ES2216995T3 - Complejo lipidico de alquiciclinas. - Google Patents

Abstract

Una forma liofilizada tamponada de un complejo lipídico que comprende: - una alquiciclina de fórmula Ia **(fórmula)** - dos fosfolípidos - un tampón y - un excipiente de liofilización farmacéuticamente aceptable.

Description

Complejo lipídico de alquiciclinas.

La presente invención se refiere a una forma liofilizada tamponada de un complejo lipídico de una alquiciclina de fórmula Ia

1

que se puede reconstituir y administrar a un paciente que necesite de tratamiento antitumoral. El nombre químico de la alquiciclina de la fórmula la es 4-demetoxi-3'-deamino-3'azirinidil-4'-metanosulfonil daunorubicina (Ia). Ese compuesto químico, descrito en Anticancer Drug Design (1.995), vol. 10, 641-653, se reivindica en el documento US-A-5.532.218 y actualmente está en la fase inicial de desarrollo clínico. El compuesto la es capaz de evitar la resistencia a todas las clases principales de compuestos citotóxicos, indicando que el compuesto es un miembro de una nueva clase de medicamentos antitumorales citotóxicos, llamados alquiciclinas. Su pobre solubilidad en agua y su baja estabilidad en medios acuosos limitan el uso terapéutico de alquiciclinas.

El documento EP-A-0.800.822 describe un procedimiento para la preparación de una vesícula cerrada mediante la rehidratación de un liposoma cargado con una sustancia farmacéuticamente activa usando una disolución rehidratante; el procedimiento se caracteriza por que la rehidratación se lleva a cabo a baja temperatura y puede proporcionar una vesícula rehidratada estable sin que se pierda la sustancia cargada.

Se han llevado a cabo un número de intentos para mejorar la estabilidad de las alquiciclinas permitiendo un uso práctico de su alta actividad antitumoral mediante la búsqueda de composiciones adecuadas.

La alquiciclina de fórmula la como se define anteriormente es bastante insoluble en agua (menos de 0,1 mg/mi). Esto hace que sea difícil formularla en forma estéril, estable al almacenamiento, dosificable. Además, la alquiciclina es inestable: después de doce meses a 4ºC la descomposición de la cantidad de producto es aproximadamente de 4 a 6%. Este porcentaje de descomposición es absolutamente inaceptable para un producto farmacéutico.

Los intentos realizados para formular un producto con

a) cremofor y etanol o

b) dimetilsulfóxido (DMSO)

fallaron completamente. En el caso anterior, la composición solamente era aceptable para propósitos experimentales con animales, pero no era estable durante más de tres días y provocaba reacciones alérgicas.

En la última composición, la alquiciclina disuelta precipitaba, por otra parte esta formulación ni es estable, ni es adecuada para la administración por vía intravenosa (iv), siendo una fuente potencial de efectos secundarios tóxicos. Por lo tanto, ninguna de estas formulaciones de alquiciclina son farmacéuticamente aceptables. Existe una necesidad de una forma de dosificación farmacéuticamente estable que pueda ser administrada convenientemente a pacientes con cáncer mientras se mantiene la estabilidad de la alquiciclina, que es esencial para la actividad farmacológica.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación tamponada farmacéuticamente aceptable de una alquiciclina de fórmula la como se define anteriormente que tiene un valor de pH de 4 a 10, más preferiblemente de 6 a 9. Otro objeto de la presente invención es proporcionar complejos lipídicos tamponados de alquiciclina. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una forma liofilizada tamponada de complejos lipídicos. La forma liofilizada se puede reconstituir con agua, disolución salina, u otro electrolito para dar una dispersión coloidal para la administración por vía intravenosa o se puede formular como una pasta o se puede rellenar un comprimido de gelatina blanda o de gelatina dura para la administración por vía oral. La composición reconstituida de la invención tiene un valor de pH en el intervalo de 4 a 10, más preferiblemente de 6 a 9. Por otra parte, parece que el complejo lipídico no sólo mejora la estabilidad, sino también las propiedades farmacocinéticas y la distribución del medicamento.

