアルデヒドの代わりに２－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.68 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.57-1.90 (m, 12H), 2.13 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.79 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H).
IR (ATR); 2905, 2851, 1742, 1242, 760 cm-1.
FAB-MS m/z; 340 (M+H) +.
実施例３４
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　ベンズアルデヒドの代わりに３－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.75 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.54-1.87 (m, 12H), 2.10 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
IR (ATR); 2908, 2854, 1731, 1049 cm-1.
FAB-MS m/z; 340 (M+H) +.
実施例３５
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　ベンズアルデヒドの代わりに２，３，５－トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.81 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.65-1.91 (m, 12H), 2.07 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H).
IR (ATR); 2916, 2855, 1736, 1499 cm-1.
FAB-MS m/z; 364 (M+H) +.
実施例３６
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ベンズアルデヒドの代わりに３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.78 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.56-1.90 (m, 12H), 2.06 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 6.4, 8.1 Hz, 2H).
IR (ATR); 2913, 2850, 1733, 1527, 1038 cm-1.
FAB-MS m/z; 364 (M+H) +.
実施例３７
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ベンズアルデヒドの代わりに４－イソプロピルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.24 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.55-1.88 (m, 12H), 2.12 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J-= 8.0 Hz, 2H).
IR (ATR); 2959, 2908, 2851, 1732 cm-1.
FAB-MS m/z; 352 (M+H) +.
実施例３８
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ベンズアルデヒドの代わりに４－ｔ－ブチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.55-1.88 (m, 12H), 2.12 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (ATR); 2959, 2903, 2853, 1731 cm-1.
FAB-MS m/z; 366 (M+H) +.
実施例３９
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.76 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.56-1.89 (m, 12H), 2.11 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H).
IR (ATR); 2906, 2854, 1731, 1488, 1233, 757 cm-1.
EI-MS m/z; 327 (M+).
実施例４０
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.77 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.55-1.88 (m, 12H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 6.64 (dd, J= 2.4, 12.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 2907, 2853, 1746, 1625, 1508, 1114 cm-1.
EI-MS m/z; 357 (M+).
実施例４１
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ベンズアルデヒドの代わりに２－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.69 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.53-1.90 (m, 12H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2906, 1731, 1313, 1115, 774 cm-1.
EI-MS m/z; 377 (M+).
実施例４２
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ベンズアルデヒドの代わりに４－トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.54-1.89 (m, 12H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.24 (s, 4H).
IR (ATR); 2906, 2859, 1731, 1298, 1263, 1163 cm-1.
EI-MS m/z; 393 (M+).
実施例４３
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ベンズアルデヒドの代わりに４－ブロモベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.79 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.51-2.10 (m, 13H), 2.87 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (ATR); 2906, 1743, 1010, 753 cm-1.  
EI-MS m/z; 388 (M+).
実施例４４
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　ベンズアルデヒドの代わりに２－クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.60-2.00 (m, 12H), 2.09-2.13 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 2911, 1753, 1736, 761 cm-1.  
EI-MS m/z; 344 (M+).
実施例４５
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ベンズアルデヒドの代わりに１－ナフトアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.63 (s, 3H), 1.56-1.91 (m, 15H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
IR (ATR); 2907, 1741, 753 cm-1.  
EI-MS m/z; 359 (M+).
実施例４６
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　２－アダマンチルアミンの代わりにtrans－５－ヒドロキシ－２－アダマンチルアミン、ベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジクロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.48-1.83 (m, 14H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3431, 2927, 1730, 1424, 1120, 778 cm-1.  
EI-MS m/z; 394 (M+).
実施例４７
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　２－アダマンチルアミンの代わりにtrans－５－ヒドロキシ－２－アダマンチルアミン、ベンズアルデヒドの代わりに１－ナフトアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64 (s, 3H), 1.44-1.87 (m, 14H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H).
IR (ATR); 3411, 2922, 1728, 1352, 1112, 779 cm-1.  
