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ES2221753T3 - Uso de antagonistas de nmda para el tratamiento del sindrome del colon irritable. - Google Patents

Uso de antagonistas de nmda para el tratamiento del sindrome del colon irritable.

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ES2221753T3
ES2221753T3 ES99947024T ES99947024T ES2221753T3 ES 2221753 T3 ES2221753 T3 ES 2221753T3 ES 99947024 T ES99947024 T ES 99947024T ES 99947024 T ES99947024 T ES 99947024T ES 2221753 T3 ES2221753 T3 ES 2221753T3
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ES
Spain
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phenyl
compound
ethanamine
pharmaceutically acceptable
nmda
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ES99947024T
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English (en)
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Aziz School of Biomedical Sciences ASGHAR
Jose Luis Cabero
Andrew Astrazeneca R&D Montreal Dray
Anne School of Biomedical Services KING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from SE9803954A external-priority patent/SE9803954D0/xx
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Abstract

Uso de un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor de NMDA, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 y R2 son independientemente fenilo o 4- fluorofenilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o metoxicarbonilo; R4 es hidrógeno o metilo; y metabolitos e isómeros del mismo, tanto como base libre y como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; memantina, alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina, (+)-N-etil- 1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina, trihidrocloruro de 2- amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina, 2, 3-difenil-2- propilamina, (S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de colon irritable (IBS).

Description

Uso de antagonistas de NMDA para el tratamiento del síndrome del colon irritable.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad antagonista de NMDA para tratar ciertos estados en el tubo digestivo, tales como trastornos digestivos funcionales, y en particular el síndrome de colon irritable (IBS), en los que el estado conocido como hipersensibilidad visceral puede ser un factor contribuyente principal en los síntomas observados. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de IBS.
Antecedentes de la invención
Los compuestos que tienen actividad antagonista de NMDA (N-metil-D-aspartato) son conocidos en la técnica, por ejemplo véase Walkins et al., Trends in Pharmacological Science, 11:25, 1990.
En particular, en el documento EP-A-279937 se describen ciertos compuestos que tienen actividad antagonista de NMDA y son útiles para tratar diversos trastornos del SNC tales como epilepsia y enfermedad de Parkinson. En particular, se conoce a partir del documento EP-A-279937 el compuesto conocido como renacemida, que es un antagonista de NMDA y que también ha demostrado que actúa como un antagonista de los canales de sodio (Warnil et al., Epilepsy Research 23:1, 1996). Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los antagonistas del receptor de NMDA tienen un efecto atenuante sobre la respuesta visceromotora a la distensión colorrectal en ratas cuando se dosifican intravenosamente pero no cuando se dosifican intratecalmente. Esta observación, acoplada con la observación de que los compuestos también muestran un efecto atenuante en un modelo de actividad aferente del nervio pélvico, sugeriría que el efecto de estos antagonistas de NMDA depende al menos en parte de un componente periférico. Sin embargo, no se descarta una acción adicional, a nivel espinal o supraespinal, en la atenuación de la respuesta a la distensión colorrectal. Como resultado se espera que los compuestos que tienen actividad antagonista de NMDA, que en algunos casos se pueden combinar con actividad antagonista de canales de calcio, serán útiles para el tratamiento de ciertos estados en el tubo digestivo en el que puede estar implicado el fenómeno de la hipersensibilidad visceral, tal como trastornos funcionales del colon, y en particular síndrome de colon irritable.
Los antagonistas de NMDA adecuados incluyen los enumerados en el documento WO 94/13295, tales como a) bloqueantes de canales, es decir, antagonistas que operan de manera no competitiva para bloquear el canal del receptor de NMDA, b) antagonistas del receptor que compiten con NMDA para actuar en el sitio de unión de NMDA, c) agentes que actúan en el sitio coagonista de glicina de muchos de los varios sitios de modulación, tales como el sitio de cinc, el sitio de magnesio, el sitio modulador de reacciones redox, o el sitio de poliamina, d) agentes que inhiben los efectos en dirección 3' de la estimulación del receptor de NMDA, tales como agentes que inhiben la activación de la proteína quinasa C por estimulación con NMDA, por antioxidantes, y agentes que disminuyen el metabolismo de fosfatidilinositol.