De acuerdo con la presente invención, se prepara una forma liofilizada de un complejo fosfolipídico de alquiciclina que se puede reconstituir con un diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable tal como agua para inyección y que, en comparación con otras disoluciones, es menos tóxico, más estable y tiene una biodistribución mejorada.

De acuerdo con la invención, los complejos lipídicos de alquiciclina se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas de

a)

preparación de una disolución de alquiciclina, fosfolípidos y opcionalmente colesterol en un disolvente orgánico,

b)

adición de un tampón acuoso,

c)

eliminación del disolvente orgánico mediante el burbujeo de un gas inerte,

d)

disolución de un excipiente farmacéuticamente aceptable (crioprotector) en la fase acuosa de la dispersión,

e)

reducción del tamaño de la dispersión por medios convencionales y

f)

liofilización de la dispersión del complejo lipídico para dar una forma liofilizada.

Esta forma liofilizada da una dispersión coloidal cuando se reconstituye con un diluyente acuoso fisiológicamente aceptable. De acuerdo con una forma de realización preferida de la presente invención, la forma liofilizada se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de formación de una disolución concentrada de alquiciclina en cloruro de metileno, la disolución en el mismo disolvente de los fosfolípidos dimiristoilfosfatidil colina (DMPC), dimiristoilfosfatidil glicerol (DMPG) y colesterol, la adición de una disolución acuosa de un tampón fosfato para formar el complejo lipídico de alquiciclina y proporcionar una dispersión del complejo lipídico en agua en forma de una fase acuosa, el burbujeo y/o diafiltración de la dispersión para eliminar los disolventes, la reducción del tamaño de partícula de la dispersión del complejo lipídico, la adición de una disolución de manitol como un excipiente de liofilización farmacéuticamente aceptable a la dispersión, la liofilización, en la que se obtiene un liofilizado que se reconstituye con agua, que proporciona una dispersión coloidal del complejo lipídico de alquiciclina. De acuerdo con una forma más de realización de la presente invención, se proporciona una composición liofilizada que contiene alquiciclina que comprende alquiciclina, dos fosfolípidos, opcionalmente colesterol y/o un tampón y un excipiente de liofilización farmacéuticamente aceptable. El término "complejo lipídico" es un término reconocido en la técnica. Los complejos lipídicos se caracterizan por un enlace no covalente entre el lípido y el medicamento. El término "diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente invención se refiere a agua para inyección, disolución salina, y otros conocidos vehículos acuosos. El término tampón tal y como se usa en la presente invención se refiere a tampones adecuados, por ejemplo tampón fosfato.

El término "excipiente de liofilización" se refiere a una sustancia que se añade a una disolución antes de la liofilización para potenciar características tales como el color, la textura, la potencia, y el volumen del producto. Posteriormente se muestran ejemplos de excipientes de liofilización.

De acuerdo con la invención se prepara una disolución de alquiciclina en un disolvente orgánico. El ejemplo más típico de disolvente usado para preparar esta disolución es cloruro de metileno.

Sin embargo, se pueden usar otros disolventes orgánicos tales como cloroformo, tetracloruro de carbono, etanol, alcohol isopropílico y freón. Los disolventes útiles deben formar disoluciones estables con la alquiciclina, por ejemplo, el disolvente no debe interactuar con, desestabilizar, y/o desactivar el medicamento. Además, la solubilidad de la alquiciclina en el disolvente también debe ser lo suficientemente alta para que la alquiciclina se pueda disolver en cantidades suficientemente altas para formar cantidades comercialmente útiles de complejo lipídico y el disolvente se debería poder eliminar fácilmente de una dispersión acuosa del complejo lipídico como se describe de aquí en lo sucesivo.