EI-MS m/z; 375 (M+).
実施例４８
trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　２－アダマンチルアミンの代わりにtrans－５－ヒドロキシ－２－アダマンチルアミン、ベンズアルデヒドの代わりに４－メトキシ－１－ナフトアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.70 (s, 3H), 1.56-1.90 (m, 14H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
IR (ATR); 3404, 2923, 1724, 1275, 1092, 763 cm-1.  
EI-MS m/z; 405 (M+).
実施例４９
メチル　trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマチルアミン－１－カルボキシレート、ベンズアルデヒドの代わりにキノリン－４－カルボキシアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.67 (s, 3H), 1.50-2.17 (m, 15H), 3.15 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 4.4 Hz, 1H).
IR (ATR); 1906, 1743, 1236, 1080, 758 cm-1.  
FAB-MS m/z; 419 (M+H)+.
実施例５０
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートの代わりにメチル　trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレートを用いて実施例８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.67 (s, 3H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.79-2.16 (m, 11H), 3.15 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 7.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H).
IR (ATR); 2926, 1722, 1698, 1218, 1080, 761 cm-1.  
FAB-MS m/z; 405 (M+H)+.
実施例５１
trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸の代わりにtrans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.67 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.75-2.19 (m, 11H), 3.18 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.59 (br, 2H), 7.32 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 4.4 Hz, 1H).
IR (ATR); 3356, 2924, 1740, 1662, 1367, 758 cm-1.  
FAB-MS m/z; 404 (M+H)+.
実施例５２
trans－１－（５－フルオロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　アルゴン雰囲気下、trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン（９．２０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に０℃にて（ジエチルアミノ）スルファー　トリフルオリド（４．６０μＬ，０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、trans－１－（５－フルオロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン（７．２０ｍｇ，７９％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 5H), 1.75-2.05 (m, 9H), 2.28 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H).
IR (ATR); 2927, 1749, 1424, 1070, 778 cm-1.  
FAB-MS m/z; 396 (M+H) +.
実施例５３
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　ベンズアルデヒドの代わりに３－クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.54-1.88 (m, 12H), 2.07 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H).
IR (ATR) 2908, 2854, 1732, 703 cm-1.  
EI-MS m/z; 343 (M+).
実施例５４
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　ベンズアルデヒドの代わりに３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.72 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.57-1.91 (m, 12H), 2.08 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
IR (ATR) 2925, 2854, 1743, 1732, 1276, 1140, 681 cm-1.  
EI-MS m/z; 445 (M+).
実施例５５
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［４－（メチルチオ）フェニル］アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　ベンズアルデヒドの代わりに４－（メチルチオ）ベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.74 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.52-1.87 (m, 12H), 2.10 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 3.4 Hz, 2H).
IR (ATR) 2916, 2856, 1726, 825 cm-1.  
EI-MS m/z; 355 (M+).
実施例５６
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　ベンズアルデヒドの代わりに４－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.70 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.55-1.88 (m, 12H), 2.12 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H).
IR (ATR) 2906, 2853, 1742, 1253, 753 cm-1.  
EI-MS m/z; 353 (M+).
実施例５７
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸（２０．０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に室温にてＰｙＢＯＰ（３９．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液（２８．０μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて精製し、trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－アダマンタンカルボキシアミド（１９．８ｍｇ，９６．５％）を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55-1.91 (m, 10H), 2.06-2.08 (m, 2H), 2.75 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.95 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.2, 7.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3365, 2921, 1732, 1639, 1460, 1251, 843 cm-1.  
EI-MS m/z; 410 (M+).
実施例５８
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－エチル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりに２Ｍエチルアミン　テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.54-1.91 (m, 10H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.24 (quint, J= 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.1, 7.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3352, 2928, 1734, 1638, 1460, 1251, 757 cm-1.  
EI-MS m/z; 424 (M+).
