ES2220427T3 - Agente para uso en trasplantes. - Google Patents
Agente para uso en trasplantes.Info
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Abstract
Uso de un compuesto que es una indoloquinoxalina sustituida de fórmula general I: en la que R1 representa hidrógeno o uno o varios, preferiblemente de 1 a 4, sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 1-4 y/o 7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente Br, un grupo alquilo/alcoxi inferior que no tiene más de 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo; y en una de las posiciones 7-10, R1 puede ser un grupo hidroxilo; X es un grupo -(CH2)n-R2-, donde R2 representa un resto básico que contiene nitrógeno tal como NH2, NHR4 o NR5R6, donde R4, R5 o R6 son, independientemente, alquilo o cicloalquilo inferior y n es un entero de 1 a 4, y R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo/cicloalquilo inferior que no tiene más de 4 átomos de carbono y los productos de adición fisiológicamente aceptables de los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferiblemente aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo, para la preparación de un agentepara proteger tejidos, órganos y células en trasplantes.
Description
Agente para uso en trasplantes.
La presente invención se refiere a un agente para
uso en el trasplante de un tejido u órgano de un donante a un
receptor que necesita dicho órgano.
El trasplante de tejidos (órganos) es un área
dentro del sistema de asistencia sanitaria que está experimentando
un rápido desarrollo y con un número creciente de trasplantes por
año. Definitivamente, hay un suministro muy limitado de tejidos
(órganos) y los tejidos (órganos) sólo están disponibles en
circunstancias normales unas pocas horas antes del trasplante. El
factor limitante es el tiempo que está disponible después de la
extracción del tejido (órgano) del donante y hasta que funciona en
el receptor del tejido (órgano). De esta manera, el factor temporal
es muy crítico y requiere operaciones nocturnas (las operaciones
diurnas no son posibles con un aviso de pocas horas), transporte en
ambulancia y por aire y varias operaciones simultáneas para
preparar a los receptores, que pueden ser hasta 5-6
pacientes diferentes en diferentes hospitales. La operación del
receptor puede durar hasta 12 horas en el caso de un trasplante de
hígado.
En la siguiente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, el término tejido pretende incluir todos los
tejidos, órganos y células que se pueden trasplantar. Estos
términos se usan indistintamente en esta memoria descriptiva.
Hay tres etapas problemáticas en el trasplante,
implicando todas ellas problemas potenciales de estrés oxidativo, es
decir, la calidad del tejido (órgano), es decir, su
supervivencia.
I. El tiempo en cuidados intensivos para el
donante. Esto significa exposición a oxígeno (mayor porcentaje y
presión) y fallo de varias funciones corporales normales.
II. El tiempo transcurrido desde la extracción
hasta el funcionamiento en el receptor. Esto es muy crítico. El
órgano se enfría a +4ºC y se lava con una solución para almacenarlo
y transportarlo, por ejemplo una solución UW. Después de la
extracción, el órgano se almacena en dicha solución en hielo. La
solución UW es solución salina con adiciones para mantener el
equilibrio salino y evitar lesiones en los tejidos.
III. En el receptor hay varias etapas críticas,
siendo la primera la reperfusión, es decir, el reinicio del flujo
sanguíneo. La reperfusión produce un estallido oxidativo masivo. En
segundo lugar, hay reacciones inmunes y efectos a largo plazo del
transporte (muerte celular parcial de ciertos grupos de
células).
La optimización del procedimiento de trasplante
es de gran importancia y la vida de muchos receptores depende de que
el procedimiento completo sea muy eficaz y de que los órganos no se
destruyan en este proceso.
El estrés oxidativo tiene lugar cuando hay un
desequilibrio entre los oxidantes y los radicales libres frente a
mecanismos protectores tales como enzimas SOD, catalasa, reparación
de ADN, etc. El estrés oxidativo es una parte principal o
minoritaria de la mayoría de las enfermedades, siendo ejemplos:
infarto de miocardio/cerebral, traumatismo, sepsis, artritis,
enfermedades del sistema inmune, cáncer, inflamación, infección y
enfermedades del SNC. En todas estas enfermedades, el estrés
oxidativo conduce a lesiones celulares y el resultado depende de si
el órgano puede sobrevivir a la fase aguda, una situación que es
obvia durante el infarto pero que también es relevante para
enfermedades crónicas tales como artritis con un estrés oxidativo
constante de las articulaciones.
