ES2218540T3 - Procedimiento para epoxidar olefinas proquirales. - Google Patents
Procedimiento para epoxidar olefinas proquirales.Info
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Abstract
UN PROCESO PARA LA EPOXIDACION DE FORMA ENANTIOSELECTIVA DE UNA OLEFINA PROQUIRAL, CUYO PROCESO CONSTA DE LA REACCION DE LA OLEFINA PROQUIRAL CON UNA FUENTE DE OXIGENO EN PRESENCIA DE UN CATALIZADOR SALEN Y UNA FUENTE DE UN LIGANDO DONANTE DE ELECTRONES, CARACTERIZADO EN QUE EL LIGANDO DONANTE ES N-OXIDO DE ISOQUINOLINA O UN COMPUESTO QUE TIENE ACTIVIDAD DE LIGANDO DONANTE Y QUE TIENE SUBSTANCIALMENTE LAS MISMAS CARACTERISTICAS DE SOLUBILIDAD QUE EL N-OXIDO DE ISOQUINOLINA; Y COMPUESTOS USADOS EN TAL PROCESO. EL CATALIZADOR (III) E INTERMEDIARIOS PARA SU PREPARACION SON TAMBIEN REQUERIDOS EN LOS CUALES M ES UN ION METALICO DE TRANSICION; A ES UN CONTRAION SI SE REQUIERE; B, B`, E Y E` SON SELECCIONADOS INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DEL GRUPO QUE CONSTA DE ARILO DE HIDROGENO, ALQUILO C{SUB,1-6}, SILILO O ALQUIL C{SUB,1-6}-ARILO EN EL CUAL CUALQUIER PORCION DE ARILO O ALQUILO ESTA SUBSTITUIDA OPCIONALMENTE O B` Y B O E` Y E FORMAN JUNTOS UN ENLACE DE POLIETILENO C{SUB,2-6}; CON LA CONDICION DEQUE SOLO UNO DE LOS CARBONOS MARCADOS CON UN ASTERISCO ES UN CENTRO QUIRAL; R{SUB,1}, R{SUB,2}, R{SUB,3}, R{SUB,4}, R{SUB,5}, R{SUB,6}, R{SUB,7}, R{SUB,8}, R{SUB,9} Y R{SUB,10} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO O ALCOXI.
Description
Procedimiento para epoxidar olefinas
proquirales.
Este invento se refiere a un nuevo procedimiento
para preparar epóxidos y, en particular, epóxidos quiralmente
enriquecidos, a partir de olefinas, a ciertos nuevos catalizadores
usados en dicho procedimiento y a compuestos asociados con el
procedimiento.
En el documento WO 91/14694 se describen ciertos
catalizadores de la fórmula (I) siguiente:
en la
que
M es un ion metálico de transición, A es un
anión, y n es 0, 1 ó 2. Al menos uno de X_{1} y X_{2} es
seleccionado del grupo que consiste en sililos, arilos, alquilos
secundarios y alquilos terciarios y al menos uno de X_{3} y
X_{4} es seleccionado del mismo grupo. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3},
Y_{4}, Y_{5} e Y_{6} son independientemente seleccionados del
grupo que consiste en hidrógeno, haluros, alquilos, grupos arilo,
grupos sililo, y grupos alquilo que llevan heteroátomos tales como
alcóxido y haluro. Además, al menos uno de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} es seleccionado de un primer grupo que consiste
en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y alquilos primarios. Además, si
R_{1} es seleccionado de dicho primer grupo, R_{2} y R_{3}
son entonces seleccionados de un segundo grupo que consiste en
grupos arilo, grupos aromáticos que llevan heteroátomo, alquilos
secundarios y alquilos terciarios. Si R_{2} es seleccionado de
dicho primer grupo, R_{1} y R_{4} son entonces seleccionados de
dicho segundo grupo. Si R_{3} es seleccionado de dicho primer
grupo, R_{1} y R_{4} son entonces seleccionados de dicho segundo
grupo. Si R_{4} es seleccionado de dicho primer grupo, R_{2} y
R_{3} son entonces seleccionados de dicho segundo grupo. Tales
catalizadores son descritos por ser útiles para epoxidar
enantioselectivamente una olefina proquiral.
Además, en el documento WO 91/14694 se describen
ciertos catalizadores de la fórmula mostrada a continuación, a la
que aquí se hace referencia como fórmula (IA):
en la
que
M es definido como un ion metálico de transición
y A es un anión, en la que n es 3, 4, 5 ó 6, en la que al menos uno
de X_{1} y X_{2} es seleccionado del grupo que consiste en
arilos, alquilos primarios, alquilos secundarios, alquilos
terciarios y heteroátomos, en la que al menos uno de X_{3} y
X_{4} es seleccionado del grupo que consiste en arilos, alquilos
primarios, alquilos secundarios, alquilos terciarios y
heteroátomos, en la que al menos uno de Y_{1} e Y_{2} es
seleccionado del grupo que consiste en arilos, alquilos primarios,
alquilos secundarios, alquilos terciarios y heteroátomos, en la que
al menos uno de Y_{4} e Y_{5} es seleccionado del grupo que
consiste en arilos, alquilos primarios, alquilos secundarios,
alquilos terciarios y heteroátomos, en la que Y_{3} e Y_{6} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y grupos alquilo primarios, en la que R_{1} y R_{4}
son trans entre sí y al menos uno de R_{1} y R_{4} es
seleccionado del grupo que consiste en alquilos primarios e
hidrógeno, y en la que los carbonos de la porción (C)_{n}
tienen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo, arilo y heteroátomos.
Tales catalizadores son descritos por ser útiles
para epoxidar enantioselectivamente una olefina proquiral. Estos
catalizadores pertenecen a la clase de catalizadores conocidos en
la técnica como "catalizadores salen".
En la Solicitud de Patente Internacional en
tramitación conjunta, número PCT/GB93/01666 (ahora Solicitud de
Patente Internacional, Publicación número WO 94/03271) también se
describe una serie de catalizadores salen, estructuralmente
distintos de los catalizadores de fórmula (I) y que tienen la
fórmula general (II):
en la
que
M es un ion metálico de transición;
A es un contraión, si se requiere;
r, s y t son independientemente de 0 a 3 de modo
que r+s+t esté en el intervalo de 1 a 3;
cada uno de R^{a}, R^{b} y R^{c} es
independientemente hidrógeno o CH_{2}OR' en que R' es hidrógeno o
un grupo orgánico;
B y E son independientemente oxígeno, CH_{2},
NR^{d} en que R^{d} es alquilo, hidrógeno, alquilcarbonilo, o
arilcarbonilo o SO_{n} en que n es 0 o el número entero 1 ó 2,
con la condición de que B y E no sean simultáneamente CH_{2} y de
que, cuando B sea oxígeno, NR^{d} o SO_{n}, r no pueda ser
entonces 0, y, cuando E sea oxígeno, NR^{d} o SO_{n}, t no pueda
ser entonces 0; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxilo.
Los compuestos de Fórmula (II) también catalizan
la epoxidación enantioselectiva de ciertas olefinas proquirales.
Se ha sugerido en la técnica que el uso de
compuestos tales como óxido de piridina y
2-metil-imidazol en combinación con
ciertos catalizadores complejos de
(salen)-manganeso (III) quirales mejora el
rendimiento químico de dichas reacciones (Syn. Lett., Abril de
1.991, 265-266), aunque el efecto sobre la
enantioselectividad de las reacciones catalizadas no está
actualmente claro (Tetrahedron, volumen 50, nº 15, páginas
4.323-4.334, 1.994). En este contexto, al óxido de
piridina y al 2-metil-imidazol se
hace referencia como "ligandos dadores" ya que se considera
que dan enlace al ion metálico del catalizador salen.
Un problema concreto asociado con el uso de
dichos ligandos dadores es la separación completa del ligando dador
del producto epoxídico final, especialmente en reacciones a gran
escala y muy especialmente cuando se usan sistemas de reacción de
dos fases.
Se ha descubierto ahora que un compuesto
concreto, el N-óxido de isoquinoleína, no presentado previamente
como un ligando dador, es particularmente eficaz como ligando dador
ya que potencia ventajosamente la renovación del catalizador y
además posee muy buenas características de solubilidad para uso
como ligando dador, lo que permite que se use en las reacciones de
epoxidación catalizadas por complejos de metal-salen
y posteriormente se separe fácilmente de los productos epoxídicos
de la reacción. Se ha descubierto también que un grupo concreto de
catalizadores salen es especialmente adecuado para uso con ligandos
dadores ya que la presencia de los ligandos dadores no sólo produce
consecuentemente un aumento de la velocidad de reacción sino además
un aumento de la especificidad enantioselectiva de las reacciones
de epoxidación.
Además, se ha preparado ahora una serie más de
catalizadores salen que son estructuralmente distintos de los de
las fórmulas (I), (IA) y (II) y que, sorprendentemente, también son
capaces de catalizar la epoxidación enantioselectiva de ciertas
olefinas proquirales.
En consecuencia, en un primer aspecto, en la
presente solicitud se describe un procedimiento para epoxidar
enantioselectivamente una olefina proquiral, procedimiento que
comprende hacer reaccionar la olefina proquiral con una fuente de
oxígeno en presencia de un catalizador salen y una fuente de un
ligando dador de electrones, caracterizado porque el ligando dador
es N-óxido de isoquinoleína.
En consecuencia, en el presente invento se
proporciona un procedimiento para epoxidar enantioselectivamente un
compuesto de Fórmula (D):
en la
que
uno de A_{1}' y A_{2}' representa hidrógeno y
el otro representa un grupo CF_{3}-Y- en que Y
representa -CF_{2}-, >C=O o -CH(OH)-; y
R_{1} y R_{2} representan independientemente
hidrógeno o alquilo;
o el compuesto
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano;
procedimiento que comprende hacer reaccionar el
compuesto de Fórmula (D) o
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
con un agente oxidante en presencia de un catalizador salen y un
ligando dador de electrones, en el que el catalizador salen es un
compuesto de Fórmula (I), (IA), (IB), (II) o (III) y en el que el
ligando dador de electrones es N-óxido de isoquinoleína.
Un catalizador salen adecuado es un compuesto de
Fórmula (I), (IA) o (II) o un compuesto de Fórmula (III) [compuesto
de Fórmula (III) que se define más adelante].
En la solicitud también se describe el N-óxido de
isoquinoleína para uso como un ligando dador, y un procedimiento
para epoxidar enantioselectivamente una olefina proquiral,
procedimiento que comprende hacer reaccionar la olefina proquiral
con una fuente de oxígeno en presencia de un catalizador salen y
una fuente de un ligando dador de electrones, caracterizado porque
el catalizador salen es un compuesto de Fórmula (II) y el ligando
dador de electrones es N-óxido de isoquinoleína.
En los compuestos de Fórmulas (I) y
(IA):
Los valores preferidos para M, A, n, X_{1},
X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4},
Y_{5}, Y_{6}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como los
definidos en el documento WO 91/14694.
Son catalizadores adecuados aquellos de fórmula
(IA) como la anteriormente definida.
Un subgrupo preferido de catalizadores son
aquellos de fórmula (IB) como la definida a continuación:
en la que Y_{1} e Y_{4} son iguales y son
seleccionados del grupo que consiste en metilo,
t-butilo y metoxilo, y tanto R_{2} como R_{3}
son fenilo o forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un anillo de
hexilo.
Muy preferiblemente, en catalizadores de fórmula
(IB), tanto Y_{1} como Y_{4} son t-butilo y
R_{2} y R_{3} forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un anillo de hexilo.
En los compuestos de Fórmula (II):
Los valores adecuados, favoritos y preferidos de
las variables A, B, E, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R',
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, n, r, s, y t son como los descritos en
el documento WO 94/03271 a menos que aquí se indique otra cosa.
Los grupos orgánicos R' adecuados incluyen
derivados de alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y arilo.
Ejemplos particulares de R' incluyen grupos
alquilo sustituidos.
Un ejemplo de R' es un grupo trifenilmetilo.
Preferiblemente, s y t son cero, r es 1 y R^{a}
es hidrógeno, B es oxígeno y E es CH_{2}; o r, s y t son 1,
R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno y tanto B como E son
oxígeno; o s es cero, tanto r como t son 1, R^{a} es hidrógeno o
trifenilmetiloximetileno y R^{c} es hidrógeno, B es oxígeno y E es
-CH_{2}-; o tanto r como t son 1, s es cero, R^{a} y R^{c}
son hidrógeno, B es NR^{d} en que R^{d} es fenilcarbonilo y E es
CH_{2}.