実施例５９
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－プロピル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにプロピルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.46-1.91 (m, 12H), 1.48 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.18 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3356, 2926, 1735, 1636, 1460, 1251, 760 cm-1.  
EI-MS m/z; 438 (M+).
実施例６０
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにヘキシルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 0.87 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.44-1.91 (m, 12H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.20 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.7 Hz, 1H).
IR (ATR); 3375, 2925, 1737, 1635, 1460, 1251, 730 cm-1.  
EI-MS m/z; 480 (M+).
実施例６１
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－オクチル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにオクチルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.85-0.89 (m, 6H), 1.23-1.27 (m, 10H), 1.48 (s, 3H), 1.54-1.91 (m, 12H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.19 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.97 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3374, 2924, 1738, 1635, 1460, 1251, 730 cm-1.  
EI-MS m/z; 508 (M+).
実施例６２
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.40-0.44 (m, 2H), 0.70-0.77 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.87 (m, 10H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.67 (oct, J= 3.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.5, 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3350, 2924, 1732, 1638, 1460, 1251, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 436 (M+).
実施例６３
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにシクロヘキシルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) d; 0.86 (s, 3H), 0.99-1.88 (m, 20H), 1.47 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.64-3.78 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 5.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.96 (dd, J= 1.0, 6.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H).
IR (ATR); 3356, 2927, 1736, 1633, 1460, 1251, 729 cm-1.  
EI-MS m/z; 478 (M+).
実施例６４
trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ベンジル－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにベンジルアミンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) d; 0.86 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.53-2.14 (m, 12H), 3.02 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.40 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.96 (dd, J= 1.4, 5.9 Hz, 2H), 6.67 (dd, J= 1.4, 7.4 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H).
IR (ATR); 3357, 2910, 1736, 1639, 1459, 1251, 1056, 729 cm-1.  
EI-MS m/z; 486 (M+).
実施例６５
メチル　trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］アセテートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　２Ｍ　メチルアミン　テトラヒドロフラン溶液の代わりにメチルグリシンを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.01-2.17 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.2, 8.3 Hz, 2H), 6.09 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3356, 2920, 1736, 1646, 1460, 1251, 1205, 757 cm-1.  
EI-MS m/z; 468 (M+).
実施例６６
trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］酢酸の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　trans－メチル　２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］アセテート（２０．０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に室温にて４Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層へ４Ｎ－塩酸を約ｐＨ＝１．０の液性となるまで加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］酢酸（２４．１ｍｇ，１００％）を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.54-1.94 (m, 10H), 2.07-2.11 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.00 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.97 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 2H), 6.32 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 3375, 2926, 1731, 1644, 1460, 1251, 1221, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 454 (M+).　
実施例６７
１－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オンの製造： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程1：２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－カルボキシアルデヒドの製造：
　アルゴン雰囲気下、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，ｐ７７４６－７７５５に記載の方法により合成した３－アリル－２－アリルオキシベンズアルデヒド（４８０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４ｍＬ）に室温にて第二世代グラブス触媒（ベンジリデン｛１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン｝ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（５０．０ｍｇ，２．５０ｍｏｌ％）を加え、同温度にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ４：１）にて精製し、２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－カルボキシアルデヒド （３８４ｍｇ，９１．７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 3.55 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.51-5.54 (m, 1H), 5.88-5.93 (m, 1H), 7.13 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H).
工程2: １－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オンの製造：
　ベンズアルデヒドのかわりに２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－カルボキシアルデヒド（３６３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.79 (s, 3H), 1.49-1.85 (m, 15H), 2.09-2.13 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.20-5.23 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 6.86 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H).
IR (ATR); 2906, 1743, 1455, 1329, 1181, 939, 756 cm-1.  
EI-MS m/z; 377 (M+).
実施例６８
１－（アダマンタン－2－イル）－３，３－ジメチル－４－（ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル）アゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 １－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オン（２１．１ｍｇ，０．０５６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）にパラジウム炭素エチレンジアミン複合体（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮して、１－（アダマンタン－2－イル）－３，３－ジメチル－４－（ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル）アゼチジン－２－オン（１６．２ｍｇ，７６．２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.80 (s, 3H), 1.00-1.87 (m, 19H), 2.09-2.13 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 6.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2907, 1743, 1456, 1329, 1184, 931, 754 cm-1.  