La presente invención se refiere al uso de un
agente en el trasplante de un órgano desde un donante a un receptor
que necesita tal órgano. El agente de acuerdo con la presente
invención es adecuado para el uso en diferentes etapas que están
relacionadas con el procedimiento de trasplante. De esta manera, el
agente puede a) administrarse por vía oral, intraperitoneal o
intravenosa a un donante del que se retirará un órgano; b) el
agente puede añadirse a una solución en la que se va a almacenar y
transportar el órgano (por ejemplo una solución UW); o c) el agente
se administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa al
receptor del órgano, es decir, al paciente en el que se implantará
el órgano.
En la degradación de tejidos están implicados
varios mecanismos, ya que el estrés oxidativo afecta a los tejidos
por varios mecanismos diferentes, por ejemplo, por oxidación de
proteínas, lípidos y ADN. Durante la oxidación de proteínas y
lípidos del tejido, todas las estructuras se ven dañadas gravemente
por radicales libres, siendo una consecuencia de ello la pérdida de
la función que lleva a la muerte celular y finalmente a la muerte
del tejido.
Sorprendentemente, de acuerdo con la presente
invención se ha descubierto que usando un agente, que es una
indoloquinoxalina sustituida de la siguiente fórmula general I, el
órgano que se trasplanta está protegido contra la degradación
provocada por el estrés oxidativo durante la secuencia completa de
etapas que son necesarias para realizar el trasplante.
El agente de acuerdo con la presente invención
para usar en relación con el trasplante es un compuesto de la
siguiente fórmula general I
en la que R_{1} representa
hidrógeno o uno o varios, preferiblemente de 1 a 4, sustituyentes
iguales o diferentes en las posiciones 1-4 y/o
7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente
Br, un grupo alquilo/alcoxi inferior que no tiene más de 4 átomos
de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo; y en
una de las posiciones 7-10, R_{1} puede ser un
grupo
hidroxilo;
X es un grupo
-(CH_{2})_{n}-R_{2}-, donde R_{2}
representa un resto básico que contiene nitrógeno tal como
NH_{2}, NHR_{4} o NR_{5}R_{6}, donde R_{4}, R_{5} o
R_{6} son, independientemente, alquilo o cicloalquilo inferior y
n es un número entero de 1 a 4, y R_{3} representa hidrógeno, un
grupo alquilo/cicloalquilo inferior que no tiene más de 4 átomos de
carbono, y los productos de adición fisiológicamente aceptables de
los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferiblemente
aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo.
R_{1} se selecciona preferiblemente entre
hidrógeno y grupos alquilo inferior, especialmente metilo. Más
preferiblemente, R_{1} es metilo en las posiciones 2 y 3 e
hidrógeno en las otras posiciones.
Un compuesto que ha resultado ser especialmente
eficaz es el compuesto de la siguiente fórmula II
Dichos compuestos y su preparación se describen
en la patente EP 0238459 y en la patente de Estados Unidos Nº
4.990.510.
El uso del agente de acuerdo con la presente
invención en estas tres aplicaciones (I, II y III) es profiláctico
para prevenir lesiones tisulares durante el trasplante. De esta
manera, al tratar los tejidos que se trasplantarán in situ
se activan los mecanismos protectores que aseguran la supervivencia
del órgano. De esta manera, el agente de acuerdo con la presente
invención actúa de manera que los mecanismos de degradación de los
tejidos se regulan negativamente/bloquean, lo que significa que se
prolonga el periodo para el almacenamiento y transporte del tejido.
