ES2215203T3 - Procedimiento para preparar imidazoquinolinaminas. - Google Patents
Procedimiento para preparar imidazoquinolinaminas.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE 1H IMIDAZO[4,5 - C]QUINOLIN - 4 - AMINAS. EL PROCEDIMIENTO CONSISTE EN HACER REACCIONAR UNA 6H - IMIDAZO[4,5 - C]TETRAZOLO[1,5 A]QUINOLINA CON TRIFENILFOSFINA E HIDROLIZAR EL PRODUCTO RESULTANTE.
Description
Procedimiento para preparar
imidazoquinolinaminas.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y a compuestos
intermedios para preparar
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas.
Se conocen y están descritas ciertas
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
inmunomoduladoras antivirales y los métodos para su preparación. Por
ejemplo, las patentes de Estados Unidos n^{os}. 4.689.338 y
4.929.624 (Gerster) describen un método que implica la etapa de
calentar el correspondiente 4-clorocompuesto en
presencia de hidróxido amónico o amoniaco bajo presión para dar el
4-aminocompuesto. La patente de Estados Unidos nº
4.988.815 (Andre) describeun procedimiento que implica la aminación
de la posición 4 de un
3-nitro-1,4-dicloroquinoleína.
Este procedimiento implica también, como etapa final, la reacción de
amoniaco con una
4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]-quinoleína.
Se han usado métodos más suaves con el fin de
introducir el grupo 4-amino de
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas.
La patente de Estados Unidos nº 5.175.296 (Gerster) describe un
procedimiento que implica la reacción de un 5N-óxido de
1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
con un isocianato orgánico e hidrolizar el producto para dar el
4-amino-compuesto. La patente de
Estados Unidos nº 5.367.076 (Gerster) describe un procedimiento que
implica la reacción de un 5N-óxido de
1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
con un agente acilante y hacer reaccionar el producto con un agente
aminante para dar el 4-aminocompuesto. La patente de
Estados Unidos nº 5.395.937 (Nikolaides) describe un procedimiento
que implica la aminación de la posición 4 de un
2,4-disulfonato de 3-nitroquinoleína
con una amina sustituida. La etapa final del procedimiento implica
la hidrogenólisis para dar el 4-aminocompuesto.
La presente invención se refiere a procedimientos
para preparar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la
posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, de
fórmula general
en la
que
R se selecciona de hidrógeno; alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono; halógeno; y alquilo de uno hasta cuatro
átomos de carbono;
n es uno o dos, con la condición de que si n es
dos, entonces dichos grupos R juntos contienen no más de seis átomos
de carbono;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo que contiene uno hasta diez átomos de carbono;
alquilo sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos
de carbono; cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; y -CHR_{x}R_{y}
en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de carbono, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
o más de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no
más de 6 átomos de carbono; y -CXR_{S}R_{T}, en la que R_{S} y
R_{T} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno; y X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi que contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en el que el grupo
alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y alquiltio de uno hasta
cuatro átomos de carbono.
En lo sucesivo, estos compuestos se denominan
normalmente (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina
por brevedad.
Esta invención crea un procedimiento para
preparar (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, que
comprende las etapas de:
(i) crear un
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol;
(ii) nitrar el compuesto de la etapa (i) para dar
un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol;
(iii) sulfonar el compuesto de la etapa (ii) para
dar un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-sulfonato;
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con una amina para dar una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina;
(v) reducir el compuesto de la etapa (iv) para
dar una (sustituida en la posición
5)-tetrazolo[1,5-a]-quinolin-4,5-diamina;
(vi) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(vi) con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para dar
una (sustituida en la posición 5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína;
(vii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(vi) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
(viii) hidrolizar el compuesto de la etapa (vii)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(ix) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también crea un procedimiento para
preparar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, que
comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
4)-amino-2-cloro-3-nitroquinoleína;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con azida sódica para dar una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina;
(iii) reducir el compuesto de la etapa (ii) para
dar una (sustituida en la posición
5)-tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina;
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para dar
una (sustituida en la posición 5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína;
(v) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iv) con trifenilfosfina para dar una(sustituida en la
posición 1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
(vi) hidrolizar el compuesto de la etapa (v) para
dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(vii) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también crea un procedimiento para
preparar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, que
comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con hidrazina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)4-hidrazino-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína;
(iii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(ii) con nitrito sódico para dar una (sustituida en la posición
5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína;
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
(v) hidrolizar el compuesto de la etapa (iv)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(vi) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
La invención también crea un procedimiento para
preparar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, que
comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
5)(sustituida en la posición 6)
-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]-quinoleína;
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
(iii) hidrolizar el compuesto de la etapa (ii)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(iv) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también crea procedimientos que
implican algunas de las diversas etapas individuales expuestas
anteriormente, y combinaciones de tales etapas.