EI-MS m/z; 379 (M+).
実施例６９
４－ベンジル－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルジアゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　２－アダマンチルアミン（３１０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に室温にてフェニルアセトアルデヒド（２４６ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温にてエチル　２－ブロモイソブチレート（１．２０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（４．０２ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応溶液を１３５℃にて５時間攪拌した後、残渣を桐山ロートにてろ過し、反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）にて精製し、４－ベンジル－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルジアゼチジン－２－オン（４４．８ｍｇ，５．４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.13 (s, 3H), 1.16-1.89 (m, 15H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.85 (dd, J= 8.1, 14.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 14.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.60 (dd, J= 5.6, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H).
IR (ATR) 2912, 1734, 1330, 1111, 741 cm-1.  
EI-MS m/z; 323 (M+).
実施例７０
４－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１：１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７８４ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に室温にてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウム　ヘキサフルロホスフェート（２．２８ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０７ｍｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて２０分撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ，４．３５ｍＬ）を加えて同温度で１時間撹拌した。反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（４６０ｍｇ，６３．７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.38-1.40 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).
工程２：４－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（４－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.60-0.66 (m, 1H), 0.87-0.91 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.14-1.89 (m, 16H), 1.97-2.00 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
IR (ATR) 2908, 1741, 1493, 1324, 1014, 751 cm-1.  
EI-MS m/z; 383 (M+).
実施例７１
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－フェニルシクロプロピル）アゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64-0.69 (m, 1H), 0.86-0.91 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.09-1.88 (m, 16H), 1.97-1.99 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 7.17-7.39 (m, 5H).
IR (ATR) 2908, 2856, 1741, 1325, 1117, 762 cm-1.  
EI-MS m/z; 349 (M+).
実施例７２
１－（アダマンタン－２－イル）－４－［１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル］－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
工程１：１－（４－メトキシフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　アルゴン雰囲気下、１－（４－メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に０℃にて水素化アルミニウムリチウム（５１３ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。０℃にて水、塩酸を順次加え、室温にて３０分撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にてモレキュラーシーブス　４Ａ（１．８０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．８３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１８３ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を順次加えて室温にて１．５時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１－（４－メトキシフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１．５４ｇ，８４．０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.35-1.38 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
工程２：１－（アダマンタン－２－イル）－４－［１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル］－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（４－メトキシフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.61-0.65 (m, 1H), 0.82-0.85 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.10-1.15 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.64-1.89 (m, 11H), 2.00 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H).
IR (ATR); 2905, 2859, 1740, 1514, 1238 cm-1.
EI-MS m/z; 379 (M+).
実施例７３
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－ｐ－トルイルシクロプロピル）アゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程１：１－ｐ－トルイルシクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　アルゴン雰囲気下、１－ｐ－トルイルシクロプロパンカルボニトリル（１．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７０ｍＬ）に０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ，２３．１ｍＬ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応溶液に０℃にて塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、１－ｐ－トルイルシクロプロパンカルボアルデヒド（９６０ｍｇ，５９．９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.34-1.40 (m, 2H), 1.57-1.59 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 9.15 (s, 1H).
工程２：１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－ｐ－トルイルシクロプロピル）アゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－ｐ－トルイルシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.63-0.66 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.08-190 (m, 16H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
IR (ATR) 2981, 2912, 1758, 1732, 1469, 1388, 1255, 1147, 1101 cm-1.  
EI-MS m/z; 363 (M+).
実施例７４
４－（１－［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程１：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　国際公開第ＷＯ２００５／０１９１６１号パンフレット記載の方法に従って２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリル（１．５０ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）のシクロプロピル化後、得られた生成物のトルエン溶液（１００ｍＬ）に０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ，９．２２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に０℃にて塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１１７ｍｇ，６．７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.34-1.37 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 5.96 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 3H), 9.20 (s, 1H).
