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ES2217368T3 - Emulsiones de ciclosporina. - Google Patents

Emulsiones de ciclosporina.

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ES2217368T3
ES2217368T3 ES97302298T ES97302298T ES2217368T3 ES 2217368 T3 ES2217368 T3 ES 2217368T3 ES 97302298 T ES97302298 T ES 97302298T ES 97302298 T ES97302298 T ES 97302298T ES 2217368 T3 ES2217368 T3 ES 2217368T3
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ES
Spain
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cyclosporine
emulsion
fatty acid
oil
phospholipid
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES97302298T
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English (en)
Inventor
Indu Parikh
Awadhesh Mishra
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RTP Pharma Corp
Original Assignee
RTP Pharma Corp
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Publication date
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Abstract

EMULSION ACEITE-AGUA COMPUESTA DE UNA FASE ACUOSA Y UNA FASE OLEOSA QUE INCLUYE UN TRIGLICERIDO SINTETICO EN EL QUE SE DISUELVE CICLOSPORINA Y FOSFOLIPIDO, Y OPCIONALMENTE UN ACIDO GRASO LIBRE O UNA SAL DEL MISMO, QUE PROPORCIONA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA ESTABLE.

Description

Emulsiones de ciclosporina
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una ciclosporina en una emulsión de aceite en agua y, en particular, se refiere al uso de triglicéridos con una longitud de cadena media y ácidos grasos libres para mejorar la solubilidad de la ciclosporina en la fase oleosa, para formar emulsiones de aceite en agua estables y termo-esterilizables sin necesidad de utilizar aditivos potencialmente tóxicos para el vehículo lipófilo.
Las ciclosporinas, un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares con actividad inmunosupresora, son conocidas por ser muy pobremente solubles en agua y, de este modo, son difíciles de formular en preparados inyectables que contienen una cantidad aceptable del fármaco. Debido a su pobre solubilidad, las ciclosporinas han sido formuladas en varios materiales no acuosos, incluyendo disolventes orgánicos tales como etanol y aceites de ricino polioxietilados [cremophors (RTM)] que son potencialmente tóxicos.
La bibliografía de patentes al respecto describe varias formulaciones y presentaciones farmacéuticas de fármacos lipófilos. La US-A-4.073.943 de Wretlind describe un sistema de vehículo de utilidad para mejorar la administración parenteral de un agente farmacológicamente activo, soluble en aceite, siendo el sistema de vehículo una solución de aceite en agua, estable, que contiene un lipoide farmacológicamente inerte como una fase hidrófoba dispersada en un tampón hidrófilo. El lipoide se dispersa en la emulsión como partículas finamente divididas que tienen un diámetro medio menor de 1 micrómetro. El agente activo es soluble en aceite y se disuelve predominantemente en el lipoide. Las composiciones contienen un núcleo lipófilo de una grasa de origen vegetal.
En el sistema de vehículo descrito, el fármaco ha de ser soluble en el lipoide, aunque puede presentar cierta solubilidad en la fase hidrófila. La composición consistirá normalmente en un aceite o grasa inerte dispersado en una solución acuosa. Para obtener una emulsión estable, es necesario incluir un estabilizante de origen natural o sintético, por ejemplo fosfatidas, polipropilenglicol, polietilenglicol o monooleato de poliglicerol.
La US-A-4.298.594 de Sears describe la liberación controlada de un agente activo contenido en un vehículo con la configuración de microdepósitos en forma no vesicular que tienen diámetros comprendidos entre 250 \ring{A} y 1000 \ring{A} o en forma vesicular que tienen diámetros comprendidos entre 190 \ring{A} y 300 \ring{A} aproximadamente, o bien en ambas formas no vesicular y vesicular. El vehículo está formado de un constituyente de fosfolípido y un constituyente de lípido inmiscible en fosfolípidos. Los lípidos inmiscibles en fosfolípidos preferidos incluyen triglicérido y/o éster de colesterol; el lípido inmiscible en fosfolípidos ha de ser esencialmente inmiscible en la bicapa de fosfolípido. La forma no vesicular es una emulsión grasa y la forma vesicular es un liposoma.
En EP-A-570829 de Dietl se describen formulaciones farmacéuticas que contienen ciclosporina para administración intravenosa. Las emulsiones están constituidas por microcristales de ciclosporina en un vehículo oleoso compuesto de aceite de triglicérido de cadena media, junto con aceite vegetal, fosfolípido, surfactante no iónico y surfactante iónico. La composición del núcleo lipófilo está constituida por aceite natural, opcionalmente con un ácido graso libre o una sal sódica o potásica de un ácido graso.
