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ES2222363T3 - Medicamento contra enfermedades viricas. - Google Patents

Medicamento contra enfermedades viricas.

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ES2222363T3
ES2222363T3 ES01921313T ES01921313T ES2222363T3 ES 2222363 T3 ES2222363 T3 ES 2222363T3 ES 01921313 T ES01921313 T ES 01921313T ES 01921313 T ES01921313 T ES 01921313T ES 2222363 T3 ES2222363 T3 ES 2222363T3
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ES
Spain
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formula
compounds
combinations
indicated
meanings indicated
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES01921313T
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Goldmann
Jurgen Stoltefuss
Ulrich Niewohner
Karl-Heinz Schlemmer
Jorg Keldenich
Arnold Paessens
Erwin Graef
Olaf c/o Bayer Corp. WEBER
Karl Deres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Compuestos de fórmula o su forma isomérica en la que significan R1, R2 independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo, R3 alquilo C1-C4, X un grupo metileno o etileno, Z NR4R5 o piridilo, R4 alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C1-C4-carbonilo, o bencilo, R5 alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi, o R4 y R5 significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula en la que representan a cero o 1 e Y CH2, CH2CH2, -O- o ¿S-, y R6 piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo y sus sales.

Description

Medicamento contra enfermedades víricas.
La presente invención se refiere a nuevas 6-aminoalquil-dihidropirimidinas, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamento, especialmente para el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por el virus de la hepatitis B. La invención se refiere asimismo a combinaciones de estas dihidropirimidinas con otros agentes antivirales y, dado el caso, inmunomoduladores, así como a medicamentos que contienen estas combinaciones, especialmente para el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por el HBV, tales como la hepatitis B.
El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de los hepadnavirus. Causa una enfermedad aguda y/o crónica persistente progresiva. El virus de la hepatitis B causa, de forma secundaria, diversas otras manifestaciones clínicas del cuadro clínico, especialmente hepatitis crónica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Además, una coinfección con el virus de la hepatitis delta puede influir negativamente en la evolución de la enfermedad.
Los únicos agentes permitidos para el tratamiento de la hepatitis crónica son el interferón y la lamivudina. Sin embargo, el interferón tiene un efecto tan sólo regular y presenta efectos secundarios no deseados; la lamivudina es bastante eficaz, pero durante el tratamiento se genera rápidamente resistencia y tras suspender el tratamiento se produce en la mayoría de los casos un efecto de rebote.
Por el documento EP-PS103796 se conocen dihidropirimidinas a las cuales se atribuye un efecto sobre la circulación. El documento WO 99/1438 se refiere a dihidropirimidinas que deben ser adecuadas para el tratamiento de la isquemia cerebrovascular y del dolor. Los documentos WO 99/54312, 99/54326 y 99/54329 se refieren a dihidropirimidinas que son adecuadas para el tratamiento y la profilaxis de la hepatitis.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
o su forma isomérica
2
en la que significan
R^{1}, R^{2}
independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R^{3}
alquilo C_{1}-C_{4},
X
un grupo metileno o etileno,
Z
NR^{4}R^{5} o piridilo,
R^{4}
alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, o bencilo,
R^{5}
alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi,
o
R^{4} y R^{5}
significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula
3
en la que representan
a
cero o 1 e
Y
CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, -O- o -S-,
y
R^{6}
piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo
y sus sales.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de tiomorfolinilo,
y sus sales.
Se prefieren especialmente los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{1}, R^{2} significan independientemente flúor, cloro o bromo,
y sus sales.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{1}, R^{2} significan independientemente flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de tiomorfolinilo,
y sus sales.
En el marco de la invención, alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc.-butilo.
En el marco de la invención, alcoxicarbonilo representa un resto alcoxicarbonilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en las formas estereoisoméricas que se comportan o bien como imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diaestereoisómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diaestereoisómeros y a sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diaestereoisómeros, se pueden separar de manera conocida en sí en los componentes estereoisoméricos uniformes.
Los compuestos de acuerdo con la invención incluyen los isómeros de las fórmulas (I) y (Ia), así como sus mezclas. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sales. En el marco de la invención se prefieren las sales fisiológicamente inocuas.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren las sales de ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o las sales de ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Las sales fisiológicamente inocuas también pueden ser sales de metal o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio que derivan de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos (I) de acuerdo con la invención se pueden preparar [A] transformando primero aldehídos de fórmula
4
en la que R^{1} y R^{2} poseen los significados antes indicados,
con \beta-cetoésteres de fórmula
5
en la que R^{3}, X y Z poseen los significados antes indicados,
con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes, en compuestos de bencilideno de fórmula
6
y transformando éstos después con amidinas de fórmula
7
en la que
R^{6} tiene el significado antes indicado,
o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o acetatos), con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes, o
[B] transformando los compuestos de fórmula (III) en un procedimiento de una sola etapa con los aldehídos (II) y las amidinas (V) o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o acetatos) con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo metileno, transformando compuestos de fórmula
8
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} poseen los significados antes indicados e
Y representa un grupo nucleofílicamente intercambiable, tal como cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato,
con compuestos de fórmula
9
en la que
R^{4} y R^{5} poseen los significados antes indicados,
con o sin la adición de una base coadyuvante y dado el caso en disolventes inertes.
Los compuestos (VI) se pueden preparar, por ejemplo, transformando compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} poseen los significados antes indicados,
con un agente de bromación como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, preferentemente en presencia de disolventes inertes, en compuestos de fórmula
11
Éstos se pueden transformar después con los compuestos (VII), bien directamente o después de una transformación adicional, usual en la bibliografía, del grupo nucleofílicamente intercambiable.