En otro aspecto, esta invención también crea
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-oles,
4-nitrotetrazolo-[1,5-a]quinolin-5-sulfonatos,
(sustituidas en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-aminas,
(sustituidas en la posición
5)-tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diaminas,
(sustituidas en la posición 5)(sustituidas en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleínas,
(sustituidas en la posición 1)(sustituidas en la posición
2)-4-hidrazino-1H-imidazo[4,5-c]quinoleínas,
y (sustituidas en la posición 1)(sustituidas en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas.
Los sustituyentes designados entre paréntesis en
esta invención indican que el sustituyente está opcionalmente
presente, por ejemplo, un 4-(sustituido) aminocompuesto contiene o
un grupo 4-amino no sustituido o un grupo
4-amino sustituido.
El esquema de reacción I ilustra procedimientos
de la invención y la preparación de compuestos de la invención. El
compuesto no sustituido de fórmula I es un compuesto conocido y se
pueden preparar otros compuestos de fórmula I por métodos conocidos
para los expertos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en
Chemistry of Heterocyclic Compounds (Edición inglesa), 1981,
16, (12), 1286-1288 (Zyryanov).
Esquema de reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (1) del esquema de reacción I, se
crea un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
de fórmula II nitrando un
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
de fórmula I. Las condiciones convencionales para tales reacciones
son muy conocidas. Las condiciones preferidas en el caso en el que R
sea hidrógeno implican calentar en ácido acético en presencia de
ácido nítrico. Las condiciones preferidas en otros casos dependerán
del
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
particular usado, y los expertos en la técnica serán capaces de
seleccionar las condiciones apropiadas. El producto se puede aislar
de la mezcla de reacción usando métodos convencionales.
En la etapa (2) del esquema de reacción I, se
crea un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-sulfonato
de fórmula III haciendo reaccionar un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
de fórmula II con un haluro de sulfonilo o, preferiblemente, un
anhídrido sulfónico. Los haluros de sulfonilo apropiados incluyen
haluros de alquilsulfonilo tales como cloruro de metanosulfonilo y
cloruro de trifluometanosulfonilo, y haluros de arilsulfonilo tales
como cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
p-bromobenceno-sulfonilo, y cloruro
de p-toluenosulfonilo. Los anhídridos sulfónicos
apropiados incluyen aquellos que corresponden a los haluros de
sulfonilo anteriormente mencionados. Se prefieren los anhídridos
sulfónicos a la vista del hecho de que el anión sulfonato generado
como subproducto de la reacción es un nucleófilo relativamente pobre
y, como tal, no da lugar a productos secundarios indeseables tales
como aquellos en los que se desplaza el grupo nitro. Un anhídrido
sulfónico particularmente preferido es el anhídrido
trifluometanosul-
fónico.
fónico.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente
combinando un compuesto de fórmula II con una base, preferiblemente
un exceso de una base de amina terciaria (por ejemplo, una base de
trialquilamina, tal como trietilamina) en un disolvente apropiado
tal como diclorometano y después añadiendo el haluro de sulfonilo o
anhídrido sulfónico. La adición se lleva a cabo preferiblemente de
modo controlado (por ejemplo, goteando) y a temperatura reducida
(por ejemplo, alrededor de 0ºC). El producto se puede aislar por
métodos convencionales o la reacción puede proseguir sin aislamiento
como se describe más adelante en relación con la etapa (3).
En la etapa (3) del esquema de reacción I, se
crea una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo
[1,5-a]quinolin-5-amina
de fórmula IV haciendo reaccionar un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-sulfonato
de fórmula III con una amina, preferiblemente en presencia de un
exceso de una base de amina en un disolvente tal como diclorometano.
Las aminas apropiadas incluyen amoniaco y preferiblemente aminas
primarias. Las aminas primarias proporcionan aminocompuestos
sustituidos en la posición 5 de fórmula IV en los que el
sustituyente del amino está representado por R_{1}. Las aminas
particularmente preferidas incluyen isobutilamina y
2-aminometil-2-propanol.