El estado de hipersensibilidad, tal como el que aparece en pacientes con trastornos funcionales de colon, puede aparecer como resultado de la excesiva activación del receptor. Por tanto, los antagonistas que operan de manera no competitiva pueden ofrecer una ventaja puesto que pueden bloquear sólo el receptor cuando está en un estado activado, y no cuando está en una forma no activada. De este modo, se reducirá el exceso de actividad del receptor.
Los ejemplos de compuestos preferidos, útiles para la invención, incluyen pero no se limitan a memantina (Merz) y remacemida, y sus metabolitos.
Los compuestos particularmente adecuados son aquellos descritos en el documento EP-A-279937, tal como un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} y R^{2} son independientemente fenilo o 4-fluorofenilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o metoxicarbonilo;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
y metabolitos e isómeros del mismo, tanto como la base libre y como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen 2-amino-N-(1-metil-1,2-difeniletil)acetamida (remacemida) o un metabolito del mismo, tal como el compuesto 2,3-difenil-2-propilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la siguiente estructura:
2
Otros compuestos preferidos incluyen los descritos en el documento WO 93/20052, en particular (S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina, así como los compuestos mencionados en la sección experimental aquí. Ciertos compuestos mencionados aquí son capaces de existir en formas estereoisómeras, incluyendo enantiómeros, y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras individuales y a cualquiera de las mezclas de las mismas incluyendo los racematos. La invención también se extiende a cualquiera de las formas tautómeras de los compuestos mencionados y mezclas de los mimos.
Las sales adecuadas de los compuestos señalados anteriormente incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables conocidas, tales como las sales de adición de ácidos y preferiblemente sales de hidrocloruro.
Los compuestos que poseen propiedades antiinflamatorias son útiles en la prevención de hiperalgesia clínica y de otras patologías asociadas con dolor crónico, tales como neuropatías e inflamación de las articulaciones. Los trastornos inflamatorios particulares que se pueden tratar incluyen estados artríticos, eccema, psoriasis, dermatitis y otros estados inflamatorios tales como quemaduras solares; estados inflamatorios del ojo tales como uveítis y conjuntivitis, trastornos hepáticos en los que está implicada la inflamación, tales como asma y bronquitis; estados del tubo digestivo que incluyen úlceras aftosas, gingivitis, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, celiaquilia, ileítis regional, ulceración péptica, IBS, piresis, dolor, incluyendo dolor inducido por inflamación, y otros daños al tubo digestivo, por ejemplo daño por infecciones de, por ejemplo, Helicobacter pylori, o efectos secundarios indeseables de tratamientos con fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Resumen de la invención
En una realización preferida, se ha encontrado que es de esperar que ciertos antagonistas de NMDA sean útiles para el tratamiento de ciertos estados en el tubo digestivo, en particular trastornos funcionales del colon.
En un aspecto adicional, la invención proporciona por lo tanto el uso de un antagonista de NMDA para el tratamiento o prevención del síndrome de colon irritable (en inglés IBS). Los antagonistas de NMDA adecuados incluyen los enumerados anteriormente. En particular, un aspecto preferido de la invención se refiere al uso de antagonistas de NMDA no competitivos, tales como memantina, para el tratamiento de IBS. Otros compuestos preferidos para el tratamiento o prevención de IBS incluyen remacemida, y también compuestos de fórmula I, tales como (S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina, hidrocloruro de 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida, hidrocloruro de alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina, hidrocloruro de (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina y trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina.
En una realización preferida, la invención proporciona el uso de un compuesto que tiene actividad antagonista de NMDA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de IBS.