[D] Si en la fórmula (I) X representa un grupo etileno, también se pueden transformar compuestos de fórmula
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados antes indicados,
con sales de imonio de fórmula
13
en la que
R^{4} y R^{5} poseen los significados antes indicados,
con o sin la adición de una base coadyuvante y dado el caso en disolventes inertes, en compuestos de fórmula
14
y transformar éstos después con las amidinas (V) o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o acetatos) con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes.
Para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que X representa un grupo metileno y Z el grupo -NR^{4}R^{5}, los ésteres de \beta-cetoácido (III) correspondientes también se pueden obtener por transformación de ésteres cloroacetacéticos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la que
R^{3} tiene el significado antes indicado,
con los compuestos de fórmula (VII).
Para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que X representa un grupo etileno y Z piridilo, los ésteres de \beta-cetoácido (III) correspondientes también se pueden obtener por transformación de los dianiones de ésteres acetacéticos de fórmula
16
en la que
R^{3} tiene el significado antes indicado,
con derivados de picolilo de fórmula
17
en la que
Y tiene el significado antes indicado.
Los aldehídos (II) usado como sustancias de partida son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos en la bibliografía [véanse T.D. Harris y G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); documentos DE-OS 2165260 y 2401665; Mijano y col., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963); E. Adler y H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E.P. Papadopoulus, M. Mardin y Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Los ésteres de \beta-cetoácido (III) usados como sustancias de partida son conocidos en parte o se pueden preparar según procedimientos conocidos en la bibliografía [por ejemplo, D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", en "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), vol. VII/4, 230 en adelante (1968); Y. Oikawa, K. Sugano y O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Los compuestos (V) son conocidos en parte o se pueden preparar como se describe en los documentos WO-A-99/54326 y WO-A-99/54329.
Los compuestos (VIII) y (X) se pueden preparar según las variantes de procedimiento [A] o [B] como se describe en el documento WO-A-99/54326.
Los compuestos (VII) y (XI) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos habituales.
Para todas las variantes de procedimiento A, B, C, D y E se consideran como disolventes todos los disolventes orgánicos inertes. Entre ellos se encuentran preferentemente alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, éteres, tales como dioxano, dietiléter, tetrahidrofurano, monometiléter de glicol, dimetiléter de glicol, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido acético glacial, o dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina y triamida del ácido hexametilfosfórico.
Las temperaturas de reacción pueden variar en un amplio intervalo. En general se trabaja a entre 20 y 150ºC, preferentemente, sin embargo, a la temperatura de ebullición del disolvente correspondiente.
La transformación se puede realizar a presión normal pero también a presión aumentada. En general se trabaja a presión normal.
La transformación se puede realizar con o sin la adición de base o ácido; sin embargo, se recomienda realizar la transformación en presencia de ácidos débiles como, por ejemplo, ácido acético o ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (IX) son nuevos; por lo tanto, la invención se refiere también a los compuestos de fórmula (IX).
Una forma de realización de la invención se refiere a combinaciones de A) al menos una de las dihidropirimidinas definidas anteriormente, B) inhibidores de la polimerasa del HBV y, dado el caso, C) inmunomoduladores.
Los inmunomoduladores C) preferidos comprenden, por ejemplo, todos los interferones, tales como los interferones \alpha, \beta y \gamma, especialmente también los interferones \alpha-2a y \alpha-2b, interleucinas, tales como la interleucina-2, polipéptidos, tales como timosina-\alpha-1 y timoctonano, derivados de imidazoquinolina, tales como ®Levamisole, inmunoglobulinas y vacunas terapéuticas.
Por lo tanto, la invención se refiere también a estas combinaciones para el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por el HBV, así como de su uso para el tratamiento de enfermedades inducidas por el HBV.
En el tratamiento de las enfermedades inducidas por el HBV, el uso de las combinaciones de acuerdo con la invención ofrece valiosas ventajas frente a la monoterapia con los compuestos individuales, esto es principalmente una eficacia antiviral sinérgica pero también una buena tolerabilidad de las combinaciones de acuerdo con la invención en el intervalo de toxicidad en el que sobrevive el 50% de las células ("Tox-50"), frente a la Tox-50 de los componentes individuales.
Como inhibidores de la polimerasa del HBV B en el sentido de la invención se consideran aquellas sustancias que en el ensayo de la polimerasa endógena descrito a continuación, publicado por Ph. A. Furmann y col. en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 36 (nº 12), 2688 (1992), inhiben la formación de una cadena doble de ADN del HBV de tal manera que resulta como máximo una actividad del 50% respecto al valor inicial.
