ES2274525T3

ES2274525T3 - Derivados de antibioticos glicopeptidos.

Info

Publication number: ES2274525T3
Application number: ES96909713T
Authority: ES
Inventors: Robin D. G. Cooper; Bret E. Huff; Thalia I. Nicas; John T. Quatroche; Michael J. Rodriguez; Nancy J. Snyder; Michael A. Staszak; Richard C. Thompson; Stephen C. Wilkie; Mark J. Zweifel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2016-03-14
Also published as: US5977062A; AU5312196A; DE69636791D1; DE69636791T2; EP0817797B1; WO1996030401A1; JPH11502534A; EP0817797A4; US5840684A; EP0817797A1; ATE349464T1; PT817797E; DK0817797T3

Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS DERIVADOS DE ANTIBIOTICOS GLICOPEPTIDICOS. ESTOS COMPUESTOS DERIVADOS POSEEN ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA CONTRA UNA AMPLIA VARIEDAD DE BACTERIAS, INCLUYENDO ACTIVIDAD CONTRA AISLADOS RESISTENTES A VANCOMICINA. SE PROPORCIONAN ASIMISMO METODOS PARA FABRICAR Y UTILIZAR ESTOS DERIVADOS ANTIBIOTICOS GLICOPEPTIDICOS.

Description

Derivados de antibióticos glicopéptidos.

Antecedentes de la invención

Nuevos antibióticos mejorados están continuamente en demanda, particularmente para el tratamiento de enfermedades en seres humanos. El aumento de la potencia, el mayor espectro de inhibición bacteriana, la mayor eficacia in vivo, y la mejora de las propiedades farmacéuticas son algunos de los objetivos para mejorar los antibióticos.

En la búsqueda de nuevos antibióticos, se intenta siempre que sea posible la modificación estructural de los antibióticos conocidos. Los antibióticos glicopéptidos tienen tales estructuras complejas que hasta los pequeños cambios son difíciles. Además, es difícil de predecir el efecto que harán estos cambios en las propiedades antimicrobianas y fisiológicas. Los procedimientos para modificar antibióticos conocidos y los nuevos derivados activos preparados por tales procedimientos, por lo tanto, siguen siendo muy importantes.

Previamente, se han preparado derivados de N-alquilo y N-acilo de los glicopéptidos vancomicina, A51568A, A51568B, M43A y M43D (patentes de EE.UU. N^{os}. 4.639.433, 4.643.987, y 4.698.327). Varios de estos compuestos exhibieron actividad microbiológica, incluyendo actividad frente a aislados resistentes a vancomicina. Nicas et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33 (9):1477-1481 (1989). Además, la publicación de solicitud de patente europea Nº 0435503, publicada el 3 de julio de 1993, describe ciertos derivados de N-alquilo y N-acilo de los glicopéptidos de A82846, factores A, B y C.

Los compuestos de fórmula I de esta invención son nuevos miembros del grupo glicopéptido de antibióticos. Estos nuevos compuestos son derivados de antibióticos glicopéptidos conocidos que incluyen vancomicina (patente de EE.UU. 3.067.099); A82846A, A82846B, y A82846C (patente de EE.UU. 5.312.738, publicación de patente europea 256.071 A1); factores A, C, y D de PA-42867 (patente de EE.UU. 4.946.941 y publicación de patente europea 231.111 A2); A83850 (patente de EE.UU. Nº. 5.187.082); avoparcina (patente de EE.UU. 3.338.786 y patente de EE.UU. 4.322.343); actinoidina, también conocido como K288 (J. Antibiotics Series A 14:141 (1961); helevecardina (Chem. Abstracts 110:17188 (1989) y la solicitud de patente japonesa 86/157.397); galacardina (Chem. Abstracts 110:17188 (1989) y la solicitud de patente japonesa 89/221.320); y M47767 (publicación de patente europea 339.982). Las referencias mencionadas anteriormente que describen estos glicopéptidos son incorporadas en este documento como referencia.

Los enterococos son importantes patógenos humanos. Las infecciones causadas por enterococos son generalmente difíciles de tratar. Los glicopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina, se han vuelto importantes terapias en el tratamiento de infecciones debido a enterococos. Sin embargo, han sido aisladas recientemente cepas de Enterococcus faecium y E. faecalis que son resistentes a vancomicina y teicoplanina. Leclercq et al., "Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus Faecium," The New England Journal of Medicine, 319 (3):157-161 (1988), y Uttley et al., "Vancomycin-Resistant Enterococci," Lancet, 1:57-58 (1988). También se ha encontrado que los aislados eran resistentes a otros antibióticos. Una revisión reciente encontró que el 7,9% de enterococos en hospitales de los Estados Unidos es ahora resistente a la vancomicina. "Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin" Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (30) :597-598 (1993). Además de su amplia actividad contra organismos gram positivos, muchos de los compuestos de glicopéptidos de esta invención también exhiben una mejor actividad antimicrobiana frente a aislados resistentes a vancomicina.

El documento US-A-4698327 se refiere a nuevos antibióticos preparados a partir de vancomicina, A51568A, A51568B, M43A o M43B. El grupo amino de la leucina en los compuestos descritos en el documento US-A-4698327 es diferente a de los derivados de vancomicina de la presente invención.

Nagarajan et al., J of Antibiotics, enero de 1989, páginas 63-72 describe vancomicinas de N-alquilo. Los sustituyente de N-leucina en los compuestos descritos en este documento son diferentes a los derivados de vancomicina de la presente invención.

El documento US-A-5187082 describe un antibiótico glicopéptido producido por una cepa de Amycolatopis albus. El compuesto descrito se diferencia de la vancomicina porque contiene el amino azúcar 4-ceto-vancomicina en vez de vancosomina.

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Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):

1

o sus sales, en los que:

X es hidrógeno o cloro;

R es 4-epi-vancosaminilo o un grupo de la fórmula -R^{a}-R^{7a}, en el que R^{a} es 4-epi-vancosaminilo, y R^{7a}, definida más abajo, se une al grupo amino de R^{a};

R^{2} es -NHCH_{3} o -N(CH_{3})R^{7b}, en el que R^{7b} se define más abajo;

R^{6} es 4-epi-vancosaminilo;

R^{7}, según se define más abajo, se une al grupo amino de R^{6}; y

R^{7}, R^{7a}, y R^{7b} se seleccionan cada uno por separado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{16}), alquinilo (C_{2}-C_{12}), (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8}, (alquilo C_{1}-C_{12})-halo, (alquenilo C_{2}-C_{6})-R^{8}, (alquinilo C_{2}-C_{6})-R^{8}, y (alquilo C_{1}-C_{12})-O-R_{8}, con tal de que R^{7}, R^{7a}, y R^{7b} no sean todos hidrógeno, y R^{8} se seleccione a partir del grupo que consiste en:

a) arilo multicíclico no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): hidroxi,

(ii): halo,

(iii): nitro,

(iv): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(v): alquenilo (C_{2}-C_{6}),

(vi): alquinilo (C_{2}-C_{6}),

(vii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(viii): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(ix): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(x): carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(xi): carbobenciloxi,

(xii): carbobenciloxi sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro,

(xiii): un grupo de la fórmula -S(O)_{n'}-R^{9}, en el que n' es 0-2 y R^{9} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, o fenilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro, y

(xiv): un grupo de la fórmula -C(O)N(R^{10})_{2} en el que cada sustituyente R^{10} es por separado hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, o fenilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro;

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b) heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iv): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vi): fenilo,

(vii): tiofenilo,

(viii): fenilo sustituido con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), o nitro,

(ix): carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(x): carbobenciloxi,

(xi): carbobenciloxi sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro,

(xii): un grupo de la fórmula -S(O)_{n'}-R^{9}, según se define anteriormente,

(xiii): un grupo de la fórmula -C(O)N(R^{10})_{2} según se define anteriormente, y

(xiv): tienilo;

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c) un grupo de la fórmula:

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2

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en el que A^{1} es -OC(A^{2})_{2}-C(A^{2})_{2}-O-, -O-C(A^{2})_{2}-O-, -C(A^{2})_{2}-O-, o -C(A^{2})_{2}-C(A^{2})_{2}-C(A^{2})_{2}-C(A^{2})_{2}-, y cada sustituyente A^{2} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo (C_{4}-C_{10});