En la presente invención, la composición del núcleo lipófilo incluye triglicéridos sintéticos o derivados y ácidos grasos libres o sales de los mismos, que son capaces de solubilizar más ciclosporina que los aceites naturales y permiten la preparación de emulsiones con mayores cargas de ciclosporina. En la presente invención, la ciclosporina se disuelve por completo en el núcleo lipófilo.
La US-A-4.725.442 de Haynes describe microgotitas de un diámetro de alrededor de 100 Angstroms a 1 micrómetro que tienen una esfera de un fármaco sustancialmente insoluble en agua disuelto en un líquido orgánico, tal como un alcano, un éster de dialquilo, un éster de cadena larga, un éster hidrófobo, una silicona biocompatible, un fluorcarburo biocompatible de alto peso molecular, vitamina soluble en aceite, estando el líquido y el fármaco rodeados por una capa de fosfolípido.
La US-A-5.342.625 de Hauer describe composiciones farmacéuticas que contienen ciclosporina en forma de un preconcentrado en microemulsión que tiene un componente de fase hidrófila de un di-éter o éter parcial o 1,2-propilenglicol, farmacéuticamente aceptable, un componente de fase lipófila, por ejemplo un disolvente orgánico tal como etanol; y un surfactante; cuando se diluye 1:1 con agua se forma una microemulsión de aceite en agua que tiene un tamaño medio de partícula menor de alrededor de 1.000 \ring{A}. Estas microemulsiones no contienen un núcleo de triglicérido y son claramente distintas de las emulsiones puesto que las mismas se forman de manera espontánea (no requieren la adición de energía).
La US-A-4.990.337 de Kurihara et al. describe emulsiones que contienen ciclosporina y una mezcla de mono- o di-glicéridos de cadena media. Se expone el uso de triglicéridos y mono- y di-glicéridos de cadena media para solubilizar ciclosporina A. Kurihara concluye que el uso de triglicéridos, incluso triglicéridos de cadena media, no resulta aceptable debido a la pobre solubilidad de ciclosporina. Los titulares de la patente indican que las ciclosporinas tienen excelente solubilidad en los mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de peso molecular intermedio, que son fácilmente emulsionadas en agua y que de este modo mejoran sustancialmente la capacidad de dispersión de ciclosporina en agua y en medios acuosos. Sin embargo, en términos generales se sabe que los mono- y di-glicéridos tienen propiedades detergentes que promueven irritación y daños en tejidos.
La EP-B-0391369 describe una composición farmacéutica que comprende un fármaco hidrófobo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que es una emulsión del tipo de aceite en agua que comprende alrededor de 3 a 50% (p/v) de un vehículo oleoso consistente en un aceite de triglicérido de cadena media, opcionalmente en combinación con aceite vegetal, alrededor de 0,05 a 20% (p/v) de fosfolípidos, alrededor de 0,03 a 10% (p/v) de un surfactante no iónico y alrededor de 0,05 a 10% (p/v) de un surfactante iónico.
La WO-97/25977, relevante como estado de la técnica a tenor del Artículo 54(3) EPC, describe un procedimiento para la preparación de una composición en emulsión que comprende, por ejemplo, una ciclosporina, cuyo procedimiento comprende mezclar un concentrado con una emulsión grasa de placebo. El concentrado comprende el agente activo, un estabilizante seleccionado entre un fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal del mismo, o un ácido graso (C_{12-24}) mono- o di-insaturado, o una sal del mismo, y un disolvente orgánico.
Un objeto de esta invención consiste en proporcionar un preparado de ciclosporina farmacéuticamente aceptable con una elevada carga de fármaco.
Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar un preparado de ciclosporina farmacéuticamente aceptable sin disolventes orgánicos potencialmente tóxicos, tales como etanol y cremophors.
Un objeto más de esta invención consiste en proporcionar un preparado de ciclosporina farmacéuticamente aceptable que puede ser utilizado por vía parenteral.
Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar un preparado de ciclosporina farmacéuticamente aceptable que puede ser termo-esterilizado.
Un objeto más de esta invención consiste en proporcionar un procedimiento para la formación de dicho preparado.