Los viriones del HBV procedentes de sobrenadantes de cultivos incorporan in vitro nucleósido-5'-trifosfatos en la cadena más del ADN del HBV. La incorporación de [\alpha-^{32}P]-desoxinucleósido-5'-trifosfato en el producto de ADN vírico de 3,2 kb se observa en presencia y ausencia de una sustancia con posibles propiedades inhibidoras de la polimerasa del HBV usando electroforesis en gel de agarosa. Los viriones del HBV se obtienen a partir del sobrenadante del cultivo celular de células HepG2.2.15 por precipitación con polietilenglicol y se concentran. Se mezcla 1 parte en volumen del sobrenadante clarificado del cultivo celular con 1/4 parte en volumen de una solución acuosa que contiene un 50% en peso de polietilenglicol 8000 y cloruro sódico 0,6 M. Los viriones se sedimentan por centrifugación a 2.500 x g/15 minutos. Los sedimentos se resuspenden en 2 ml de tampón que contiene Tris-HCl 0,05 M (pH 7,5) y se dializan contra el mismo tampón que contiene cloruro potásico 100 mM. Las muestras se pueden congelar a -80ºC. Cada preparación de reacción (100 \mul) contiene al menos 10^{5} viriones del HBV; Tris-HCl 50 mM (pH 7,5); cloruro potásico 300 mM; cloruro de magnesio 50 mM; 0,1% de ®Nonident P-40 (detergente no iónico de la empresa Boehringer Mannheim); dATP, dGTP y dTTP 10 \muM cada uno; 10 \muCi de [^{32}P]dCTP (3.000 Ci/mmol; concentración final 33 nM) y 1 \muM del inhibidor potencial de la polimerasa en su forma trifosforilada. Las muestras se incuban durante una hora a 37ºC y después se detiene la reacción mediante la adición de EDTA 50 mM. Se añade una solución de SDS al 10% en peso/volumen (que contiene 10 g de SDS por 90 ml de agua) hasta obtener una concentración final del 1% en volumen (respecto al volumen total) y se añade proteinasa K hasta obtener una concentración final de 1 mg/ml. Tras una incubación de una hora a 37ºC, las muestras se extraen con el mismo volumen de fenol/cloroformo/alcohol isoamílico (relación de volumen 25:24:1) y el ADN se precipita de la fase acuosa con etanol. El sedimento de ADN se resuspende en 10 \mul de tampón de gel (solución de 10,8 g de Tris, 5,5 g de ácido bórico y 0,75 g de EDTA en 1 litro de agua (= tampón TBE)) y se separa por electroforesis en un gel de agarosa. El gel se seca, o los ácidos nucleicos contenidos en él se transfieren a una membrana mediante la técnica de transferencia Southern. Después se determina la cantidad de ADN de cadena doble formado y marcado en relación con el control negativo (= reacción de la endopolimerasa sin sustancia o con sustancia control sin efecto). Está presente un inhibidor de la polimerasa de HBV cuando existe como máximo un 50% de la actividad del control negativo.
Los inhibidores de la polimerasa del HBV B) preferidos comprenden, por ejemplo,
3TC = lamivudina =
4-amino-1-[(2R-cis)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-pirimidin-2(1H)-ona, véanse los documentos EP-PS
382526 (= documento US-PS 5047407) y WO 91/11186 (= documento US-PS 5204466);
Adefovir Dipivoxil =
9-{2-[[bis[(pivaloiloxi)-metoxi]-fosfinil]-metoxi]-etil}-adenina, véanse los documentos EP-PS 481214 (= documentos US-PS 5663159 y 5792756), US-PS 4724233 y 4808716;
BMS 200 475 =
[1S-(1.\alpha,3.\alpha,4.\beta)]-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilen-ciclopentil]-6H-purin-6-ona,
véanse los documentos EP-PS 481754 (=documentos US-PS 5206244 y 5340816), WO 98/09964 y 99/41275;
Abacavir =
(-)-(1S-cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol, véanse los documentos
EP-PS 349242 (= documento US-PS 5049671) y EP-PS 434450 (= documento US-PS 5034394);
FTC =
(2R-cis)-4-amino-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-pirimidin-2(1H)-ona, véanse los documentos
WO 92/14743 (= documentos US-PS 5204466, 5210085, 5539116, 5700937, 5728575, 5814639, 5827727, 5852027, 5892025, 5914331, 5914400) y WO 92/18517;
\beta-L-FDDC =
5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-tetrahidro-2-furanometanol, véase el documento WO 94/27616 (= documentos US-PS 5627160, 5561120, 5631239 y 5830881);
L-FMAU =
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil)-5-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, véanse los documentos WO 99/
05157, WO 99/05158 y US-PS 5753789.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a combinaciones de A) las dihidropirimidinas (I) o (Ia) anteriores y B) lamivudina.
Otros agentes antivirales para HBV B preferidos comprenden, por ejemplo, fenilpropenamidas de fórmula
18
en la que
R^{1} y R^{2}
significan independientemente alquilo C_{1}-C_{4} o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 5 a 6 átomos en el anillo que comprenden carbono y/u oxígeno,
R^{3} a R^{12}
significan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo,
R^{13}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{7} o aralquilo y
X
halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido,
y sus sales.
Estas fenilpropenamidas y los procedimientos para su preparación se conocen del documento WO 98/33501, al que se hace referencia con el fin de darlos a conocer. AT-61 es el compuesto de la fórmula anterior en la que X significa cloro, A 1-piperidinilo e Y y Z fenilo en cada caso.
Los inmunomoduladores C) preferidos comprenden, por ejemplo, todos los interferones, tales como los interferones \alpha, \beta y \gamma, especialmente también los interferones \alpha-2a y \alpha-2b, interleucinas, tales como la interleucina-2, polipéptidos, tales como timosina-\alpha-1 y timoctonano, derivados de imidazoquinolina, tales como ®Levamisole, inmunoglobulinas y vacunas terapéuticas.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a combinaciones de A) las dihidropirimidinas (I) o (Ia) anteriores, B) lamivudina y, dado el caso, C) interferón.
Descripción del ensayo
El efecto antiviral de los compuestos de acuerdo con la invención frente al virus de la hepatitis B se estudió de acuerdo con los procedimientos descritos por M.A. Sells y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) y B.E. Korba y col., Antiviral Research 19, 55-70 (1992).
Los ensayos antivirales se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocillos. La primera fila vertical de la placa contenía únicamente medio de crecimiento y células HepG2.2.15. Sirvió de control del virus.