Preferiblemente, se usa una disolución que tiene una concentración aproximadamente de 5 a 65 mg/ml, preferiblemente aproximadamente de 20 a 60 mg/ml y más preferiblemente de 50 mg/ml de alquiciclina. La concentración puede variar dependiendo de la naturaleza del disolvente y la temperatura, pero es importante usar una disolución concentrada de alquiciclina en la preparación del complejo lípido/alquiciclina. Esto minimiza la cantidad de disolvente que se debe eliminar posteriormente en el procedimiento, y también ayuda a forzar la salida de la alquiciclina de la disolución y a la formación del complejo lípido/alquiciclina con el lípido con la adición de agua. El disolvente orgánico usado para preparar la disolución de fosfolípidos debería satisfacer requerimientos similares a aquellos apuntados para el disolvente de la alquiciclina. Debe ser compatible con los fosfolípidos y no los debe desestabilizar, a ellos o a las alquiciclinas. Además, los lípidos deberían ser suficientemente solubles en el disolvente de manera que sea capaz de introducirse suficiente lípido para formar el complejo aunque se minimice la cantidad de disolvente que se debe eliminar posteriormente. Es más preferido un disolvente que se pueda eliminar fácilmente de la dispersión del complejo lipídico. El disolvente más utilizado típicamente para preparar esta disolución es cloroformo o cloruro de metileno. Típicamente la concentración de esta disolución de fosfolípido abarcará aproximadamente de 10 a 250 mg/ml.

Los fosfolípidos son de naturaleza anfipática, por ejemplo, las moléculas tienen una cola hidrófoba en forma de una larga cadena hidrocarbonada, y una cabeza hidrófila. En un medio acuoso, como agua o una disolución salina, las colas se alinean unas con otras, separadas de las moléculas acuosas, mientras que las cabezas se orientan hacia la fase acuosa. Esta naturaleza de los fosfolípidos es la que les hace muy útiles para formulaciones de medicamentos insolubles como alquiciclinas.

Los fosfolípidos usados en la invención se seleccionan de tal manera que su temperatura de la fase de transición es, preferiblemente, aproximadamente igual o inferior a la temperatura corporal ó 37ºC y el complejo libera el medicamento en el cuerpo. Ejemplos representativos de fosfolípidos útiles incluyen una combinación de fosfolípidos sintéticos o semisintéticos elegidos del grupo DMPC, DMPG, dipalmitoilfosfatidil colina (DPPC), dipalmitoilfosfatidil glicerol (DPPG), diestearoilfosfatidil colina (DSPC), diestearoilfosfatidil glicerol (DSPG), fosfatidil colina de huevo o fosfatidil glicerol de huevo. Se pueden encontrar otros ejemplos de fosfolípidos en el CRC Handbook of Lipid Bilayers de Marsh, M., CRC Press (1.990). Cuando se usa DMPC y DMPG en una relación de DMPC en DMPG de aproximadamente 7:3 se comportan como la membrana celular humana. Se añade la disolución de fosfolípido a la disolución de alquiciclina de manera que la relación ponderal de la alquiciclina en fosfolípido es de aproximadamente 1:80 a 1:3, preferiblemente de aproximadamente 1:80 a 1:10, más preferiblemente, aproximadamente de 1:60 a 1:10 y todavía más preferiblemente de aproximadamente 1:45 a 1:25. Es importante añadir un tampón de manera que se pueda controlar el valor del pH. En algunas aplicaciones, se ha encontrado deseable añadir colesterol o sus derivados hemisuccinato al complejo fosfolipídico. Se cree que el colesterol provoca que las bicapas se empaqueten más íntimamente y por lo tanto retrasen la liberación del medicamento, y también lo protegen de una degradación adicional. El colesterol se añade a la disolución del fosfolípido. El colesterol se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 65 partes por 100 partes de fosfolípido.