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d) un grupo de la fórmula:

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3

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en el que p es de 1 a 5; y

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R^{11} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): hidrógeno,

(ii): nitro,

(iii): hidroxi,

(iv): halo,

(v): alquilo (C_{1}-C_{8}),

(vi): alcoxi (C_{1}-C_{8}),

(vii): alquilo (C_{9}-C_{12}),

(viii): alquinilo (C_{2}-C_{9}),

(ix): alcoxi (C_{9}-C_{12}),

(x): alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), o alquil-(C_{1}-C_{4})-tio,

(xi): alquenil-(C_{2}-C_{5})-oxi

(xii): alquinil-(C_{1}-C_{13})-oxi

(xiii): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(xiv): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(xv): alquil-(C_{2}-C_{6})-tio,

(xvi): alcanoil-(C_{2}-C_{10})-oxi,

(xvii): carboxi-alquenilo (C_{2}-C_{4}),

(xviii): alquil-(C_{1}-C_{3})-sulfoniloxi,

(xix): carboxi-alquilo (C_{1}-C_{3}),

(xx): N-[di-alquil-(C_{1}-C_{3})]amino-alcoxi (C_{1}-C_{3}),

(xxi): ciano-alcoxi (C_{1}-C_{6}), y

(xxii): difenil-alquilo (C_{1}-C_{6}),

con la condición de que cuando R^{11} sea alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), o halo, p debe ser mayor o igual a 2, o cuando R^{7} sea (alquilo C_{1}-C_{3})-R^{8} entonces R^{11} no es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), o halo;

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e) un grupo de la fórmula:

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4

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en el que q es de 0 a 4;

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R^{12} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): nitro,

(iii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(vi): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vii): hidroxi, y

(vii): tioalquilo (C_{1}-C_{6});

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r es de 1 a 5; a condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5;

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Z se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(i): un enlace sencillo,

(ii): alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y

(v): un grupo de la fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-R^{15}- o -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s}-, en el que s es 0-6; en el que cada sustituyente R^{14} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); y R^{15} se selecciona a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(alquil-C_{1}-C_{6})-, y -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;

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R^{13} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

(ii): heteroarilo,

(iii): cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), o

(iv): fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir de: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{3})-fenilo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})fenilo, fenil-alquinilo (C_{1}-C_{3}), y alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo;

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f) cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(ii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iii): alquenilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alquinilo (C_{1}-C_{6}),

(v): cicloalquilo (C_{4}-C_{10}),

(vi): fenilo,

(vii): feniltio,

(viii): fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoil-(C_{1}-C_{6})-oxi, o carbocicloalcoxi, y

(ix): un grupo representado por la fórmula -Z-R^{13} en el que Z y R^{13} son según se definen anteriormente; y

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g) un grupo de la fórmula:

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5

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en el que:

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A^{3} y A^{4} son cada uno por separado seleccionados a partir de:

(i): un enlace,

(ii): -O-,

(iii): -S(O)_{t}-, en el que t es de 0 a 2,

(iv): -C(R^{17})_{2}-, en el que cada sustituyente R^{17} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o ambos sustituyentes R^{17} tomados juntos son O,

(v): -N(R^{18})_{2}-, en el que cada sustituyente R^{18} se selecciona por separado a partir de hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); fenilo; fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoil-(C_{1}-C_{6})-oxi; o ambos sustituyentes R^{18} tomados juntos son cicloalquilo (C_{4}-C_{10});

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R^{16} es R^{12} o R^{13} según se definen anteriormente; y

u es 0-4, excluyendo aquellos compuestos en los que, en el mismo compuesto, R es 4-epi-vancosaminilo y R^{2} es -NH(CH_{3}).

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También se proporciona un compuesto de fórmula (I'')

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6

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o sus sales, en el que:

R^{2} es -N(CH_{3})R^{7b}, en el que R^{7b} se define más abajo;

R^{6} es vancosaminilo;

R^{7}, según se define más abajo, se une al grupo amino de R^{6}; y

R^{7} y R^{7b} son cada uno por separado seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo C_{1}-C_{12})-R_{8}, y (alquenilo C_{2}-C_{6})-R_{8}, con tal de que R^{7b} sea diferente a hidrógeno, y R^{8} sea seleccionado a partir del grupo que consiste en:

a) heteroarilo sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): fenilo,

(ii): fenilo sustituido con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), o nitro,

(iii): un grupo de la fórmula -S(O)_{n'}-R^{9}, en el que n' es 0-2 y R^{9} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, o fenilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro,

(iv): tienilo

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b) un grupo de la fórmula:

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7

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en el que q es de 0 a 4;

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R^{12} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): nitro,

(iii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(vi): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vii): hidroxi, y

(vii): tioalquilo (C_{1}-C_{6});

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r es de 1 a 5; a condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5;

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Z se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(i): un enlace sencillo,

(ii): alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, o

(v): un grupo de la fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-R^{15}- o -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s}, en el que s es 0-6; en el que cada sustituyente R^{14} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); y R^{15} se selecciona a partir de -O-, -S-, -SO-,-SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(alquil-C_{1}-C_{6})-, y -C(O)NH-, -NHC(O), N=N;

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R^{13} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): heteroarilo y

(ii): fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir de: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3})-fenilo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})fenilo, fenil-alquinilo (C_{2}-C_{3}), y alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, y

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c) un grupo de la fórmula:

8

en el que

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A^{3} y A^{4} son cada uno por separado seleccionados a partir de:

(i): un enlace,

(ii): -O-,

(iii): -S(O)_{t} en el que t es de 0 a 2,

(v): -N(R^{18})_{2}-, en el que cada sustituyente R^{18} se selecciona por separado a partir de hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); fenilo; fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoil-(C_{1}-C_{6}) oxi; o ambos sustituyentes R^{18} tomados juntos son cicloalquilo (C_{4}-C_{10});

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R^{16} es R^{12} o R^{13} según se define anteriormente; y

u es 0-4.

Las referencias en lo sucesivo a la fórmula (I) son a los compuestos de ambas fórmulas (I') y (I'').

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas susceptibles que comprenden un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéutico aceptable.

Descripción detallada de la invención

Los sustituyentes de alquilo nombrados en este documento se refieren a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de la longitud especificada sustituidos o no sustituidos. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de alquenilo, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada de la longitud especificada. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de alquinilo sustituida o no sustituida, lineal o ramificada de la longitud especificada.

Los sustituyentes de alcoxi nombrados en este documento representan un grupo de alquilo unido por un puente de oxígeno. El término "alquenoxi" representa una cadena de alquenilo de la longitud especificada unida a un átomo de oxígeno.

La expresión "arilo multicíclico" significa un anillo orgánico fusionado bicíclico estable de 9 a 10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; un anillo tricíclico orgánico fusionado estable de 12 a 14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un anillo tetracíclico orgánico fusionado estable de 14 a 16 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 4 sustituyentes, el anillo tricíclico puede tener de 0 a 6 sustituyentes, y el anillo tetracíclico puede tener de 0 a 8 sustituyentes. Arilos multicíclicos típicos incluyen fluorenilo, naftilo, antranilo, fenantranilo, bifenileno y pirenilo.

El término "heteroarilo" representa un anillo orgánico monocíclico estable de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de S, O, y N; un anillo orgánico fusionado bicíclico estable de 9 a 10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de S, O y N; o un anillo tricíclico orgánico fusionado estable de 12 a 14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de S, O y N. Los átomos de nitrógeno y azufre de estos anillos están opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuarternizados. El anillo monocíclico puede tener de 0 a 5 sustituyentes. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 7 sustituyentes, y el anillo tricíclico puede tener de 0 a 9 sustituyentes. Heteroarilos típicos incluyen quinolilo, piperidilo, tienilo, piperonilo, oxafluorenilo, piridilo y benzotienilo y otros similares.

El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" abarca sustituyentes que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, tales como ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo que pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como alquilo y fenilo. Este término también comprende grupos cicloalquenilo de C_{5} a C_{10} tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" también comprende cicloalquilos bicíclicos y tricíclicos tales como biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo, y adamantilo.