Primero se disolvieron soluciones madre de los compuestos de ensayo (50 mM) en DMSO y se prepararon diluciones adicionales en el medio de crecimiento de las HepG2.2.15. Los compuestos de acuerdo con la invención se pipetearon generalmente a una concentración de ensayo de 100 \muM (1ª concentración de ensayo) en la segunda fila vertical de ensayo de la placa de microvaloración y a continuación se diluyeron 2^{10} veces en pasos de dos en medio de crecimiento más un 2% en peso de suero bovino fetal (volumen 25 \mul).
Cada pocillo de la placa de microvaloración recibió después 225 \mul de una suspensión de células HepG2.2.15 (5 x 10^{4} células/ml) en medio de crecimiento más un 2% en peso de suero bovino fetal. La preparación de ensayo se incubó durante 4 días a 37ºC y 5% de CO_{2} (v/v).
A continuación se aspiró el sobrenadante y se desechó, y los pocillos recibieron 225 \mul de medio de crecimiento recién preparado. Los compuestos de acuerdo con la invención se añadieron cada uno de nuevo en forma de solución 10 veces concentrada en un volumen de 25 \mul. Las preparaciones se incubaron otros 4 días más.
Antes de recoger los sobrenadantes para determinar el efecto antiviral, las células HepG2.2.15 se analizaron en cuanto a alteraciones citotóxicas mediante microscopía óptica o mediante procedimientos de detección bioquímicos (por ejemplo, tinción con azul alamar o tinción con azul de tripano).
A continuación se recogieron los sobrenadantes y/o las células y se aspiraron mediante vacío sobre cámaras de hibridación en puntos de 96 pocillos revestidas con una membrana de nilón (según las indicaciones del fabricante).
Determinación de la citotoxicidad
Las alteraciones citotóxicas o citostáticas inducidas por las sustancias en las células HepG2.2.15 se determinaron, por ejemplo, por microscopía óptica como alteraciones en la morfología de las células. Este tipo de alteraciones inducidas por las sustancias en las células HepG2.2.15 en comparación con las células no tratadas eran visibles, por ejemplo, en forma de lisis celular, vacuolización o morfología celular alterada. Una citotoxicidad del 50% (Tox-50) significa que el 50% de las células presenta una morfología comparable al control de células correspondiente.
La tolerabilidad de algunas de las sustancias de acuerdo con la invención se ensayó adicionalmente sobre otras células huésped, como, por ejemplo, células HeLa, células sanguíneas periféricas primarias humanas o líneas celulares transformadas, tales como células H-9.
No se pudieron detectar alteraciones cictotóxicas a concentraciones >10 \muM de los compuestos de acuerdo con la invención.
Determinación del efecto antiviral
Después de transferir los sobrenadantes o las células lisadas a la membrana de nilón del aparato de hibridación (véase anteriormente) se desnaturalizaron los sobrenadantes intra- o extracelulares de las células HepG2.2.15 (NaCl 1,5 M/NaOH 0,5 N), se neutralizaron (NaCl 3 M/Tris HCl 0,5 M, pH 7,5) y se lavaron (2 x SSC). A continuación, el ADN se fijó a la membrana por incubación de los filtros a 120ºC durante 2 a 4 horas.
Hibridación del ADN
La detección del ADN vírico de las células HepG2.2.15 tratadas sobre los filtros de nilón se realizó en general con sondas de ADN no radiactivas, específicas de hepatitis B, marcadas con digoxigenina, que se marcaron con digoxigenina, se purificaron y se usaron para la hibridación según las indicaciones respectivas del fabricante.
La prehibridación y la hibridación se llevaron a cabo en 5xSSC, 1 x reactivo de bloqueo, 0,1% en peso de N-lauroilsarcosina, 0,02% en peso de SDS y 100 \mug de ADN de esperma de arenque. La prehibridación se llevó a cabo durante 30 minutos a 60ºC, la hibridación específica con 20 a 40 ng/ml del ADN digoxigenado y desnaturalizado, específico del HBV (14 horas, 60ºC). A continuación se lavaron los filtros.
Detección del ADN del HBV mediante anticuerpos contra digoxigenina
La detección inmunológica del ADN marcado con digoxigenina se llevó a cabo según las indicaciones del fabricante:
Los filtros se lavaron y se prehibridaron en un reactivo de bloqueo (según las indicaciones del fabricante). A continuación se hibridó durante 30 minutos con un anticuerpo anti-DIG que estaba acoplado con fosfatasa alcalina. Después de un paso de lavado se añadió el sustrato de la fosfatasa alcalina, CSPD, se incubó durante 5 minutos con los filtros, a continuación se envolvieron en una hoja de plástico y se incubaron otros 15 minutos más a 37ºC. La quimioluminiscencia de las señales de ADN específicas de hepatitis B se visualizó exponiendo los filtros a una película de rayos X (incubación según la intensidad de la señal: 10 minutos a 2 horas).
La concentración inhibidora semimáxima (CI_{50}, concentración inhibidora del 50%) se determinó como aquella concentración a la que la banda intra- o extracelular específica de hepatitis B se redujo mediante el compuesto de acuerdo con la invención en un 50% frente a una muestra no tratada.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso efecto no previsible frente a virus. Presentan sorprendentemente un efecto antiviral frente a los virus de la hepatitis B, provocando una reducción extraordinariamente elevada del ADN intra- y/o extracelular del HBV. Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades inducidas por virus, en especial de infecciones víricas agudas y crónicas persistentes causadas por el HBV. Una enfermedad vírica crónica causada por el HBV puede dar lugar a cuadros clínicos de diferente gravedad; es conocido que la infección crónica causada por el virus de la hepatitis B conduce en muchos casos a una cirrosis hepática y/o a un carcinoma hepatocelular.
