ES2220335T3

ES2220335T3 - Derivados de antibioticos glicopeptidos.

Info

Publication number: ES2220335T3
Application number: ES00201724T
Authority: ES
Inventors: Robin David Grey Cooper; Bret Eugene Huff; Thalia Ioanna Nicas; John Thomas Quatroche; Michael John Rodriguez; Nancy June Snyder; Michael Alexander Staszak; Richard Craig Thompson; Stephen Charles Wilkie; Mark James Zweifel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2015-01-25
Also published as: RU95101039A; EP1016670A1; ATE248856T1; IL112457A; DK0667353T3; CZ292921B6; PL306976A1; TW457248B; PL180961B1; NO323103B1; PE40996A1; EG25884A; FI117096B; CN1119649A; DE69533004D1; EP0667353B1; EP1016670B1; NZ270387A; DE69532013D1; DK1031576T3

Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que: R6 es vancosaminilo; R7 es (alquilo C1-C12)-R8 y está unido al grupo amino de R6; R8 es un grupo de fórmula en la que q es 0 a 4; R12 se selecciona de forma independiente del grupo constituido por (i) halo, (ii) nitro, (iii) alquilo(C1-C6), (iv) alcoxi(C1-C6), (v) halo -alquilo(C1-C6), (vi) halo- alcoxi(C1-C6), (vii) hidroxi, y (viii) tioalquilo(C1-C6) -r es 1 a 5; siempre que la suma de q y r no sea mayor de 5; -Z se selecciona del grupo constituido por: (i) un enlace simple, (ii) alquilo(C1-C6) divalente insustituido o sustituido con hidroxi, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6), (iii) alquenilo(C2-C6) divalente, (iv) alquinilo(C2-C6), y (v) un grupo de la fórmula ¿(C(R14)2)s-(R15)- o ¿(R15)- (C(R14)2)s-, en la que s es 0-6; donde cada sustituyente R14 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1- C6) y cicloalquilo(C4-C10); y R15 se selecciona de ¿O-, -S-, -SO2-, -SO2O-, -C(O)-, -OC(O)-.-C(O)O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -C(O)NH-, -NHC(O)- y N=N; -R13 se selecciona de forma independiente del grupo constituido por (i) heterociclilo (C4-C10), (ii) heteroarilo, (iii) cicloalquilo (C4-C10) insustituido o sustituido con alquilo(C1-C6), y (iv) fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C1-C10), alcoxi(C1-C10), halo- alcoxi(C1-C3), halo- alquilo(C1-C3), alcoxifenilo (C1-C3), fenilo, fenil alquilo(C1-C3), alcoxifenilo (C1-C6), fenil alquinilo (C2-C3) y alquilfenilo (C1-C6); o una sal del mismo.

Description

Derivados de antibióticos glicopeptídicos.

Existe una demanda creciente de nuevos antibióticos mejorados, en particular para el tratamiento de enfermedades de seres humanos. Algunos e los objetivos de los antibióticos mejorados son una mayor potencia, un espectro más amplio de inhibición bacteriana, un aumento de la eficacia in vivo y mejores propiedades farmacéuticas. En la búsqueda de nuevos antibióticos, siempre que es posible se intenta la modificación estructural de antibióticos conocidos. Los antibióticos glicopeptídicos tienen unas estructuras tan complejas que incluso es difícil realizar cambios pequeños. Además, es difícil predecir el efecto que estos cambios tendrán sobre las propiedades antimicrobianas y fisiológicas. Por tanto, los procedimientos para modificar los antibióticos conocidos y los nuevos derivados activos sintetizados mediante tales procedimientos siguen siendo de gran importancia.

Anteriormente, se han preparado derivados N-alquilo y N-acilo de los glicopéptidos vancomicina, A51568A, A51568B, M43A y M43D (patentes de EE.UU. nº 4.639.433, 4.643.987 y 4.698.327). Varios de estos compuestos exhibieron actividad microbiológica, incluyendo actividad frente a aislamientos resistentes a vancomicina. Nicas y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33 (9): 1477-1481 (1989). Además, la publicación de solicitud de patente europea nº 0435503, publicada el 3 de julio de 1993, describe ciertos derivados N-alquilo y N-acilo de los glicopéptidos A82846, factores A, B y C.

Los compuestos de fórmula I de esta invención son nuevos miembros del grupo de antibióticos glicopeptídicos.