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El término "alcanoiloxi" representa un grupo de alcanoílo unido por un puente de oxígeno. Estos sustituyentes pueden ser cadenas lineales o ramificadas sustituidas o no sustituidas de la longitud especificada.

La expresión "ciano-alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa una cadena de alcoxi sustituida o no sustituida, lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono con un resto ciano unido a ello.

La expresión "alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquilo divalente no sustituida o sustituida, lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos de alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente típicos incluyen metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, t-butileno, pentileno, neo-pentileno, y hexileno. Tales grupos de alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente pueden estar sustituidos con sustituyentes tales como alquilo, alcoxi e hidroxi.

La expresión "alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquenilo divalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los alquenilos (C_{2}-C_{6}) divalentes típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y otros similares.

La expresión "alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena de alquinilo divalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. El alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente típico incluye etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno y otros similares.

El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o iodo.

La expresión "halo-alquilo (C_{1}-C_{6})" representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Los grupos halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) típicos incluyen clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2,3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo, y otros similares.

La expresión "halo-alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa una cadena alcoxi lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Los grupos halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}) típicos incluyen clorometoxi, 2-bromoetoxi, 1-cloroisopropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,3-dibromobutoxi, 3-cloroisobutoxi, yodo-t-butoxi, trifluorometoxi, y otros similares.

El término "heterociclilo" comprende grupos saturados que tienen de tres a diez miembros de anillo y cuyo anillo heterocíclico contiene un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, cuyos ejemplos son piperazinilo, morfolino, piperdilo, metilpiperidilo, azetidinilo, y aziridinilo.

La invención incluye sales de los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque generalmente son neutros, un compuesto de esta invención puede poseer grupos suficientemente ácidos, suficientemente básicos, o ambos funcionales, y de acuerdo con esto pueden reaccionar con cualquiera de un número de bases inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento, se refiere a sales de los compuestos de la fórmula I anterior que son sustancialmente no tóxicas en organismos vivos. Típicas sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido farmacéuticamente aceptable mineral u orgánico o una base inorgánica. Se conocen tales sales como sales de adición ácida y de adición básica.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición ácidas son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succícino, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y otros similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, g-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y otros similares. Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido acético y ácido metanosulfónico.

Las sales de adición básicas incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como amonio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, carbonatos, bicarbonatos, y otros similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen así hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y otros similares. Las formas de sal de potasio y sodio particularmente son preferidas.

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Debe ser reconocido que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención no es de una naturaleza crítica, siempre que la sal entera sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a propiedades indeseadas en la sal entera.

Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de los compuestos de la fórmula:

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Fórmula II

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Los compuestos de fórmula II son definidos en la Tabla 1. La referencia en el texto siguiente a la posición "R^{3}" de la fórmula (II) se requiere como referencia a un resto amino de leucina.

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TABLA 1 Compuestos de Fórmula II^{a}

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^{a}Abreviaturas para los compuestos de fórmula II son: 4-epi = 4-epi-vancosaminilo; van = vancosaminilo.

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En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se preparan a partir de los antibióticos A82846 (A82846A y A82846B). En una realización más preferida, los compuestos de la presente invención se preparan a partir de A82846B ("derivados de A82846B"). A82846B se representa por la fórmula I' en la que R es 4-epi-vancosaminilo, R^{2} es NHCH_{3}, R^{6} es 4-epi-vancosaminilo y X es Cl. Los derivados de A82846B de la presente invención que tienen sustituyentes en la posición R^{7} de fórmula I' se enuncian en este documento de la manera "R^{7}-A82846B". Por ejemplo, el compuesto "fenilbencil-A82846B" tiene un sustituyente fenilbencilo en la posición R^{7} en la fórmula I.

Los compuestos de fórmula I' preferidos incluyen los derivados de A82846B en los que R^{7} es -(alquil-C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo -CH_{2}-R^{8} el más preferido, y R^{8} es un arilo multicíclico no sustituido. De este grupo, los derivados de naftilmetil-A82846B, acenaftlenil-metil-A82846B, y fluorenilmetil-A82846B son los más preferidos.

Los compuestos de fórmula I' preferidos también incluyen los derivados de A82846B en los que R^{7} es -(alquil-C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo -CH_{2}-R^{8}- el más preferido, y R_{8} es un heteroarilo no sustituido o un heteroarilo sustituido con halofenilo. De este grupo, los derivados de [1-oxa]-fluorenilmetil-A82846B, clorofenilbenzoxazolmetil-A82846B, y feniltienilmetil-A82846B son los más preferidos.

Otros compuestos preferidos de fórmula I' incluyen los derivados de A82846B en los que R^{7} es -(alquil-C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo -CH_{2}-R^{8}- el más preferido, y R_{8} es un grupo de la fórmula:

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en el que p es 1 y R^{11} se selecciona a partir de alqueniloxi (C_{2}-C_{5}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoil-(C_{2}-C_{10})-oxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, y difenil-alquilo (C_{1}-C_{6}).

De este grupo, los derivados de triflurometoxibencil-A82846B, difenilmetilbencil-A82846B, tiopropiletoxibencil-A82846B, acetoxibencil-A82846B, nonanoiloxibencil-A82846B, y tetrafluoroetoxibencil-A82846B son los más preferidos.

Otros compuestos también preferidos de fórmula I incluyen los derivados de A82846B en los que R^{7} es -(alquil-C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo -CH_{2}-R^{8}- el más preferido, y R^{8} es un grupo de la fórmula:

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en el que q es de 0 a 4; r es 1; Z se selecciona a partir de un enlace sencillo, alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente, alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s}-, en el que R^{15} se selecciona a partir de -O-, -S-, -SO_{2}-, y - OC(O)-, cada sustituyente R^{14} es hidrógeno, y s es 0 ó 1; y R^{13} se selecciona a partir de: cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); fenilo; y fenilo sustituido por nitro, halo, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), o halo-(C_{1}-C_{3})-alquilo. De este grupo, los derivados de clorofenilbencil-A82846B, fenilbencil-A82840B, bencilbencil-A82846B, metilfenilbencil-A82846B, pentilfenilbencil-A82846B, metoxifenilbencil-A82346B, pentoxifenilbencil-A82846B, nitrofenoxibencil-A82846B, fluorofenilbencil-A82846B, feniletinilbencil-A82846B, fenoxibencil-A82846B, benciloxibencil-A82846B, nitrofenilbencil-A82846B, clorofenoxibencil-A82846B, clorobenciloxibencil-A82846B, butilfenoxibencil-A82846B, trifluorometilfenoxibencil-A82846B, diclorofenoxibencil-A82846B, nitrobenciloxibencil-A82846B, benzoiloxibencil-A82846B, ciclohexiloxibencil-A82846B, ciclohexanoiloxibencil-A82846B, tiofenilobencil-A82846B, clorofenilsulfonilbencil-A82846B, y ciclohexilbencil-A82846B, ciclohexiletoxibencil-A82846B clorofenoxinitro-bencil-A82846B bencilmetoxibencil-A82846B, clorofenoxinitro-bencil-A82846B, y fenoximetoxibencil-A82846B, benzoiloxi-dimetoxibencil-A82846B, ciclohexanoiloxi-dimetilbencil-A82846B, trifluorometilfenilbencil-A82846B, butilfeniltiobencil-A82846B, y bromofenilbencil-A82846B son los más preferidos.

Otros compuestos preferidos además de fórmula I incluyen derivados de A82846B en los que R^{7} es -(alquil-C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo -CH_{2}-R^{8}- el más preferido, y R^{8} es cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) sustituido con cicloalquilo (C_{4}-C_{10}). De este grupo de compuestos, el más preferido son los derivados de ciclohexil-ciclohexilmetil-A82246B y butil-ciclohexilmetil-A82846B.

Los compuestos de esta invención se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un aldehído para formar una base de Schiff intermedia, que posteriormente se reduce con un borohidruro metálico para dar la N-alquil-amina deseada.