Esta prolongación del tiempo significa que un mayor número de
países y regiones pueden verse implicadas en el intercambio de
tejidos para trasplantes. De esta manera, cuando se trasplantan
tejidos, se produce degradación del tejido si el
ADN/proteína/enzimas etc. de los tejidos no están protegidos contra
la degradación.
Las lesiones generales de los tejidos puede
medirse midiendo la capacidad metabólica o la función del tejido. De
esta manera, para un tejido tal como el hígado, la capacidad para
reducir los niveles de lactato de la sangre y producir bilis son
marcadores (indicadores) de este tipo. Como el ADN controla todo el
funcionamiento de la célula y, por lo tanto, de todo el tejido, la
oxidación del ADN también es un factor de riesgo para la
supervivencia. La oxidación del ADN también es un suceso
promutagénico.
Durante la oxidación del ADN las células están
expuestas a oxígeno reactivo. Durante este estrés oxidativo, el
hidroxilo y los radicales superóxido oxidan dG que lleva a la
formación de 8-OH-dG, lo cual es un
suceso promutagénico que conduce a roturas de las cadenas,
sustituciones de las bases, apertura del anillo de dG y/o afecta a
la metilación del ADN. (dG es desoxiguanosina, una de las bases del
ADN).
El agente de fórmula I representa un agente
potencialmente importante para aumentar la supervivencia de las
células y órganos durante el trasplante reduciendo drásticamente el
estrés oxidativo. El agente de fórmula I es una sustancia inocua
in vivo y protege a los tejidos de dos maneras. En primer
lugar, hay un bloqueo de las enzimas oxidativas (oxidasas) que
generan oxidantes. En segundo lugar, hay una regulación génica que
activa la defensa celular general. De esta manera, el agente de
fórmula I no trabaja como un anti-oxidante, sino
que activa los mecanismos de defensa de la célula para regular
positivamente la protección frente al estrés oxidativo.
En los dibujos adjuntos
La figura 1 ilustra lesiones oxidativas de ADN
(8-OH-dG) en un sistema de perfusión
de hígado,
La figura 2 ilustra un ensayo in vivo de
hígados de rata con análisis de
8-OH-dG,
La figura 3 ilustra la inducción de isquemia en
un sistema de perfusión de hígado y reducción de lactato,
Las figuras 4 y 5 ilustran el flujo de lactato y
bilis de hígados de rata en sistemas de perfusión,
Las figuras 6 y 7 ilustran el flujo total de
bilis de hígados de rata en sistemas de perfusión, y
La figura 8 ilustra los niveles de lactato de
hígado de rata en un sistema de perfusión.
Para investigar los agentes a usar en un
trasplante de acuerdo con la presente invención, se ensayó un hígado
de rata en una solución de perfusión en una máquina corazón/pulmón.
Para medir el daño en el órgano, se analizó la cantidad de
8-OH-dG en el hígado. Se añadió
dimetilsulfóxido (DMSO) como inductor de
8-OH-dG a una solución de perfusión.
(DMSO es un compuesto conocido que afecta a las membranas
celulares). En el experimento se usaron diferentes grupos de
ensayo, un grupo de control de hígados, denominado controles C, sin
la adición de la solución de perfusión, un grupo al que se
añadieron 100 \mul de DMSO a la solución de perfusión, que dio
como resultado un aumento significativo de
8-OH-dG, y tres grupos diferentes a
los que se les añadió un compuesto a usar de acuerdo con la
presente invención (B220) en una dosificación de 2, 5 y 10 mg,
respectivamente, antes de la adición de 100 \mul de DMSO. Los
resultados del ensayo pueden verse en la Figura 1 de los
dibujos.
En dicha figura puede observarse que B220 protege
contra la oxidación del ADN de una manera dosis/respuesta. Además,
puede verse que B220 puede reducir la 8- OH-dG por
debajo de los valores de control (regulación negativa).