Los enterococos son patógenos para seres humanos importantes. Generalmente, las infecciones causadas por enterococos son difíciles de tratar. Los glicopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina, se han convertido en terapias de importancia para el tratamiento de infecciones debidas a enterococos. Sin embargo, recientemente se han aislado cepas de Enterococcus faecium y E. faecalis resistentes a vancomicina y a teicoplanina. Leclercq y col. "Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus Faecium", The New England Journal of Medicine, 319 (3): 157-161 (1998) y Uttley y col., "Vancomycin-Resistant Enterococci,", Lancet, 1: 57-58 (1988). También se encontró que los aislamientos eran resistentes a otros antibióticos. Una encuesta reciente encontró que, en la actualidad, un 7,9% de Enterococos en los hospitales de EE.UU. es resistente a vancomicina. "Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin" Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (30): 597-598 (1993). Además de su amplia actividad frente a microorganismos grampositivos, muchos de los compuestos glicopeptídicos de esta invención también exhiben una actividad antimicrobiana mejorada frente a los aislamientos resistentes a vancomicina.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:

1

en la que

R^{6} es vancosaminilo;

R^{7} es (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8} y está unido al grupo amino de R^{6};

R^{8} es un grupo de fórmula

2

en la que

q es 0 a 4;

R^{12} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por

(i) halo,

(ii) nitro,

(iii) alquilo(C_{1}-C_{6}),

(iv) alcoxi(C_{1}-C_{6}),

(v) halo-alquilo(C_{1}-C_{6}),

(vi) halo-alcoxi(C_{1}-C_{6}),

(vii) hidroxi, y

(viii) tioalquilo(C_{1}-C_{6})

-: r es 1 a 5; siempre que la suma de q y r no sea mayor de 5;

-: Z se selecciona del grupo constituido por:

(i) un enlace simple,

(ii) alquilo(C_{1}-C_{6}) divalente insustituido o sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6}),

(iii) alquenilo(C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv) alquinilo(C_{2}-C_{6}), y

(v) un grupo de la fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-(R^{15})- o -(R^{15})-(C(R^{14})_{2})_{s}-,

en la que s es 0-6; donde cada sustituyente R^{14} se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{4}-C_{10}); y R^{15} se selecciona de -O-, -S-, -SO_{2}-, -SO_{2}O-, -C(O)-, -OC(O)-.-C(O)O-, -NH, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NH-, -NHC(O)- y N=N;

-R^{13} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por

(i) heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

(ii) heteroarilo,

(iii) cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) insustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), y

(iv) fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo (C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo (C_{1}-C_{6});

o una sal de los mismos.

Otro aspecto de la invención trata de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana susceptible también es una parte de esta inven-
ción.

Los sustituyentes activos citados en la presente memoria descriptiva son hidrocarburos sustituidos o insustituidos, de cadena lineal o ramificada, de la longitud especificada. El término "alquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido o insustituido, de cadena lineal o ramificada, de la longitud especificada. El término "alquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido o insustituido, de cadena lineal o ramificada, de la longitud especificada.

Los sustituyentes alcoxi citados en la presente memoria descriptiva representan un grupo alquilo unido mediante un puente de oxígeno. El término "alquenoxi" representa una cadena alquenilo de la longitud especificada unida a un átomo de oxígeno.

El término "heteroarilo" representa un anillo monocíclico orgánico estable, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 4 a 7 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado de entre S, O y N; o un anillo bicíclico condensado orgánico estable, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 9 a 10 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre S, O y N; o un anillo tricíclico condensado orgánico estable, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 12 a 14 miembros, con un heteroátomo seleccionado de entre S, O y N. Los átomos de nitrógeno y de azufre de estos anillos están opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El anillo monocíclico puede tener de 0 a 5 sustituyentes. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 7 sustituyentes y el anillo tricíclico puede tener de 0 a 9 sustituyentes. Entre los heteroarilos típicos se incluyen quinolilo, piperidilo, tienilo, piperonilo, oxafluorenilo, piridilo y benzotienilo.

El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" abarca sustituyentes que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, tales como ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que pueden estar insustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como alquilo y fenilo. Este término también abarca grupos cicloalquenilo de C_{5} a C_{10}, tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" también abarca cicloalquilos bicíclicos y tricíclicos tales como biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo y adamantilo.

El término "alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquilo divalente, sustituida o insustituida, lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Entre los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) divalentes típicos se incluyen metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, t-butileno, pentileno, neopentileno y hexileno. Tales grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) divalentes pueden estar sustituidos con sustituyentes tales como alquilo, alcoxi e hidroxi.

El término "alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquenilo divalente lineal o ramificada, que tiene de dos a seis átomos de carbono. Entre los grupos alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalentes típicos se incluyen, etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.

El término "alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquinilo divalente lineal o ramificada, que tiene de dos a seis átomos de carbono. Entre los grupos alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalentes típicos se incluyen, etinileno,
1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno y similares.

El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.

El término "halo-alquilo (C_{1}-C_{6})" representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Entre los grupos halo-alquilo (C_{1}-C_{6})típicos se incluyen clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2,3-dbromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo y similares.

El término "halo-alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa una cadena de alcoxi lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Entre los grupos halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}) típicos se incluyen clorometoxi, 2-bromoetoxi, 1-cloroisopropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,3-dibromobutoxi, 3-cloroisobutoxi, yodo-t-butoxi, trifluorometoxi y similares.