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En el primer método para preparar los compuestos de esta invención, en lo sucesivo en este documento el Método A (descrito en los Ejemplos 1 y 2), la reacción para la formación de la base de Schiff se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, en un disolvente polar, tal como dimetilformamida (DMF) o metanol (MeOH), o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante 30 minutos a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol, o en metanol. Después el intermedio de la base de Schiff se reduce, preferiblemente sin aislamiento, para producir el(los) derivado(s) de N-alquilo correspondientes. La reducción de la base de Schiff puede ser efectuada usando un reductor químico tal como un borohidruro metálico, por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo en un disolvente orgánico polar, tal como dimetilformamida, metanol, o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante 1 a 5 horas. La reacción de reducción preferiblemente se lleva a cabo usando un exceso de cianoborohidruro de sodio en una mezcla de dimetilformamida y metanol o en metanol de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante 1 a 2 horas. El Método A es preferible para aldehídos bencílicos.

En un segundo método para preparar los compuestos de esta invención, en lo sucesivo en este documento el Método B (descrito en el Ejemplo 3), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, en presencia del reductor, cianoborohidruro de sodio, en un disolvente polar, tal como dimetilformamida, metanol, o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante 1 a 5 horas. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante 1 a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol. El Método B es preferible para aldehídos non-bencílicos.

En un tercer método para preparar los compuestos de esta invención, en lo sucesivo en este documento el Método C (descrito en el Ejemplo 4), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo: a) bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, b) en presencia del reductor, tal como un borohidruro metálico, siendo el cianoborohidruro de sodio el más preferido, o un(varios) agente(s) de hidrogenación catalíticos homogéneos o heterogéneos, tal como el catalizador de Crabtree, el catalizador de Wilkinson, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, o rodio sobre carbono, c) en un disolvente polar, tal como dimetilformamida, metanol, o una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dimetilformamida y metanol, y d) a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC en metanol. Se permite a la reacción seguir durante aproximadamente 20 a aproximadamente 28 horas, en cuyo tiempo la mezcla de reacción se ajusta de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 10, siendo preferido un pH de aproximadamente 9,0. El ajuste del pH detiene la reacción. Como el producto es ligeramente soluble en disolventes polares, el disolvente de la reacción puede ser cambiado por un alcohol tal como etanol, butanol, o isopropanol, siendo el isopropanol el preferido, para permitir la precipitación del producto. El Método C es un método preferido de esta invención en vista del mayor rendimiento del producto proporcionado por este método.

Los productos de la reacción, obtenidos a partir del Método A, B, o C pueden purificarse por HPLC de fase inversa preparativa utilizando columnas Nova-Pak C18 de Waters con detección por luz ultravioleta (UV; 235 nm o 280 nm). Un sistema de disolvente de gradiente de 30 minutos que consiste en tampón acuoso del 95%/CH_{3}CN del 5% en tiempo = 0 minutos hasta tampón acuoso del 20%/CH_{3}CN del 80% en tiempo = 30 minutos se usa típicamente, en el que el tampón acuoso es tanto TEAP (trietilamina acuosa del 0,5% ajustada a pH=3 con ácido fosfórico) como TFA (concentración de ácido trifluoroacético total del 0,1%).

El análisis de HPLC de las mezclas de reacción y de los productos purificados finales puede ser logrado utilizando una columna MicroBonda-Pak C18 de Waters (típicamente de 3,9 x 300 mm de acero) o una columna RCM Nova-pak C18 de Waters (8 x 100 mm) con detección UV (235 nm o 280 nm). Un sistema de disolventes de gradiente de 30 minutos que consiste en tampón acuoso del 95%/CH_{3}CN del 5% en tiempo = 0 minutos hasta tampón acuoso del 20%/CH_{3}CN del 80% en tiempo = 30 minutos se usa típicamente, en el que el tampón acuoso es tanto TEAP (trietilamina acuosa del 0,5% ajustada a pH=3 con ácido fosfórico) como TFA (concentración de ácido trifluoroacético total del 0,1%).

La relación del aldehído respecto al compuesto de fórmula II y las condiciones de reacción determinan los productos de la reacción. Los derivados monosustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno del grupo amino en la posición R^{1} en la fórmula II es sustituido por uno de los sustituyentes nombrados anteriormente para la fórmula I. Usando los Métodos A o B, descritos anteriormente, la formación de derivados monosustituidos sustituidos en el grupo amino del amino azúcar en la posición R^{1} en los compuestos de fórmula II es favorecida usando un leve exceso de aldehído, un tiempo de reacción más corto, y una temperatura inferior. Además, el Método C favorece la formación del derivado monosustituido. Un exceso grande del aldehído favorece la formación de los derivados disustituidos y trisustituidos de los compuestos de fórmula II. Los derivados disustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno en dos de las posiciones seleccionadas del grupo amino en la posición R^{3}, y el grupo amino de los amino azúcares designados como R o R^{1} en la fórmula II, son sustituidos por el resto de aldehído reducido. Los derivados trisustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno en tres de las posiciones seleccionadas del grupo amino en la posición R^{3}, y el grupo amino de los amino azúcares designados como R o R^{1} en la fórmula II, son sustituidos por el resto de aldehído reducido.

Un objeto más de esta invención son los compuestos que están monosustituidos en el grupo amino del amino azúcar en la posición R de la fórmula II, cuando tal amino azúcar está presente en esta posición, o en el grupo amino en la posición R^{3} de la fórmula II. Además, los derivados disustituidos y trisustituidos referidos anteriormente son también objeto de esta invención. Estos derivados son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los métodos A, B, y C (descritos anteriormente, y en los Ejemplos) pueden ser usados para producir derivados monosustituidos, disustituidos y trisustituidos.

Preferiblemente, el Método D, descrito en el Ejemplo 5, se usa para producir los derivados que están monosustituidos en el grupo amino en la posición R^{3} de la fórmula II. El Método D también es preferido para la síntesis de derivados disustituidos sustituidos en el grupo amino del amino azúcar designado como R^{1} en los compuestos de fórmula II, y en el grupo amino en la posición R^{3} en los compuestos de fórmula II.

Preferiblemente, el Método E, como se describe en el Ejemplo 5, se usa para producir aquellos derivados disustituidos que están sustituidos en los grupos amino de los amino azúcares designados como R^{1} y R en los compuestos de fórmula II. El Método E también se usa preferiblemente para producir los derivados trisustituidos. Los compuestos trisustituidos pueden ser formados cuando hay un amino azúcar en la posición designada como R en los compuestos de fórmula II.

Los ejemplos de los compuestos que han sido preparados y que son ilustrativos de los compuestos de fórmula I son mencionados en la Tabla 2C.

La tabla 2C menciona los compuestos ejemplares preparados haciendo reaccionar un aldehído con un glicopéptido A82846B. Los compuestos mencionados en la Tabla 2C son sustituidos con las cadenas laterales mencionadas en las posiciones mencionadas. Las posiciones del sustituyente mencionadas son las referidas en la fórmula II.

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TABLA 2A

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2C

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Los compuestos de fórmula I tienen actividad in vitro e in vivo contra bacterias patógenas gram positivas. Se dan las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) en las que los compuestos inhiben ciertas bacterias en la Tabla 3. Las MIC fueron determinadas usando un ensayo de microdilución de caldo estándar.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de muchos de los compuestos de la fórmula I es su actividad contra enterococosresistentes a vancomicina. Esta actividad se ilustra en la Tabla 5, que resume una comparación de la actividad de compuestos ilustrativos contra enterococosrepresentativos resistente a vancomicina y susceptible a vancomicina (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis, media geométrica de MIC (mcg/mL)), según se determina utilizando un ensayo de microdilución de caldo estándar. Los puntos finales fueron leídos después de una incubación de 24 horas. La modificación del amino azúcar del resto disacárido proporciona una actividad mejorada contra cepas resistentes a vancomicina frente al antibiótico glicopéptido parenteral.

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TABLA 4

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Un número de bacterias de ácido láctico incluyendo todas las Leuconostocs, todas las Pediococci, y alguna Lactobacilli, son intrínsecamente resistentes a la vancomicina. Con el aumento del uso de vancomicina, se ha publicado una mayor frecuencia de infecciones debidas a estas bacterias en pacientes inmunocomprometidos (Handwerger et al., Reviews of Infectious Disease 12:602-610 (1990); Ruoff et al., Journal of Clinical Microbiology 26:2062-2068 (1988)). Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de los compuestos de fórmula I es su actividad contra bacterias de ácido láctico resistentes a la vancomicina. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición del crecimiento de bacterias de ácido láctico resistentes a vancomicina tales como Leuconostoc, Pedicocci, y Lactobacilli y así, en el control de infecciones oportunistas por este grupo de bacterias.

Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I son también parte de esta invención. Así, el compuesto, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser formulada para la administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas.

Por ejemplo, el compuesto puede ser mezclado con vehículos farmacéuticos y excipientes convencionales y ser usado en forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y otros similares. Las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I contendrán de aproximadamente 0,1 en peso a aproximadamente el 90% del compuesto activo, y más generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30%. Las composiciones pueden contener vehículos y excipientes comunes, tales como almidón de grano o gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio, y ácido algínico.

Los desintegradores comúnmente usados en las formulaciones de esta invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de grano, glicolato de almidón de sodio y ácido algínico.

Los aglomerantes de comprimido que pueden estar incluidos son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona (Povidone), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa.

Los lubricantes que pueden ser usados incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.

Agentes aromatizantes tales como hierbabuena, aceite de gaultería, condimento de cereza o similares también pueden ser usados.

Puede ser deseable añadir un agente colorante para preparar una forma de dosificación aparentemente más atractiva o para ayudar a identificar el producto.

Para uso intravenoso (IV), puede ser disuelta una forma soluble en agua del antibiótico en uno de los fluidos intravenosos comúnmente usados y ser administrada por infusión. Fluidos tales como, por ejemplo, solución salina fisiológica, solución de Ringer, o solución de dextrosa del 5% pueden ser usados.

Para preparaciones intramusculares, puede disolverse una formulación estéril de una forma salina adecuada soluble del compuesto, por ejemplo, la sal de hidrocloruro, y administrarse en un diluyente farmacéutico tal como una solución salina con agua libre de pirógenos (destilada), fisiológica o de glucosa del 5%. Una forma adecuada insoluble del compuesto puede prepararse y administrarse como una suspensión en una base acuosa o una base oleosa farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga tal como oleato de etilo.

Para uso oral, es particularmente útil una formulación estéril de una forma salina adecuada del antibiótico, por ejemplo, una sal de hidrocloruro, formulada en un diluyente tal como agua destilada o desionizada.

De forma alternativa, la forma de dosificación unitaria del antibiótico puede ser una solución del antibiótico, preferiblemente en su forma salina, en un diluyente adecuado en ampollas estériles herméticamente selladas. La concentración del antibiótico en la dosificación unitaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento dependiendo de la forma particular del antibiótico y su solubilidad y la dosis deseada por el médico.

En un aspecto más, esta invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente las causadas por microorganismos gram positivo, en animales. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos resistentes a meticilina. También, los compuestos son útiles en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infección debido a enterococos. Los ejemplos de tales enfermedades son infecciones severas de estafilococos, por ejemplo, endocarditis estafilocócica y septicemia estafilocócica. El animal puede ser susceptible, o infectado por el microorganismo. El medicamento es para uso en un método que comprende administrar al animal una cantidad de un compuesto de fórmula I que sea eficaz para este objetivo. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I es una dosis entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg. Una dosis preferida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/kg de compuesto activo. Una dosis diaria típica para un ser humano adulto es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5 g.

En la práctica de este método, el antibiótico puede ser administrado en una dosis diaria individual o en múltiples dosis por día. El régimen de tratamiento puede requerir la administración durante amplios períodos de tiempo, por ejemplo, durante varios días o de una a seis semanas. La cantidad por dosis administrada o la cantidad total administrada dependerá de tales factores como la naturaleza y la severidad de la infección, la edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al antibiótico y el microorganismo o microorganismos en la infección.

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Un método conveniente para practicar el método de tratamiento es administrar el antibiótico vía infusión intravenosa. En este procedimiento, se incorpora una formulación estéril de una sal soluble adecuada del antibiótico en un fluido fisiológico, tal como una solución de dextrosa del 5%, y la solución resultante se infunde despacio IV. De forma alternativa, también puede ser usado el método "piggy-back" (infusión IV intermitente) de infusión IV.

Para ilustrar más ampliamente la operación de esta invención, se proporcionan los ejemplos siguientes, aunque no estén para ser interpretados como una limitación del alcance de la invención.

Ejemplo de referencia 1

Método A

Preparación del compuesto 2

Una mezcla de tricetato-A82846B, (2,25 g, 1,27 mmoles, 1,0 equivalentes (eq)) en 1:1 DMF/methanol (140 mL) bajo una atmósfera de argón fue tratada con 4-bifenilcarboxaldehído (331 mg, 2,12 mmoles, 1,7 eq). La mezcla resultante fue calentada a 70ºC y mantenida como tal durante 1,75-2 horas. La solución entonces fue tratada con cianoborohidruro de sodio (554 mg, 8,83 mmoles, 6,9 eq). El calentamiento a 70ºC fue seguido durante 1,75-2 horas adicionales después de lo cual la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada in vacuo, diluida con agua (150 mL), y liofilizada para dar un sólido.

El sólido fue purificado por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa (HPLC) utilizando un cartucho C18 Nova-Pak de 3 x (40 mm x 100) de Waters con inserto de protección C18 Nova-pak de Waters y utilizando el sistema tampón TEAP. El método analítico para el análisis fue: 0,2% de TEA/ácido fosfórico (TEAP), pH=3, el sistema de gradiente en el tiempo 0 era 5% de CH_{3}CN/94,9% de H_{2}O con 0,2% de TEAP mantenido constante y a 20 minutos fue 60% de CH_{3}CN/39,8% de H_{2}O con 0,2% TEAP mantenido constante. La longitud de onda UV usada fue 235 nm y su caudal fue 2 ml/minutos. El análisis fue hecho usando una columna (8 x 100 mm) RCM C18 Nova-pak de Waters con un inserto de protección C18 de Nova-pak. Es necesario desalar el producto después de la purificación por fase inversa cuando se usa este método HPLC.

La desalación fue lograda añadiendo el producto purificado a 5-10 ml de H_{2}O. Fue añadido HCl 1 N gota a gota con agitación para disolver la muestra. El pH en este punto fue de aproximadamente 1-3. El pH de la solución entonces fue aumentado a 8,2 con NaOH 1 N. Un sólido blanco precipitó de la solución. La mezcla fue enfriada, filtrada, y secada bajo el vacío a temperatura ambiente durante 8-15 horas para dar el ión zwitter (o el compuesto neutro) del producto deseado, compuesto 2 (p-fenilbencil-A82846B), (1,02 g, 45%).

Ejemplo de referencia 2

Preparación del compuesto 4

Una mezcla de triacetato-A82846B (1,5 g, 0,848 mmoles, 1,0 eq) en metanol (100 mL) bajo una atmósfera de argón fue tratada con p-fenoxibenzaldehído (298 mg, 1,51 mmoles, 1,8 eq). La mezcla resultante fue calentada a reflujo y mantenida como tal durante 2 horas. La solución entonces fue tratada con cianoborohidruro de sodio (326 mg, 5,18 mmoles, 6,1 eq). El calentamiento con reflujo fue seguido durante 2 horas adicionales y entonces la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada hasta sequedad in vacuo.

El producto fue purificado por HPLC de fase inversa con un tampón TFA. El método analítico para el análisis fue logrado usando una columna C18 RCM (8 x 100 el mm) Nova-pak de Waters con un inserto de protección C18 de Nova-pak, eluyendo con un gradiente lineal de 2,0 ml/minuto de 15% de acetonitrilo/0,1% de TFA en el tiempo cero a 80% de acetonitrilo/0,1% de TFA en 15 minutos. Las fracciones que contienen los productos fueron detectadas por exploración ultravioleta a 235 nm. El disolvente orgánico de las fracciones deseadas fue eliminado y la mezcla fue liofilizada en un sólido blanco para dar 0,618 mg de la sal de 4.tris(trifluroacetato) del compuesto p-fenoxibenzilo-A82846B (rendimiento del 20%). Ninguna desalación posterior o purificación fueron necesarios. Este método es también especialmente útil en la preparación del compuesto 2 en el que el fenilbenzaldehído es uno de los materiales de partida.