Adecuadamente, cada uno de R_{2}, R_{4},
R_{5} y R_{7} representa independientemente hidrógeno.
Adecuadamente, cada uno de R_{1}, R_{3},
R_{6} y R_{8} representa independientemente alquilo
C_{1-6}.
Favorablemente, R_{1} y R_{8} representan
grupos alquilo ramificados, tales como grupos alquilo
terciarios.
R_{3} y R_{6} también representan
ventajosamente grupos alquilo ramificados.
Butilo terciario es un ejemplo preferido para
cada uno de R_{1} y R_{8}.
Butilo terciario y metilo son ejemplos
particulares de R_{3} y R_{6}.
Hidrógeno es un ejemplo de R_{2}, R_{4},
R_{5} y R_{7}.
Los ejemplos de los compuestos de Fórmula (II)
incluyen los ejemplificados en el documento WO 94/03271 e incluyen
particularmente los compuestos a los que se hace allí
referencia.
Como se afirmó anteriormente, en la presente
solicitud se describe una nueva serie de catalizadores salen:
fórmula en
que
M es un ion metálico de transición;
A es un contraión, si se requiere;
B, B', E y E' son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo
C_{1-6}, sililo y aril-alquilo
C_{1-6} en que cualquier resto arilo o alquilo
está opcionalmente sustituido, o B' y B o E' y E forman
conjuntamente una unión polimetileno C_{2-6}; con
la condición de que sólo uno de los carbonos marcados con un
asterisco sea un centro quiral; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxilo.
En los compuestos de Fórmula (III):
Adecuadamente, cada uno de R_{2}, R_{4},
R_{5} y R_{7} representa independientemente hidrógeno.
Adecuadamente, cada uno de R_{1}, R_{3},
R_{6} y R_{8} representa independientemente alquilo
C_{1-6}.
Favorablemente, R_{1} y R_{8} representan
grupos alquilo ramificados, tales como grupos alquilo
terciarios.
R_{3} y R_{6} también representan
ventajosamente grupos alquilo ramificados.
Butilo terciario es un ejemplo preferido para
cada uno de R_{1} y R_{8}.
Butilo terciario y metilo son ejemplos
particulares de R_{3} y R_{6}.
Hidrógeno es un ejemplo de R_{2}, R_{4},
R_{5} y R_{7}.
Preferiblemente, uno de B y E es fenilo, metilo o
isopropilo y el otro es hidrógeno. Muy preferiblemente, uno de B y
E es fenilo y el otro es hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula (III) también son
catalizadores salen adecuados para uso en el procedimiento del
invento.
En los compuestos de Fórmulas (I), (IA), (IB),
(II) y (III):
El enlace entre M y A tiene grados variables de
carácter iónico, dependiendo del anión usado.
Los iones metálicos de transición, M, adecuados
incluyen Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru y Os en un estado de
oxidación apropiado.
Preferiblemente, el ión metálico de transición,
M, es Mn en el estado de oxidación (II) o (III).
Debería apreciarse que, en algunos casos, por
ejemplo, cuando M es Mn (II), no se requiere un contraión.
Los contraiones, A, adecuados incluyen los
aniones mencionados en los documentos WO 91/14694 y WO
94/03271.
94/03271.
Preferiblemente, A es cloruro.
En el procedimiento del invento:
Las olefinas proquirales preferidas incluyen
2,2-dimetil-6-pentafluoroetil-2H-1-benzopirano
y
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Las fuentes de oxígeno adecuadas incluyen agentes
oxidantes tales como hipoclorito sódico.
La reacción de epoxidación puede ser llevada a
cabo usando cualquier procedimiento adecuado, en el que se deja que
la olefina proquiral, la fuente de oxígeno, el compuesto de Fórmula
(I) y la fuente del ligando dador de electrones reaccionen para
obtener el epóxido requerido.
Adecuadamente, la reacción es llevada a cabo en
un sistema de dos fases, especialmente cuando la fuente de oxígeno
y/o uno de los componentes de la reacción es soluble en agua, y
especialmente cuando la fuente de oxígeno es hipoclorito
sódico.
Son sistemas de dos fases adecuados los usados
convencionalmente en la técnica teniendo en cuenta la naturaleza de
los reaccionantes concretos; un ejemplo es cloruro de metileno y
agua.
El catalizador salen, tal como un compuesto de
Fórmula (I), (IA), (II) o (III), la olefina proquiral y la fuente
del ligando dador de electrones, en un disolvente inerte e
inmiscible con el agua, tal como diclorometano, pueden ser hechos
reaccionar con la fuente de oxígeno en agua.
Generalmente, la reacción tiene lugar en un pH en
el intervalo de entre 10 y 13, preferiblemente de entre 10,5 y 12,
muy preferiblemente de entre 11 y 11,5; convenientemente, el pH es
controlado por la presencia de un tampón tal como
dihidrógenofosfato sódico.
La reacción puede ser llevada a cabo a cualquier
temperatura adecuada que proporcione una conveniente velocidad de
formación del producto requerido. Debido al aumento de la velocidad
de la reacción causado por la presencia de la fuente del ligando
dador de electrones, la reacción puede ser llevada a cabo a una
temperatura menor que sin el citado ligando, tal como una
temperatura en el intervalo de entre 0ºC y 40ºC.
Generalmente es llevada a cabo a temperatura
ambiental o a una temperatura ligeramente elevada, pero
preferiblemente a temperatura ambiental.
Adecuadamente, la relación del compuesto de
Fórmula (I) a la olefina proquiral está, en porcentaje molar, en el
intervalo de 0,01 a 10, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a
0,5, 0,5 a 5, 1 a 5, 1 a 3, y 0,5 a 2, muy preferiblemente en el
intervalo de 0,2 a 2.
Adecuadamente, la relación molar de la fuente del
ligando dador de electrones a la olefina proquiral está en el
intervalo de 0,05 a 3, tal como de 0,1 a 2,0 o de 1 a 2,
preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 2. Por ejemplo, un
intervalo de relaciones molares adecuado para el N-óxido de piridina
es de 0,5 a 2. Un ejemplo de un intervalo de relaciones molares
adecuado para el N-óxido de isoquinoleína es de 0,1 a 0,5.
Cuando se usa aquí, la expresión "catalizador
salen quiral" se refiere a catalizadores salen en que hay un
predominio de un enantiómero concreto y que, en uso, proporcionan
el predominio de un enantiómero concreto del producto epoxídico a
partir del sustrato olefínico proquiral.
El término "alquilo", cuando se usa solo o
cuando está formando parte de otros grupos (por ejemplo, grupos
alcoxilo o grupos alquilcarbonilo), incluye grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de
carbono, adecuadamente de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos
incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo y
terc-butilo.
Cuando se usa aquí, el término "arilo"
incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con hasta cinco,
preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados entre halógeno,
alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, alquilcarbonilo y
fenilcarbonilo.
Un grupo arilo preferido es un grupo fenilo
sustituido o no sustituido.
Los metales de transición M incluyen los que
tienen estados de oxidación de (II) o más.
Los sustituyentes adecuados para arilo incluyen
alquilo, halógeno y alcoxilo.
Los sustituyentes opcionales para grupos alquilo
incluyen los aquí mencionados para grupos arilo; el fenilo es un
ejemplo particular.
Debería apreciarse que los átomos de carbono
marcados con un asterisco son centros quirales y que el presente
invento abarca cada enantiómero individual y cualesquier mezclas de
los mismos.
Los compuestos de Fórmulas (I), (IA) y (IB)
pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en
el documento WO 91/14694 o mediante procedimientos análogos a
ellos.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden ser
preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en la
Solicitud Internacional, Publicación nº WO 91/14694 o mediante
procedimientos análogos a ellos.
Los contenidos de los documentos WO 91/14694 y WO
94/03271, incluyendo las correspondientes descripciones y ejemplos
específicos, se incorporan aquí por referencia.
Para los compuestos de Fórmula (III), en la
presente memoria descriptiva se describe un procedimiento para la
preparación de compuestos de Fórmula (III), que comprende formar un
complejo de metal de transición con el siguiente compuesto de
Fórmula (IV):
en la que las variables R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9},
R_{10}, B, B', E y E' son como las definidas en relación con la
fórmula (III) y en la que sólo uno de los carbonos marcados con un
asterisco es un centro quiral, y más tarde, si es necesario, separar
cualesquier
enantiómeros.
Adecuadamente, el complejo de ion metálico de
transición puede ser formado mediante la adición de una sal de metal
de transición adecuada, tal como acetato de manganeso (II) o (III),
preferiblemente acetato de manganeso (III), a un compuesto de
Fórmula (IV) en un disolvente adecuado, tal como etanol o dicloruro
de metileno, a temperatura elevada. La sustitución o interconversión
opcional del contraión puede ser efectuada mediante la adición de
una fuente adecuada del contraión deseado, tal como una sal de
metal alcalino, por ejemplo, LiCl.
La separación de cualesquier enantiómeros puede
ser llevada a cabo mediante técnicas convencionales, tales como
cristalización de derivados o cromatografía. Sin embargo, debería
apreciarse que se prefiere que la separación de enantiómeros sea
llevada a cabo antes de que se forme un complejo de metal de
transición.
En la memoria descriptiva también se describe un
procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (IV),
que comprende hacer condensar sucesivamente, en cualquier orden, un
compuesto de Fórmula (V):
en la que B, B', E y E' son como se definieron
para la fórmula (III) y R_{11} y R_{12} representan
independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina, con tal
que al menos uno de R_{11} y R_{12} sea hidrógeno,
con
(i) un compuesto de Fórmula (VI):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{9} son como se definieron en relación con la fórmula (III);
y
(ii) un compuesto de Fórmula (VII):
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{10} son como se definieron en relación con la fórmula (III); y
más tarde, según se requiera, eliminar cualquier grupo protector
R_{11} o R_{12} y aislar el compuesto requerido incluyendo, si
es necesario, separar cualesquier
enantiómeros.
Se prefiere que el compuesto de Fórmula (IV) sea
preparado a partir de compuestos de Fórmula (V) ópticamente puros,
los cuales son preferiblemente preparados a partir de materiales de
partida ópticamente puros. Alternativamente, los propios racematos
o mezclas de enantiómeros de fórmula (VI) o (VII) pueden resolverse
usando técnicas convencionales de este campo técnico, tales como
cristalización de derivados o cromatografía.
Cuando se requieren compuestos de Fórmula (IV) en
que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{9} no
sean los mismos que uno o más de R_{8}, R_{7}, R_{6}, R_{5}
y R_{10}, respectivamente, compuestos de Fórmula (V) pueden
entonces ser hechos condensar sucesivamente con compuestos de
Fórmula (VI) y Fórmula (VII), en cualquier orden, calentando un
adecuadamente protegido compuesto de Fórmula (V) con un compuesto
de Fórmula (VI) o (VII) (en una relación molar de 1:1) en un
disolvente inerte tal como etanol, purificando, si fuera necesario,
el resultante compuesto intermedio de Fórmula (VIII) o (IX):
en las que las variables R_{1} a R_{12}, E,
E', B y B' son como se definieron en relación con la fórmula (V),
(VI) o (VII), usando técnicas de separación convencionales, tales
como la cromatografía; eliminando cualquier grupo protector
R_{11} o R_{12} y luego, según se requiera, repitiendo la
reacción usando un compuesto de Fórmula (VI) o
(VII).
Los grupos protectores R_{11} o R_{12}
adecuados incluyen grupos protectores de amina convencionales,
siendo su inserción y su eliminación compatibles con la naturaleza
de las moléculas que están siendo protegidas, tales como grupos
bencilo, grupos sililo y grupos acilo tales como grupos benzoilo,
preferiblemente grupos sililo.
La eliminación de R_{11} o R_{12}, cuando
estos representan grupos protectores, puede ser llevada a cabo
usando técnicas convencionales de este campo técnico, dependiendo
de la naturaleza del grupo protector.
Debería apreciarse que, cuando cada uno de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{9} es el mismo que cada
uno de R_{8}, R_{7}, R_{6}, R_{5} y R_{10},
respectivamente, los compuestos de Fórmulas (VI) y (VII) son los
mismos; por lo tanto, se usan preferiblemente compuestos de Fórmula
(V) en que R_{11} y R_{12} son hidrógeno y se utilizan dos moles
de un compuesto de Fórmula (VI) o (VII).
Adecuadamente, la reacción es llevada a cabo en
un disolvente inerte, tal como etanol, a temperatura elevada, por
ejemplo, a la temperatura de reflujo del disolvente elegido.
Los compuestos de Fórmula (V) o son compuestos
conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos o
análogamente a métodos conocidos o análogamente a los métodos aquí
descritos.