Como áreas indicadas para los compuestos de acuerdo con la invención se pueden mencionar, por ejemplo:
El tratamiento de infecciones víricas agudas y crónicas que pueden dar lugar a una hepatitis infecciosa, por ejemplo las infecciones con virus de la hepatitis B. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis B y para el tratamiento de infecciones agudas y crónicas causadas por el virus de la hepatitis B.
La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos (I) o (Ia) o una combinación de acuerdo con la invención, o que constan de uno o varios principios activos (I) o (Ia) o de una combinación de acuerdo con la invención.
Los principios activos (I) o (Ia) deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso respecto a la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas pueden contener también otros principios activos farmacéuticos adicionales, además de los compuestos (I) o (Ia).
La composición cuantitativa de los componentes A, B y, dado el caso, C de las combinaciones de acuerdo con la invención puede oscilar dentro de amplios límites; preferentemente asciende a entre 5 y 500 mg de A / 10 y 1.000 mg de B, en especial a entre 10 y 200 mg de A / 20 a 400 mg de B.
El componente C que se ha de coutilizar dado el caso se puede usar aproximadamente tres veces por semana durante un periodo de tiempo de hasta un año en cantidades de preferentemente 1 a 10 millones, en especial 2 a 7 millones de UI (unidades internacionales).
Los compuestos o combinaciones de acuerdo con la invención deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas generalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso respecto a la mezcla total.
La preparación de las preparaciones farmacéuticas antes expuestas se puede llevar a cabo de manera habitual según procedimientos conocidos, por ejemplo mezclando el o los principios activos con el o los vehículos.
Para lograr los resultados deseados ha resultado ser ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar el o los principios activos de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias dosis individuales. Una dosis individual contiene el o los principios activos preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 1 a 30 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las dosificaciones mencionadas, esto es, dependiendo del tipo y el peso corporal del sujeto que se va a tratar, del tipo y la gravedad de la enfermedad, del tipo de preparación y de administración del medicamento, así como del periodo de tiempo o intervalo durante el cual se lleve a cabo la administración.
Otro objeto adicional de la invención son, por lo tanto, los compuestos y combinaciones antes definidos para combatir enfermedades.
Otro objeto más de la invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos o combinaciones antes definidos y, dado el caso, uno o varios principio(s) activo(s) farmacéutico(s) adicional(es).
Otro objeto más de la invención es el uso de los compuestos y combinaciones antes definidos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades antes descritas, preferentemente de enfermedades víricas, en especial de la hepatitis B.
Los datos en porcentaje en los ejemplos siguientes se refieren en cada caso al peso, salvo que se indique otra cosa. Las relaciones de los disolventes en las mezclas de disolventes se refieren en cada caso al volumen.
Ejemplos A. Compuestos de partida Ejemplo I N-Óxido de 3-fluoropiridina
19
A una solución de 11,10 g (114,324 mmoles) de 3-fluoropiridina en 74,00 ml de ácido acético se añaden 22,20 ml de H_{2}O_{2} (al 30%) y se deja agitando durante 7 horas a una temperatura del baño de 100ºC. Después se concentra a 30 ml, se añaden 30 ml de agua y se vuelve a concentrar a 30 ml. La solución se mezcla con diclorometano, se ajusta a pH básico mediante la adición de K_{2}CO_{3}, se separa, la fase acuosa se extrae dos veces agitando con diclorometano, se seca y se concentra.
Rendimiento: 11,5 g (88,9%)
P.f.: 66-68ºC
Ejemplo II 2-Ciano-3-fluoropiridina
20
Se disuelven 5,20 g (45,980 mmoles) del compuesto del ejemplo I en 50 ml de acetonitrilo. Se añaden bajo argón 13,70 g (138,092 mmoles) de trimetilsililnitrilo y se dejan afluir lentamente 12,80 ml de trietilamina. La solución se agita durante 7 horas a reflujo y después durante la noche a temperatura ambiente. Tras concentrar con una bomba de chorro de agua se suspende en diclorometano, se agita dos veces con 50 ml de una solución acuosa de carbonato sódico 2 N, se lava con agua, se seca y se concentra.
Rendimiento (bruto): 5,3 g (aceite)
Cromatografía en columna: Cloruro de metileno hasta cloruro de metileno/acetato de etilo (10:1).
Ejemplo III Hidrocloruro de 2-amidino-3-fluoropiridina 
\vskip1.000000\baselineskip
21
A una solución de 10,30 g (84,355 mmoles) del compuesto del ejemplo II en 30 ml de metanol se añade una solución de metilato sódico formada por 0,40 g (17,391 mmoles) de sodio y 65 ml de metanol y se agita durante 72 horas a 20ºC. Se añaden 5,44 g (101,682 mmoles) de cloruro de amonio (pulverizado) y 17,39 mmoles (1,04 ml) de ácido acético, se sigue agitando durante 28 horas a 40ºC y se enfría. Se filtra con succión la sal insoluble (1,78 g), se concentra, se concentra con acetona, a continuación se mezcla con acetona, se filtra con succión y se lava.
Rendimiento: 10,6 g
P.f.: \approx 150ºC descomp.