　工程２：４－［１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.55-0.63 (m, 1H), 0.77-0.86 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.10-2.00 (m, 17H), 2.22 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70-6.77 (m, 3H).
IR (ATR) 2906, 1853, 1741, 1505, 1229, 1038 cm-1.  
EI-MS m/z; 393 (M+).
実施例７５
４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
工程１：１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリルの代わりに２－（４－ブロモフェニル）アセトニトリルを用いて実施例７４の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.34-1.40 (m, 2H), 1.57-1.59 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 9.15 (s, 1H).
工程２：４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.60-0.66 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.61-1.89 (m, 11H), 1.99 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
IR (ATR); 2907, 2855, 1741, 1086, 1010 cm-1.
EI-MS m/z; 427 (M+).
実施例７６
１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］アゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
工程１：１－（ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリルの代わりに２－（ピリジン－２－イル）アセトニトリルを用いて実施例７４の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.63-1.68 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
工程２：１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］アゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.91 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.66-1.75 (m, 5H), 1.82-1.88 (m, 4H), 2.03 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H).
IR (ATR); 2917, 2853, 1736, 775, 739 cm-1.
EI-MS m/z; 350 (M+).
実施例７７
４－［１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
工程１：１－（２－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリルの代わりに２－（２－クロロフェニル）アセトニトリルを用いて実施例７４の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.39-1.42 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.43-7.45 (m, 1H), 9.17 (s, 1H).
工程２：４－［１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに１－（２－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.50-0.55 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.19-1.94 (m, 17H), 2.45 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H).
IR (ATR) 2909, 737, 1471, 1327, 1045, 751 cm-1.  
EI-MS m/z; 383 (M+).
実施例７８
４－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程１：１－（３－クロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
　２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリルの代わりに２－（３－クロロフェニル）アセトニトリルを用いて実施例７４の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.40-1.43 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 9.21 (s, 1H).
工程２：４－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
　フェニルアセトアルデヒドの代わりに２－（３－クロロフェニル）アセトニトリルを用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.64-0.66 (m, 1H), 0.90-0.93 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.11-2.04 (m, 17H), 2.19 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H)..
IR (ATR) 2908, 1740. 1358, 1121, 750 cm-1.  
EI-MS m/z; 383 (M+).
実施例７９
４－［１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例７５で製造した４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン（１２．２ｍｇ，０．０２８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｍｇ，１．４μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、４－［１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン（１０．２ｍｇ，８４％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.70-0.75 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.16-1.28 (m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.59-2.04 (m, 12H), 2.25 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.43 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
IR (ATR) 2908, 1740, 1326, 1221, 1086, 762 cm-1.  
EI-MS m/z; 425 (M+).
実施例８０
メチル　trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　２－アダマンチルアミンの代わりにメチル　trans－４－アダマンチルアミン－１－カルボキシレートを用いて実施例７６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.92 (s, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1/62-1.66 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 9H), 2.25 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H).
IR (ATR) 2930, 1730, 1588, 1237, 1079, 777 cm-1.  
EI-MS m/z; 408 (M+).
実施例８１
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例８０で製造したメチルtrans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシレート（９８．８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に室温にて４Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解させジエチルエーテルにて洗浄した。水層を４Ｎ－塩酸を用いてｐＨ６～７の液性に調節した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸（６９．３ｍｇ，７３％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.93 (s, 3H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 9H), 2.27 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 3.6 Hz, 1H).
IR (ATR) 2927, 1727, 1594, 1217, 1079, 776 cm-1.  
EI-MS m/z; 394 (M+).
実施例８２
trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例８１で製造したtrans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸（６１．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ（６０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５分間攪拌した後、３０％アンモニア水溶液（０．２００ｍｌ）を室温にて加え、更に同温度にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシアミド（２３．７ｍｇ，３８．６％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.92 (s, 3H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 7H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 5.65 (br, 2H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H).