Los compuestos de Fórmulas (VI) y (VII) o son
comercialmente asequibles o son compuestos conocidos o pueden ser
preparados de acuerdo con métodos conocidos o análogamente a
métodos conocidos tales como, por ejemplo, los descritos por G.
Casiraghi et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions I,
1.980, páginas 1.862- -1.865.
Como se afirmó anteriormente, los presentes
compuestos de Fórmula (II) pueden ser preparados usando los métodos
descritos en la Solicitud de Patente Internacional en tramitación
conjunta, número PCT/GB93/01666 (ahora Solicitud de Patente
Internacional, Publicación número WO 94/03271). Para evitación de
dudas, estos métodos implican lo siguiente:
Los compuestos de Fórmula (II) pueden ser
preparados formando un complejo de metal de transición con el
siguiente compuesto de Fórmula (X):
en la que las variables R_{1} a R_{10}, B, E,
r, s, t, R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se definieron en
relación con la fórmula (II), y más adelante, si fuera necesario,
separando cualesquier
enantiómeros.
Adecuadamente, el complejo de ion metálico de
transición puede ser formado mediante la adición de una sal de metal
de transición adecuada, tal como acetato de manganeso (II) o (III),
preferiblemente acetato de manganeso (III), a un compuesto de
Fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como etanol o dicloruro
de metileno, a temperatura elevada. La sustitución o interconversión
opcional del contraión puede ser efectuada mediante la adición de
una fuente adecuada del contraión deseado, tal como una sal de
metal alcalino, por ejemplo, LiCl.
La separación de cualesquier enantiómeros puede
ser llevada a cabo mediante técnicas convencionales, tales como
cristalización de derivados o cromatografía. Sin embargo, debería
apreciarse que se prefiere que la separación de enantiómeros sea
llevada a cabo antes de que se forme un complejo de metal de
transición.
Los compuestos de Fórmula (X) pueden ser también
preparados al hacer condensar sucesivamente, en cualquier orden, un
compuesto de Fórmula (XI):
en la que r, s, t, R^{a}, R^{b}, R^{c}, E y
B son como se definieron para la fórmula (II) y R_{11} y R_{12}
representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de
amina, con tal que al menos uno de R_{11} y R_{12} sea
hidrógeno, con un compuesto de las Fórmulas (VI) y (VII)
anteriormente definidas. Las condiciones de reacción son análogas a
las anteriormente mencionadas en relación con la reacción entre el
compuesto de Fórmula (V) y los compuestos de Fórmulas (VI) y
(VII).
Se prefiere que el compuesto de Fórmula (X) sea
preparado a partir de compuestos de Fórmula (XI) ópticamente puros,
los cuales son preferiblemente preparados a partir de materiales de
partida ópticamente puros. Alternativamente, los propios racematos
o mezclas de enantiómeros de fórmula (X) o (XI) pueden resolverse
usando técnicas convencionales de este campo técnico, tales como
cristalización de derivados y cromatografía.
Cuando se requieren compuestos de Fórmula (X) en
que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{9} no
sean los mismos que uno o más de R_{8}, R_{7}, R_{6}, R_{5}
y R_{10}, respectivamente, compuestos de Fórmula (XI) pueden
entonces ser hechos condensar sucesivamente con compuestos de
Fórmula (VI) y Fórmula (VII), en cualquier orden, calentando un
adecuadamente protegido compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto
de Fórmula (VI) o (VII) (en una relación molar de 1:1) en un
disolvente inerte tal como etanol, purificando, si fuera necesario,
el resultante compuesto intermedio de Fórmula (XII) o (XIII):
en las que las variables R_{1} a R_{12}, r,
s, t, R^{a}, R^{b}, R^{c}, E y B son como se definieron para
las fórmulas (XI), (VI) y (VII), usando técnicas convencionales
tales como cromatografía; eliminando cualquier grupo protector
R_{11} o R_{12} y repitiendo luego la reacción usando un
compuesto de Fórmula (VI) o (VII), según se
requiera.
Los grupos protectores R_{11} y R_{12}
adecuados y los métodos para la eliminación de tales grupos son
como se describieron anteriormente.
Debería apreciarse que, cuando cada uno de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{9} es el mismo que cada
uno de R_{8}, R_{7}, R_{6}, R_{5} y R_{10},
respectivamente, los compuestos de Fórmulas (VI) y (VII) son los
mismos; por lo tanto, se usan preferiblemente compuestos de Fórmula
(XI) en que R_{11} y R_{12} son hidrógeno y se utilizan dos
moles de un compuesto de Fórmula (VI) o (VII), en un disolvente
inerte, tal como etanol, a temperatura elevada, por ejemplo, a la
temperatura de reflujo.
Los compuestos de Fórmula (XI) o son compuestos
conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos o
análogamente a métodos conocidos o análogamente a los métodos aquí
descritos; por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (XI) es
3,4-diaminotetrahidrofurano, dicho compuesto puede
ser preparado de acuerdo con el esquema siguiente, como se describe,
por ejemplo, en las Descripciones 1 y 2.
Alternativamente, puede prepararse
(S,S)-trans-3,4-diaminotetrahidrofurano
de acuerdo con el esquema siguiente, como se describe, por ejemplo,
en las Descripciones 4 a 6.
El
5R,6R-diamino-1,3-dioxepano
puede ser preparado de acuerdo con los procedimientos que se
describen en las Descripciones 8 a 13.
El
3R,4S-diamino-tetrahidropirano puede
ser preparado de acuerdo con los procedimientos que se describen en
las Descripciones 15 a 17.
El
3R,4S-diamino-(2S)-(trifenilmetoximetil)tetrahidropirano
puede ser preparado de acuerdo con los procedimientos que se
describen en las Descripciones 21 a 24.
La
(\pm)-trans-1-benzoil-3,4-diaminopiperidina
puede ser preparada de acuerdo con los procedimientos que se
describen en las Descripciones 25 a 27.
Los catalizadores de Fórmula (III) son
preferiblemente preparados en forma quiral usando un compuesto de
Fórmula (XI) resuelto, el cual puede ser resuelto usando técnicas
convencionales. El propio compuesto de Fórmula (XI) puede ser
preparado a partir de compuestos precursores adecuados, tales como
los esbozados anteriormente, los cuales pueden ser resueltos usando
técnicas convencionales o pueden ser adquiridos en forma resuelta.
Alternativamente, el compuesto copulado de Fórmula (X) puede ser
resuelto usando técnicas convencionales.
En la presente memoria descriptiva se describe un
procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (A) (como se
define en el documento WO 93 17026) o, cuando sea apropiado, una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de Fórmula (I), una fuente de oxígeno, un
compuesto de Fórmula (C) y una fuente del ligando dador de
electrones y, más tarde, convertir el resultante compuesto de
Fórmula (B) en un compuesto de Fórmula (A) o, cuando sea apropiado,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente invento también abarca el producto
formado entre el compuesto de Fórmula (I) y el ligando dador de
electrones proporcionado por la fuente anteriormente
mencionada.
Los compuestos de Fórmula (C) son comercialmente
asequibles o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos
a que se hace referencia, o que son esbozados, en el documento
EP-A-0.376.524.
Las descripciones y ejemplos siguientes ilustran
el presente invento.
Ejemplo 1 de
Referencia
Se ajustó a 11,3, con NaOH 8 N, el pH de una
disolución de hipoclorito sódico (54 ml, 13,7% en peso/volumen),
NaHPO_{4} 0,05 M (50 ml) y agua (70 ml). Se mezclaron
6-acetil-2,2-dimetilcromeno
(10 g, 0,049 moles) y el catalizador cloruro de
R,R-[1,2-bis(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)ciclohexano]manganeso
(III) (320 mg, 1% en moles), N-óxido de piridina (9,5 g, 2
equivalentes) y diclorometano (50 ml) y se agitó la mezcla durante
1 hora.
La disolución fue diluida con DCM (200 ml) y fue
filtrada a través de celita, y las capas fueron separadas. La capa
acuosa fue sometida a una nueva extracción con DCM (200 ml) y las
capas orgánicas fueron luego combinadas. La fase orgánica fue
lavada con agua (2 x 400 ml) y fue sometida a evaporación a
sequedad para obtener un aceite marrón; 12 g, exceso enantiomérico
(e.e.) de 95% [cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; del
inglés, high performance liquid
chromatography), quiral]. El aceite fue cristalizado en éter
diisopropílico (2½ volúmenes) sembrado con epóxido, para obtener el
compuesto del título en forma de sólido blancuzco/marrón (6,45 g,
60%); e.e. > 99%.
La misma reacción sin un ligando dador de
electrones añadido, tal como N-óxido de piridina, requiere
típicamente 1% en moles de catalizador para alcanzar la conversión
completa a temperatura ambiental en aproximadamente 4 horas (e. e.
de epóxido crudo: 92%).
Se ajustó a 11,3, con ácido ortofosfórico
diluido, el pH de una disolución de hipoclorito sódico (44 ml, 17%
en peso/volumen), agua (70 ml) y NaH_{2}PO_{4} 0,05 M (50 ml).
Se añadieron
2,2-dimetil-6-pentafluoroetil-2H-1-benzopirano
(13,6 g, 50 milimoles), diclorometano (100 ml), N-óxido de
isoquinoleína (0,725 g, 10% en moles) y cloruro de
R,R-[1,2-bis(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)ciclohexano]manganeso
(III) (64 mg, 0,2% en moles) y se agitó rápidamente la mezcla a
temperatura ambiental. Después de 2 horas, un análisis por HPLC
indicó un 95% de conversión de cromeno en epóxido. La mezcla de
reacción fue dejada en agitación a temperatura ambiental durante
otras 3 horas, pero no tuvo lugar más conversión de cromeno en
epóxido. De acuerdo con una HPLC quiral, se midió un e.e. del
(3R,4R)-epóxido crudo de 92,5%. La mezcla fue
diluida con diclorometano (200 ml) y fue filtrada a través de
celita, y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue lavada
con agua (3 x 100 ml) y fue sometida a evaporación a sequedad para
obtener el compuesto crudo del título (15,0 g) en forma de sólido
amarillo. El producto crudo fue recristalizado en hexano (3
volúmenes) para obtener el compuesto puro del título (8,0 g, 54%) en
forma de agujas incoloras (e.e. > 99%).
La misma reacción sin un ligando dador de
electrones, tal como N-óxido de isoquinoleína, requiere típicamente
2% en moles de catalizador para proporcionar la conversión
completa.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1
utilizando 10% en moles de N-óxido de isoquinoleína en lugar
de
N-óxido de piridina. La cantidad de catalizador fue también reducida a 0,1% en moles. La conversión completa en el epóxido requerido (e.e. de 96%) fue alcanzada en menos de 15 minutos.
N-óxido de piridina. La cantidad de catalizador fue también reducida a 0,1% en moles. La conversión completa en el epóxido requerido (e.e. de 96%) fue alcanzada en menos de 15 minutos.
Ejemplo 2 de
Referencia
Se ajustó a 13, con NaOH 8 N, el pH de
hipoclorito sódico (21,5 ml, 17,3% en peso/volumen), agua (34 ml) y
Na_{2}HPO_{4} 0,05 M (25 ml). Se añadieron
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
(5,0 g, 25 milimoles), N-óxido de piridina (5,0 g, 52 milimoles) y
el catalizador S,S-Mn-Salen, cloruro
de
(3S,4S)-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)tetrahidrofurano-manganeso
(III) (D34, 152 mg, 1% en moles), con diclorometano (50 ml) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiental. De acuerdo con un análisis
por HPLC, la reacción había acabado después de 2 horas. La mezcla
fue diluida con diclorometano y fue filtrada a través de celita.
Las dos fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con
agua (200 ml) y fue luego sometida a evaporación a sequedad bajo
presión reducida para obtener el compuesto crudo del título en forma
de aceite marrón (5,0 g). Por HPLC quiral se mostró que dicho
aceite tenía un e.e. de 94%.
El compuesto del título fue obtenido
enantioméricamente puro (e.e. > 99,8%) por recristalización del
producto crudo en éter diisopropílico, con una recuperación de
44%.
Ejemplo 3 de
Referencia
Se ajustó a 13, con NaOH 8 N, el pH de una
disolución de hipoclorito sódico (8,0 ml, 17,3% en peso/volumen),
agua (14 ml) y Na_{2}HPO_{4} 0,05 M (10 ml). Se añadieron
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
(2,0 g, 10 milimoles) y el catalizador
R,R-Mn-Salen, cloruro de
(R,R)-5,6-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)-1,3-dioxepano-manganeso
(III) (D31, 63 mg, 1% en moles), con diclorometano (20 ml) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. Un
análisis por HPLC indicó que aún quedaba aproximadamente el 13% del
cromeno.