Ejemplo de referencia 3

Método B

Preparación del compuesto 176

Una mezcla de triacetato-A82846B (280 mg, 0,157 mmoles, 1,0 eq) en 1:1 DMF/methanol (30 mL) fue tratada con 8-feniloctanal (59 mg, 0,29 mmoles, 1,8 eq) y cianoborohidruro de sodio (60 mg, 0,95 mmoles, 6,1 eq). La mezcla resultante fue calentada, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 70ºC y fue mantenida como tal durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para dar un residuo. La purificación del producto fue lograda por HPLC de fase inversa preparativa utilizando un cartucho Nova-Pak C18 2 x (40 x 100 mm) de Waters con inserto de protección Nova-Pak C18 de Waters. La elución fue lograda con un gradiente lineal de 30 minutos (tiempo = 0 minutos 95% de TEAP (trietilamina acuosa del 0,5% ajustada a pH=3 con ácido fosfórico)/5% de CH_{3}CN a t = 30 minutos 20% de TEAP/80% de CH_{3}CN) con un caudal de 40 mL/minutos y detección UV a 280 nm. La fracción deseada fue concentrada in vacuo y después fue desalada con un cartucho Sep-Pak de Waters como se describe más abajo. Este compuesto 176 proporcionó un rendimiento del 22% (60 mg).

El compuesto resultante fue desalado como sigue. Un cartucho Sep-Pak de Waters fue prehumedecido con metanol (2-3 volúmenes de columna) y luego fue acondicionado con agua (2-3 volúmenes de columna). La muestra, disuelta en un volumen mínimo de agua, fue cargada en la columna Sep-Pak que entonces fue lavada con agua (2-3 volúmenes de columna) para eliminar las sales no deseadas. El producto entonces fue eluido con un sistema de disolvente apropiado, típicamente 1:1 CH_{3}CN/H_{2}O, CH_{3}CN, y/o metanol. El componente de disolvente orgánico fue eliminado in vacuo y la solución resultante acuosa fue liofilizada para dar el producto final.

Ejemplo de referencia 4

Preparación del compuesto 229

Un matraz de 3 bocas de tres litros fue ajustado a un condensador, entrada de nitrógeno y aparato de agitación mecánico de cabeza. El matraz fue cargado con sal de acetato de A82846B pulverizada (20,0 g, 1,21 x 10^{-3} moles) y metanol (1000 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Fue añadido 4'-clorobifenilcarboxaldehído (2,88 g, 1,33 x 10^{-2} moles, 1,1 eq.) a esta mezcla agitada, seguido con metanol (500 mL). Finalmente, fue añadido cianoborohidruro de sodio (0,84 g, 1,33 x 10^{-2} moles, 1,1 eq.) seguido de metanol (500 mL). La mezcla resultante fue calentada con reflujo (aproximadamente 65ºC).

Después de 1 hora en reflujo, la mezcla de reacción logró la homogeneidad. Después de 25 horas en reflujo, la fuente de calor fue eliminada y la mezcla de reacción clara fue medida con un pH-metro (6,97 a 58,0ºC). NaOH 1 N (22,8 mL) fue añadido gota a gota para ajustar el pH a 9,0 (a 54,7ºC). El matraz fue equipado con una cabeza de destilación y la mezcla fue concentrada bajo vacío parcial hasta un peso de 322,3 gramos manteniendo la temperatura del recipiente entre 40-45ºC.

La cabeza de destilación fue sustituida por un embudo de adición que contenía 500 mL de isopropanol (IPA). El IPA fue añadido gota a gota a la solución de temperatura ambiente durante más de 1 hora. Después de añadir aproximadamente 1/3 del IPA, fue formado un precipitado granular. El IPA restante fue añadido a velocidad más rápida después de que la precipitación hubo comenzado. El matraz fue pesado y se encontró que mantenía 714,4 gramos de la mezcla IPA/metanol.

El matraz fue equipado de nuevo con una cabeza de destilación y se destiló bajo vacío parcial para eliminar el metanol restante. Se permitió a la mezcla resultante (377,8 g) enfriarse en frigorífico de la noche a la mañana. El producto a granel fue filtrado por una almohadilla de polipropileno y fue aclarado dos veces con 25 mL de IPA frío. Después de secar el embudo durante 5 minutos, el material fue colocado en la estufa al vacío para secarlo a 40ºC. Un sólido rosado claro (22,87 g (teoría = 22,43 g)) fue recuperado. El análisis de HPLC frente a un estándar indicó un porcentaje en peso del 68,0% del compuesto 229 (4-[4-clorofenil]-bencil-A82846B) en el sólido a granel, lo que se tradujo en un rendimiento corregido a granel del 69,3%.

Los productos de la reacción fueron analizados por HPLC de fase inversa utilizando una columna SB-C18 de Zorbax con detección de luz ultravioleta (UV; 230 nm). Un sistema de disolvente de gradiente de 20 minutos que consiste en tampón acuoso del 95%/CH_{3}CN del 5% en tiempo = 0 minutos hasta tampón acuoso del 40%/CH_{3}CN del 60% en tiempo = 20 minutos fue usado, en el que el tampón acuoso era TEAP (5 ml de CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua).

Ejemplo 5 Preparación del compuesto 252, 253, 254, 255

El siguiente procedimiento se refiere en este documento como el Método D. Un matraz de 100 ml de 3 bocas fue ajustado a un condensador y fue cargado con 0,75 g (0,45 mmoles) de A82846B, 0,197 g (2 eqs., 0,91 mmoles) de 4'-cloro-bifenilcarboxaldehído, 0,086 g (3 eqs., 1,4 mmoles) de cianoborohidruro de sodio, 25 ml de metanol y 25 ml de H_{2}O. La mezcla fue calentada a reflujo y controlada por HPLC. Después de 6,5 horas, fue parado el calentamiento y la mezcla fue transferida a un matraz de recuperación de una sola boca. La concentración in vacuo proporcionó 1,02 g de sólidos grisáceos. Este material fue sometido a cromatografía preparativa para aislar los componentes deseados.

Los productos de la reacción fueron analizados por HPLC de fase inversa utilizando una columna SB-C18 de Zorbax con detección por luz ultravioleta (UV; 230 nm). Un sistema de disolvente de gradiente de 20 minutos que consistía en tampón acuoso del 95%/CH_{3}CN del 5% en tiempo = 0 minutos a 40% de tampón acuoso/60% de CH_{3}CN en tiempo = 20 minutos fue usado, en el que el tampón acuoso era TEAP (5 ml de CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua). El material resultante fue mantenido durante cinco minutos y luego fue devuelto a tampón acuoso del 95%/CH_{3}CN del 5%. La reacción proporcionó 9,19% del material de partida (A82846B), 14,93% del compuesto 229, 21,22% del compuesto 252, 10,53% del compuesto 253, 25,89% del compuesto 254, y 4,99% del compuesto 255.

Para enriquecer la formación de los compuestos 253, y 255, el procedimiento siguiente, que se refiere en este documento como el Método E, fue utilizado. Un matraz de 100 ml de 3 bocas fue ajustado a una entrada de nitrógeno y un condensador. El matraz fue cargado con 1 g (0,61 mmoles) de A82846B, 0,394 g (3 eqs., 1,82 mmoles) de 4'-cloro-bifenilcarboxaldehído, 0,114 g (3 eqs., 1,8 mmoles) de cianoborohidruro de sodio y 50 ml de metanol). La mezcla fue calentada a reflujo y se permitió agitar bajo nitrógeno de la noche a la mañana. Después de 25 horas en reflujo, fue parado el calentamiento y la mezcla fue transferida a un matraz de recuperación de una sola boca y fue concentrado in vacuo. 1,42 g de sólidos grisáceos fueron recuperados. La utilización del método analítico de HPLC descrito anteriormente en este Ejemplo determinó que la reacción proporcionó 5,19% del compuesto 229, 25,14% del compuesto 253, 10,15% del compuesto 254, y 42,37% del compuesto 255.