Esta invención comprende composiciones farmacéuticas que consisten esencialmente en una emulsión de aceite en agua que contiene un triglicérido sintético de cadena media en el cual se disuelve una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclosporina, un fosfolípido y un ácido graso libre o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente la fase acuosa de la emulsión un surfactante no iónico, glicerol, sales, tampones, conservante, modificador osmótico y antioxidante. La composición se proporciona sin aditivos elegidos entre etanol y propilenglicol.
La invención proporciona emulsiones estables consistentes en excipientes no tóxicos, que permiten la administración de alta concentraciones de ciclosporina (hasta 7,5% p/p aproximadamente de ciclosporina A). La entidad solicitante ha comprobado que los triglicéridos de cadena media, como aquí se definen, tienen la capacidad de solubilizar ciclosporina (aproximadamente 150-200 mg de ciclosporina A/ml de aceite) y forman emulsiones estables sin necesidad de aditivos potencialmente tóxicos, tales como etanol, propilenglicol, cremophors y similares. Al utilizar lípidos como estabilizantes, las emulsiones de la presente invención retienen la estabilidad de su tamaño durante la termo-esterilización, el almacenamiento y bajo las condiciones estresantes de agitación, vibración y ciclación térmica entre 4 y 40ºC.
Otro aspecto importante de esta invención es la adición de un ácido graso libre o una sal del mismo a los triglicéridos de cadena media para mejorar aún más la solubilidad de la ciclosporina (aproximadamente 300-450 mg de ciclosporina A/ml de aceite).
La invención proporciona también emulsiones de aceite en agua compuestas de 10 a 40% de un triglicérido sintético de cadena media que contiene cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{12}, de 1 a 10% p/p de una ciclosporina disuelta en triglicérido, de 1 a 5% p/p de un fosfolípido natural o sintético, de 0,1 a 10% p/p de ácidos grasos insaturados libres o sales de los mismos, para mejorar la solubilidad de la ciclosporina; siendo el resto una fase acuosa que incluye también opcionalmente glicerol, sales, tampones, surfactantes no iónicos, antioxidantes o conservantes.
Preferentemente, el triglicérido sintético de cadena media tiene cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{10}; en particular, el triglicérido sintético de cadena media contiene cadenas de ácidos grasos C_{8}.
La invención incluye también un procedimiento para la preparación de una emulsión estable de ciclosporina que comprende las etapas de: disolver ciclosporina en un triglicérido sintético de cadena media que contiene cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{12} al cual se ha añadido un cantidad, mejoradora de la solubilidad de la ciclosporina, de un ácido graso insaturado libre o una sal del mismo y un fosfolípido, para producir una fase oleosa; preparar una fase acuosa que contiene agua y opcionalmente antioxidante, conservante, modificador osmótico, sal, glicerol o surfactante no iónico; mezclar la fase oleosa con la fase acuosa y someter la mezcla a condiciones de homogenización para preparar una emulsión estable de ciclosporina en donde prácticamente la totalidad de las partículas tienen un tamaño menor de 1 \mum; y opcionalmente esterilizar la emulsión mediante calor o filtración.
Las ciclosporinas son una clase de sustancias farmacológicamente activas conocidas principalmente por su actividad inmunosupresora, fundamentalmente en transplantes orgánicos. La ciclosporina A, aislada como un polvo amorfo a partir de fuentes fúngicas mediante cromatografía, es la forma más común; sin embargo, se han identificado ciclosporinas B a I y se han preparado varios análogos sintéticos. Se prefieren las ciclosporinas A, B, D y G (The Merck Index, 11ª Edición, 2579). Las formulaciones de la presente invención pueden contener alrededor de 0,1 a 10% p/p, preferentemente al menos 1%, e idealmente entre 2,5 y 7,5% aproximadamente de ciclosporina.
El componente de lípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o de soja o una combinación de los anteriores. El fosfolípido puede estar salificado o desalificado. El componente de lípido puede incluir también colesterol, esfingomielina, o combinaciones de cualquiera de los componentes de lípidos antes mencionados. El componente de lípido representará normalmente entre 1 y 10% p/p aproximadamente, con preferencia entre 1 y 5% p/p aproximadamente. En general, representará hasta 3% p/p aproximadamente.
La fase acuosa consiste principalmente en agua más glicerol, sales, tampones, modificadores osmóticos y similares. Pueden estar presentes surfactantes no iónicos, antioxidantes y conservantes.