El término "heterociclilo" abarca grupos saturados que tienen de tres a diez miembros y cuyo anillo heterocíclico contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, ejemplos de los cuales son piperazinilo, morfolino, piperidilo, metilpiperidilo, azetidinilo y aziridinilo

La invención incluye sales de los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque generalmente son neutros, un compuesto de esta invención puede poseer un grupo lo bastante ácido, lo bastante básico, o ambos grupos funcionales, y reaccionar en consecuencia con un número cualquiera de bases inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a sales de los compuestos de la fórmula I anterior que son sustancialmente inocuos para los organismos vivos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables típicas se incluyen las sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o un ácido orgánico o una base inorgánica farmacéuticamente aceptables. Estas sales se conocen como sales de adición ácida o de adición básicas.

Los ácidos que habitualmente se usan para formar las sales de adición ácida son ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son los sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, subiratos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, falato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, g-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales tal como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido acético y ácido metanosulfónico.

Las sales de adición básica incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o de metales alcalinos o alcalino-térreos, y similares. Por tanto, tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de amonio, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, y similares. En particular se prefieren las formas de sales de potasio y de sodio. Debe reconocerse que el contraión concreto que forma una parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza fundamental, siempre que la sal, como una unidad, sea farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contraión no contribuya a proporcionar cualidades indeseadas a la sal como una unidad.

Los compuestos de la presente invención se preparan a partir del compuesto de la fórmula (II):

3

en la que R^{1} es vancosaminilo.

Los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción del compuesto de fórmula II con un aldehído para formar una base de Schiff intermedia, que después se reduce con un borohidruro metálico para dar la N-alquilamina deseada.

En el primer procedimiento de preparación de los compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento A (descrito en los Ejemplos de referencia 1 y 2), la reacción para la formación de la base de Schiff se lleva a cabo en una atmósfera inerte, tal como de nitrógeno o de argón, en un disolvente polar como dimetilformamida (DMF) o metanol (MeOH), o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante de 30 minutos a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol, o en metanol. A continuación, la base de Schiff intermedia se reduce, preferiblemente sin aislamiento, para producir el o los correspondientes derivados N-alquilo. La reducción de la base de Schiff se puede llevar a cabo usando un agente reductor químico, tal como un borohidruro metálico, por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. La reacción de reducción se puede realizar en un disolvente orgánico polar, tal como dimetilformamida, metanol o una mezcla de disolventes polares tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol. La reacción de reducción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante de 1 a 5 horas. Preferiblemente, la reacción de reducción se realiza usando un exceso de cianoborohidruro sódico en una mezcla de dimetilformamida y metanol o en metanol a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante de 1 a 2 horas. El procedimiento A es preferible para los aldehídos bencílicos.

En un segundo procedimiento de preparación de compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento B (descrito en el ejemplo de referencia 3), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo en una atmósfera inerte, tal como de nitrógeno o de argón, en presencia del agente reductor, cianoborohidruro sódico, en un disolvente polar, tal como dimetilformamida, metanol, o una mezcla de disolventes polares tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante de 1 a 5 horas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante de 1 a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol. el Procedimiento B se prefiere para los aldehídos no bencílicos.

En un tercer procedimiento para preparar los compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento C (descrito en el ejemplo de Referencia 4), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo A) en una atmósfera inerte, tal como de nitrógeno o de argón, b) en presencia del agente reductor, tal como un borohidruro metálico, siendo el más preferido cianoborohidruro sódico, o un o unos agentes de hidrogenación catalizadores homogéneos o heterogéneos, tal como u catalizador Crabtree, un catalizador Wilkinson, paladio en carbono, platino en carbono o rodio en carbono, c) en un disolvente polar, tal como dimetilformamida, metanol, o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, y d) a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC en metanol. Se deja continuar la reacción durante aproximadamente 20 a aproximadamente 28 horas, tiempo en el cual la mezcla de reacción se ajusta a un pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10, prefiriéndose un pH de aproximadamente 9. El ajuste del pH detiene la reacción. Dado que el producto es ligeramente soluble en disolventes polares, el disolvente de la reacción se puede cambiar a un alcohol tal como etanol, butanol o isopropanol, prefiriéndose isopropanol, para permitir la precipitación del producto. El procedimiento C es un procedimiento preferido de esta invención en vista del mayor rendimiento que este procedimiento proporciona. Otra ventaja de este esquema de reacción es el aumento de la proporción entre el producto preferido (productos sustituidos en el grupo amino del azúcar representado por R1 en los compuestos de fórmula II) y otros productos. Dejando que la reacción progrese durante un amplio periodo de tiempo, como de 20 a 28 horas, los productos que están monosustituidos en las posiciones distintas a las posiciones de R1 se convierten en formas disustituidas, lo que hace que el derivado monosustituido preferido sea más fácil de aislar.