En otro experimento, se ensayaron ratas in
vivo y se analizó la 8-OH-dG en
los hígados. En este experimento hubo tres grupos de ensayo. Un
grupo de control, un grupo al que se le administró por vía oral
2,7-dinitro-fluoreno
(2,7-dNF), que es un carcinógeno bien conocido
encontrado en el humo de motores diesel e inductor de
8-OH-dG, y un grupo al que se le
administraron tanto 2,7- dNF como un compuesto para usarlo como un
agente de acuerdo con la presente invención (B220). B220 se
administró en tres puntos de tiempo en relación con la dosis de
2,7-dNF, es decir, a -48 horas, -24 horas y +6
horas. Todas las dosis se administraron por vía oral estando la
sustancia en aceite de maíz. El grupo de control sólo recibió
vehículo. Se midió la oxidación del ADN (oxidación de guanina,
8-OH-dG) en el hígado. La
8-OH-dG es un suceso promutagénico
correlacionado con varios tipos diferentes de enfermedades, por
ejemplo cáncer, diabetes y enfermedades infecciosas.
Los resultados del experimento pueden verse en la
figura 2 adjunta. En dicha figura puede verse que B220 no sólo
protege contra la formación inducida por 2,7-dNF de
8-OH-dG, sino que también reduce la
8-OH-dG por debajo de los valores
de control (regulación negativa).
Se realizó un tercer experimento en el que se
cogieron hígados de rata y se sometieron a perfusión en una máquina
corazón/pulmón. La solución de perfusión es sangre con un hígado
implantado. Cuando el sistema ha alcanzado el equilibrio, se cierra
el flujo de perfusión y de 10 a 20 minutos más tarde el flujo de
perfusión se vuelve a conectar de nuevo, lo que se denomina
reperfusión (isquemia). Un efecto tóxico conocido de la reperfusión
(isquemia/infarto) (lesión tisular debida al estrés oxidativo) es
la capacidad reducida para retirar lactato del prefundido. En este
experimento se ensayó un agente a usar en el trasplante de acuerdo
con la presente invención (B220) comparándolo con tres compuestos
diferentes que se sabe que protegen a los tejidos, es decir, ácido
acetilsalicílico (ASA, un agente de protección bien conocido para
lesiones inflamatorias y fiebre), Clometiazol (un nuevo fármaco
potencial para el tratamiento de las lesiones cerebrales debidas a
infarto cerebral) y vitamina E (un anti-oxidante
bien conocido, eliminador de radicales libres). En los grupos de
control (C) sólo se indujo isquemia. En los otros cuatro grupos se
añadieron las sustancias indicadas (5 mg) al perfundido antes de la
isquemia. B220 fue la única sustancia que proporcionó una reducción
significativa de lactato. ASA, que se sabe que regula negativamente
los efectos relacionados con fiebre, inflamación y dolor, no
proporcionó ningún efecto protector. Se observó lo mismo para
Clometiazol (un fármaco para proteger el tejido cerebral después de
un infarto) y para la vitamina E, un antioxidante bien conocido y
una sustancia de protección de tejidos.
El resultado de dichos ensayos se ilustra en la
figura 3. En dicha figura puede verse que B220 fue la única
sustancia de las ensayadas que proporcionó una protección
estadísticamente significativa.
Se realizó una serie de experimentos con hígados
de rata en una máquina corazón/pulmón (figuras 4 y 5).
Se añadió lactato a un grupo de control de
perfusión de hígado y se midieron el flujo biliar y el nivel de
lactato en función del tiempo. El flujo biliar es el parámetro
clínico para el funcionamiento del hígado, cuanto mayor es el flujo
biliar mejor funciona el hígado. Los resultados de los grupos de
control se muestran en los diagramas superiores de las figuras 4 y
5. Un hígado normal regula negativamente el lactato muy rápidamente
a niveles in vivo (3-5 mM). El flujo biliar
normal en los grupos de control se representa por la línea
discontinua.