Los triglicéridos sintéticos de cadena media empleados en las composiciones de la invención se caracterizan por tener cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{12}, con preferencia cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{10}, convenientemente y de forma predominante un cadena de ácido graso C_{8}, u otros triglicéridos derivados (sintéticos) tales como MIGLYOL 810, MIGLYOL 818 Y MIGLYOL 812 (RTMs Hüls, Piscataway, NJ) o LABRAFIL M 1944CS (RTM, Gattefossé, Westwood, NJ). El triglicérido puede ser una mezcla de triglicéridos naturales y sintéticos.
También están presentes ácidos grasos insaturados libres o sales de ácidos grasos tales como ácido linoleico (ácido 9,12-octadecadienoico) y ácido linolénico (ácido 9,12,15-octadecatrienoico) en cantidades comprendidas preferentemente entre 0,1 y 10% aproximadamente y, de manera ideal entre 1 y 5% aproximadamente. El uso de estos ácidos, en particular ácido linoleico o ácido linolénico, mejora la solubilidad de la ciclosporina en el aceite de triglicérido de cadena media.
La entidad solicitante ha determinado la solubilidad de ciclosporina A en una variedad de aceites naturales y triglicéridos sintéticos. Los resultados indican que la ciclosporina A es más soluble en triglicéridos de cadena media que en triglicéridos de cadena larga.
Aceite natural o triglicérido sintético Solubilidad (temperatura ambiente)
Aceite de coco (glicéridos, predominantemente C12 \textamp C14) 175 mg/ml
Aceite de oliva (glicéridos, predominantemente C18 \textamp C16) 25 mg/ml
Aceite de cacahuete (glicéridos, predominantemente C18) 40 mg/ml
Aceite de cártamo (glicéridos, predominantemente C18) 70-80 mg/ml
Aceite de soja (glicéridos, predominantemente C18 \textamp C16) 36 mg/ml
Labrafac Lipophile (triglicéridos, C8 \textamp C10 mezclados) 150 mg/ml
Miglyol 810 (triglicéridos, C8 \textamp C10 mezclados) 150 mg/ml
Miglyol 812 (triglicéridos, C8 \textamp C12 mezclados) 125 mg/ml
Miglyol 818 (triglicéridos, C8 \textamp C18 mezclados) 200 mg/ml
El uso de triglicéridos sintéticos, en contraste con el aceite natural, aumenta en gran medida la carga de ciclosporina. Además, las fuentes sintéticas de triglicéridos son químicamente homogéneas, contienen menos impurezas conocidas y presentan menores variaciones de un lote a otro.
La entidad solicitante ha comprobado que la solubilidad de la ciclosporina se mejora aún más por la adición de ácidos grasos libres, tales como ácidos linoleico y linolénico, a los triglicéridos. Muchas emulsiones parenterales comercialmente disponibles se preparan a un pH de 9 o próximo a este valor, para aumentar la estabilidad de la emulsión. En contraste con la práctica convencional, la entidad solicitante ha comprobado que la solubilidad mejorada de la ciclosporina en emulsiones que contienen ácidos grasos insaturados libres, tales como ácido linoleico o ácido linolénico, se consigue a valores pH del orden de 4 a 7 aproximadamente. La adición del ácido graso libre mejora también la estabilidad de la emulsión.
Por otro lado, la estabilidad física de la emulsión se puede mejorar por la adición de un surfactante no iónico. Estos surfactantes no iónicos son farmacéuticamente aceptables y no incluyen disolventes, tal como etanol o cremophors, que son potencialmente tóxicos.
La siguiente tabla indica la solubilidad de ciclosporina, en mg/ml, a temperatura ambiente, en una variedad de aceites sintéticos y lípidos mezclados, comercialmente disponibles:
Aceite Solubilidad (temperatura ambiente)
Labrofac Lipophile 150 mg/ml
Miglyol 810 150 mg/ml
Miglyol 812 125 mg/ml
Miglyol 818 200 mg/ml
Miglyol 810 ácido linoleico
90:10 p/p 335 mg/ml
66:33 p/p 400 mg/ml
Miglyol 818 ácido linoleico
90:10 p/p 425 mg/ml
66:33 p/p 430 mg/ml
Acido linoleico > 575 mg/ml
Si bien la solubilidad de ciclosporina en ácido linoleico es extremadamente alta, resulta demasiado ácido para utilizarse por sí solo en una formulación en emulsión. Cuando se emplea en combinación con un triglicérido sintético de cadena media, aquel mejora la solubilidad de la ciclosporina en la fase oleosa.