Ejemplo IV 2-Ciano-3,5-dicloropiridina
22
Procedimiento 1
A una solución de 26 g (0,158 moles) de 1-óxido de 3,5-dicloropiridina (Johnson y col., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) en 80 ml de diclorometano se añaden sucesivamente 21,8 ml (0,174 moles) de cianuro de trimetilsililo y 14,6 ml (0,158 moles) de cloruro del ácido dimetilcarbamídico y se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añaden 100 ml de una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y se agita intensamente durante 10 minutos. Tras la separación de las fases se extrae una vez agitando con diclorometano; las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran. El residuo se cromatografía con diclorometano en gel de sílice y se recristaliza en un poco de metanol.
Se obtienen 11 g (40,2%) de 2-ciano-3,5-dicloropiridina (p.f.: 102ºC).
Procedimiento 2
Se combinan bajo nitrógeno 150 ml de dimetiléter de dietilenglicol, 47,68 g (0,261 moles) de 2,3,5-tricloropiridina, 2,0 g (0,005 moles) de bromuro de tetrafenilfosfonio, 4,0 g (0,024 moles) de yoduro potásico en polvo fino y 75,0 g (0,838 moles) de cianuro de cobre(I) y se agitan durante 24 horas a reflujo según Troschuetz, R. y col., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996). A continuación se añaden otros 100 ml de dimetiléter de dietilenglicol, 2,0 g (0,005 moles) de bromuro de tetrafenilfosfonio, 4,0 g (0,024 moles) de yoduro potásico en polvo fino y 75 g (0,838 moles) de cianuro de cobre(I) y se agita durante otras 89 horas a la temperatura de reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente se filtra con succión y el filtrado es liberado en gran parte del dimetiléter de dietilenglicol por destilación. El residuo se suspende en tolueno y se lava con una solución acuosa de la sal de Mohr y después con una solución acuosa de NaHCO_{3} (ensayo de peróxido). Después se elimina el dimetiléter de dietilenglicol lavando con agua. Se filtra a través de celite, el filtrado se seca mediante sulfato de magnesio y la solución se concentra.
Se obtienen 18,0 g (40,0%) de 2-ciano-3,5-dicloropiridina.
Ejemplo V 2-Ciano-3,5-difluoropiridina
23
A 50 g (0,29 moles) de la 2-ciano-3,5-dicloropiridina del ejemplo IV, 33,6 g (0,58 moles) de fluoruro potásico y 10 g de polietilenglicol 8000 se añaden 125 ml de DMSO y se calientan durante 30 minutos a 160ºC. Tras enfriar, el producto se destila junto con el DMSO al alto vacío, el destilado se vierte en agua, se extrae con tolueno y se seca mediante sulfato sódico. El producto se sigue transformando en forma de solución en tolueno.
Valor R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
Ejemplo VI Hidrocloruro de 3,5-difluoro-2-piridincarboximidamida
24
A una suspensión de 33,4 g (0,624 moles) de cloruro de amonio en 1 l de tolueno, enfriada a entre 0 y 5ºC, se añaden gota a gota 328 ml de trimetilaluminio (2 M en hexano, 0,624 moles); la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que haya concluido el desprendimiento de metano. Después se añade gota a gota la solución toluénica de 2-ciano-3,5-dicloropiridina del ejemplo V y a continuación se sigue agitando durante la noche a 80ºC. Tras enfriar a entre 0 y -5ºC se añade gota a gota metanol hasta que finalice el desprendimiento de gas, las sales se filtran con succión y se lavan dos veces con un poco de metanol. El disolvente se elimina, el residuo se disuelve en 500 ml de diclorometano/metanol (9:1) y se vuelven a filtrar con succión las sales inorgánicas. Tras eliminar el disolvente quedan 23,6 g (39,1%) de hidrocloruro de 3,5-difluoro-2-piridincarboximidamida (p.f.: 183ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, ancho, 4H) ppm.
Ejemplo VII Éster metílico del ácido 2-acetil-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-acrílico
25
A una solución de 50 g (315 mmoles) de 2-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 36,6 g (315 mmoles) de éster metílico del ácido acetacético en 150 ml de isopropanol se añaden 1,7 ml de acetato de piperidina. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se diluye con diclorometano, se extrae agitando con agua, y la fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El producto se sigue transformando en forma bruta como mezcla de cis/trans.
Ejemplo VIII 4-(4-Morfolinil)-3-oxobutanoato de metilo
26
A una solución de 1,0 g (6,64 mmoles) de éster metílico del ácido 4-cloroacetacético en 10 ml de diclorometano se añaden 1,27 g (14,6 mmoles) de morfolina y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después se añade agua y se ajusta a pH neutro con ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se concentra y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (10:1\rightarrow4:1\rightarrow1:1) como eluyente.
Rendimiento: 0,475 g (35,5%)
Ejemplo IX Éster metílico del ácido 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-[3-(1,3-tiazolidin-3-il)-propanoil]-acrílico
27
Se agitan durante 48 horas a 40ºC 3,24 g (12,6 mmoles) del éster metílico del ácido 2-acetil-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-acrílico del ejemplo VII con 1,74 g (12,6 mmoles) de cloruro de 3-metilen-1,3-tiazolidin-3-io [preparación según H. Mohrle y col., Z. Naturforsch. 42, 1035-1046 (1987)] en 50 ml de acetonitrilo. Tras concentrar, el residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se concentra y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (5:1\rightarrow2:1) como eluyente.