Fue usada cromatografía preparativa para aislar los compuestos 252, 253, 254, 255. Una alícuota de 200 mg de la preparación del Método D o E, anterior, fue disuelta en 2,5 ml de AcOH:methanol 1:1 y fue inyectada en una unidad de cromatografía preparativa Prep 3000 de Waters con una columna de fase inversa (3 x 40 mm x 100 mm) Nova-Pak C-18 de Waters utilizando detección de luz ultravioleta (UV; 235 nm). Un sistema de disolvente de gradiente de 45 minutos que consistía en 15% de acetonitrilo/75% de agua/10% de un tampón acuoso de 1% de TFA en tiempo = 0 minutos a 85% de acetonitrilo/15% de agua/10% de un tampón acuoso de 1% de TFA en tiempo = 45 minutos fue usado con un caudal de 40 ml/min. La elución del material fue observada vía una registradora de banda. Las fracciones fueron recogidas. Todas las fracciones que contenía el compuesto 229 y/o mezclas fueron descartadas. Las fracciones que contenían los componentes puros (Compuestos 252, 253, 254, y 255) fueron combinadas, concentradas para eliminar los disolventes orgánicos y fueron liofilizadas para proporcionar las sales de TFA de los derivados. Después del re-análisis por HPLC para confirmar la pureza, las muestras fueron sometidas a espectroscopia de masas FAB. La identificación de los compuestos estaba basada en el modelo de fragmentación observado en los espectros FAB.

Ejemplo 6

La Tabla 7 resume la preparación y ciertas características físicas de los compuestos ejemplificados. El rendimiento del producto fue calculado usando la cantidad del compuesto de fórmula II como reactivo limitante. Las expresiones siguientes se encuentran en la Tabla 6 y son definidas en este documento. "Método" se refiere al método de síntesis según se describe en los Ejemplos 1 y 2 ó 3. "Equivalentes de reactivo" se refiere a los equivalentes molares de aldehído y al reductor en relación con el compuesto de fórmula II. "FAB-MS (M+3H)" se refiere a la espectrometría de masas por bombardeo con átomos rápidos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5

22

23

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Ejemplo de referencia 7

Formulación de Cápsula

Las cápsulas que contienen 250 mg del compuesto 2 se preparan usando los ingredientes siguientes:

Ingrediente	Peso

Compuesto 2 de sal de HCl	255,4 mg
Polvo fluidificable de grano de almidón	150 mg
Grano de almidón	144,6 mg

El compuesto 2 (forma salina de HCl, 255,4 mg), el polvo fluidificable de grano de almidón (150 mg) y el almidón de grano (144,6 mg) se mezclan en un mezclador adecuado hasta homogeneidad. La mezcla se usa para rellenar una cápsula de gelatina dura en un peso de relleno de 550 mg.

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Ejemplo de referencia 8

Formulación de Cápsula

Las cápsulas que contienen 250 mg del compuesto 229 se preparan usando los ingredientes siguientes:

Ingrediente	Peso

Compuesto 229 de sal de HCl	255,4 mg
Polvo fluidificable de grano de almidón	150 mg
Grano de almidón	144,6 mg

El compuesto 2 (forma salina de HCl, 255,4 mg), el polvo fluidificable de grano de almidón (150 mg) y el almidón de grano (144.6 mg) se mezcla en un mezclador adecuado hasta homogeneidad. La mezcla se usa para rellenar una cápsula de gelatina dura en un peso de relleno de 550 mg.

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Ejemplo de referencia 9

Formulación de suspensión

Una forma insoluble estéril del compuesto 2 se muele o tamiza a un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material de partículas es suspendido en el vehículo siguiente:

Ingrediente	Peso

Lecitina	1%
Citrato de sodio	2%
Propilparaben	0,015%
Agua destilada	c.s. al volumen deseado

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Ejemplo de referencia 10

Formulación de suspensión

Una forma insoluble estéril del compuesto 229 se muele o tamiza a un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material de partículas es suspendido en el vehículo siguiente:

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Ejemplo de referencia 11

Formulación de comprimido

Los comprimidos que contienen 250 mg del compuesto 2 se preparan con la composición siguiente:

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Ejemplo de referencia 12

Formulación de comprimido

Los comprimidos que contienen 250 mg del compuesto 229 se preparan con la composición siguiente:

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Ejemplo de referencia 13

Formulación de comprimido

Ingrediente	Peso

Compuesto 2 de sal de HCl	255,4 mg
Celulosa microcristalina	101,1 mg
Croscarmelosa de sodio	12,0 mg
Providona	12,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg
Ácido estearico	4,0 mg
Agua purificada	0,16 ml

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Ejemplo de referencia 14

Formulación de Comprimido

Ingrediente	Peso

Compuesto 229 de sal de HCl	255,4 mg
Celulosa microcristalina	101,1 mg
Croscarmelosa de sodio	12,0 mg
Providona	12,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg
Ácido estearico	4,0 mg
Agua purificada	0,16 ml

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

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o sus sales, en el que:

X es hidrógeno o cloro;

R es 4-epi-vancosaminilo o un grupo de la fórmula -R^{a}-R^{7a}, en el que R^{a} es 4-epi-vancosaminilo, y R^{7a}, definido más abajo, se une al grupo amino de R^{a};

R^{2} es -NHCH_{3} o -N(CH_{3})R^{7b}, en el que R^{7b} se define más abajo;

R^{6} es 4-epi-vancosaminilo;

R^{7}, según se define más abajo, se une al grupo amino de R^{6}; y

R^{7}, R^{7a}, y R^{7b} se selecciona cada uno por separado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{16}), alquinilo (C_{2}-C_{12}), (alquilo C_{1}-C_{12})-R_{8}, (alquilo C_{1}-C_{12})-halo, (alquenilo C_{2}-C_{6})-R_{8}, (alquinilo C_{2}-C_{6})-R_{8}, y (alquilo C_{1}-C_{12})-O-R_{8}, con tal de que R^{7}, R^{7a}, y R^{7b} no sean todos hidrógeno, y R_{8} se seleccione a partir del grupo que consiste en:

(i): hidroxi,

(ii): halo,

(iii): nitro,

(iv): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(v): alquenilo (C_{2}-C_{6}),

(vi): alquinilo (C_{2}-C_{6}),

(vii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(viii): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(ix): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(x): carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(xi): carbobenciloxi,

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(i): halo,

(ii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iv): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vi): fenilo,

(vii): tiofenilo,

(ix): carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(x): carbobenciloxi,

(xii): un grupo de la fórmula - S(O)_{n'}-R^{9}, según se define anteriormente,

(xiv): tienilo;

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c) un grupo de la fórmula:

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d) un grupo de la fórmula:

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en el que p es de 1 a 5; y

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R^{11} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): hidrógeno,

(ii): nitro,

(iii): hidroxi,

(iv): halo,

(v): alquilo (C_{1}-C_{8}),

(vi): alcoxi (C_{1}-C_{8}),

(vii): alquilo (C_{9}-C_{12}),

(viii): alquinilo (C_{2}-C_{9}),

(ix): alcoxi (C_{9}-C_{12}),

(x): alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio,

(xi): alquenil-(C_{2}-C_{5})-oxi

(xii): alquinil-(C_{2}-C_{13})-oxi

(xiii): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(xiv): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(xv): alquil-(C_{2}-C_{6})-tio,

(xvi): alcanoil-(C_{2}-C_{10})-oxi,

(xvii): carboxi-alquenilo (C_{2}-C_{4}),

(xviii): alquil-(C_{1}-C_{3})-sulfoniloxi,

(xix): carboxi-alquilo (C_{1}-C_{3}),

(xx): N-[di-alquil-(C_{1}-C_{3})]amino-alcoxi (C_{1}-C_{3}),

(xxi): ciano-alcoxi (C_{1}-C_{6}), y

(xxii): difenil-alquilo (C_{1}-C_{6}),

con la condición de que cuando R^{11} sea alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), o halo, p debe ser mayor o igual a 2, o cuando R^{7} sea (alquilo C_{1}-C_{3})-R_{8} entonces R^{11} no es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), o halo;

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e) un grupo de la fórmula:

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en el que q es de 0 a 4;

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R^{12} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): nitro,

(iii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(vi): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vii): hidroxi, y

(vii): tioalquilo (C_{1}-C_{6});

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r es de 1 a 5; a condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5;

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Z se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(i): un enlace sencillo,

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y

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R^{13} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

(ii): heteroarilo,

(iii): cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), y

(iv): fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir de: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{3})-fenilo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})fenilo, fenil-alquinilo (C_{2}-C_{3}), y alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo;

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(i): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(ii): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}),

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}),

(v): cicloalquilo (C_{4}-C_{10}),

(vi): fenilo,

(vii): feniltio,

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g) un grupo de la fórmula:

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en el que:

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A^{3} y A^{4} son cada uno por separado seleccionados a partir de:

(i): un enlace,

(ii): -O-,

(iii): -S(O)_{t}-, en el que t es de 0 a 2,

(v): -N(R^{18})_{2}-, en el que cada sustituyente R^{18} se selecciona por separado a partir de hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); fenilo; fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoil-(C_{1}-C_{6})-oxi; o ambos ambos sustituyentes R^{18} tomados juntos son cicloalquilo (C_{4}-C_{10});

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R^{16} es R^{12} o R^{13} según se define anteriormente; y

u es 0-4, excluyendo aquellos compuestos en los que, en el mismo compuesto, R es 4-epi-vancosaminilo y R^{2} es -NH(CH_{3}).