Los aceite neutros Miglyol [Hüls, Piscataway, N.J.] son ésteres de ácidos grasos de cadena media. Para obtener los ácidos grasos de cadena media C8-C10, se hidroliza aceite de coco y se fracciona la mezcla resultante de ácidos grasos. Las mezclas de ácidos grasos son esterificadas entonces con glicerol u otros alcoholes polihídricos. De este modo, los Miglyols son triglicéridos sintéticos (referidos a veces como no naturales) y no son triglicéridos naturales.
Aceite Miglyol C8 (caprílico) C10 (cáprico)
Miglyol 810 70-80% 20-30%
Miglyol 812 50-65% 30-45%
Miglyol 818 40-60% 25-40%
Labrofac Lipophile WL1349 [Gattefossé. Westwood, N.J.] es una mezcla sintética de triglicéridos de cadena media (fundamentalmente C8 y C10) aislados a partir de aceite de coco.
Las emulsiones de la presente invención se preparan como sigue: Se disuelve una cantidad adecuada de ciclosporina en el aceite deseado o mezclas de aceites deseados a la temperatura deseada. A esta mezcla se añaden también fosfolípidos los cuales se dispersan en la misma. Esta solución oleosa se añade a una solución acuosa de glicerol, con o sin un surfactante no iónico, con o sin un antioxidante y con o sin un conservante. La mezcla resultante se ajusta entonces al pH deseado y se homogeniza a la presión deseada en ciclos discontinuos o continuos hasta obtener el tamaño de partícula deseado, normalmente menor de un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 500 nm. Son disponibles varios homogenizadores, incluyendo los homogenizadores Rannie (APV) y microfluidificadores (Microfluidics Systems). Se puede ajustar adicionalmente el pH de la emulsión resultante y ésta puede ser esterilizada mediante filtración o calor.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de una emulsión de ciclosporina, cuyo procedimiento comprende:
(1) disolver ciclosporina en un triglicérido sintético de cadena media que contiene cadenas de ácidos grasos
C_{8}-C_{12} y al cual se ha añadido una cantidad, mejoradora de la solubilidad de la ciclosporina, de un ácido graso insaturado libre o de una sal del mismo, y fosfolípido, para producir una fase oleosa sin disolvente orgánico;
(2) preparar una fase acuosa que contiene agua y opcionalmente un antioxidante, conservante, modificador osmótico, sal, glicerol o surfactante no iónico; y
(3) mezclar la fase oleosa con la fase acuosa y someter la mezcla a condiciones de homogenización para producir una emulsión de ciclosporina en donde prácticamente todas las partículas tienen un tamaño menor de 1 \mum.
El procedimiento incluye opcionalmente la etapa adicional de:
(4) esterilizar la emulsión estable producida en la etapa (3) mediante calor o filtración.
En el procedimiento de la invención, el triglicérido sintético de cadena media tiene preferentemente cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{10}, más preferentemente cadenas de ácidos grasos C_{8}. El fosfolípido empleado en la etapa (1) se elige adecuadamente entre fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo, fosfolípido de soja y fosfatidilglicerol. El ácido graso insaturado libre de la etapa (1) es generalmente ácido linoleico, ácido linolénico o una mezcla de ambos.
La emulsión producida mediante el procedimiento de la invención contiene habitualmente alrededor de 2,5 a 7,5% p/p de ciclosporina. Una ciclosporina preferida es ciclosporina A.
En la emulsión producida mediante el procedimiento de la invención, la cantidad de fosfolípido es de hasta 3% p/p aproximadamente y la cantidad de ácido graso libre o sal de ácido graso es de alrededor de 1 a 5% p/p. Normalmente, la fase acuosa contiene agua y opcionalmente un antioxidante, conservante, modificador osmótico, sal, glicerol o surfactante no iónico. En un aspecto preferido del procedimiento, la ciclosporina se disuelve en una mezcla de triglicéridos sintéticos y naturales.