La mezcla fue diluida con diclorometano (50 ml) y
fue filtrada a través de celita. La fase orgánica fue separada y
fue luego lavada con agua (100 ml) y sometida a evaporación a
sequedad para obtener el compuesto crudo del título en forma de
aceite (2,1 g, 96% en peso de rendimiento). Un análisis de esta
muestra por HPLC quiral indicó un e.e. de 86%.
Ejemplo 4 de
Referencia
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 6 pero
con la adición de N-óxido de piridina (1,9 g, 20 milimoles). Después
de una agitación durante la noche a temperatura ambiental, un
análisis por HPLC indicó la compleción de la reacción. El producto
crudo fue aislado de la misma manera para obtener 2,3 g del
compuesto del título con un e.e. de 95%. El compuesto del título fue
obtenido enantioméricamente puro (e.e. > 99,8%) por
recristalización del producto crudo en éter diisopropílico, con una
recuperación de 50%.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 5 pero
con la adición de N-óxido de isoquinoleína (1,74 g, 12 milimoles) en
lugar de N-óxido de piridina. Después de una agitación a
temperatura ambiental, un análisis por HPLC indicó la compleción de
la reacción en 30 minutos. El producto crudo fue aislado de la
misma manera para obtener el compuesto crudo del título en forma de
aceite marrón (5,1 g). Por HPLC quiral se mostró que dicho aceite
tenía un e.e. de 94%. El compuesto del título fue obtenido
enantioméricamente puro (e.e. > 99,8%) por recristalización en
éter diisopropílico, con una recuperación de 48%.
Se ajustó a 13, con NaOH 8 N, el pH de
hipoclorito sódico (31 ml, 12,1% en peso/volumen, 50 milimoles),
agua (34 ml) y Na_{2}HPO_{4} 0,05 M (25 ml). Se añadieron
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
(5,0 g, 25 milimoles), N-óxido de isoquinoleína (0,362 g, 5
milimoles, 0,2 equivalentes) y cloruro de
(3R,4S)-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)tetrahidropirano-manganeso
(III) (0,032 g, 0,05 milimoles, 0,2% en moles) con diclorometano (50
ml) y se agitó la mezcla a 15-20ºC. De acuerdo con
un análisis por HPLC, la reacción había acabado después de 4 horas.
La mezcla fue diluida con diclorometano y fue filtrada a través de
celita. Las dos fases fueron separadas y la fase orgánica fue
lavada con agua (2 x 200 ml) y fue luego sometida a evaporación a
sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo del
título en forma de aceite de color marrón pálido (5,3 g). Por HPLC
quiral se mostró que dicho aceite tenía un e.e. de 92%.
El compuesto del título fue obtenido
enantioméricamente puro (e.e. > 99,8%), punto de fusión de 51ºC,
por recristalización del producto crudo en éter diisopropílico, con
una recuperación de 41%.
Ejemplo 5 de
Referencia
Se disolvió
(R)-1-fenil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano
(D37, 2,42 g, 5,0 milimoles) en etanol (50 ml) y se añadió acetato
de manganeso (II) tetrahidratado (2,45 g, 10,0 milimoles) sólido.
Se hizo refluir la disolución durante 2 horas y luego se añadió
cloruro de litio (anhidro; 0,64 g, 15,0 milimoles) y se hizo
refluir la disolución durante 30 minutos más. Tras enfriamiento, se
añadió agua (1 ml) a la disolución en agitación. El precipitado fue
separado por filtración, lavado con etanol acuoso al 90% (10 ml) y
luego secado in vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el
compuesto del título en forma de sólido marrón; 2,73 g, 95% de
rendimiento.
Se diluyó una disolución acuosa de hipoclorito
sódico (8,5% en peso/volumen, 17,5 ml, 20,0 milimoles) hasta 25 ml
con agua, lo que fue seguido de la adición de NaH_{2}PO_{4}
acuoso 0,05 M (10 ml). El pH fue ajustado a 11,3 y la disolución
fue enfriada a 0ºC y fue luego añadida a una disolución de
2,2-dimetil-6-pentafluoroetilcromeno
(2,78 g, 10,0 milimoles) y E12 (0,115 g, 0,20 milimoles) en cloruro
de metileno (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada
durante 1 hora a 0ºC y luego durante la noche a temperatura
ambiental.
Se añadieron hexano (100 ml) y agua (50 ml) y se
sometió la capa orgánica a reparto. La capa acuosa fue sometida a
extracción con otra porción de hexano (100 ml), las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y el disolvente fue
eliminado in vacuo para obtener el compuesto del título en
forma de aceite marrón (2,7 g, 94% de rendimiento).
El aceite fue purificado por cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice 60, Merck 9385, malla
230-400; 30 g), eluyéndose con éter dietílico al
0-5% en hexano, para obtener el compuesto del título
en forma de sólido parcialmente cristalino de color amarillo pálido
(2,11 g, 72% de rendimiento), idéntico [resonancia magnética
nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic
resonance) de ^{1}H, cromatografía en capa fina (TLC; del
inglés, thin layer chromatography), HPLC] a
una muestra auténtica; e.e. = 63% por HPLC quiral.
Ejemplo 6 de
Referencia
Se disolvió
(R)-1-fenil-1,2-bis(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)etano
(D38, 1,70 g, 3,0 milimoles) en etanol (30 ml) y se añadió acetato
de manganeso (II) tetrahidratado (1,47 g, 6,0 milimoles). Se hizo
refluir la disolución durante 16 horas, se añadió cloruro de litio
(0,38 g, 9,0 milimoles), se hizo refluir la mezcla de reacción
durante 30 minutos más y luego se dejó enfriar la mezcla a la
temperatura ambiental. Se añadió agua (1 ml) a la disolución en
agitación y se separó el precipitado resultante por filtración para
obtener el producto en forma de sólido marrón que fue secado in
vacuo sobre P_{2}O_{5} para conseguir 2,56 g del compuesto
del título (78% de rendimiento).
Se diluyó una disolución acuosa de hipoclorito
sódico (8,5% en peso/volumen, 17,5 ml, 20,0 milimoles) hasta 25 ml
con agua, lo que fue seguido de la adición de NaH_{2}PO_{4}
acuoso 0,05 M (10 ml). El pH fue ajustado a 11,3 y la disolución
fue enfriada a 0ºC y fue luego añadida a una disolución de
2,2-dimetil-6-pentafluoroetilcromeno
(2,78 g, 10,0 milimoles) y cloruro de
(R)-1-fenil-1,2-bis(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III) (E14; 0,131 g, 0,20 milimoles) en cloruro de metileno (10 ml)
a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 0ºC y
luego durante la noche a temperatura ambiental.
Se añadieron hexano (100 ml) y agua (50 ml) y se
sometió la capa orgánica a reparto. La capa acuosa fue sometida a
extracción con otra porción de hexano (100 ml), las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y el disolvente fue
eliminado in vacuo para obtener el compuesto del título en
forma de aceite amarillo (2,91 g, 99% de rendimiento).
El aceite fue purificado por cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice 60, Merck, malla
230-400; 40 g), eluyéndose con éter dietílico al
0-5% en hexano, para obtener el compuesto del
título en forma de sólido cristalino de color amarillo pálido (1,81
g, 62% de rendimiento), idéntico (^{1}H-NMR, TLC,
HPLC) a una muestra auténtica; e.e. = 68% por HPLC quiral.
Ejemplo 7 de
Referencia
Se disolvió
(S)-1-metil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano
(D39, 338 mg, 0,8 milimoles) en EtOH (8 ml) y se añadió acetato de
manganeso (II) tetrahidratado (392 mg, 1,6 milimoles). Se hizo
refluir la mezcla durante 2 horas, se añadió cloruro de litio (102
mg, 2,4 milimoles) y, después de 1 hora más a reflujo, se enfrió la
mezcla a la temperatura ambiental. Se añadieron algunas gotas de
agua, y el precipitado resultante fue separado por filtración y fue
secado in vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el
compuesto del título en forma de polvo marrón (270 mg, 66% de
rendimiento).
Se diluyó una disolución acuosa de hipoclorito
sódico (16,75% en peso/volumen, 8,9 ml, 20 milimoles) hasta 25 ml
con agua, lo que fue seguido de la adición de NaH_{2}PO_{4}
acuoso 0,05 M (10 ml). El pH fue ajustado a 11,3 y la disolución
fue enfriada a 0ºC y fue luego añadida a una disolución de
2,2-dimetil-6-pentafluoroetilcromeno
(2,78 g, 10 milimoles) y cloruro de
(S)-1-metil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III) (E16; 102 mg, 0,20 milimoles) en cloruro de metileno (10 ml)
a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 0ºC y
luego durante la noche a temperatura ambiental.
Se añadieron hexano (100 ml) y agua (50 ml) y se
sometió la capa orgánica a reparto. La capa acuosa fue sometida a
extracción con otra porción de hexano (100 ml), las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y el disolvente fue
eliminado in vacuo para obtener el compuesto crudo del
título en forma de aceite marrón (2,78 g, 95% de rendimiento). Un
análisis cuantitativo (HPLC) mostró que dicho aceite contenía 2,27
g (77% de rendimiento) del compuesto del título, idéntico (TLC,
HPLC) a una muestra auténtica; e.e. = 32% por HPLC quiral.
Ejemplo 8 de
Referencia
Se disolvió
(S)-1-isopropil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)-etano
(D40, 240 mg, 0,53 milimoles) en etanol (10 ml) y se añadió acetato
de manganeso (III) dihidratado (0,14 g, 0,53 milimoles). Se hizo
refluir la mezcla durante 2 h y luego se añadió cloruro de litio (34
mg, 0,8 milimoles). Después de 1 hora más a reflujo, la disolución
fue enfriada, el disolvente fue eliminado in vacuo y el
residuo fue sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385,
20 g, eluyéndose con metanol al 0-6% en cloroformo) para obtener el compuesto del título en forma de polvo marrón (60 mg, 21% de rendimiento).
20 g, eluyéndose con metanol al 0-6% en cloroformo) para obtener el compuesto del título en forma de polvo marrón (60 mg, 21% de rendimiento).
Se completó una disolución acuosa de hipoclorito
sódico (15,24% en peso/volumen, 2 ml, 4 milimoles) hasta 5 ml con
agua. Se añadió NaH_{2}PO_{4} acuoso 0,05 M (2 ml) y se ajustó
el pH a 11,3. La disolución fue enfriada a 0ºC y fue luego añadida
a una disolución de
2,2-dimetil-6-pentafluoroetilcromeno
(0,56 g, 2 milimoles) y el catalizador cloruro de
(S)-1-isopropil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III) (E18; 21,5 mg, 0,04 milimoles) en cloruro de metileno (6 ml).
La mezcla fue agitada durante 1 hora a 0ºC y luego durante la noche
a temperatura ambiental.
Se añadieron hexano (20 ml) y agua (10 ml) y se
separó la capa orgánica. La fase acuosa fue sometida a extracción
con más hexano (20 ml), las fases orgánicas combinadas fueron
secadas (MgSO_{4}) y el disolvente fue eliminado in vacuo
para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo
(0,51 g). Un análisis cuantitativo (HPLC) mostró que dicho aceite
contenía 0,42 g (71% de rendimiento) del compuesto del título,
idéntico (TLC, HPLC) a una muestra auténtica; e.e. = 23% por HPLC
quiral.
Se ajustó a 11,3, con NaOH 8 N, el pH de una
disolución de hipoclorito sódico (8,6 ml, 17,3% en peso/volumen),
agua (14 ml) y Na_{2}HPO_{4} (0,05 M, 10 ml). Se añadieron
6-acetil-2,2-dimetilcromeno
(2 g), E14 (65,6 mg, 1% en moles) y diclorometano (20 ml) y se
agitó rápidamente la mezcla durante la noche a temperatura
ambiental.
La mezcla fue diluida con diclorometano (50 ml) y
fue filtrada a través de celita. Las dos capas fueron separadas, y
la fase orgánica fue lavada con agua (100 ml) y fue sometida a
evaporación a sequedad para obtener el compuesto del título (2,0 g,
92%); e.e. = 67% por HPLC quiral.
Se repitió la reacción del Ejemplo 20 con la
adición de N-óxido de piridina (1,9 g, 2 equivalentes). Usando HPLC
quiral, se halló que el e.e. del producto del título era 79%.