En el siguiente experimento, se apagó una máquina
corazón/pulmón durante 10 minutos y después se conectó de nuevo para
inducir el estrés oxidativo (reperfusión). Se determinó la cantidad
de lactato, que es una medida del daño tisular, en función del
tiempo y también se determinó el flujo biliar en función del tiempo
como un indicador del efecto tóxico. Los resultados se muestran en
la figura 4, diagrama del medio, e indican un alto nivel de lactato
(curva sólida) y un flujo biliar reducido (curva discontinua)
después de la reperfusión. Estos dos efectos son marcadores para
las lesiones tisulares.
En el siguiente experimento, se realizó el mismo
experimento de reperfusión estando B220 presente en el sistema en
una cantidad de 2 mg. Los resultados en forma de cantidades de
lactato y flujo biliar se muestran en el diagrama inferior de la
figura 4. Como puede verse por los resultados de la figura 4, la
cantidad de lactato y el flujo biliar se acomodan rápidamente a
valores normales, que indican que B220 elimina las lesiones
tisulares del hígado producidas por reperfusión. Tanto la
eliminación de lactato como el flujo biliar fueron mejores que en
los controles.
En el siguiente experimento (figura 5) se añadió
un compuesto muy tóxico, triforboléster (TPA) al fluido de
perfusión. El TPA es un inductor de la inflamación y un promotor de
tumores muy potente. Los resultados en cuanto a las cantidades de
lactato y el flujo biliar se muestran en la figura 5, diagrama del
medio, indicando una capacidad muy limitada para reducir el lactato
y una capacidad muy restringida para producir bilis.
Después se repitió el mismo experimento en las
mismas condiciones con la excepción de que también se añadieron 2 mg
de B220 a la perfusión. Los resultados se muestran en el diagrama
inferior de la figura 5. A partir de dichos resultados, puede verse
que cuando B220 está presente en el sistema, se previenen los
efectos tóxicos del TPA y se restauran los valores de lactato y
flujo biliar (e incluso mejor si se compara con los grupos de
control del diagrama superior de la figura 5). Estos datos están
relacionados con el hecho de que B220 in vivo en
experimentos a largo plazo puede detener el potente efecto de
promoción de tumores del TPA (el promotor de tumores más potente
conocido en experimentos con animales) y "detener" el proceso
tumoral. El modo de acción reside en un bloqueo de
hiperplasia/inflamación.
En un experimento adicional, se ensayó hígado de
rata en perfusión aislada administrándose B220 al donante. A los
donantes se les administró una sola dosis de B220 24 h antes de
retirar quirúrgicamente los hígados y mantenerlos a +30ºC durante 2
horas antes de comenzar la perfusión (grupo 3). (Hubo un
"corto" almacenamiento (2 h) del hígado de rata a una
temperatura alta (+30ºC) para simular el trasplante). Al segundo
grupo no se le administró B220 y el primer grupo constaba de los
controles sometidos directamente a perfusión. Con la administración
de una dosis de B220 (i.p. 24 h antes de la cirugía) al donante, se
eliminan los efectos tóxicos medidos como flujo biliar total durante
la perfusión. El "transporte" y la reperfusión proporcionan un
estrés oxidativo masivo que conduce a lesiones tisulares.
En la figura 6, el flujo biliar total era un
indicador de las lesiones tisulares inducidas por el trasplante.
Los controles se "trasplantaron" directamente al sistema de
perfusión, mientras que el segundo grupo de hígados se mantuvo
durante 2 horas a 30ºC antes del "trasplante". El tercer grupo
representa el tratamiento de 2 h a 30ºC pero con adición de B220 a
los donantes. En la figura puede verse que B220 restauraba
completamente el valor del flujo biliar al de las muestras de
control.
Se repitió el mismo experimento pero se usó la
temperatura aplicada durante el transporte de hígados humanos
(+4ºC). Los hígados se almacenaron durante 24 horas antes de la
instalación en el sistema de perfusión. Esto se compararía con el
periodo de 12 horas que es el máximo para el trasplante de hígados
humanos. Como puede verse en la figura 7, se restauró el flujo
biliar con pretratamiento de B220 al donante. La figura 8 muestra
el mismo efecto protector sobre los niveles de lactato. El
experimento fue idéntico al mostrado en la figura 6, excepto por
los tiempos y temperaturas usados.