Ejemplo 1
Se preparó mediante homogenización una formulación en emulsión de ciclosporina A-ácido graso que tiene los siguientes componentes:
Componentes % p/p
Ciclosporina A 5%
Fosfolípido de huevo 2,25%
Dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) 0,25%
Miglyol 810 15%
Acido linoleico 5%
Glicerol 5%
Agua, hasta completar 100 g
PH 5,5
La fase oleosa se preparó dispersando ciclosporina A en la mezcla de triglicérido (Miglyol 810) y ácido linoleico. A esta mezcla se añadieron fosfolípido de huevo y dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) que se dispersaron en la fase oleosa y se calentó a 60-70ºC hasta que se disolvieron los componentes. La fase oleosa se añadió a la fase acuosa que contiene glicerol y se mezcló bien; la mezcla resultante tenía un pH inicial de alrededor de 3-4. Se añadió hidróxido sódico, solución acuosa, para proporcionar un pH final de 5,5. La mezcla fue entonces homogenizada y esterilizada por calor. Los intervalos de tamaños de partícula de una emulsión resultante representativa fueron como
sigue:
Intervalos de tamaños de partícula: (error de la medición \sim 5-10%)
Tamaño mínimo 20 nm
25% por debajo de 175-200 nm
50% por debajo de 225-300 nm
(Continuación)
75% por debajo de 300-375 nm
99% por debajo de 600-700 nm
unas pocas décimas de un % 1-2 \mum
Ejemplo 2
De la forma indicada en el Ejemplo 1, se preparó una emulsión que contiene ciclosporina con niveles aumentados de ácido linoleico y Miglyol, para compensar el pH más elevado, que tiene los siguientes componentes:
Componentes % p/p
Ciclosporina A 7,5%
Fosfolípido de huevo 1,5%
Miglyol 810 22,5%
Acido linoleico 7,5%
Glicerol 2,5%
Agua, hasta completar 100 g
PH 8,80
Tamaño de partícula después de la esterilización térmica 81 = 39 nm
(media \pm desviación estándar)
Ejemplo 3
De la forma indicada en el Ejemplo 1, se preparó una emulsión que contiene ciclosporina con un detergente no iónico, que tiene los siguientes componentes:
Componentes % p/p
Ciclosporina A 5%
Fosfolípido de huevo 1,0%
DMPG 0,2%
Miglyol 810 15%
Acido linoleico 5%
Glicerol 2,5%
Tween 20 0,5%
Agua, hasta completar 100 g
pH 5,6
Tamaño de partícula después de la esterilización térmica 318 = 105 nm
(media \pm desviación estándar)

Claims (9)

1. Una emulsión de aceite en agua constituida por una fase acuosa y una fase oleosa que comprende un triglicérido sintético que contiene cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{12} en donde están disueltos ciclosporina, un ácido graso insaturado libre o una sal del mismo y fosfolípido, sin un aditivo elegido entre etanol y propilenglicol.
2. Una emulsión de aceite en agua constituida por:
(i) 10 a 40% en peso de un triglicérido sintético que contiene cadenas de ácidos grasos C_{8}-C_{12};
(ii) 1 a 10% en peso de ciclosporina;
(iii) 1 a 5% en peso de fosfolípido natural o sintético; y
(iv) 0,1 a 10% en peso de un ácido graso insaturado libre o una sal del mismo; y
(v) una fase acuosa, que opcionalmente comprende glicerol, una sal, un tampón, un surfactante no iónico, un antioxidante, un modificador osmótico o conservante constituyendo el resto.
3. Una emulsión según la reivindicación 1 ó 2, en donde el fosfolípido se elige entre fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo y fosfolípido de soja, y mezclas de los anteriores.
4. Una emulsión según la reivindicación 1 ó 2, en donde el ácido graso insaturado libre es ácido linoleico, ácido linolénico o una mezclas de los mismos.
5. Una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la ciclosporina es ciclosporina A.
6. Una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye además triglicéridos naturales.
7. Procedimiento para la producción de una emulsión de ciclosporina, cuyo procedimiento comprende:
(1) disolver ciclosporina en un triglicérido sintético de cadena media que contiene cadenas de ácidos grasos
C_{8}-C_{12} al cual se ha añadido una cantidad, mejoradora de la solubilidad de la ciclosporina, de un ácido graso insaturado libre o de una sal del mismo, y fosfolípido, para producir una fase oleosa;
(2) preparar una fase acuosa que contiene agua y, opcionalmente antioxidante, conservante, modificador osmótico, sal, glicerol o surfactante no iónico; y
(3) mezclar la fase oleosa con la fase acuosa y someter la mezcla a condiciones de homogenización para producir una emulsión de ciclosporina en donde prácticamente todas las partículas tienen un tamaño menor de 1 \mum.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que incluye además:
(4) esterilizar mediante calor o filtración la emulsión producida en la etapa (3).
9. Procedimiento según la reivindicación 7 ó 8, en donde la emulsión de ciclosporina es una emulsión de aceite en agua como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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