Descripción
1
Una mezcla de
(\pm)-trans-3-cloromercurio-4-nitro-2,5-dihidrofurano^{1}
(38,54 g, 109,6 milimoles) y
Et_{3}N (11,07 g, 109,6 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (2,2 l) a
25ºC fue agitada durante 1,25 h. Se añadió ácido cítrico acuoso al
5% (1,1 l) y se continuó la agitación durante 5 minutos. La mezcla
fue filtrada a través de celita, las capas fueron separadas y la
fase orgánica fue lavada con ácido cítrico acuoso al 5% (220 ml),
secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo. Una
cromatografía del residuo en sílice (Merck 9385, 300 g), eluyéndose
con CHCl_{3}-hexano (1:1 \rightarrow 1:0)
proporcionó (D1) en forma de aceite de color amarillo pálido (5,45
g, 43,2%) que cristalizó en el congelador.
\delta (CDCl_{3}): 4,95 (4H, s) y 7,10 (1H,
s).
Descripción
2
Una disolución de
(\pm)-4-amino-3-nitrotetrahidrofurano
(4,66 g, 35,3 milimoles), preparado a partir de (D1) por medio del
método de Bitha y Lin^{1}, en EtOH (100 ml) que contenía paladio
al 10% sobre carbono (2,5 g) fue hidrogenada en un aparato
sacudidor Parr a 241,3 kPa y 20ºC durante 65 h. La suspensión fue
filtrada, los sólidos fueron lavados con EtOH (100 ml) y los
productos de filtración combinados fueron sometidos a evaporación
in vacuo para obtener (\pm)-(D2) en forma de aceite
incoloro (3,26 g, 81,5%).
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (4H, s ancho), 3,20
(2H, m), 3,50 (2H, dd) y 4,08 (2H, dd).
Descripción
3
Una disolución de la diamina (D2) racémica (855
mg, 8,38 milimoles) y
3-terc-butil-5-metilsalicilaldehído
(3,22 g, 16,76 milimoles) en EtOH (50 ml) fue calentada a reflujo
durante 1,5 h. El disolvente fue eliminado in vacuo y el
residuo fue sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385, 300 g)
usando CHCl_{3} como eluyente, para obtener (\pm)-(D3) en forma
de agujas de color amarillo pálido (1,35 g, 35,8%).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (18H, s), 2,25 (6H,
s), 3,95-4,10 (2H, m), 4,43 (2H, q), 6,90 (2H, d),
7,15 (2H, d), 8,30 (2H, s) y 13,10 (2H, s ancho).
Descripción
4
Una disolución de
1,4-anhidro-L-treitol
(2,45 g, 23,5 milimoles, de Aldrich Chemical Company) en una mezcla
de THF (75 ml) y Et_{2}O (75 ml) a 0ºC fue tratada sucesivamente
con trietilamina (7,2 ml, 51,7 milimoles, 2,2 equivalentes) y
cloruro de metanosulfonilo (3,82 ml, 49,35 milimoles, 2,1
equivalentes). La mezcla fue agitada durante 4 h y fue luego
mantenida a 0ºC durante la noche (\sim16 h).
La mezcla de reacción fue filtrada y los sólidos
fueron lavados con THF (20 ml). Los productos de filtración
combinados fueron sometidos a evaporación in vacuo y a
reparto entre ácido cítrico acuoso al 10% (60 ml) y EtOAc (150 ml).
La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y fue sometida a
evaporación para obtener (D4) en forma de aceite incoloro (5,82 g,
95%).
\delta (CDCl_{3}): 3,12 (6H, s), 4,00 (2H,
dd), 4,18 (2H, dd) y 5,25 (2H, dd).
Descripción
5
Una mezcla del dimesilato (D4) (5,80 g, 22,3
milimoles) y azida de litio (5,46 g, 111,5 milimoles, 2,5
equivalentes) en DMSO (60 ml) se calentó a
100-110ºC durante 40 h. Una vez enfriada a la
temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue diluida con agua
(1 l) y fue sometida a extracción con EtOAc (1 l, 2 x 0,75 l). Las
fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (0,5 l) y
salmuera (0,5 l), secadas sobre MgSO_{4} y sometidas a evaporación
in vacuo hasta un aceite de color amarillo pálido del
compuesto del título (2,18 g, 61,5%).
\delta (CDCl_{3}): 3,75 (2H, dd) y
3,90-4,05 (4H, m).
Descripción
6
Se añadió gota a gota la diazida (D5) (2,08 g,
13,5 milimoles) en THF (50 ml), a lo largo de 10 min, a hidruro de
litio y aluminio (2,05 g, 54 milimoles) en THF seco (150 ml) a 0ºC.
Después de 15 min, se dejó que la disolución se calentara a la
temperatura ambiental y luego se agitó durante 16 h.
La mezcla de reacción fue enfriada de nuevo a
0ºC, sofocada sucesivamente con H_{2}O (2 ml), NaOH acuoso al 15%
(2 ml) y más H_{2}O (6 ml) y calentada a la temperatura
ambiental. Tras ser agitada durante 1 h, la mezcla fue filtrada a
través de celita, enjuagándose con THF (2 x 150 ml), y los
productos de filtración combinados fueron sometidos a evaporación
in vacuo para obtener (D6) en forma de aceite de color
amarillo pálido (1,28 g, 93%).
\delta (CDCl_{3}): 1,30 (4H, s ancho), 3,20
(2H, dd), 3,50 (2H, dd) y 4,08 (2H, dd).
Descripción
7
Una disolución de la
(S,S)-diamina (D6) (1,26 g, 12,35 milimoles) y
3-terc-butil-5-metilsalicilaldehído
(4,74 g, 24,70 milimoles) en EtOH (75 ml) fue calentada a reflujo
durante 3,5 h. La disolución fue enfriada y el disolvente fue
eliminado in vacuo para obtener (5) crudo en forma de aceite
amarillo (5,50 g, 99%).
Una muestra del material crudo (4,55 g) fue
sometida a cromatografía en sílice (Merck 9385, gradiente de
CHCl_{3} en hexano) para obtener (D7) puro en forma de espuma
amarilla (4,39 g, 95,5% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (18H, s), 2,25 (6H,
s), 3,95-4,10 (4H, m), 4,33 (2H, q), 6,90 (2H, d),
7,15 (2H, d), 8,30 (2H, s) y 13,15 (2H, s ancho).
Descripción
8
A una disolución de
(2R,3R)-(+)-1,4-dibenciloxi-2,3-butanodiol
(25,3 g, 83,7 milimoles, de Aldrich Chemical Company) en
diclorometano (165 ml), enfriada en un baño de hielo, se añadió
cloruro de metanosulfonilo (13,0 ml, 167,4 milimoles), lo que fue
seguido de la adición lenta de trietilamina (23,3 ml, 167,4
milimoles) de modo que la temperatura no ascendiera por encima de
5ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción fue
dejada en agitación con enfriamiento por baño de hielo durante 3
horas. Luego se añadió agua (600 ml) y se separó la fase orgánica.
La fase acuosa fue sometida a una nueva extracción con
diclorometano (200 ml), las fases orgánicas combinadas fueron
lavadas con agua (400 ml) y salmuera (400 ml) y fueron secadas
(MgSO_{4}) y el disolvente fue evaporado para obtener un sólido
de color amarillo pálido. Una trituración con éter dietílico
proporcionó el compuesto del título (28,2 g, 74%) en forma de
cristales incoloros; punto de fusión de 72-73ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 3,03 (s, 6H, 2xCH_{3}), 3,76 (m, 4H, 2xCH_{2}O), 4,48
(d, 2H, CH_{2}Ph), 4,57 (d, 2H, CH_{2}Ph), 5,00 (m, 2H, 2xCH),
7,27-7,39 (m, 10H, 2xPh).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 38,8 (2xCH_{3}), 68,7 (2xCH_{2}), 73,7 (2xCH_{2}),
78,7 (2xCH), 128,1, 128,2, 128,6, 137,0 (2xPh).
Espectrometría de masas con ionización por
impacto electrónico (EI-MS; del inglés,
electron impact mass spectro-
metry): m/e, 459 (MH^{+}), 367 (M^{+}-CH_{2}Ph).
metry): m/e, 459 (MH^{+}), 367 (M^{+}-CH_{2}Ph).
| C_{20}H_{26}O_{8}S_{2}; | requiere: | C: 52,39, | H: 5,72% |
| hallado: | C: 52,36, | H: 5,59%. |
Descripción
9
Se disolvió
(2R,3R)-1,4-dibenciloxi-2,3-dimetanosulfoniloxibutano
(D8) (27,6 g, 60,3 milimoles) en acetona (500 ml), se añadió una
suspensión de Pd al 10%/C (29,9 g) en acetona (300 ml) y se
hidrogenó la mezcla a 101,3 kPa de presión y temperatura ambiental
durante 2 horas. La mezcla fue luego filtrada tres veces a través
de un lecho de sílice y Celite, y el disolvente fue evaporado para
obtener el compuesto del título en forma de aceite de color pajizo
(14,7 g, 87%) que solidificó tras ser dejado en reposo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta, 3,24 (s, 6H, 2xCH_{3}),
3,69 (m, 4H, 2xCH_{2}), 4,76 (m, 2H, 2xCH), 5,33 (t, 2H,
2xOH).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta, 38,1 (2xCH_{3}), 59,7
(2xCH_{2}), 80,3 (2xCH).
EI-MS: m/e, 279 (MH^{+}), 261
(MH^{+}-H_{2}O), 183
(M^{+}-OMs), 165
(M^{+}-OMs,H_{2}O).
Descripción
10
Se disolvió
(2R,3R)-dimetanosulfoniloxibutano-1,4-diol
(D9) (14,7 g, 52,9 milimoles) en dimetoximetano (89,5 ml) y
diclorometano (30 ml) a 40ºC. Se añadieron bromuro de litio (0,91
g) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,01
g, 5,29 milimoles) y se calentó la mezcla bajo reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción fue dejada enfriar a la temperatura
ambiental y fue luego vertida en una disolución saturada de
bicarbonato sódico (200 ml). La mezcla fue sometida a extracción
con acetato de etilo (2 x 200 ml), secada (MgSO_{4}) y sometida a
evaporación para obtener un aceite incoloro. Éste fue purificado por
cromatografía en una columna de sílice, eluyéndose con metanol al
0-1% en diclorometano, para obtener el compuesto
del título en forma de aceite incoloro (8,2 g, 42%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 3,13 (s, 6H, 2xCH_{3}), 3,39 (s, 6H, 2xOCH_{3}), 3,87
(m, 4H, 2xCH_{2}), 4,66 (m, 4H, 2xOCH_{2}O), 5,02 (m, 2H,
2xCH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 38,8 (2xSCH_{3}), 55,8 (2xOCH_{3}), 66,1
(2xCH_{2}), 78,4 (2xCH), 96,8 (2xOCH_{2}O).
Espectrometría de masas con ionización química
(CI-MS; del inglés, chemical
ionization mass spectrometry): m/e, 384
(MNH_{4}^{+}).
| C_{10}H_{22}O_{10}S_{2}; | requiere: | C: 32,78, | H: 6,05% |
| hallado: | C: 32,22, | H: 5,62%. |
Descripción
11
Una disolución de
(6R,7R)-dimetanosulfoniloxi-2,4,9,11-tetraoxadodecano
(D10) (8,2 g, 22,4 milimoles) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,26 g, 1,34
milimoles) en tolueno (165 ml) fue calentada bajo reflujo durante
la noche. El disolvente fue evaporado y el residuo marrón fue
triturado con éter dietílico para obtener el compuesto del título en
forma de sólido blancuzco (5,9 g, 91%); punto de fusión de
133-134ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 3,13 (s, 6H, 2xCH_{3}), 3,84 (m, 2H, CH_{2}), 4,06
(m, 2H, CH_{2}), 4,77 (s, 2H, OCH_{2}O), 4,81 (m, 2H, 2xCH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 38,8 (2xCH_{3}), 64,1 (2xCH_{2}), 78,3 (2xCH), 94,6
(OCH_{2}O).
EI-MS: m/e, 291 (MNH^{+}), 195
(M^{+}-OMs).
| C_{7}H_{14}O_{8}S_{2}; | requiere: | C: 28,96, | H: 4,86% |
| hallado: | C: 29,22, | H: 4,61%. |
Descripción
12
Una mezcla de
(5R,6R)-dimetanosulfoniloxi-1,3-dioxepano
(D11) (5,0 g, 17,2 milimoles) y azida de litio (4,2 g, 86
milimoles) en dimetilsulfóxido (60 ml) fue agitada y calentada a
110-120ºC durante la noche. La mezcla de reacción
fue luego enfriada, vertida en agua (200 ml) y sometida a extracción
con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con agua (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml), secadas
(MgSO_{4}) y sometidas a evaporación para obtener el compuesto
del título en forma de aceite marrón (2,7 g, 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 3,49 (m, 2H, 2xCH), 3,74 (m, 2H, 2xCH_{2}), 3,93 (m,
2H, CH_{2}), 4,73 (s, 2H, OCH_{2}O).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 64,3 (2xCH), 64,6 (2xCH_{2}), 94,3 (OCH_{2}O).