La invención también proporciona el uso de un compuesto que tiene actividad antagonista de NMDA en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de IBS, y una composición farmacéutica que comprende tal compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otras enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen trastornos funcionales gastrointestinales como se definen por el grupo de Roma en "The Functional Gastrointestinal Disorders", D. Drossman ed., Little Brown & Co., 1994, p. 370. En particular: síndrome de colon irritable y dispepsia funcional (dispepsia no ulcerosa), pero también dolor funcional en el pecho de origen presumiblemente esofágico, pirosis funcional, disfagia funcional, dolor no cardíaco del pecho, enfermedad gastroesofágica sintomática, gastritis, aerofagia, estreñimiento funcional, diarrea funcional, gaseosidad, dolor abdominal funcional crónico, dolor biliar funcional,
incontinencia funcional, dolor anorrectal funcional, disenergia del suelo pélvico, trastorno inespecífico funcional anorrectal. Estados adicionales incluyen colecistalgia, cistitis intersticial, dismenorrea, dispareunia, dolor relacionado con el cáncer, migraña, osteoartritis y artritis reumatoide.
Uso de la invención
Los intervalos de dosis diaria adecuados del compuesto que tiene actividad antagonista de NMDA oscilan desde alrededor de 1,0 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg. Se pueden administrar dosis unitarias convencionalmente una o más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día, más habitualmente 1 ó 2 veces al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Efectos de antagonistas no competitivos del receptor de glutamato de NMDA sobre la respuesta visceromotora (VMR) provocada por distensión colorrectal (CRD) Métodos Animales
Como animales sirvieron las ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-350 g, Harlan, San Diego, CA). Las ratas se colocaron en jaulas, 5-6 por jaula, y se les dejó acceso libre a la comida y al agua, y se mantuvieron en un ciclo de luz y oscuridad de 12 h (luz entre 06:00 y 18:00 h).
Preparación quirúrgica
Las ratas se anestesiaron profundamente con pentobarbital sódico (45 mg/kg, Nembutal, Abbott Labs, North Chicago, IL) administrado intraperitonealmente. Se cosieron electrodos (alambre de acero inoxidable revestido con teflón, Cooner Wire Sales, Chatworth, CA) en la musculatura oblicua externa, justo por encima del ligamento inguinal, para el registro electromiográfico (EMG). Los electrodos conductores se introdujeron subcutáneamente mediante túneles y se exteriorizaron en la nuca para un acceso futuro. A algunos animales también se les implantó catéteres venosos en la vena femoral para permitir la administración i.v. de fármacos. Para la administración intratecal (i.t.) de fármacos, se insertó un catéter i.t. (tubo de PE-10, 8,5 cm de largo) a través de la duramadre sobre la articulación atlanto-occipital, y se cosió a nivel del intumescencia lumbosacra (Yaksh y Rudy, 1976). El catéter venoso o i.t. se ancló quirúrgicamente a la musculatura en la parte posterior del cuello, y se exteriorizó con los electrodos conductores. Las heridas se cerraron en capas con hilo de seda 4-0. Las ratas se alojaron individualmente y se dejaron recuperar durante al menos 3-5 días antes del ensayo.
Ensayo de comportamiento
El estímulo empleado se ha descrito previamente (Gebhart y Sengupta, 1996). Brevemente, se distendieron el colon descendente y el recto inflando aire controlado por presión de un balón de látex flexible de 6 cm de longitud atado alrededor de un tubo flexible (Tygon). El balón se lubricó (Surgilube, E. Fougera and Co., Melville, NY), se insertó intra-analmente y se ancló a la base de la cola poniendo una cinta adhesiva al catéter de balón. Se logró una CRD (80 mm Hg, 20 s) fásica nociva con la ayuda de un dispositivo (desarrollado en la propia compañía Astra Hässle). La presión intracolónica se monitorizó continuamente en línea. La respuesta de comportamiento cuantificada fue la respuesta visceromotora, una contracción de la extremidad abdominal y de la cola (Ness y Gebhart, 1988). La actividad EMG en la musculatura oblicua externa se cuantificó al registrar por ordenador la amplitud media (Dr. Alfred Bayati Astra Hässle). Cada ensayo de distensión duró 60 segundos, y la actividad EMG se cuantificó 20 s antes de la distensión (línea base), durante la distensión y 20 s después de la distensión. El aumento en la amplitud EMG durante la distensión, con respecto a la línea base, se registró como la respuesta.