Los experimentos demuestran que el agente de
fórmula I protege al hígado en circunstancias que son aplicables al
trasplante de hígados humanos. Esto significa que el agente puede
funcionar a las temperaturas de almacenamiento (+4ºC) y los tiempos
de transporte usados en el trasplante de hígados humanos. El efecto
protector del agente puede conseguirse mediante administración
intraperitoneal, oral o intravenosa. El tiempo para el
pretratamiento puede reducirse si no se dispone de dicho tiempo en
la situación aguda. Además, puede prolongarse el tiempo de
transporte entre el donante y el receptor a 24 horas en comparación
con el máximo actual de 12 horas.
Por los ejemplos anteriores, puede observarse que
el pretratamiento del donante con B220 en caso de trasplante regula
negativamente de forma eficaz el estrés oxidativo. Esta regulación
negativa no sólo elimina el estrés oxidativo provocado por el
transporte, sino que incluso regula negativamente el estrés
oxidativo a niveles por debajo de los valores de control. Este
efecto, en combinación con una toxicidad muy baja (prácticamente
inocuo) sugiere que B220 interfiere con la regulación normal
(protección) del estrés oxidativo. Además, el carácter lipófilo de
B220 permite una absorción rápida a través de las membranas
celulares.
La consecuencia, en términos de trasplante, es
que hay una supervivencia prolongada de los tejidos, es decir, que
será posible un transporte y almacenamiento de mayor duración (se
dispondrá de mayores números de órganos para trasplante) y que
aumentan las oportunidades de supervivencia y funcionamiento del
órgano.
Claims (8)
1. Uso de un compuesto que es una
indoloquinoxalina sustituida de fórmula general I:
en la que R_{1} representa
hidrógeno o uno o varios, preferiblemente de 1 a 4, sustituyentes
iguales o diferentes en las posiciones 1-4 y/o
7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente
Br, un grupo alquilo/alcoxi inferior que no tiene más de 4 átomos
de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo; y en
una de las posiciones 7-10, R_{1} puede ser un
grupo
hidroxilo;
X es un grupo
-(CH_{2})_{n}-R_{2}-, donde R_{2}
representa un resto básico que contiene nitrógeno tal como
NH_{2}, NHR_{4} o NR_{5}R_{6}, donde R_{4}, R_{5} o
R_{6} son, independientemente, alquilo o cicloalquilo inferior y
n es un entero de 1 a 4, y R_{3} representa hidrógeno, un grupo
alquilo/cicloalquilo inferior que no tiene más de 4 átomos de
carbono y los productos de adición fisiológicamente aceptables de
los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferiblemente
aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo,
para la preparación de un agente para proteger
tejidos, órganos y células en trasplantes.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque es un compuesto en el que R_{1} es
metilo en las posiciones 2 y 3 e hidrógeno en las otras
posiciones.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque es un compuesto en el que R_{1} en
una de las posiciones 7-10 es hidroxi,
preferiblemente en la posición 9.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un
compuesto en el que X es CH_{2}N(CH_{3})_{2} y
R_{3} es hidrógeno.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto se añade a una solución en la que se almacena y
transporta el órgano a trasplantar.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque
el compuesto se añade al sistema de perfusión en relación con el
trasplante.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto es
para inyectarse o administrarse a un donante del cual se va a
retirar el tejido.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto es
para administrarse a un receptor del tejido que se va a
trasplantar.
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Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE504289C2 (sv) * | 1994-06-23 | 1996-12-23 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras |
| SE504862C2 (sv) * | 1994-12-27 | 1997-05-20 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler |
| US5843024A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-01 | Breonics, Inc. | Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue |
| US6635626B1 (en) * | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| CA2244554A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-01-30 | Vasogen Inc. | Inhibition of graft versus host disease |
| US6333327B2 (en) * | 2000-02-18 | 2001-12-25 | Leif J. I. Lundblad | Method for the treatment of Multiple Sclerosis |
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