Una vez que se han mezclado las disoluciones disolventes de los lípidos y la alquiciclina, se añade rápidamente un tampón acuoso y la mezcla se agita durante varios minutos. Además se cree que el tampón acuoso provoca que la alquiciclina y el lípido salgan de sus respectivas disoluciones disolventes y formen complejo con la otra. El tampón acuoso se añade preferiblemente en una cantidad tal que la alquiciclina esté presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg a 1,5 mg por ml de agua. Es deseable limitar la cantidad de agua para minimizar la cantidad de agua que se debe eliminar durante el proceso de liofilización. Mayores cantidades de agua son indeseables porque incrementan la cantidad de agua que se debe eliminar durante el consiguiente proceso de liofilización. Se cree que la complejación se puede completar en aproximadamente 30 minutos. Sin embargo, es deseable agitar la dispersión durante aproximadamente una hora para asegurar que se complete la formación del complejo. La dispersión de complejo lipídico descrita anteriormente se trata para eliminar los disolventes. Para este propósito se puede usar cualquiera de una variedad de técnicas. Por ejemplo, se ha encontrado que se puede eliminar el cloruro de metileno y el cloroformo si la dispersión se burbujea con un gas tal como nitrógeno.

Otras técnicas que se pueden usar incluyen centrifugación y diafiltración.

Se disuelve un excipiente de liofilización farmacéuticamente aceptable en la fase acuosa de la dispersión. Típicamente el excipiente usado es manitol pero se pueden usar otros excipientes que no interactúen con el medicamento o el complejo lipídico. Ejemplos comunes de excipientes son fosfato sódico o potásico, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, y carbohidratos tales como el manitol, lactosa, dextrosa, dextrano, almidón hidroxietilado, ciclodextrina, etc. que también se cree que son útiles en la presente invención. Los excipientes se pueden usar solos o en combinación para proporcionar un producto de buena calidad que se disperse fácilmente en agua durante la reconstitución.

Los excipientes típicamente se añaden a la dispersión como disoluciones en agua. De nuevo, es deseable usar disoluciones concentradas para minimizar la cantidad de agua que se ha de eliminar durante la liofilización. La cantidad del excipiente se ajusta de una manera que es muy conocida en la técnica para proporcionar un producto que no se agriete o se reduzca y es poroso de manera que se disuelve fácilmente y tiene una buena apariencia. Se ha encontrado que el manitol es útil. El manitol se añade a la dispersión como una disolución que tiene una concentración aproximadamente de 5 a 200 mg/ml. El manitol se añade en una cantidad aproximadamente de 1 a 100 partes en peso por 1 parte de alquiciclina.

Después de eliminar los disolventes y de añadir el excipiente, la dispersión se pasa a través de un homogeneizador (por ejemplo, un homogeneizador rotor/estator Tekmar, modelo T25, o un homogeneizador de flujo sumergido Microfluidics, modelo M110Y). Se ha encontrado que es satisfactoria para la liofilización una dispersión que tenga una distribución del tamaño de partícula que abarque desde aproximadamente 10 a 5000 nm y un tamaño medio de aproximadamente 400 nm. El tamaño óptimo de partícula puede variar dependiendo del modo de administración.

Se proporciona posteriormente un ciclo típico de liofilización útil de acuerdo con la presente invención. El ciclo se puede modificar dependiendo del equipamiento e instalaciones disponibles de una manera muy conocida en la técnica. La formulación homogeneizada se puede echar en viales de un volumen nominal de 5 a 100 ml. Los viales se colocan en la cámara de liofilización a aproximadamente 5ºC. El tamaño del vial se seleccionará de manera que normalmente cada vial contenga una única dosis de alquiciclina. La temperatura de la cámara se reduce a -30ºC durante un periodo de una hora después del cual la temperatura se mantiene a -5ºC durante aproximadamente cuatro horas.