Protocolo experimental
En el día del ensayo, los animales se anestesiaron brevemente con Metophane®, y se insertó en balón y se aseguró en el sitio como se describe anteriormente. Se dejó que las ratas se recuperaran durante 30-40 minutos, después de lo cual se obtuvieron dos respuestas de control estables a CRD (80 mm Hg, 20 s, intervalo entre estímulos de 4 minutos).
Se administraron i.v. los fármacos en la vena femoral a través de la sonda permanente. Todas las dosis se administraron en un volumen de hasta 230 \mul tras un lavado con 100 \mul de disolución salina libre de conservante, durante un período de 30 s. Se generaron curvas de dosis y respuesta usando un modelo de dosificación acumulativa. La primera inyección i.v. se realizó 2 minutos después de la segunda respuesta de control. Se inyectaron dosis subsiguientes 8 minutos entre sí, permitiendo de este modo dos distensiones después de cada dosis. Los datos se dan como la respuesta media a las dos distensiones.
En un grupo de animales, se administró memantina a la intumescencia lumbosacra a través de la sonda i.t. permanente con la ayuda de una aguja de inyección de calibre 16 conectada a una jeringuilla Hamilton de 25 \mul mediante un trozo de tubo de polietileno (PE-10). Todas las dosis se administraron en un volumen de 5 \mul seguido de un lavado con 10 \mul de disolución salina libre de conservante, durante un período de 1 minuto. El transcurso de la inyección se monitorizó continuamente siguiendo el movimiento de una burbuja de aire en el tubo. La curva de dosis y respuesta se generó usando un modelo de dosificación acumulativa. La primera inyección i.t. se realizó 2 minutos después de la segunda respuesta de control. Se inyectaron dosis subsiguientes 8 minutos entre sí, permitiendo de este modo dos distensiones después de cada dosis. Los datos se dan como la respuesta media a las dos distensiones.
Fármacos
Los fármacos usados en el presente estudio fueron hidrocloruro de memantina (Research Biochemicals International, Natick, MA), e hidrocloruro de 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida, hidrocloruro de alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina, hidrocloruro de (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina y trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina (Astra Arcus, Rochester, NY). Se prepararon recientemente disoluciones madre disolviendo los fármacos en agua destilada y después diluyendo según sea necesario.
Resultados
Todos los fármacos administrados i.v. produjeron una atenuación dependiente de la dosis de la VMR a CRD nociva (80 mm Hg) en animales que no han sido sometidos previamente a experimentación, sin producir efectos motores aparentes. A la dosis más eficaz ensayada, la memantina (10 mg/kg) atenuó la VMR hasta 28% del control, el hidrocloruro de 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida (60 mg/kg) hasta 40% del control, el hidrocloruro de alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina (100 mg/kg) hasta 10% del control, el hidrocloruro de (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina (60 mg/kg) hasta 5% del control, y el trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina hasta el 13% del control.
Por el contrario, la memantina administrada i.t. (1-100 nmoles) no tuvo efecto disminuyendo la VMR a CRD. Esto está apoyado por otros estudios en los que los antagonistas del receptor de NMDA, administrados i.t., no tuvieron efecto sobre reflejos nocirreceptivos viscerales normales, excepto en dosis que producen deterioro motor (Rice y McMahon, 1994; Couthinho et al., 1996a; Ide et al., 1997).
Estos datos sugieren que la memantina, así como los otros bloqueantes de canales abiertos ensayados, pueden estar interaccionando con receptores periféricos de NMDA.
Por lo tanto, parece que la actividad en receptores periféricos de NMDA desempeña un papel mediando respuestas a CRD.
Los resultados se presentan en las Figuras 1 a 4, las cuales muestran lo siguiente:
Fig. 1. Ilustra el efecto de la administración intravenosa (i.v.) de hidrocloruro de memantina sobre las respuestas visceromotoras (VMR) a la distensión colorrectal nociva de ratas conscientes. La memantina atenuó, de forma dependiente de la dosis, la VMR cuando se administra i.v. de 1-10 mg/kg.