Rendimiento: 0,67 g (14,8%)
Ejemplo X 3-Oxo-5-(4-piridinil)-pentanoato de metilo
28
A 3,62 g (90,4 mmoles) de hidruro de sodio (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 150 ml de THF se añaden gota a gota a 0ºC 10,0 g (86,1 mmoles) de éster metílico del ácido acetacético. Tras agitar durante otros 20 minutos más a 0ºC se añaden gota a gota 53 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano, se sigue agitando durante 10 minutos y después se añade una solución de 14,1 g (86,1 mmoles) de cloruro de 4-picolilo en 65 ml de THF. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, se separan las fases, la fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se concentra, y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, primero con éter de petróleo/acetato de etilo (4:1) y después con diclorometano/metanol (9:1) como eluyentes.
Rendimiento: 3,2 g (17,9% de la teoría)
Valor R_{f} = 0,62 (diclorometano/metanol 10:1)
Ejemplo XI 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-[3-(4-piridinil)-propanoil]-2-propenoato de metilo
29
A una solución de 2,44 g (15,4 mmoles) de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y 3,19 g (15,4 mmoles) del compuesto del ejemplo X en 20 ml de isopropanol se añaden 0,1 ml de piperidina y 0,13 ml de ácido acético glacial. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se concentra y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol (50:1) como eluyente. El producto se usa posteriormente en forma de mezcla de cis/trans.
Rendimiento 4,5g (84,0% del teórico)
Ejemplo XII Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piperidinil)-6-metil-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
30
Se disuelven o suspenden 4,5 g (23,2 mmoles) del hidrocloruro de 3,5-difluoro-2-piridincarboximidamida del ejemplo VI con 7,7 g (30 mmoles) del éster metílico del ácido 2-acetil-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-propenoico del ejemplo VII y 2,3 g (27,9 mmoles) de acetato sódico en 120 ml de isopropanol y se hierven a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente se filtran con succión las sales inorgánicas y se concentra. El residuo se suspende en una mezcla de 30 ml de ácido clorhídrico 1 N y 35 ml de acetato de etilo y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se vuelve a extraer una vez con 30 ml de ácido clorhídrico 1 N. Las fases acuosas reunidas se extraen tres veces agitando con 10 ml de dietiléter respectivamente. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con NaOH y se extrae agitando con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan mediante sulfato sódico y se concentran.
Se obtienen 7,4 g (80%) de producto.
P.f.: 126ºC
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}): 2,4 (s, 3H) ppm, 3,5 (s, 3H) ppm, 6,0 (s, 1H) ppm, 7,2 (m, 1H) ppm, 7,4 (m, 2H) ppm, 8,0 (m, 1H) ppm, 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm, 9,75 (s, NH) ppm.
Tras separar los enantiómeros en columnas quirales (Chiralpak AS de Baker, eluyente n-heptano/etanol = 8:2) se obtiene el enantiómero (-).
P.f.: 117ºC (en etanol)
[\alpha]_{D}^{20}: -62,8º (metanol)
Ejemplo XIII Éster metílico del ácido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
31
Se calienta a 50ºC bajo argón una solución de 2 g (5,05 mmoles) del éster metílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-metil-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico del ejemplo XII en 30 ml de tetraclorometano, generándose una solución transparente. A esta temperatura se añaden 0,99 g (5,56 mmoles) de N-bromosuccinimida y la mezcla se mantiene durante 10 minutos a esta temperatura. Se enfría inmediatamente, se filtra con succión y se concentra a temperatura ambiente y presión reducida. Según la HPLC, el producto presenta una pureza de más del 90% y se usa posteriormente en forma de material bruto.
R_{f} = 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
De forma análoga se prepararon:
Ejemplo XIV Éster metílico del ácido 6-bromometil-4-(2,4-diclorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico Ejemplo XV Éster metílico del ácido 6-bromometil-4-(2-clorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico Ejemplo XVI Éster metílico del ácido 6-bromometil-4-(2,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico Ejemplo XVII Éster metílico del ácido 6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-tiazolil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico Ejemplo XVIII Éster metílico del ácido 6-bromometil-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(2-tiazolil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico 
\newpage
B. Ejemplos de preparación Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-6-(4-morfolinilmetil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
32
Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de 0,38 g (2,4 mmoles) 2-cloro-4-fluorobenzaldehído en 10 ml de isopropanol junto con 0,46 g (2,4 mmoles) del compuesto del ejemplo VI, 0,48 g (2,4 mmoles) del compuesto del ejemplo VIII y 0,24 g (2,88 mmoles) de acetato sódico. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con una solución diluida de amoníaco y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de cloruro sódico, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (20:1\rightarrow10:1) como eluyente y el producto se cristaliza en dietiléter.
Rendimiento: 0,03 g (2,6%)
P.f.: 190ºC
Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-6-[2-(1,3-tiazolidin-3-il)-etil]-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
33
Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de 0,20 g (0,56 mmoles) del compuesto del ejemplo IX en 5 ml de isopropanol junto con 0,11 g (0,56 mmoles) del compuesto del ejemplo VI y 0,06 g (0,67 mmoles) de acetato sódico. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con sosa cáustica diluida y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (5:1\rightarrow3:1) como eluyente.
Rendimiento: 0,028 g (10,1%)
P.f.: 130ºC
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-fluoro-2-piridinil)-6-[2-(4-piridinil)-etil]-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
34
Se calientan a reflujo durante la noche 0,60 g (1,73 mmoles) del compuesto de bencilideno del ejemplo XI y 0,30 g (1,73 mmoles) del compuesto del ejemplo III junto con 0,17 g (2,07 mmoles) de acetato sódico en 12 ml de isopropanol. La preparación se concentra, se suspende en diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con sosa cáustica, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de cloruro sódico, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente y se sigue purificando por cristalización en dietiléter.