EI-MS: m/e, 185 (MH^{+}), 157
(MH^{+}-N_{2}), 142
(M^{+}-N_{3}).
| C_{5}H_{8}N_{6}O_{2}; | requiere: | C: 32,61, | H: 4,38, | N: 45,63% |
| hallado: | C: 32,33, | H: 4,67, | N: 45,38%. |
Descripción
13
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(2,1 g, 55,3 milimoles) en tetrahidrofurano seco (70 ml) a 0ºC,
bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución
de
(5R,6R)-diazido-1,3-dioxepano
(D12) (2,6 g, 14,1 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml).
Durante la adición, la temperatura de reacción fue mantenida por
debajo de 10ºC con un baño de hielo-sal. Tras la
compleción, la mezcla de reacción fue dejada calentar a la
temperatura ambiental y fue agitada durante 1,5 horas más. La mezcla
fue luego vuelta a enfriar y la reacción fue sofocada mediante la
adición de agua (2 ml), NaOH 2 M (2 ml) y agua (4 ml),
manteniéndose de nuevo la temperatura por debajo de 10ºC por medio
de un baño de hielo-sal. La mezcla de reacción
sofocada fue dejada calentar a la temperatura ambiental, agitada
durante otras 2 horas y luego filtrada a través de Celite, y el
lecho filtrante fue bien lavado con tetrahidrofurano. Los productos
de filtración combinados fueron sometidos a evaporación para
obtener el compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo pálido (1,3 g, 70%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 1,56 (s ancho, 4H, 2xNH_{3}), 2,62 (m, 2H, 2xCH), 3,58
(m, 2H, CH_{2}), 3,77 (m, 2H, 2xCH_{2}), 4,72 (s, 2H,
OCH_{2}O).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 57,9 (2xCH), 67,5 (2xCH_{2}), 93,8 (OCH_{2}O).
| C_{5}H_{12}N_{2}O_{2}; | requiere: | C: 45,44, | H: 9,15, | N: 21,20% |
| hallado: | C: 45,13, | H: 8,76, | N: 19,58%. |
EI-MS: m/e, 133 (MH^{+}), 116
(M^{+}-NH_{2})^{+}.
Descripción
14
Se disolvieron
(5R,6R)-diamino-1,3-dioxepano
(D13) (1,0 g, 7,6 milimoles) y
3,5-di-terc-butilsalicilaldehído
(3,6 g, 15,4 milimoles, 2 equivalentes) en etanol (100 ml) y se
agitó la disolución bajo reflujo durante 3 horas. Luego se dejó que
la mezcla de reacción se enfriara, se evaporó el disolvente y se
purificó el residuo por cromatografía en una columna de sílice,
eluyéndose con éter dietílico al 4% en hexano. Esto proporcionó el
compuesto del título en forma de espuma de color amarillo vivo (3,5
g, 82%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 1,23 (s, 18H, 6xCH_{3}), 1,41 (s, 18H, 6xCH_{3}),
3,85 (m, 2H, CH_{2}), 4,07 (m, 2H, CH_{2}), 4,87 (s, 2H,
OCH_{2}O), 6,99 (d, 2H, Ar), 7,33 (d, 2H, Ar), 8,33 (s, 2H,
2xCH=N), 13,20 (s ancho, 2H, 2xOH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta, 29,4 (6xCH_{3}), 31,4 (6xCH_{3}), 34,1
(2xCCH_{3}), 35,0 (2xCCH_{3}), 67,7 (2xCH), 73,8
(2xCH_{2}), 94,2 (OCH_{2}O), 117,6, 126,4, 127,4, 136,6, 140,3,
157,9 (Ar), 168,4 (2xC=N).
| C_{35}H_{52}N_{2}O_{4}; | requiere: | C: 74,43, | H: 9,28, | N: 4,96% |
| hallado: | C: 74,56, | H: 9,15, | N: 4,92%. |
CI-MS: m/e, 565 (MH^{+}).
Descripción
15
Una disolución de
3,4-di-O-acetil-D-Xilal^{2}
(11,16 g) en etanol acuoso
al 50% (400 ml) que contenía PtO_{2} (400 mg) fue hidrogenada a
presión atmosférica durante 3,5 horas a 25ºC. La suspensión fue
filtrada a través de celita, lavándose con etanol acuoso al 50% (50
ml) y agua (50 ml), y los productos de filtración combinados fueron
sometidos a evaporación in vacuo para obtener el compuesto
del título en forma de aceite incoloro (9,6 g, 85%).
\delta (CDCl_{3}): 1,30-1,50
(1H, m), 2,10 (6H, s), 2,10-2,20 (1H, m),
3,35-3,60 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m)
y 4,80-5,00 (2H, m).
Descripción
16
Se disolvió sodio (\sim50 mg) en metanol (100
ml) a temperatura ambiental. Se añadió una disolución del diéster
(D15) (9,56 g, 47,3 milimoles) en metanol (100 ml) a la disolución
resultante y se agitó la mezcla durante 72 horas. Se añadió resina
Amberlite IR 120H^{+} (20 g) y se filtró la mezcla. La
concentración in vacuo del producto de filtración proporcionó
el diol en forma de aceite incoloro. Éste fue disuelto en una
mezcla de tetrahidrofurano (220 ml) y éter dietílico (220 ml). Se
añadió trietilamina (10,86 g, 107,5 milimoles) y se enfrió la
disolución a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(11,76 g, 102,7 milimoles) a 0ºC, y la disolución se agitó durante
otra hora y luego se mantuvo a 4ºC durante 16 horas. La suspensión
resultante fue filtrada y los sólidos fueron lavados con
tetrahidrofurano (2 x 95 ml) y éter dietílico (2 x 180 ml). Los
productos de filtración combinados fueron sometidos a evaporación
in vacuo y el residuo fue sometido a reparto entre acetato
de etilo (200 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (200 ml). La fase
orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada in
vacuo hasta una espuma incolora para obtener el compuesto del
título (12,07 g, 93%).
\delta (CDCl_{3}): 3,10 (6H, s)
2,00-2,40 (2H, m), 3,40-4,20 (4H,
m), 4,55-4,65 (1H, m) y 4,70-4,85
(1H, m).
\newpage
Descripción
17
Se disolvió el dimesilato (D16) (12,07 g, 44
milimoles) en dimetilsulfóxido (88 ml) y se trató la disolución con
azida de litio (10,8 g, 220 milimoles). La mezcla fue calentada a
100ºC durante 40 horas y fue luego enfriada a la temperatura
ambiental, vertida en agua (1,03 l) y sometida a extracción con
acetato de etilo (1,03 l, 2 x 0,59 l). Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas con agua (300 ml) y salmuera (300 ml),
secadas sobre MgSO_{4} y concentradas in vacuo para
obtener la diazida cruda en forma de aceite marrón (3,7 g). Se
disolvió éste en tetrahidrofurano (45 ml) y se añadió la disolución
gota a gota a una suspensión fría (0ºC) de hidruro de litio y
aluminio (3,34 g, 88 milimoles) en tetrahidrofurano (220 ml),
manteniéndose la temperatura por debajo de +10ºC. Una vez
completada la adición, la suspensión fue agitada a 0ºC durante 0,5
horas y fue luego calentada a la temperatura ambiental y agitada
durante 16 horas.
La mezcla fue enfriada de nuevo a 0ºC y fue
sofocada sucesivamente con agua (3,34 ml) en tetrahidrofurano (5
ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (3,34 ml) y más agua (10 ml).
La mezcla fue dejada calentar a la temperatura ambiental, agitada
durante una hora y luego filtrada a través de celita, enjuagándose
con tetrahidrofurano (2 x 400 ml). Los productos de filtración
combinados fueron concentrados in vacuo para obtener la
diamina del título en forma de aceite incoloro (2,62 g, 51%).
\delta (CDCl_{3}): 1,20-1,90
(6H, m), 2,40-2,50 (2H, m),
2,90-3,40 (2H, m) y 3,80-4,00 (2H,
m).
Descripción
18
Se añadió
3,5-di-terc-butilsalicilaldehído
(10,3 g, 44 milimoles) a la diamina (D17) (2,55 g, 22 milimoles) en
etanol (220 ml). La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas,
enfriada a la temperatura ambiental y filtrada, y el producto
cristalino fue secado in vacuo para obtener el compuesto del
título en forma de cristales amarillos (4,81 g, 40%).
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (18H, s), 1,40 (18H,
s), 1,50-2,20 (2H, m), 3,50-3,70
(4H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 7,00 (2H, s ancho), 7,35
(2H, s ancho), 8,33 (1H, s), 8,37 (1H, s) y 13,20 (2H, s
ancho).
Descripción
19
Una disolución de la diamina (D17) (0,62 g, 5,35
milimoles) y
3-terc-butil-5-metilsalicilaldehído
(2,05 g, 10,7 milimoles) en etanol (40 ml) fue calentada a reflujo
durante 2 horas. La disolución fue enfriada y fue luego mantenida a
4ºC durante 70 horas para obtener un precipitado amarillo. Éste fue
separado por filtración, lavado con etanol acuoso frío al 95% (5 ml)
y secado in vacuo para obtener el compuesto del título (1,22
g, 49%).
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (18H, s),
1,80-2,20 (2H, m), 2,20 (6H, s),
3,40-3,70 (4H, m), 4,00-4,20 (2H,
m), 6,80 (2H, s ancho), 7,05 (2H, s ancho), 8,27 (1H, s), 8,30 (1H,
s) y 13,30 (2H, s ancho).
Descripción
20
Una disolución de (S,S)-diamina
(D6) (0,96 g, 9,4 milimoles) y
3,5-di-terc-butilsalicilaldehído
(4,4 g, 18,8 milimoles) en etanol (90 ml) fue calentada a reflujo
durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a 0ºC y filtrada, y los
sólidos fueron lavados con etanol frío y secados para obtener el
compuesto del título en forma de cristales amarillos (3,07 g,
61%).
\delta (CDCl_{3}): 1,27 (18H, s), 1,45 (18H,
s), 3,95-4,10 (4H, m), 4,30-4,40
(2H, m), 7,05 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,35 (2H, s) y 13,20 (2H,
s).
Descripción
21
Una disolución de D-Glucal^{3}
(16,0 g, 0,11 moles) en
etanol acuoso al 50% (500 ml) fue tratada con óxido de platino
(0,75 g) y fue hidrogenada a presión atmosférica y temperatura
ambiental durante 5 horas. La suspensión fue tratata con carbón
vegetal (50 g) y fue filtrada a través de celita (200 g) y los
sólidos fueron lavados con etanol acuoso al 50% (300 ml). Los
productos de filtración combinados fueron sometidos a evaporación
in vacuo y fueron secados sobre P_{2}O_{5} para obtener
el compuesto del título en forma de aceite incoloro (16,0 g,
99%).
\delta (CD_{3}OD): 1,50-1,70
(1H, m) 1,80-2,20 (1H, m), 3,00-3,20
(2H, m), 3,30-3,70 (3H, m),
3,80-4,00 (2H, m) y 4,90 (3H, s ancho).
Descripción
22
Una disolución del triol (D21) (1,76 g, 11,9
milimoles) en piridina (20 ml) fue tratada con cloruro de tritilo
(3,31 g, 11,9 milimoles) y 4-(dimetilamino)piridina (50 mg).
Se añadió diisopropiletilamina (1,92 g, 14,8 milimoles, 1,25
equivalentes) y se agitó la disolución durante 4 horas a
temperatura ambiental.
La mezcla fue vertida en agua (200 ml) y fue
sometida a extracción con éter dietílico (2 x 200 ml). Las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido cítrico acuoso al 10%
(100 ml) y salmuera (100 ml), secadas sobre MgSO_{4} y
concentradas in vacuo hasta un aceite. El residuo fue
sometido a cromatografía en sílice (eluyente: gradiente de metanol
en cloroformo) para obtener el compuesto del título en forma de
espuma incolora (3,70 g, 79,7%).
\delta (CDCl_{3}): 1,60-1,80
(1H, m) 1,90-2,00 (1H, m), 2,70 (2H, s ancho,
intercambio de D_{2}O), 3,25-3,50 (5H, m),
3,60-3,70 (1H, m), 3,90-4,00 (1H,
m) y 7,20-7,50 (15H, m).