Fig. 2. Efecto de la administración intratecal (i.t.) de hidrocloruro de memantina sobre respuestas visceromotoras (VMR) a distensión colorrectal nociva de ratas conscientes. La memantina no atenuó la VMR cuando se administró i.t. hasta una dosis de 100 nmoles.
Fig. 3. Efecto de la administración intravenosa (i.v.) de cuatro compuestos sobre las respuestas visceromotoras (VMR) a distensión colorrectal nociva de ratas conscientes. Los cuatro compuestos atenuaron, de forma dependiente de la dosis (1-10 mg/kg), la VMR.
El compuesto 1 es trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina
El compuesto 2 es hidrocloruro de 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida
El compuesto 3 es hidrocloruro de (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina
El compuesto 4 es hidrocloruro de alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina
Fig. 4. Efecto de la administración intratecal (i.t.) de tres compuestos sobre respuestas visceromotoras (VMR) a distensión colorrectal nociva de ratas conscientes. Ninguno de los tres compuestos atenuó la VMR hasta una dosis de 300 nmoles.
El compuesto 1 es trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina
El compuesto 2 es hidrocloruro de 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida
El compuesto 4 es hidrocloruro de alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina
Ejemplo 2 Efectos de antagonistas no competitivos del receptor de glutamato de NMDA sobre actividad del nervio aferente pélvico Procedimientos generales
Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley (425-450 g) inicialmente con pentobarbital sódico (40-45 mg/kg, ip), y se mantuvieron con \alpha-cloralosa (60 mg kg^{-1} h^{-1}). La tráquea se canuló para ventilación mecánica con aire ambiente. La arteria carótida primitiva izquierda se canuló para registrar la tensión arterial. La arteria y vena femorales se cateterizaron para inyección de fármaco y anestesia, respectivamente. Las ratas se paralizaron con bromuro de pancuronio (0,3 mg/kg, i.v.) y se ventilaron con aire ambiental (55-60 pulsaciones/minuto y 3-4 ml de volumen sistólico). Se administraron dosis suplementarias de bromuro de pancuronio (0,2-0,3 mg kg^{-1} h^{-1}) para mantener la parálisis durante el transcurso del experimento. La tensión arterial media se monitorizó de forma continua y se mantuvo a > 80 mm Hg con inyección intravenosa suplementaria de 5% de dextrosa en disolución salina dada en un bolo de 1 a 1,5 ml según se requiera. La temperatura corporal central se mantuvo a 36ºC mediante una almohadilla de calefacción con agua caliente circulando, por debajo de la rata, y una lámpara de calor controlada por autorregulación (termosonda insertada en el esófago torácico). Al final del experimento, la rata se eutanasió mediante una sobredosis intravenosa de pentobarbital sódico.
Procedimiento quirúrgico
El abdomen inferior se expuso mediante una incisión de 3-4 cm de longitud, lateralmente en el flanco izquierdo. La vejiga se vació y se sondó (PE-100) a través del fondo o base de la vejiga. La uretra se ligó próxima a su entrada al pene, y la orina se evacuó constantemente vía la sonda vesical.
El nervio pélvico se aproximó al ganglio pélvico principal, y se aisló. Se enrollaron un par de alambres de acero inoxidable, revestidos con Teflón, que tenían las puntas desnudas, alrededor del nervio pélvico, y se cerraron herméticamente con gel Wacker no reactivo. Se aislaron y se cortaron en sección transversal los nervios hipogástrico, pudendo y femoral. El nervio ciático se aproximó a través de la muesca isquiática, y se cortó en sección transversal. El abdomen se cerró con suturas de seda.
La médula espinal lumbosacra se expuso mediante laminectomía (T_{13}-S_{2}), y la rata se suspendió de pinzas vertebrales torácicas y espinales isquiáticas. La piel dorsal se reflejó lateralmente y se ató para obtener un depósito para aceite mineral. La duramadre se retiró con cuidado, y la médula espinal se cubrió con aceite mineral caliente (37ºC). Para la distensión colorrectal (CRD), se insertó un balón de látex flexible, flácido, de 6-7 cm de longitud y 2-3 cm de diámetro, en el colon descendente y en el recto, como se describe anteriormente.