Los productos de la reacción, obtenidos mediante cualquiera de los Procedimientos A, B o C, se pueden purificar mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando columnas Waters C18 Nova-Pak con detección con luz ultravioleta (UV; 235 nm ó 280 nm). Típicamente se usa un sistema de gradiente del disolvente de 30 minutos compuesto por 95% de tampón acuoso/5% de CH_{3}CN a tiempo= 0 minutos a 20% de tampón acuoso/80% de CH_{3}CN a tiempo = 30 minutos, donde el tampón acuoso es TEAP (0,5% de trietilamina acuosa ajustada a un pH = 3 con ácido fosfórico) o TFA (concentración global de ácido trifluoroacético al 0,1%).

El análisis HPLC de las mezclas de reacción y de los productos finales purificados se puede efectuar utilizando una columna Waters C18 MicroBondaPak (típicamente 3,9 x 300 mm acero) o una columna Waters Nova-pack C18 RCM (8 x 100 mm) con detección UV (235 nm o 280 nm). Típicamente se usa un sistema de gradientes de disolvente de 30 minutos compuesto por 95% de tampón acuoso/5% de CH_{3}CN a tiempo= 0 minutos a 20% de tampón acuoso/80% de CH_{3}CN a tiempo = 30 minutos, donde el tampón acuoso es TEAP (0,5% de trietilamina acuosa ajustada a un pH = 3 con ácido fosfórico) o TFA (concentración global de ácido trifluoroacético al 0,1%).

La proporción entre el aldehído y el compuesto de fórmula II y las condiciones de la reacción determinan los productos de la reacción. Los derivados monosustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno del grupo amino en la posición R^{1} en la fórmula II se ha reemplazado por uno de los sustituyentes citados anteriormente para la fórmula I. Cuando se usan los Procedimientos A o B, descritos antes, la formación de derivados monosustituidos sustituidos en el grupo amino del azúcar amino en la posición R^{1} en los compuestos de la fórmula II se favorece mediante el uso de un ligero exceso de aldehído, un tiempo de reacción más corto y una temperatura menor. Como se ha indicado anteriormente, el procedimiento C favorece la formación del derivado monosustituido. Un exceso grande del aldehído favorece la formación de derivados disustituidos y trisustituidos de los compuestos de la fórmula II.

Un ejemplo de un compuesto que se ha preparado y que es ilustrativo de los compuestos de fórmula I se indica en la Tabla 2B.

El compuesto de la Tabla 2B está monosustituido en el grupo amino del azúcar amino denominado R^{1} en la fórmula II con la cadena lateral enumerada. Es un derivado monosustituido.

TABLA 2B

Compuesto nº	Glicopéptido central	Cadena lateral
181	Vancomicina	4-fenilbencilo

Los compuestos de fórmula I tienen actividad in vitro e in vivo frente a bacterias patógenas grampositivas. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) a las que los compuestos de fórmula I inhiben ciertas bacterias se recogen en la Tabla 3. Las CMI se determinaron usando un ensayo de microdilución en caldo de cultivo estándar.

TABLA 3 Actividad in vitro de los compuestos de fórmula I CMI (\mug/ml)/Compuesto

4

Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de muchos de los compuestos de fórmula I es su actividad frente a los enterococos resistentes a vancomicina. Esta actividad se ilustra en la Tabla 5, que resume una comparación de la actividad de los compuestos ilustrativos frente a enterococos representativos resistentes a vancomicina y susceptibles a vancomicina (Enteroccus faecium y Enterococcus faecalis. CMI media geométrica (\mug/ml)), determinada usando el ensayo con microdilución en caldo de cultivo estándar. Las variables se leyeron después de 24 horas de incubación. La modificación de azúcar amino del resto disacárido proporciona una actividad frente a las cepas resistentes a vancomicina mejor que el antibiótico glicopeptídico del que procede.

TABLA 5

Compuesto	Cepas resistentes a	Cepas sensibles a
	vancomicina	vancomicina
Vancomicina	282	3,9
Compuesto 181	8,0	0,060

Un número de bacterias productoras de ácido láctico, incluyendo todos los Leuconostocs, todos los Pediococos y algunos Lactobacilos, son intrínsecamente resistentes a vancomicina. Con el aumento del uso de vancomicina, se han comunicado cada vez más infecciones debidas a estas bacterias en pacientes inmunocomprometidos (Handwerger y col., Reviews of Infectious Disease 12: 602-610 (1990); Ruoff y col., Journal of Clinical Microbiology 26: 2064-2068 (1988)). Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de los compuestos de fórmula I es su actividad frente a bacterias productoras de ácido láctico resistentes a vancomicina. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición del crecimiento de bacterias productoras de ácido láctico entes a vancomicina tales como Leuconostoc, Pedicocos y Lactobacilos, y, por tanto, en el control de las infecciones oportunistas producidas por este grupo de bacterias. Entre las bacterias representativas productoras de ácido láctico resistentes a vancomicina se incluyen: Pedicoccus acidilacti, Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomesenteroides, Leuconostoc citreum y Lactobacillus confusus.

Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I también son parte de esta invención. Por tanto, el compuesto, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede formularse para la administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas.

Por ejemplo, puede mezclarse con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales y usarse en forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I contendrán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 90% en peso del compuesto activo, y más generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30%. Las composiciones pueden contener vehículos y excipientes habituales, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico.

Entre los disgregantes que se usan habitualmente es las formulaciones de esta invención se incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de almidón sódico y ácido algínico.

Entre los ligantes para comprimidos que se pueden incluir son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropil metilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa.

Entre los lubricantes que se pueden usar se incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.

También se pueden usar agentes saborizantes tales como menta, aceite de pirola, sabor a cereza o similares.

Puede ser deseable añadir un agente colorante para presentar la forma de dosificación con un aspecto más atractivo o para ayudar a identificar el producto.

Para el uso intravenoso (IV), una forma hidrosoluble del antibiótico se puede disolver en uno de los fluidos intravenosos usados de forma habitual y administrar mediante infusión. Se pueden usar fluidos tales como, por ejemplo, suero salino fisiológico, solución de Ringer o solución de dextrosa al 5%.

Para las preparaciones intramusculares, una formulación estéril de una forma salina soluble adecuada del compuesto, por ejemplo, sal de clorhidrato, se puede disolver y administrar en un diluyente farmacéutico tal como agua sin pirógenos (destilada), suero salino fisiológico o solución de glucosa al 5%. Se puede preparar una forma insoluble adecuada del compuesto y administrar en forma de suspensión en una base acuosa o una base oleosa farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga tal como oleato de etilo.

Para uso oral, es particularmente útil una formulación estéril de una forma salina adecuada del antibiótico, por ejemplo, la sal de clorhidrato, formulada en un diluyente como agua destilada o desionizada.

Como alternativa, la forma de dosificación unitaria del antibiótico puede ser una solución del antibiótico, preferiblemente en su forma de sal, en un diluyente adecuado en ampollas estériles y herméticamente selladas. La concentración del antibiótico en la dosis unitaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, dependiendo de la forma concreta del antibiótico y su solubilidad y la dosis deseada por el médico.

En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente las causadas por microorganismos grampositivos, en animales. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos resistentes a meticilina. Asimismo, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones debidas a enterococos, en especial a enterococos resistentes a vancomicina. ejemplos de tales enfermedades son las infecciones estafilocóccicas graves, por ejemplo, endocarditis estafilocóccica y septicemia estafilocóccica. El animal puede ser susceptible a, o estar infectado por, el microorganismo. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad de un compuesto de fórmula I que sea eficaz para este propósito. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I es una dosis de entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg. Una dosis preferida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/kg de compuesto activo. Una dosis diaria típica para un ser humano adulto es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5 g.

En la práctica de este procedimiento, el antibiótico puede administrarse en una dosis diaria única o en varias dosis al día. El régimen terapéutico puede requerir la administración durante periodos extensos de tiempo, por ejemplo, durante varios días o durante de una a seis semanas. La cantidad por dosis administrada o la cantidad total administrada dependerá de factores tales como la naturaleza y gravedad de la infección, la edad y estado de salud general del paciente, la tolerancia del paciente al antibiótico y el o los microorganismos implicados en la infección.

Un procedimiento conveniente para practicar el procedimiento terapéutico es administrar el antibiótico a través de infusión intravenosa. En este procedimiento, una formulación estéril de una sal soluble adecuada del antibiótico se incorpora en un fluido fisiológico, tal como una solución de dextrosa al 5%, y la solución resultante se infunde lentamente por vía IV. Como alternativa, también se puede usar un procedimiento tipo remolque ("PIGGY BACK") de la infusión IV.

Para ilustrar la operación de esta invención de modo más completo, se proporcionan los siguientes ejemplos, aunque no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la invención.

Ejemplo de referencia 1

Procedimiento A

Una mezcla de triacetato A82846B, (2,25 g, 1,27 mmol, 1,0 equivalentes (eq) en 1:1 de DMF/metanol (140 ml) en una atmósfera de argón, se trató con 4-bifenilcarboxaldehído (331 mg, 2,112 mmol, 1m7 eq). La mezcla resultante se calentó hasta 70ºC y se mantuvo en tal temperatura durante 1,75-2 horas. A continuación, la solución se trató con cianoborohidruro sódico (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 eq). El calentamiento a 70ºC continuó durante 1,75-2 horas adicionales, tras lo cual la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (150 ml) y se liofilizó, para proporcionar un sólido.