La presión en la cámara de liofilización se reduce a continuación a 100-800 micronésimas de presión (13,3-107 pascales) durante el resto del ciclo. Después de reducir la presión en la cámara, la temperatura se eleva a +20ºC durante un periodo de quince horas y el producto se mantiene a 25ºC durante cinco horas. A continuación, se eleva la temperatura a +40ºC durante un periodo de 20 minutos y se mantiene a 40ºC durante dos horas. Preferiblemente el producto liofilizado tiene una humedad final de aproximadamente menos del 5% y típicamente aproximadamente del 1 al 2%.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar al paciente por vía intravenosa o se puede formular para la administración por vía oral en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades. Para la administración por vía intravenosa, el liofilizado se puede reconstituir usando vehículos acuosos tales como agua, disoluciones salinas u otros electrolitos. El producto liofilizado con la adición de agua proporciona una dispersión coloidal del complejo lipídico en una disolución acuosa del excipiente. Ni la alquiciclina ni los lípidos sin solubles en agua. Una dispersión coloidal está compuesta de, al menos, dos fases discretas. La primera es una fase dispersa o interna. La segunda es una fase continua o externa. Los sistemas en estado coloidal contienen una o más sustancias que tienen al menos una dimensión en el intervalo de 10-100 nm a unos pocos micrómetros. Véase págs. 272-274 en el capítulo 19, Disperse Systems, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, 1.990, Mack Publishing Company, Easton, PA 18.042. En las dispersiones coloidales de la presente invención, la fase dispersa o interna comprende la mayoría de partículas del complejo lipídico alquiciclina que tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 10 nm a 2.000 nm. En la selección del vehículo acuoso, se recomienda usar uno que tenga una gravedad específica aproximadamente igual a la del complejo lipídico (1,09 g/ml est.) para minimizar la tendencia de la dispersión que se ha de sedimentar. El liofilizado del complejo lipídico se puede reconstituir con agua, disolución salina, u otro diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable para la administración por vía intravenosa. En la reconstitución, se obtiene una dispersión que es adecuada para inyectar. El liofilizado también se puede administrar por vía oral como una dispersión acuosa o como una pasta. Para la administración por vía oral, el liofilizado se puede reconstituir para formar una dispersión oral o se puede formular como una pasta. Alternativamente, el liofilizado se puede rellenar en un comprimido de gelatina blanda para la administración por vía oral.

El objeto de la presente invención es útil en un procedimiento de tratamiento del cáncer mediante la administración de la forma de dosificación de alquiciclina aproximadamente de 1 a aproximadamente 25 mg/m^{2} de área de superficie corporal. Más preferiblemente, el ciclo de terapia empleado es aproximadamente de 2 a aproximadamente 18 mg/m^{2} de área de superficie corporal una vez a la semana o una vez cada tres semanas. Cuando se da semanalmente, el medicamento se administra en una dosis de 2 a 6 mg/m^{2} durante cuatro semanas seguido de dos semanas de interrupción. El medicamento se administra preferiblemente como un bolo de administración o como una infusión continua durante 10 minutos a 12 horas, preferiblemente desde 10 minutos a 4 horas usando una bomba ambulatoria de infusión continua programable o bolsas de infusión iv.

El presente agente antitumoral ejerce una fuerte actividad antitumoral sobre tumores humanos malignos, por ejemplo, sobre tumores sólidos tales como tumores gastrointestinales, como cáncer colorectal, cáncer gastro-esofágico, cáncer de hígado y tracto biliar, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, melanoma maligno, tumores cerebrales (tales como glioma y astrocitomas), cáncer de ovario, cáncer uterino incluyendo cáncer cervical, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer de vejiga, sarcoma de Kaposi, incluyendo sarcoma de Kaposi asociado a SIDA, sarcomas y osteosarcoma, carcinoma renal; y tumores hematopoyéticos malignos tales como leucemia y linfoma, incluyendo linfomas asociados a SIDA.

Mientras que en la presente invención se contempla que el complejo lípido/alquiciclina se liofilizará para potenciar su estabilidad, se entenderá que el complejo lípido/alquiciclina es farmacéuticamente activo y se puede formular en una forma de dosificación para la administración por vía oral e intravenosa sin liofilización. En la formulación se pueden usar aditivos tales como agentes antibacterianos y antioxidantes para aumentar la estabilidad del complejo.