Registros de los potenciales de acción del nervio aferente
Se identificó la raíz dorsal S_{1} y se descentralizó en su entrada a la médula espinal. Se realizaron registros a partir del extremo del corte distal de los procesos centrales de fibras aferentes primarias. Un trozo de la fibra del nervio se cubrió sobre una placa de microbase negra inmersa en aceite mineral caliente (37ºC). La raíz dorsal se separó en haces delgados, y se aisló un filamento fino del haz para obtener una unidad individual. Se registró monopolarmente la actividad eléctrica de las unidades individuales colocando una fibra sobre un brazo de un electrodo bipolar de plata-cloruro de plata; se colocó una hebra fina de tejido conectivo a lo largo del otro polo del electrodo. Se monitorizaron continuamente los potenciales de acción mediante retraso analógico, y se presentó en un osciloscopio de almacenamiento después de la amplificación inicial a través de un amplificador diferencial de corriente alterna de bajo ruido. Los potenciales de acción se procesaron a través de un discriminador de ventana, y se contó la frecuencia de impulsos (es anchura binaria) en línea usando el programa de adquisición de datos spike2/ced 1401. Se presentaron en línea los histogramas de tiempo del periestímulo (PSTH), las presiones de la vejiga urinaria o de distensión colónica, y la tensión arterial.
Protocolo experimental
La entrada del nervio pélvico a la raíz dorsal S_{1} se identificó primeramente mediante estimulación eléctrica del nervio pélvico (un único pulso de onda de 0,5 ms al cuadrado, a 5-8 mA). El órgano inervado se identificó mediante respuesta a CRD fásica (80 mm Hg, 2-3 s). Si una fibra respondía a CRD, se determinó una función de estímulo y respuesta para presiones de distensión fásica de 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80 y 100 mm Hg, 30 s cada una a intervalos de 4 min.
Se ensayó el efecto del antagonista de NMDA, la memantina, sobre respuestas de aferentes del nervio pélvico mecanosensibles, a 80 mm Hg de CRD. El fármaco se administró intraarterialmente en un modelo de dosificación acumulativa. Cada dosis del fármaco se administró 2 minutos antes de CRD. Se obtuvo una relación de dosis acumulativa frente a respuesta para memantina, administrando 1, 3, 6 y 10 mg/kg.
La Figura 5 muestra los resultados para memantina, y la Figura 6 muestra los resultados correspondientes con 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina.
Resultados y conclusión
La memantina inyectada intraarterialmente redujo, de manera dependiente de la dosis, la actividad del nervio pélvico provocada por la distensión del colon (80 mm Hg), como se puede observar a partir de la Figura 5.
Estas observaciones proporcionadas son consistentes con un modelo en el que el antagonista no competitivo de NMDA, memantina, reduce la actividad del nervio pélvico provocada por la distensión colorrectal mediante un mecanismo periférico de acción.
Los datos mostrados en la Figura 6 se obtuvieron cuando el experimento se repitió con 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina.
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Claims (6)

1. Uso de un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor de NMDA, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de un compuesto de fórmula (I):
3
en la que:
R^{1} y R^{2} son independientemente fenilo o 4-fluorofenilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o metoxicarbonilo;
R^{4} es hidrógeno o metilo; y metabolitos e isómeros del mismo, tanto como base libre y como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
memantina, alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina, (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina, trihidrocloruro de 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina, 2,3-difenil-2-propilamina, (S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de colon irritable (IBS).
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es remacemida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2,3-difenil-2-propilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-amino-N-(1,2-difeniletil)acetamida, alfa-fenil-1H-pirazol-1-etanamina, (+)-N-etil-1-fenil-2-(3-pirazin)etanamina o 2-amidino-6-(2-amino-2-fenil)-etilpiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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