El sólido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) preparativa de fase inversa usando un cartucho Waters 3 x (40 x 100 mm) C18 nova-Pak con protectores Waters C18 Nova-pak y utilizando un sistema de tampón TEAP. El procedimiento analítico para el análisis fue: TEA al 0,2%/ácido fosfórico (TEAP), pH= 3, el sistema de gradientes en el tiempo 0 fue 5% de CH_{3}CN /94,8% de H_{2}O con un 0,2% de TEAP constante, y a 20 minutos fue de 60% de CH_{3}CN/39,8% de H_{2}O con un 0,2% de TEAP constante. La longitud de onda UV usada fue 235 nm y la velocidad de flujo fue de 2 ml/minuto. El análisis se llevó a cabo usando una columna Waters Nova-pak C18 RCM (8 x 100 mm) con un protector Nova-pak C-18. Es necesario desalar el producto después de la purificación de fase inversa cuando se usa el procedimiento de HPLC.

La desalación se llevó a cabo añadiendo el producto purificado a 5-10 ml de H2O. Gota a gota se añadió HCl 1N, con agitación, para disolver la muestra. en este punto, el pH era de aproximadamente 1-3. El pH de la solución se elevó después a 8,2 con NaOH 1N. Un sólido blanco precipitó de la solución. La mezcla se enfrió, se filtró y se secó a vacío a temperatura ambiente durante 8-15 horas, para dar el ion anfótero (o compuesto neutro) del producto deseado (p-fenilbencil A82846B1, (1,02 g, 45%).

Ejemplo de referencia 2

Una mezcla de A82846B.triacetato (1,5 g, 0,848 mmol, 1.0 eq) en metanol (100 ml) en atmósfera de argón se trató con p-fenoxibenzaldehído (298 mg, 1,51 mmol, 1,8 eq). La mezcla resultante se trató calentó hasta reflujo y se mantuvo a tal temperatura durante 2 horas. A continuación, la solución se trató con cianoborohidruro sódico (326 mg, 5,18, 6,1 eq). Se continuó calentando a reflujo durante otras 2 horas, después de las cuales la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad a vacío.

El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa con un tampón TFA. El procedimiento analítico para análisis se llevó a cabo usando una columna Waters Nova-pak C18 RCM (8 x 100 mm) con un protector Nova-pak C18, eluyendo con un gradiente lineal de 2,0 ml/minuto de 15% de acetonitrilo/0,1% de TFA a tiempo cero a 80% de acetonitrilo/0,1% de TFA a 15 minutos. Las fracciones que contienen los productos se detectaron mediante barrido con luz ultravioleta a 235 nm. Se eliminó el disolvente orgánico de las fracciones deseadas y la mezcla se liofilizó hasta obtener un sólido blanco y proporcionar 0,618 mg de sal de p-fenoxibencilo.A82846B. tris(trifluoroacetato) (rendimiento 20%). No fue necesario realizar desalaciones o purificaciones adicionales. Este procedimiento es asimismo especialmente útil en la preparación del compuesto del Ejemplo de referencia 1, en el que uno de los materiales de partida es fenilbenzaldehído.

Ejemplo de referencia 3

Procedimiento B

Una mezcla de A82846B.triacetato (280 mg, 0,157 mmol, 1,0 eq) en 1:1 de DMF:metanol (30 ml) se trató con 8-feniloctanal (59 mg, 020 mmol, 1,8 eq) y cianoborohidruro sódico (60 mg, 0,95 mmol, 6,1 eq). La mezcla resultante se calentó, en una atmósfera de nitrógeno, hasta 70ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un residuo. La purificación del producto se llevó a cabo mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando un cartucho Waters 2 x (40 x 100 mm) C 18 Nova-Pak con un protector Waters C18 Nova Pak. La elución se llevó a cabo con un gradiente lineal en 30 minutos (tiempo =0 minutos, TEAP 95% (0,5% de trietilamina acuosa ajustada a un pH= 3 con ácido fosfórico)/5% de CH_{3}CN a t= 30 minutos, 20% de TEAP/80% de CH_{3}CN) con un caudal de 40 ml/minuto y detección UV a 280 nm. La fracción deseada se concentró a vacío y después de desaló con un cartucho Waters Sep-Pak como se ha descrito antes. Esto proporcionó el producto con un rendimiento del 22% (60 mg).

El compuesto resultante se desaló de la siguiente manera. Previamente se humedeció un cartucho Waters Sep-Pak con metanol (2-3 volúmenes de columna) y después se acondicionó con agua (2-3 volúmenes de columna). La muestra, disuelta en un volumen mínimo de agua, se cargó en la columna Sep-Pak, que a continuación se lavó con agua (2-3 volúmenes de columna) para eliminar las sales no deseadas. Después el producto se eluyó con un sistema de disolventes adecuados, típicamente 1:1 CH_{3}CN/H_{2}O, CH_{3}CN, y/o metanol. El componente disolvente orgánico se eliminó a vacío y la solución acuosa resultante de liofilizó, para dar el producto final.