Descripción
23
Se añadió trietilamina (1,76 g, 17,5 milimoles)
al diol (D22) (3,10 g, 7,95 milimoles) en una mezcla de éter
dietílico y tetrahidrofurano (2:1, 150 ml). Se enfrió la mezcla a
0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,91 g, 16,7
milimoles). Después de 2 horas, la suspensión fue filtrada y el
producto de filtración fue concentrado in vacuo y fue luego
redisuelto en acetato de etilo (200 ml). La disolución fue lavada
con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y salmuera (50 ml) y fue
luego secada sobre MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado in
vacuo y el residuo fue secado para obtener (12) en forma de
sólido incoloro (4,26 g, 95%).
\delta (CDCl_{3}): 2,20-2,50
(2H, m), 2,50 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20-3,30 (1H,
m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,95-4,10
(1H, m), 4,70-4,80 (2H, m) y
7,20-7,50 (15H, m).
Descripción
24
Una mezcla del dimesilato (D23) (2,85 g, 5,22
milimoles) y azida de litio (1,28, 26,1 milimoles) en
dimetilsulfóxido (20 ml) fue calentada a 100-110ºC
durante 24 horas. La disolución fue enfriada, vertida en agua (200
ml) y sometida a extracción con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las
fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 300 ml) y
salmuera (300 ml) y fueron secadas sobre MgSO_{4}. La eliminación
del disolvente proporcionó la diazida intermedia en forma de espuma
amarilla (1,52 g).
Se añadió una porción de 1,40 g de la diazida en
tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (470 mg, 12,4 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a
0ºC. Una vez agitada a 0ºC durante 1 hora, la mezcla fue dejada
calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 16 horas.
La suspensión fue enfriada de nuevo a 0ºC y fue sofocada
sucesivamente con agua (0,5 ml), hidróxido sódico acuoso al 15%
(0,5 ml) y más agua (1,5 ml). Tras calentamiento a la temperatura
ambiental y agitación durante 1 hora, la mezcla fue filtrada, los
sólidos fueron lavados con tetrahidrofurano (2 x 20 ml) y los
productos de filtración combinados fueron sometidos a evaporación
para obtener la diamina cruda en forma de espuma (1,28 g).
Una porción de la diamina (1,18 g) y
3,5-di-terc-butilsalicilaldehído
(1,42 g, 6,08 milimoles) en etanol (30 ml) fueron calentados a
reflujo durante 4 horas y luego enfriados de nuevo a la temperatura
ambiental. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo
fue sometido a cromatografía en sílice (eluyente: gradiente de
cloroformo en hexano) para obtener el compuesto del título en forma
de polvo amarillo [210 mg, con 8,4% de rendimiento global a partir
de (D23)].
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (9H, m),
1,30-1,60 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,50
(9H, s), 2,40-2,55 (1H, s),
2,70-2,80 (1H, s), 3,30-3,60 (2H,
m), 3,90-4,30 (3H, m), 6,85 (1H, s ancho),
7,00-7,35 (16H, m), 7,38 (1H, s ancho), 7,45 (1H, s
ancho), 8,30 (1H, s), 8,50 (1H, s), 13,25 (1H, s) y 13,50 (1H,
s).
\newpage
Descripción
25
Se suspendió
(\pm)-trans-1-benzoilpiperidina-3,4-diol^{4}
(3 g, 13,6 milimoles) en
diclorometano (70 ml) y se añadió trietilamina (5,74 ml, 43
milimoles). Se enfrió la mezcla a -10ºC y se añadió cloruro de
metanosulfonilo (2,6 ml, 34 milimoles) a lo largo de 5 minutos.
Después de 15 minutos más, la mezcla fue vertida en
hielo-agua (50 ml) y la capa orgánica fue lavada
con ácido cítrico acuoso al 5% (30 ml). La disolución fue secada
sobre MgSO_{4} y fue concentrada in vacuo hasta una espuma
(5,3 g, 100%).
\delta_{H} (CDCl_{3}): 1,95 (2H, m), 2,30
(2H, m), 3,15 (6H, s), 4,70 (2H, m), 4,85 (2H, m) y 7,45 (5H,
m).
Descripción
26
Una mezcla del dimesilato (D25) (5,3 g, 14
milimoles) y azida de litio (3,4 g, 69 milimoles) en
dimetilsulfóxido (36 ml) fue calentada a 100ºC durante 18 horas.
Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue sometida a reparto
entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa fue
separada y fue sometida a otra extracción con diclorometano (100
ml, 50 ml), y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con
agua (3 x 50 ml), secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados in
vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en sílice
(eluyente: gradiente de metanol en diclorometano) para obtener el
compuesto del título en forma de sólido incoloro (900 mg, 24%).
\delta_{H} (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,10
(2H, m), 3,05 (2H, m), 3,20 (2H, m) y 7,40 (5H, m).
Descripción
27
Una disolución de la diazida (D26) (450 mg, 1,7
milimoles) en etanol (30 ml) fue tratada con catalizador
de Lindlar (Pd al 5%/CaCO_{3}, 250 mg) y fue agitada bajo hidrógeno (101,3 kPa) durante 24 horas. La mezcla
fue filtrada y el disolvente fue eliminado in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de aceite (350 mg, 94%).
de Lindlar (Pd al 5%/CaCO_{3}, 250 mg) y fue agitada bajo hidrógeno (101,3 kPa) durante 24 horas. La mezcla
fue filtrada y el disolvente fue eliminado in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de aceite (350 mg, 94%).
\delta_{H} (DMSO): 1,20 (1H, m),
1,65-1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,00
(1H, m), 3,30 (1H, m), 4,40 (1H, m) y 7,40 (5H, m).
Descripción
28
Una disolución de la amina (D27) (350 mg, 1,6
milimoles) y
3,5-di-terc-butilsalicilaldehído
(960 mg, 4,1 milimoles) en etanol (40 ml) fue calentada a reflujo
durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada para obtener la
bis-imina racémica (652 mg, 63%).
Una muestra de 100 mg fue sometida a separación
por HPLC quiral (CHIRALPAK AD; eluyente: etanol al
2% en hexano) para obtener el compuesto del título en forma de un único enantiómero [\alpha]_{D}^{25} = -228º (c = 0,13, CHCl_{3}).
2% en hexano) para obtener el compuesto del título en forma de un único enantiómero [\alpha]_{D}^{25} = -228º (c = 0,13, CHCl_{3}).
\delta_{H} (CDCl_{3}): 1,20 (18H, s), 1,45
(18H, s), 2,00 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (1H, m),
4,35 (2H, m), 6,95 (2H, s), 7,40 (7H, m), 8,30 (2H, s) y 13,15 (2H,
s ancho).
Descripción
29
Una suspensión del ligando (D3) racémico (690 mg,
1,53 milimoles) en EtOH (25 ml) fue calentada con
Mn(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O(750 mg, 3,06 milimoles) a reflujo durante 18 h. Se añadió LiCl (195 mg, 4,49 milimoles) y se continuó el reflujo durante otras 0,5 h. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385, 100 g), eluyéndose con un gradiente de MeOH en CHCl_{3}, para obtener el compuesto del título en forma de polvo marrón (90 mg, 11%) junto con (D3) sin reaccionar (420 mg; 61% de recuperación).
Mn(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O(750 mg, 3,06 milimoles) a reflujo durante 18 h. Se añadió LiCl (195 mg, 4,49 milimoles) y se continuó el reflujo durante otras 0,5 h. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385, 100 g), eluyéndose con un gradiente de MeOH en CHCl_{3}, para obtener el compuesto del título en forma de polvo marrón (90 mg, 11%) junto con (D3) sin reaccionar (420 mg; 61% de recuperación).
\newpage
Descripción
30
Método
A
[usando acetato de manganeso (II)]
Una disolución de (D7) (0,95 g, 2,11 milimoles) y
Mn(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O (1,03 g, 4,22
milimoles) en EtOH (40 ml) fue calentada a reflujo durante 17 h. Se
añadió LiCl (268 mg, 6,33 milimoles) y se continuó el reflujo
durante otras 0,5 h. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental,
el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue
sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385, gradiente de MeOH en
CHCl_{3}) para obtener (E3) en forma de polvo marrón (26 mg,
2,3%) junto con (D7) sin reaccionar (683 mg, 72%).
Método
B
[usando acetato de manganeso (III)]^{5}
Una disolución de (D7) (1,53 g, 3,4 milimoles) en
una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (17 ml) y MeOH (17 ml) fue tratada
con Mn(OAc)_{3}\cdot2H_{2}O (0,01 g, 3,4
milimoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 3 h, enfriada
a la temperatura ambiental y tratada con cloruro de litio (0,21 g,
5,1 milimoles). Tras una agitación durante 16 h, se redujo la
mezcla in vacuo hasta aproximadamente 8 ml, se añadió
Et_{2}O (70 ml) y se agitó la suspensión durante 1 h. La mezcla
fue filtrada y los sólidos fueron lavados con Et_{2}O (3 x 20 ml)
y fueron secados in vacuo para obtener (E3) en forma de
polvo marrón (1,57 g, 86%).
Descripción
31
Se suspendieron
(5R,6R)-di-(3,5-di-terc-butil)salicilidenamino-1,3-dioxepano
(1,0 g, 1,77 milimoles) (D14) y acetato de manganeso (II)
tetrahidratado (2,17 g, 8,87 milimoles) en etanol al 95% (50 ml) y
se agitó la mezcla bajo reflujo durante la noche. Luego se añadió
cloruro de litio (0,38 g, 8,96 milimoles) y se continuó el
calentamiento durante otros 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla
de reacción, se añadió agua (60 ml) y se filtró la mezcla a través
de Celite. El precipitado oscuro fue bien lavado con agua y fue
luego disuelto en diclorometano (80 ml), la disolución fue secada
(MgSO_{4}) y el disolvente fue evaporado para obtener el
compuesto del título en forma de sólido de color marrón oscuro (0,9
g, 78%).
| C_{35}H_{50}N_{2}O_{4}MnCl; | requiere: | C: 64,36, | H: 7,72, | N: 4,29% |
| hallado: | C: 64,57, | H: 7,57, | N: 4,09%. |
CI-MS: m/e, 565
(MH-Mn,Cl)^{+}, 235
(3,5-di-terc-butilsalicilaldehídoH)^{+}.
Descripción
32
Se trató una disolución del ligando (D18) (4,81
g, 8,8 milimoles) en diclorometano-metanol (1:1, 88
ml)
con triacetato de manganeso dihidratado (2,35 g, 8,8 milimoles) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se añadió cloruro de litio (0,56 g, 13,2 milimoles) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 1 hora más. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con éter dietílico (220 ml). El producto sólido fue separado por filtración, lavado con éter dietílico (2 x 65 ml) y secado para obtener (5) en forma de polvo marrón (5,3 g, 94%).
con triacetato de manganeso dihidratado (2,35 g, 8,8 milimoles) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se añadió cloruro de litio (0,56 g, 13,2 milimoles) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 1 hora más. La mezcla fue enfriada y concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con éter dietílico (220 ml). El producto sólido fue separado por filtración, lavado con éter dietílico (2 x 65 ml) y secado para obtener (5) en forma de polvo marrón (5,3 g, 94%).
Descripción
33
Se trató una disolución del ligando (D19) (928
mg, 2 milimoles) en diclorometano-metanol (1:1, 20
ml) con triacetato de manganeso dihidratado (536 mg, 2 milimoles) y
se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla
a la temperatura ambiental, se añadió cloruro de litio (128 mg, 3
milimoles) y se agitó la disolución durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado
con éter dietílico (40 ml). El producto sólido fue separado por
filtración, lavado con éter dietílico (2 x 15 ml) y secado in
vacuo para obtener el compuesto del título en forma de polvo
marrón (1,09 g, 98%).
\newpage
Descripción
34
Se calentó a reflujo durante 6,5 horas una
disolución del ligando (D20) (1,07 g, 2 milimoles) y triacetato de
manganeso dihidratado (536 mg, 2 milimoles) en una mezcla de
diclorometano y metanol (1:1, 20 ml). Se enfrió la disolución a la
temperatura ambiental, se añadió cloruro de litio (128 mg, 3
milimoles) y se agitó la mezcla durante 16 horas. La mezcla de
reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado
con éter dietílico (50 ml). El producto sólido fue separado por
filtración, lavado con éter dietílico (2 x 15 ml) y secado in
vacuo para obtener el compuesto del título en forma de polvo
marrón (1,12 g, 89%).