IR (ATR) 2926, 1731, 1650, 1588, 1103, 1013, 749 cm-1.  
EI-MS m/z; 393 (M+).
試験例１
ヒト１１β－ＨＳＤ１、ヒト１１β－ＨＳＤ２及びマウス１１β－ＨＳＤ１阻害作用
１．ヒト１１β－ＨＳＤ１、ヒト１１β－ＨＳＤ２及びマウス１１β－ＨＳＤ１遺伝子のクローニングと安定発現細胞の樹立
　ヒト１１β－ＨＳＤ１、ヒト１１β－ＨＳＤ２及びマウス１１β－ＨＳＤ１遺伝子のクローニングは各々ヒト肝臓ＲＮＡ、ヒト腎臓ＲＮＡ（ＣＥＬＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）、マウス肝臓ＲＮＡの逆転写産物を鋳型とし、Ｇｅｎｂａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．　ＮＭ＿００５５２５、ＮＭ＿０００１９６及びＮＭ＿００８２８８の塩基配列を参考にＰＣＲクローニングした。得られた約０．９ｋｂｐ、１．２ｋｂｐ及び０．９ｋｂｐのＰＣＲ産物は発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１＋／Ｚｅｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。
　ヒト１１β－ＨＳＤ１、ヒト１１β－ＨＳＤ２発現ベクターはトランスフェクション試薬、ｊｅｔＰＥＩ（フナコシ）を用いてヒト腎由来細胞株、ＨＥＫ２９３細胞に、マウス１１β－ＨＳＤ１はチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株、ＣＨＯ－Ｋ１細胞に各々トランスフェクションした。２００～４００μｇ／ｍＬのｚｅｏｃｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってセレクションを行い、安定発現細胞クローンを得た。安定発現細胞は緩衝液Ａ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２）にて懸濁し超音波処理を行った後、－８０℃にて保存した。
２．酵素阻害活性の測定
　酵素反応はポリスチレン製９６穴プレートを用いて行った。ＤＭＳＯに溶解、希釈した被検薬（０．００３～３ｍｍｏｌ／Ｌ）、１μＬを各ウェルに添加し、更に０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬに希釈した細胞溶解液、１０μＬを添加した。次に基質（１００ｎｍｏｌ／Ｌ　コルチゾンあるいはコルチゾール）と補酵素（４００μｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨあるいはＮＡＤ＋）を含む緩衝液Ａ、９０μＬを添加して３７℃にて１時間インキュベーションした。酵素反応は９５℃、３分間の処理を行うことにより停止した。反応液中に存在するコルチゾールは以下に示す競合ＥＬＩＳＡ法で定量した。
　炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２μｇ／ｍＬに希釈した抗ウサギＩｇＧ抗体（ケミコン）を９６穴イムノプレート（ヌンク）に１００μＬずつ添加し、４℃にて一晩インキュベーションすることにより固定化した。５０μLの酵素反応液をプレートにのせ、さらに緩衝液Ｂ（２５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１３７ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、２．６８ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ） で希釈した抗コルチゾール抗体（コスモバイオ）、コルチゾール－ＨＲＰ標識体（コスモバイオ）を各々５０μＬ添加し、４℃にて一晩インキュベーションした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む緩衝液Ｂで３回洗浄した後、発色試薬、ＴＭＢ（Ｍｏｓｓ）　１００μＬを添加して発色させた。１ｍｏｌ／Ｌの硫酸　２５μＬにて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ，　ＶｅｒｓａＭａｘ）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
　１００からヒト１１β－ＨＳＤ１、ヒト１１β－ＨＳＤ２及びマウス１１β－ＨＳＤ１活性の値を差し引いた値を実施例化合物のそれぞれの１１β－ＨＳＤ阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度での１１β－ＨＳＤ阻害率の値から１１β－ＨＳＤ１及び１１β－ＨＳＤ２活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。ヒト１１β－ＨＳＤ１とヒト１１β－ＨＳＤ２の阻害活性値の比較を表１に、ヒト１１β－ＨＳＤ１とマウス１１β－ＨＳＤ１の阻害活性値の比較を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　表１に記載したとおり、本発明の化合物はヒト１１β－ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害する作用を有することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　医薬品開発は、動物モデルで蓄積したデータをヒトに外挿し臨床試験の用量設定を行うことが求められている。本発明化合物のように、ある酵素を標的とした阻害剤を評価するにあたり、酵素の種差が問題となることがある。すなわち、モデル動物としては一般的にマウス等のげっ歯類が用いられることが多いので、ヒト型酵素に加えてマウス型酵素にも阻害活性を有する化合物は、医薬品としての有用性を評価する際に有利な性質を有するといえる。表２に記載したとおり、本発明の化合物はマウス１１β－ＨＳＤ１に対しても阻害作用を有することが確認された。
　本発明の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れた１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害作用を示し、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の関与する疾患（特に、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドローム）の予防又は治療薬として有用である。

Claims (9)

  1. 次の一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
    　　　　　　　　　　　　　　　　（１）
    ［式中、Ａ環は、Ｃ６－１０アリール基、５～１４員ヘテロアリール基を示し、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、下記グループＢで置換されていてもよいモノ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２－６アルカノイル基、ホルミル基、水酸基、カルボキシル基又はカルバモイル基を示し、
    Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なってもよく、Ｃ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ６－１０アリール基、モノ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１－８アルキル）アミノ基、Ｃ２－６アルカノイルアミノ基又はホルミルアミノ基を示すか、Ｒ４とＲ５又はＲ５とＲ６が一緒になってＣ１－３アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
    Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なってもよく、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ７とＲ８が一緒になってＣ３－６環状炭化水素基を形成してもよく、
    ｎは、０もしくは１の整数を示す。
    グループＢ：Ｃ６－１０アリール基、カルボキシル基又はＣ１－６アルコキシカルボニル基］
    で表される、１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 一般式（１）で表される化合物が、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－フェニルアゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    trans－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