Ahora se describirá la invención con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

Se disuelven 5 g de 4-demetoxi-3'-deamino-3'-aziridinil-4'-metanosulfonil daunorubicina en aproximadamente 100 ml de cloruro de metileno. A esta disolución se añadieron 95 g de DMPC, 30 g de DMPG, 40 g de colesterol disuelto en aproximadamente 1,7 l de cloruro de metileno, y la mezcla resultante se agitó hasta la disolución completa. Se añadieron a la disolución anterior aproximadamente 4,6 l de tampón fosfato a un pH de 8,5. El sistema de dos fases se agitó usando un agitador de laboratorio y a continuación se burbujeó con nitrógeno hasta que el nivel de cloruro de metileno era inferior al 1%. A esta disolución se añadió una disolución de manitol (250 g en 5 l de WFI). A continuación la suspensión se homogeneizó usando el homogeneizador Microfluidics modelo M110Y, se rellenó con 50 cc, se limpió, se amoldaron los viales y se secó en frío.

El producto secado en frío se almacenó a largo plazo y estabilidad acelerada. Después de 18 meses de almacenamiento a -20ºC y +5ºC, se observó que el producto conservaba aproximadamente el 90% de su potencia
inicial.

Ejemplo 2

Dos ensayos en fase I y farmacológico investigaron la administración por vía I.V. de la composición de alquiciclina preparada mediante la reconstitución del liofilizado del complejo lipídico obtenido de acuerdo con el ejemplo 1 una vez cada 3 semanas en pacientes con tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón, colorectal, gastro-esofágico, de páncreas, de riñón, de cabeza y cuello, de ovario, sarcoma y melanoma.

La dosis inicial, 1 mg/m^{2}, se aumentó con una fase inicial acelerada (1 paciente / nivel de dosis) seguido de un incremento de dosis convencional en grupos de edad de 3-6 pacientes. En total, participaron 53 pacientes, se evaluaron 40 pacientes (edad media 56,5 años; ECOG media PS 1) y 105 ciclos para toxicidad no hematológica, se evaluaron 52 pacientes y 118 ciclos para toxicidad hematológica. Los niveles de dosis estudiados fueron 1, 2, 4, 6, 9, 12, 14 y 16 mg/m^{2}. Las toxicidades no hematológicas consistieron principalmente en náuseas y vómitos y normalmente fueron suaves a moderadas. A diferentes niveles de dosis (2, 6, 9 y 12 mg/m^{2} [1 paciente cada] y 14 mg/m^{2} [2 pacientes]) se observó un síndrome de liberación de histamina durante o justo después de la administración del medicamento, del que se recuperaron bien espontáneamente o bien con terapia antihistamínica habitual. La principal toxicidad hematológica fue la trombocitopenia y afectó a 27/52 pacientes durante el primer ciclo, empezando en 6 mg/m^{2} y con una dosis límite (definida como plaquetas 50-25 x 10^{9} /L durante 5 días o <25,0 x 10^{9} /L) de 6 (1/6 pacientes), 9 (1/10), 12 (1/16) y 14 mg/m{2} (3/14).

Las observaciones a 16 mg/m^{2} están en curso, y están previstos mayores incrementos en las dosis.

Dos pacientes con NSCLC, en los que falló la terapia habitual previa, consiguieron una estabilización de la enfermedad durante 30 y 19 semanas, respectivamente (un paciente todavía está en tratamiento).

Un paciente con cáncer de riñón, en el que falló la terapia habitual previa, consiguió una estabilización de la enfermedad durante 18 semanas.