Ejemplo de referencia 4

Un matraz de tres bocas y de 3 litros se dotó de un condensador, una entrada de nitrógeno y un dispositivo de agitación mecánica aéreo. En el matraz se cargó sal de acetato A82846B pulverizada (20,0 g, 1,21 x 10^{-3} mol) y metanol (1000 ml) en atmósfera de nitrógeno). A esta mezcla agitada se añadió 4'-clorobifenilcarboxaldehído (2,88 g, 1,33 x 10^{-2} mol, 1,1 eq), seguido por metanol (500 ml). La mezcla resultante se calentó hasta el reflujo (aproximadamente 65ºC).

Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de reacción alcanzó la homogeneidad. Después de 25 horas a reflujo, se retiró la fuente de calor y la mezcla ligera de reacción se midió con un peachímetro (6,97 a 58,0ºC). Gota a gota se añadió NaOH 1N (22,8 ml) para ajustar el pH a 9,0 (1 54,7ºC). El matraz se dotó de una cabeza de destilación y la mezcla se concentró en un vacío parcial hasta un peso de 322,3 gramos manteniendo la temperatura del recipiente entre 40-45ºC.

La cabeza de destilación de sustituyó con un embudo de adición que contenía 500 ml de isopropanol (IPA). Gota a gota se añadió IPA a la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de aproximadamente 1/3 del IPA, se formó un precipitado granular. Cuando se inició la precipitación, el resto del IPA se añadió a una velocidad superior. Se pesó el matraz y se encontró que tenía 714,4 gramos de la pasta de IPA/metanol.

El matraz se volvió a equipar con una cabeza fija y se destiló en condiciones de vacío parcial para eliminar el metanol restante. La pasta resultante (377,8 g) se dejó enfriar en el congelador durante la noche. El producto bruto se filtró a través de un filtro de polipropileno y se enjuagó dos veces con 25 ml de IPA frío. Después de dejar secar en el embudo durante 5 minutos, el material se introdujo en la estufa de vacío para secar a 40ºC. Se recuperó un sólido de color rosa claro (22,87 g (teórico= 22,43 g). El análisis mediante HPLC frente a uno estándar indicó un porcentaje del 68,0% en peso de 4-[4-clorofenil]bencil-A82846B en el sólido bruto, que se tradujeron en un rendimiento del bruto corregido de 69,3%.

Los productos de la reacción se analizaron mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna zorbax SB-C18 con detección con luz ultravioleta (UV; 230 nm). Se usó un gradiente del sistema de disolventes de 20 minutos consistente en 95% de tampón acuoso/5% de CH_{3}CN a tiempo= 0 minutos a 40% de tampón acuoso/5% de CH_{3}CN a tiempo= 20 minutos, donde el tampón acuoso era TEAP (5 ml de CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua).

Ejemplo de referencia 5

La tabla 7 resume la preparación y ciertas características físicas del compuesto de los ejemplos. El rendimiento del producto se calculó usando la cantidad del compuesto de fórmula II como reactivo limitante. En la Tabla 7 se encuentran los siguientes términos y se definen ahora. "Procedimiento" se refiere al procedimiento de síntesis como se describe en los ejemplos 1 y 2 ó 3. "Equivalentes de reactivo" se refiere a los equivalentes molares del aldehído y del agente reductor en relación con el compuesto de fórmula II. "FAB-MS" (M + 3H) se refiere a espectrofotometría de masas por bombardeo rápido de átomos.

TABLA 7

Compuesto nº	Rendimiento(%)	Procedimiento	Equivalentes de	FAB-MS (M + 3H)
		/DMF:MeOH	reactivo (aldehído
			/NaB H3CN)
181	14	A/1.1	1,1/1,3	1617

Ejemplo de referencia 6

Formulación de cápsulas

Se preparan cápsulas con 250 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 1 usando los siguientes ingredientes:

Ingrediente	Peso
Sal HCL Compuesto 2	255,4 mg
Polvo fluido de almidón de maíz	150 mg
Almidón de maíz	144,6 mg

El compuesto activo (forma sal de HCl, 255,4 mg), el polvo fluido de almidón de maíz (150 mg) y el almidón de maíz (144,6 mg) se mezclan en una batidora adecuada hasta que se obtiene una mezcla homogénea. La mezcla se usa para rellenar una cápsula de gelatina dura hasta obtener un peso neto del relleno de 550 mg.

Ejemplo de referencia 7

Formulación de cápsulas

Se preparan cápsulas con 250 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 4 usando los siguientes ingredientes:

Ingrediente	Peso
Sal HCL Compuesto 229	255,4 mg
Polvo fluido de almidón de maíz	150 mg
Almidón de maíz	144,6 mg

El compuesto activo (forma sal de HCl, 255,4 mg), el polvo fluido de almidón (150 mg) de maíz y el almidón de maíz (144,6 mg) se mezclan en una batidora adecuada hasta que se obtiene una mezcla homogénea. La mezcla se usa para rellenar una cápsula de gelatina dura hasta obtener un peso neto del relleno de 550 mg.