    cis－１－（５－クロロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
    メチル　trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    trans－４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    メチル　trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    trans－４－［２－（ナフタレン－１－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    メチル　trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（イソキノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（キノリン－５－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    メチル　trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    trans－４－［２－（キノリン－８－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，4－ジフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，５－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－トリフルオロメチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、 
    trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（ナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
    trans－１－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシナフタレン－１－イル）アゼチジン－２－オン、
    メチル　trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボン酸、
    trans－４－［２－（キノリン－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－１－（５－フルオロアダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（２，３－ジクロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（３－クロロフェニル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－［４－（メチルチオ）フェニル］アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）アゼチジン－２－オン、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－エチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－プロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－オクチル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロプロピル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－シクロヘキシル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    trans－４－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル］－Ｎ－ベンジル－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    メチル　trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］アセテート、
    trans－２－［４－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）－１－アダマンタンカルボキシアミド］酢酸、
    １－（アダマンタン－2－イル）－４－（２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）－３，３ジメチルアゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－2－イル）－３，３－ジメチル－４－（ベンゾ［ｂ］オキセパン－９－イル）アゼチジン－２－オン、
    ４－ベンジル－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルジアゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－フェニルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－４－［１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル］－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－ｐ－トルイルシクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（ベンソ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    １－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチル－４－（１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル）アゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    ４－［１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピル］－１－（アダマンタン－２－イル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、
    メチル　trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシレート、
    trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボン酸、及び、
    trans－４－｛２－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－３，３－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル｝－１－アダマンタンカルボキシアミド、
    からなる群から選ばれる化合物である請求項１記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  4. 請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤。
  5. 請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤。
  6. １１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害用の製剤を製造するための、請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  7. 糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  8. 請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害方法。
  9. 請求項１又は２記載の１－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法。
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