Descripción
35
Se añadieron NaOH (0,93 ml de una disolución
0,417 molar en metanol, 390 milimoles) y triacetato de manganeso
dihidratado (52,5 mg, 195 milimoles) al ligando (D24) (160 mg, 195
milimoles) en diclorometano-metanol (3:2, 5 ml). Se
calentó la disolución a reflujo durante 3 horas, se añadió cloruro
de litio (12,5 mg, 300 milimoles) y se agitó la mezcla durante 15
horas.
El disolvente fue eliminado in vacuo y el
residuo fue triturado con éter dietílico (10 ml). El producto
sólido fue separado por filtración, lavado con éter dietílico (2 x
2 ml) y secado para obtener el compuesto del título en forma de
polvo marrón (136 mg, 77%).
Descripción
36
Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla
del ligando (-) (D28) (20 mg, 0,013 milimoles) y triacetato de
manganeso dihidratado (10 mg, 0,037 milimoles) en
diclorometano-metanol (3:2, 5 ml). Se añadió cloruro
de litio (1,6 mg, 0,038 milimoles) y se continuó el reflujo
durante 1 hora más.
El disolvente fue eliminado in vacuo y el
residuo fue sometido a cromatografía en sílice (eluyente: metanol al
10% en diclorometano) para obtener el compuesto del título en forma
de polvo marrón (22 mg, 97%).
Descripción
37
Se disolvió
(R)-1,2-diamino-1-feniletano
[preparado a partir de
(R)-2-aminofenilacetamida^{6}
por reducción a
la diamina mediante el método de Brown y Heim^{7}) (1,36 g, 10,0 milimoles) en etanol (50 ml) y se añadió 2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilbenzaldehído sólido (preparado a partir de 2-terc-butil-4-metil-fenol mediante el método de Casiraghi et al.^{8}) (3,84 g, 20,0 milimoles). Después de 90 minutos a reflujo, se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (1 ml). El sólido amarillo formado fue separado por filtración, lavado con etanol acuoso al 95% (10 ml) y
secado in vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (3,33 g, 69% de rendimiento).
la diamina mediante el método de Brown y Heim^{7}) (1,36 g, 10,0 milimoles) en etanol (50 ml) y se añadió 2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilbenzaldehído sólido (preparado a partir de 2-terc-butil-4-metil-fenol mediante el método de Casiraghi et al.^{8}) (3,84 g, 20,0 milimoles). Después de 90 minutos a reflujo, se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (1 ml). El sólido amarillo formado fue separado por filtración, lavado con etanol acuoso al 95% (10 ml) y
secado in vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (3,33 g, 69% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (9H, s), 1,43 (9H,
s), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,68
(1H, dd), 6,84 (2H, d), 7,09 (2H, s), 7,30-7,50
(5H, m), 8,25 (1H, s), 8,37 (1H, s) y 13,50 (2H, s ancho).
Descripción
38
Se disolvió
(R)-1,2-diamino-1-feniletano
(0,68 g, 5,0 milimoles) en etanol (50 ml) y se añadió
2-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenzaldehído
(preparado a partir de
2,4-di-terc-butilfenol
mediante el método de Casiraghi et al.^{8}) (2,34 g, 10,0
milimoles). La mezcla de reacción fue hecha refluir durante 2 horas
y fue enfriada a la temperatura ambiental, y se añadió agua (1 ml)
a la disolución en agitación. El producto fue aislado por
filtración, lavado con etanol acuoso al 95% (5 ml) y secado in
vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el compuesto del título
en forma de sólido amarillo (2,11 g, 74% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,24 (9H, s), 1,27 (9H,
s), 1,41 (9H, s), 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, dd), 4,15 (1H, dd), 4,70
(1H, dd), 7,05 (2H, s ancho), 7,30-7,50 (7H, m),
8,34 (1H, s), 8,42 (1H, s) y 13,60 (2H, s ancho).
Descripción
39
Una suspensión de dihidrocloruro de
(S)-1,2-diaminopropano (290 mg, 2
milimoles) en EtOH (5 ml) fue tratada con NaOH etanólico 1 M (4 ml,
4 milimoles). Se añadió
2-hidroxi-5-terc-butil-3-metilbenzaldehído
(770 mg, 4 milimoles) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5
horas. La suspensión fue filtrada y sometida a evaporación parcial,
y se añadió una pequeña cantidad de agua para que precipitara el
compuesto del título en forma de sólido amarillo. Éste fue separado
por filtración, lavado con EtOH acuoso al 95% y secado in
vacuo sobre P_{2}O_{5} para obtener el compuesto del título
(730 mg, 86% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,33 (3H, s), 1,36 (18H,
d), 2,25 (6H, s), 3,62 (2H, m), 3,76 (1H, m), 6,80 (2H, s), 7,03
(2H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 13,50 (2H, s ancho).
Descripción
40
Se añadió hidrocloruro de
(S)-valinamida (1,53 g, 10 milimoles) suspendido en
dimetoxietano (35 ml), con agitación, a borohidruro sódico (1,13 g,
30 milimoles) en dimetoxietano (30 ml) bajo nitrógeno. Se enfrió la
disolución a 10ºC, se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de
boro (4,9 ml, 40 milimoles) en dimetoxietano (10 ml) a lo largo de
20 minutos y luego se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h.
Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió agua (7,5
ml) seguida de NaOH 3 M (15 ml) y se hizo refluir la disolución
clara resultante durante 2 h. El disolvente fue eliminado in
vacuo para obtener un sólido blanco que fue sometido a
extracción con cloroformo (3 x 10 ml), sometiéndose los extractos
combinados a evaporación para obtener la diamina (0,34 g). Ésta fue
disuelta en etanol (15 ml) y fue tratada con
2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilbenzaldehído
(1,28 g, 6,6 milimoles). La disolución fue calentada a reflujo
durante 2 h, enfriada y concentrada in vacuo, y el residuo
fue sometido a cromatografía en sílice (Merck 9385, eluyéndose con
MeOH al 0-6% en cloroformo) para obtener el
compuesto del título (0,73 g, 16% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (6H, m), 1,39 (18H,
2s), 2,10 (1H, m), 2,24 (6H, s), 3,3-4,0 (3H, m
ancho), 6,85 (2H, m), 7,09 (2H, m), 8,24 (2H, s), 13,60 (2H, s
ancho).
Claims (6)
1. Un procedimiento para epoxidar
enantioselectivamente un compuesto de Fórmula (D):
en la
que
uno de A_{1}' y A_{2}' representa hidrógeno y
el otro representa un grupo CF_{3}-Y- en que Y
representa -CF_{2}-, >C=O o -CH(OH)-; y
R_{1} y R_{2} representan independientemente
hidrógeno o alquilo;
o el compuesto
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano;
procedimiento que comprende hacer reaccionar el
compuesto de Fórmula (D) o
6-ace-til-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
con un agente oxidante en presencia de un catalizador salen y un
ligando dador de electrones, en el que el catalizador salen es:
(i) un compuesto de Fórmula (I):
en la
que
M es un ion metálico de transición, A es un
anión, y n es 0, 1 ó 2; al menos uno de X_{1} y X_{2} es
seleccionado del grupo que consiste en sililos, arilos, alquilos
secundarios y alquilos terciarios y al menos uno de X_{3} y
X_{4} es seleccionado del mismo grupo; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3},
Y_{4}, Y_{5} e Y_{6} son independientemente seleccionados del
grupo que consiste en hidrógeno, haluros, alquilos, grupos arilo,
grupos sililo, y grupos alquilo que llevan heteroátomos tales como
alcóxido y haluro; al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} es seleccionado de un primer grupo que consiste en H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} y alquilos primarios; si R_{1} es
seleccionado de dicho primer grupo, R_{2} y R_{3} son entonces
seleccionados de un segundo grupo que consiste en grupos arilo,
grupos aromáticos que llevan heteroátomo, alquilos secundarios y
alquilos terciarios; si R_{2} es seleccionado de dicho primer
grupo, R_{1} y R_{4} son entonces seleccionados de dicho segundo
grupo; si R_{3} es seleccionado de dicho primer grupo, R_{1} y
R_{4} son entonces seleccionados de dicho segundo grupo; y si
R_{4} es seleccionado de dicho primer grupo, R_{2} y R_{3} son
entonces seleccionados de dicho segundo grupo;
(ii) un compuesto de Fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
M es definido como un ion metálico de transición
y A es un anión; en la que n es 3, 4, 5 ó 6; en la que al menos uno
de X_{1} y X_{2} es seleccionado del grupo que consiste en
arilos, alquilos primarios, alquilos secundarios, alquilos
terciarios y heteroátomos; en la que al menos uno de X_{3} y
X_{4} es seleccionado del grupo que consiste en arilos, alquilos
primarios, alquilos secundarios, alquilos terciarios y
heteroátomos; en la que al menos uno de Y_{1} e Y_{2} es
seleccionado del grupo que consiste en arilos, alquilos primarios,
alquilos secundarios, alquilos terciarios y heteroátomos; en la que
al menos uno de Y_{4} e Y_{5} es seleccionado del grupo que
consiste en arilos, alquilos primarios, alquilos secundarios,
alquilos terciarios y heteroátomos; en la que Y_{3} e Y_{6} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y grupos alquilo primarios; en la que R_{1} y R_{4}
son trans entre sí y al menos uno de R_{1} y R_{4} es
seleccionado del grupo que consiste en alquilos primarios e
hidrógeno; y en la que los carbonos de la porción (C)_{n}
tienen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo, arilo y heteroátomos;
(iii) un compuesto de Fórmula (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} e Y_{4} son iguales y son
seleccionados del grupo que consiste en metilo,
t-butilo y metoxilo, y tanto R_{2} como R_{3}
son fenilo o forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un anillo de
hexilo;
(iv) Un compuesto de Fórmula (II):
en la
que
M es un ion metálico de transición;
A es un contraión, si se requiere;
r, s y t son independientemente de 0 a 3 de modo
que r+s+t esté en el intervalo de 1 a 3;
cada uno de R^{a}, R^{b} y R^{c} es
independientemente hidrógeno o CH_{2}OR' en que R' es hidrógeno o
un grupo orgánico;
B y E son independientemente oxígeno, CH_{2},
NR^{d} en que R^{d} es alquilo, hidrógeno, alquilcarbonilo, o
arilcarbonilo o SO_{n} en que n es 0 o el número entero 1 ó 2,
con la condición de que B y E no sean simultáneamente CH_{2} y de
que, cuando B sea oxígeno, NR^{d} o SO_{n}, r no pueda ser
entonces 0, y, cuando E sea oxígeno, NR^{d} o SO_{n}, t no pueda
ser entonces 0; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxilo; o
(v) un compuesto de Fórmula (III):
en la
que
M es un ion metálico de transición;
A es un contraión, si se requiere;
B, B', E y E' son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo
C_{1-6}, sililo y aril-alquilo
C_{1-6} en que cualquier resto arilo o alquilo
está opcionalmente sustituido, o B' y B o E' y E forman
conjuntamente una unión polimetileno C_{2-6}; con
la condición de que sólo uno de los carbonos marcados con un
asterisco sea un centro quiral; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxilo;
y en que "alquilo" significa alquilo
C_{1-12} y "arilo" significa fenilo o
naftilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos
seleccionados entre halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo,
haloalquilo, alquilcarbonilo y fenilcarbonilo;
caracterizado porque el ligando dador es
N-óxido de isoquinoleína.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que el catalizador salen es seleccionado de
la lista que consiste en:
cloruro de
R,R-[1,2-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)ciclohexano]manganeso
(III),
cloruro de
(3S,4S)-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)tetrahidrofurano-manganeso
(III),
cloruro de
(R,R)-5,6-bis-(3,5-di-terc-butilsalicilidenamino)-1,3-dioxepano-manganeso
(III),
cloruro de
(R)-1-fenil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III),
cloruro de
(R)-1-fenil-1,2-bis(3,5-di-terc-butil-salicilidenamino)etano-manganeso
(III),
cloruro de
(S)-1-metil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III), y
cloruro de
(S)-1-isopropil-1,2-bis(3-terc-butil-5-metilsalicilidenamino)etano-manganeso
(III).
3. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, que comprende hacer
reaccionar
6-acetil-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
con un agente oxidante en presencia de un catalizador salen y
N-óxido de isoquinoleína.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, que comprende hacer
reaccionar
2,2-dimetil-6-pentafluoroetil-2H-1-benzopirano
con un agente oxidante en presencia de un catalizador salen y
N-óxido de isoquinoleína.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente oxidante es
hipoclorito sódico.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador salen es un
compuesto de Fórmula (II).
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