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es Cl.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{8} es un grupo de la fórmula:

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en el que p es de 1 a 5; y

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R^{11} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): hidrógeno,

(ii): nitro,

(iii): hidroxi,

(iv): halo,

(v): alquilo (C_{1}-C_{12})

(vi): alquinilo (C_{2}-C_{9}),

(vii): alcoxi (C_{1}-C_{12})

(viii): alcoxi (C_{1}-C_{3}) sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi; halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), o alquil-(C_{1}-C_{4})-tio,

(ix): alquenil-(C_{2}-C_{5})-oxi,

(x): alquiniloxi (C_{2}-C_{13}),

(xi): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(xii): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(xiii): alquil-(C_{2}-C_{6})-tio,

(xiv): alcanoil-(C_{2}-C_{10})-oxi,

(xv): carboxi-alquenilo (C_{2}-C_{4}),

(xvi): alquil-(C_{1}-C_{3})-sulfoniloxi,

(xvii): carboxi-alquilo (C_{1}-C_{3}),

(xx): N-[di-alquil-(C_{1}-C_{3})]-amino-alcoxi-(C_{1}-C_{3}),

(xxi): ciano-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), y

(xxii): difenil-alquilo (C_{1}-C_{6}),

con la condición de que cuando R^{11} sea alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), o halo, p debe ser mayor o igual a 2, o cuando R^{7} sea (alquilo C_{1}-C_{3})-R_{8} entonces R^{11} no es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}) o halo.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{8} es un grupo de la fórmula:

30

en el que q es de 0 a 4;

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R^{12} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): nitro,

(iii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(vi): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vii): hidroxi, y

(vii): tioalquilo (C_{1}-C_{6});

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r es de 1 a 5; a condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5;

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Z se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(i): un enlace sencillo,

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y

(v): un grupo de la fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-R^{15}- ó -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s}-, en el que s es 0-6; en el que cada sustituyente R^{14} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); y R^{15} se selecciona a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(alquil-C_{1}-C_{6})-, y -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;

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R^{13} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

(ii): heteroarilo,

(iv): fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir de: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})fenilo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})fenilo, fenil-alquinilo (C_{2}-C_{3}), y alquil-(C_{1}-C_{6})fenilo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, asociado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables a ello.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, asociado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables a ello.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 3, o su sal farmacéuticamente aceptable, asociado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables a ello.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, asociado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables a ello.

9. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas susceptibles.

10. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas susceptibles.

11. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 7 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas susceptibles.

\newpage

12. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas susceptibles.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana susceptible atribuible a un enterococo resistente a vancomicina.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 que comprende:

(a): hacer reaccionar en metanol a de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C bajo una atmósfera inerte:

(i): un antibiótico glicopéptido de la fórmula:

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en el que X es hidrógeno o cloro;

R es 4-epi-vancosaminilo; y

R^{1} es 4-epi-vancosaminilo, con

(ii): un aldehído correspondiente al grupo R^{7} o R^{7a} o R^{7b} como se define en la reivindicación 1 a de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C;

b): continuar la reacción hasta la formación de una base de Schiffs; y

c): reducir la base de Schiffs por adición de un borohidruro metálico a la mezcla a de 25°C a aproximadamente 100°C.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar en un disolvente polar a de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C bajo una atmósfera inerte:

\newpage

i) un antibiótico glicopéptido de la fórmula:

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32

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en el que X es hidrógeno o cloro;

R es 4-epi-vancosaminilo; y

R^{1} es 4-epi-vancosaminilo, con

ii): un aldehído correspondiente al grupo R^{7} o R^{7a} o R^{7b} como se define en la reivindicación 1, en presencia de

iii): un reductor seleccionado a partir de un borohidruro metálico, y un agente de hidrogenación catalítico homogéneo o heterogéneo o agentes; durante un tiempo suficiente para producir un compuesto de la reivindicación 1.

\newpage

16. Un compuesto de la fórmula:

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o su sal, en el que:

R^{2} es -N(CH_{3})R^{7b}, en el que R^{7b} se define más abajo;

R^{6} es vancosaminilo;

R^{7}, según se define más abajo, se une al grupo amino de R^{6}; y

R^{7} y R^{7b} son cada uno por separado seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8}, y (alquenilo C_{2}-C_{6})-R^{8}, con tal de que R^{7b} sea otro que hidrógeno, y R^{8} se seleccione a partir del grupo que consiste en:

(i): fenilo,

(iii): un grupo de la fórmula -S(O)_{n}-R^{9}, en el que n' es 0-2 y R^{9} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, o fenilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo, o nitro, y

(iv): tienilo

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b) un grupo de la fórmula;

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en el que q es de 0 a 4;

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R^{12} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): halo,

(ii): nitro,

(iii): alquilo (C_{1}-C_{6}),

(iv): alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(v): halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),

(vi): halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),

(vii): hidroxi, y

(vii): tioalquilo (C_{1}-C_{6});

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r es de 1 a 5; a condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5;

\vskip1.000000\baselineskip

Z se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(i): un enlace sencillo,

(iii): alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,

(iv): alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y

(v): un grupo de la fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-R^{15}- o -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s} en el que s es 0-6; en el que cada sustituyente R^{14} se selecciona por separado a partir de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}); y R^{15} se selecciona a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(alquil-C_{1}-C_{6})-, y -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;

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R^{13} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en:

(i): heteroarilo y

(ii): fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir de: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{3})-fenilo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})fenilo, fenil-alquenilo (C_{2}-C_{3}), y alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo; y

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(c) un grupo de la fórmula:

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en el que

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A^{3} y A^{4} son cada uno por separado seleccionados a partir de:

(i): un enlace,

(ii): -O-,

(iii): -S(O)_{t}-, en el que t es de 0 a 2,

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R^{16} es R^{12} o R^{13} según se definen anteriormente; y

u es 0-4.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 16, o su sal farmacéuticamente aceptable, asociado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables a ello.

18. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 17 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana susceptible.

19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 16 que comprende:

(i): un antibiótico glicopéptido de la fórmula:

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en el que R^{1} es vancosaminilo, con

(ii): un aldehído correspondiente al grupo R^{7} o R^{7b} como se define en la reivindicación 16 a de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C;

b) continuar la reacción hasta la formación de una base de Schiff; y

c) reducir la base de Schiff por adición de un borohidruro metálico a la mezcla a de 25°C a aproximadamente 100°C.

20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 16 que comprende hacer reaccionar en un disolvente polar a de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C bajo una atmósfera inerte:

(i) un antibiótico glicopéptido de la fórmula:

37

en el que R^{1} es vancosaminilo, con

(ii): un aldehído correspondiente al grupo R^{7} o R^{7b} como se define en la reivindicación 16 en presencia de:

(iii): un reductor seleccionado a partir de un borohidruro metálico, y un agente de hidrogenación catalítico homogéneo o heterogéneo o agentes;

\quad: durante un tiempo suficiente para producir un compuesto de la reivindicación 16.