Ejemplo de referencia 8

Formulación de suspensión

Una forma insoluble estéril del compuesto del ejemplo de referencia 1 se muele o se tamiza hasta un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material particulado se suspende en el siguiente vehículo:

Ingrediente	Peso
Lecitina	1%
Citrato sódico	2%
Propilparaben	0,015%
agua destilada	c.s. hasta el volumen deseado

Ejemplo de referencia 9

Formulación de suspensión

Una forma insoluble estéril del compuesto del ejemplo de referencia 4 se muele o se tamiza hasta un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material particulado se suspende en el siguiente vehículo:

Ejemplo de referencia 10

Formulación de comprimidos

Comprimidos con 250 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 1 se preparan con la siguiente composición:

Ejemplo de referencia 11

Formulación de comprimidos

Comprimidos con 250 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 4 se preparan con la siguiente composición:

Ejemplo de referencia 12

Formulación de comprimidos

Ingrediente	Peso
Sal de HCl Compuesto 2	255,4 mg
Celulosa microcristalina	101,1 mg

(Continuación)

Ingrediente	Peso
Croscarmelosa sódica	12,0 mg
Providona	12,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg
Ácido esteárico	4,0 mg
Agua purificada	0,16 ml

Ejemplo de referencia 13

Formulación de comprimidos

Ingrediente	Peso
Sal de HCl Compuesto 229	255,4 mg
Celulosa microcristalina	101,1 mg
Croscarmelosa sódica	12,0 mg
Providona	12,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg
Ácido esteárico	4,0 mg
Agua purificada	0,16 ml

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

5

en la que:

R^{6} es vancosaminilo;

R^{7} es (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8} y está unido al grupo amino de R^{6};

R^{8} es un grupo de fórmula

6

en la que

q es 0 a 4;

R^{12} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por

(i) halo,

(ii) nitro,

(iii) alquilo(C_{1}-C_{6}),

(iv) alcoxi(C_{1}-C_{6}),

(v) halo-alquilo(C_{1}-C_{6}),

(vi) halo-alcoxi(C_{1}-C_{6}),

(vii) hidroxi, y

(viii) tioalquilo(C_{1}-C_{6})

-: r es 1 a 5; siempre que la suma de q y r no sea mayor de 5;

-: Z se selecciona del grupo constituido por:

(i) un enlace simple,

(iii) alquenilo(C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv) alquinilo(C_{2}-C_{6}), y

-R^{13} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por

(i) heterociclilo(C_{4}-C_{10}),

(ii) heteroarilo,

(iii) cicloalquilo(C_{4}-C_{10}) insustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), y

(iv) fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo(C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo(C_{1}-C_{6});

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es CH_{2}R^{8}.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{13}es heteroarilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{13}es fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo(C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo(C_{1}-C_{6}).

5. Un compuesto de la reivindicación 2 ó 4, en el que r es 1.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{8} es para-(R^{13}-Z)fenilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es un enlace sencillo.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{13} es halofenilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{13} es 4-halofenilo.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{13} es 4-bifenilo.

11. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es -O- y R^{13}es fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo(C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo(C_{1}-C_{6}).

12. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es -CH_{2}O y R^{13} es fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo(C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo(C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo(C_{1}-C_{6}).

13. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es sulfonilo y R^{13} es fenilo insustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo-alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxifenilo (C_{1}-C_{6}), fenil alquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquilfenilo (C_{1}-C_{6}).

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{12} es halo.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que q es 0.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es 4-fenilbencilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es 4-(4-clorofenil)bencilo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

19. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana susceptible.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que la infección bacteriana está causada por un enterecoco resistente a vancomicina.

21. Uso según la reivindicación 19, en el que la infección bacteriana está causada por un estafilococo resistente a meticilina.

22. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

7

en la que R^{1} es vancosaminilo, con un aldehído correspondiente al grupo R^{7} como se define en la reivindicación 1, en metanol a aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC; y

(b) continuar la reacción hasta la formación de una base de Schiff; y

(c) reducir la base de Schiff mediante la adición de un borohidruro metálico a la mezcla a aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.

23. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el aldehído es p-fenoxibenzaldehído.

24. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el aldehído es p-fenilbenzaldehído.

25. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar en un disolvente polar a aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC:

(i) un antibiótico glicopeptídico de la fórmula:

8

en la que R^{1} es vancosaminilo, con

(ii) un aldehído correspondiente al grupo R^{7} como se define en la reivindicación 1, en presencia de

(iii) un agente reductor seleccionado de entre un borohidruro metálico, y agentes de hidrogenación catalizadores homogéneos o heterogéneos; durante el tiempo suficiente para producir un compuesto de la reivindicación 1.

26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 20 a 28 horas a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, y el agente reductor es cianoborohidruro sódico.