Rendimiento: 0,04 g (5% de la teoría)
Valor R_{f}= 0,79 (diclorometano/metanol 10:1)
Ejemplo 4 Éster metílico del ácido (R)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-6-piperidinometil-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
35
A una solución de 100 mg del éster metílico del ácido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico recién preparado del ejemplo XIII en 0,5 ml de metanol se añaden 5 equivalentes de piperidina y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo.
Rendimiento: 78 mg
P.f.: 132ºC
Los compuestos expuestos en la tabla siguiente se prepararon de forma análoga.
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
A continuación se enumeran los datos de eficacia de algunos compuestos de acuerdo con la invención:
51
El tratamiento de las células HepG2.2.15 productoras de virus de la hepatitis B con los compuestos de acuerdo con la invención produjo sorprendentemente una reducción del ADN vírico intra- y/o extracelular.

Claims (24)

1. Compuestos de fórmula
52
o su forma isomérica
53
en la que significan
R^{1}, R^{2}
independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R^{3}
alquilo C_{1}-C_{4},
X
un grupo metileno o etileno,
Z
NR^{4}R^{5} o piridilo,
R^{4}
alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, o bencilo,
R^{5}
alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi,
o
R^{4} y R^{5}
significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula
54
en la que representan
a
cero o 1 e
Y
CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, -O- o -S-, y
R^{6}
piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo
y sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de tiomorfolinilo,
y sus sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} significan independientemente flúor, cloro o bromo,
y sus sales.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} significan independientemente flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de tiomorfolinilo,
y sus sales.
5. Compuestos de los ejemplos 5, 7, 9, 11, 12, 15, 24, 31, 34, 45.
6. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, según el cual
[A] se transforman compuestos de fórmula
55
en la que
R^{1} a R^{3}, X y Z poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con amidinas de fórmula
56
en la que
R^{6} tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o
[B] se transforman, en un procedimiento de una sola etapa, compuestos de fórmula
57
en la que
R^{3}, X y Z poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con aldehídos de fórmula
58
en la que
R^{1} y R^{2} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
y amidinas de fórmula
59
en la que
R^{6} tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo metileno, se transforman compuestos de fórmula
60
en la que
R^{1} a R^{3} y R^{6} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 e
Y representa un grupo nucleofílicamente intercambiable,
con compuestos de fórmula
61
en la que
R^{4} y R^{5} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, o también
[D] si en la fórmula (I) X representa un grupo etileno, se transforman compuestos de fórmula
62
en la que
R^{1} a R^{5} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con amidinas de fórmula
63
en la que
R^{6} tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales.
7. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, según el cual
[A] se transforman primero aldehídos de fórmula
64
en la que
R^{1} y R^{2} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con \beta-cetoésteres de fórmula
65
en la que
R^{3}, X y Z poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
en compuestos de bencilideno de fórmula
66
y éstos se transforman después con amidinas de fórmula
67
en la que
R^{6} tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o
[B] se transforman los compuestos de fórmula (III) en un procedimiento de una sola etapa con los aldehídos (II) y las amidinas (V) o sus sales, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo metileno, se transforman compuestos de fórmula
68
en la que
R^{1} a R^{3} y R^{6} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 e
Y representa un grupo nucleofílicamente intercambiable,
con compuestos de fórmula
69
en la que
R^{4} y R^{5} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, o también
[D] si en la fórmula (I) X representa un grupo etileno, se transforman compuestos de fórmula
70
en la que
R^{1} a R^{3} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con sales de imonio de fórmula
71
en la que
R^{4} y R^{5} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
en compuestos de fórmula
72
y éstos se transforman después con las amidinas de fórmula (V) o sus sales.
8. Compuestos de fórmula
73
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5.
9. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 para combatir enfermedades.
10. Medicamento que contiene al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y, dado el caso, otros principios activos farmacéuticos adicionales.
11. Uso de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades víricas.
12. Uso de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de infecciones de hepatitis B.
13. Combinaciones de
A) al menos una dihidropirimidina según las reivindicaciones 1 a 5,
B) al menos un agente antiviral contra el HBV distinto de A y, dado el caso,
C) al menos un inmunomodulador.
14. Combinaciones según la reivindicación 13, en las que el componente B es un inhibidor de la polimerasa del HBV.
15. Combinaciones según la reivindicación 13, en las que el componente B es la lamivudina.
16. Combinaciones según la reivindicación 13, en las que el componente B se selecciona entre los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74
en la que
R^{1} y R^{2}
significan independientemente alquilo C_{1}-C_{4} o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 5 a 6 átomos en el anillo que comprenden carbono y/u oxígeno,
R^{3} a R^{12}
significan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo,
R^{13}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}- C_{7} o aralquilo y
X
halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido,
y sus sales.
17. Combinaciones según la reivindicación 16, en las que
X significa cloro, A 1-piperidinilo e Y y Z fenilo cada uno.
18. Combinaciones según las reivindicaciones 13 a 17, en las que el inmunomodulador C contiene interferones.
19. Combinaciones de A) dihidropirimidina según las reivindicaciones 1 a 5, B) lamivudina y, dado el caso, C) interferón.
20. Procedimiento para la preparación de las combinaciones según las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque los componentes A, B y, dado el caso, C se combinan o preparan de forma apropiada.
21. Combinaciones según las reivindicaciones 13 a 19 para combatir enfermedades.
22. Medicamento que contiene al menos una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 19 y, dado el caso, otros principios activos farmacéuticos adicionales.
23. Uso de las combinaciones de las reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades víricas.
24. Uso de las combinaciones de las reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de infecciones de hepatitis B.
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