A continuación, se explican detalles sobre tres casos: El paciente 001010 (estudio 98OALK002) era un hombre de 65 años con un diagnóstico de NSCLC tratado inicialmente con cirugía (bilobectomía del pulmón derecho). Cuatro años después de la cirugía el paciente recayó y recibió 3 ciclos de quimioterapia incluyendo cisplatina y velbe, que resultó ser ineficaz, de hecho la mejor respuesta del tumor a este régimen fue la progresión de la enfermedad. Entonces se inició otro tratamiento de quimioterapia con un análogo del taxol (que es conocido por ser un agente eficaz en el NSCLC). Durante este tratamiento la enfermedad se estabilizó durante 14 semanas. Recientemente se produjo una nueva progresión del tumor en el pecho y el paciente se incluyó en el presente estudio. Se administraron ocho ciclos del medicamento en estudio a 9 mg/m^{2}, produciendo una estabilización de la enfermedad durando significativamente más tiempo comparado con la terapia previa (30 semanas). Finalmente el paciente se salió del tratamiento por la progresión del tumor y todavía estaba vivo a 15 de octubre de 1.999.

El paciente 001014 (estudio 98OALK001) era un hombre de 69 años con NSCLC, que sufrió una lobectomía del lóbulo superior del pulmón derecho seguido por una pneumectomía del resto derecho seis años más tarde. Después de tres años el paciente mejoró y recibió 2 ciclos de cisplatina más vepesid. A pesar de la terapia, se produjo la progresión de la enfermedad en el pecho en menos de un mes y el paciente se incorporó a nuestro estudio. Esta rápida progresión del tumor se detuvo mediante el medicamento en estudio administrado a 12 mg/m^{2} durante seis ciclos, y el tumor permaneció estable durante 19 semanas. El paciente salió del estudio al final del sexto ciclo de tratamiento.

El paciente 001015 (estudio 98OALK002) era un hombre de 52 años con carcinoma renal, que sufrió una nefrectomía izquierda más una esplenectomía, seguido por tratamiento con velbe más interferón alfa (21 ciclos). La enfermedad se estabilizó durante 1,5 años, después de los cuales se produjo la progresión de ambos local (riñón izquierdo) y distante (pulmón e hígado) y el paciente se incorporó a nuestro estudio. Hasta ahora se han administrado seis ciclos del medicamento en estudio a 12 mg/m^{2} (en total, los pacientes han estado en tratamiento durante 18 semanas) con estabilización de la enfermedad. El paciente todavía estaba en tratamiento el día 4 de octubre de 1.999.

Claims (10)

1. Una forma liofilizada tamponada de un complejo lipídico que comprende:

-

una alquiciclina de fórmula Ia

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

-

dos fosfolípidos

-

un tampón y

-

un excipiente de liofilización farmacéuticamente aceptable.

2. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 que forma una dispersión coloidal cuando se reconstituye con un diluyente acuoso fisiológicamente aceptable.

3. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que los fosfolípidos se seleccionan del grupo compuesto por dimiristoilfosfatidil colina, dimiristoilfosfatidil glicerol, dipalmitoilfosfatidil glicerol, dipalmitoilfosfatidil colina, diestearoilfosfatidil colina, diestearoilfosfatidil glicerol, fosfatidil colina de huevo y fosfatidil glicerol de huevo.

4. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho fosfolípido es una mezcla de dimiristoilfosfatidil colina y dimiristoilfosfatidil glicerol.

5. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 4 en la que la dimiristoilfosfatidil colina está presente en una relación ponderal al dimiristoilfosfatidil glicerol de aproximadamente 7:3.

6. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la relación de la alquiciclina de fórmula la como se define en la reivindicación 1 al fosfolípido es desde 1:80 a 1:3.

7. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el excipiente de liofilización es manitol.

8. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende colesterol.

9. Una forma de dosificación tamponada farmacéuticamente aceptable de alquiciclina que tiene un valor de pH de 4 a 10, formada por reconstitución con un diluyente acuoso fisiológicamente aceptable. Una forma liofilizada tamponada de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Un complejo lipídico que comprende:

-

una alquiciclina de fórmula Ia

3

-

dos fosfolípidos,

-

un tampón y opcionalmente

-

un aditivo a la formulación, formulada en una forma de dosificación para la administración por vía oral o intravenosa.