La reacción se puede llevar a cabo añadiendo un
exceso de amina a la mezcla de reacción que se obtiene como
resultado de la etapa (2). La reacción también se puede llevar a
cabo añadiendo un exceso de amina a una solución del compuesto de
fórmula III en un disolvente tal como diclorometano. Como el
sulfonato es un grupo saliente relativamente fácil, la reacción se
puede desarrollar a temperatura ambiente. El producto se puede
aislar de la mezcla de reacción usando métodos convencionales.
En la etapa (4) del esquema de reacción I, se
crea una (sustituida en la posición
5)-tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina
de fórmula V reduciendo una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina
de fórmula IV. Los métodos para tales reducciones son muy conocidos
para los expertos en la técnica. Preferiblemente, la reducción se
lleva a cabo usando un catalizador de hidrogenación heterogéneo
convencional, tal como platino sobre carbono o paladio sobre
carbono. La reducción se puede llevar a cabo convenientemente en un
aparato de Paar en un disolvente tal como etanol. El producto se
puede aislar de la mezcla de reacción usando métodos
convencionales.
convencionales.
En la etapa (5) del esquema de reacción I, se
crea una (sustituida en la posición 5) (sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
de fórmula VI haciendo reaccionar una (sustituida en la posición
5)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina
de fórmula V con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo.
Los equivalentes a ácido carboxílico apropiados incluyen haluros de
ácido, ortoésteres, y alcanoatos de
1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o el
equivalente se selecciona de forma que dé lugar al sustituyente en
la posición 6 deseado en el compuesto de fórmula VI, en el que el
sustituyente en la posición 6 se denomina R_{2} (por ejemplo, el
cloruro de acetilo dará lugar a un compuesto en el que R_{2} es
metilo). La reacción se puede desarrollar en ausencia de disolvente
o, preferiblemente, en un disolvente inerte en presencia de un ácido
carboxílico o equivalente del mismo con suficiente calentamiento
para separar todo alcohol o agua formados como subproducto de la
reacción. El producto se puede aislar de la mezcla de reacción
usando métodos convencionales.
En la etapa (6) del esquema de reacción I, se
crea una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
de fórmula VII haciendo reaccionar una (sustituida en la posición
5)(sustituida en la posición
6)6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
de fórmula VI con trifenilfosfina. La reacción se puede llevar a
cabo combinando un compuesto de fórmula VI con trifenilfosfina en un
disolvente apropiado, tal como 1,2-diclorobenceno, y
calentando. El producto se puede aislar de la mezcla de reacción
usando métodos convencionales.
En la etapa (7) del esquema de reacción I, se
crea una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
de fórmula VIII por hidrólisis de una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición 2)
N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
de fórmula VII. Tal reacción se puede llevar a cabo por métodos
generales muy conocidos para los expertos en la técnica (por
ejemplo, calentando en un alcanol inferior en presencia de un
ácido). El producto se puede aislar de la mezcla de reacción por
medios
convencionales.
convencionales.
En el esquema de reacción I, R' puede ser
cualquier grupo que se pueda incorporar en un haluro de sulfonilo o
anhídrido sulfónico. También son apropiados alquilo (por ejemplo,
metilo), haloalquilo, incluyendo perfluoroalquilo (por ejemplo,
trifluometilo) y arilo (por ejemplo fenilo, halofenilo y
tolilo).
El esquema de reacción II ilustra procedimientos
de la invención y la preparación de compuestos de la invención. Los
compuestos de fórmula IX y los métodos para su preparación son
conocidos y están descritos, por ejemplo, en las patentes de Estados
Unidos n^{os}. 4.988.815 (Andre) y 5.268.376 (Gerster).
\newpage
Esquema de reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (1) del esquema de reacción II, se
crea una (sustituida en la posición
5)4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina
de fórmula IV haciendo reaccionar una (sustituida en la posición
4)amino-2-cloro-3-nitroquinoleína
de fórmula IX con azida sódica. La reacción se puede llevar a cabo
combinando el compuesto de fórmula IX con azida sódica en un
disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida
y calentando (alrededor de 50ºC). El producto se puede aislar de la
mezcla de reacción usando métodos convencionales.
Las etapas (2), (3), (4), y (5) del esquema de
reacción II se pueden llevar a cabo de la misma manera que las
etapas (4), (5), (6) y (7) del esquema de reacción I,
respectivamente.
El esquema de reacción III ilustra procedimientos
de la invención y la preparación de compuestos de la invención. Los
compuestos de fórmula X y los métodos para su preparación son
conocidos y están descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente
europea 90301776.3, las patentes de Estados Unidos n^{os}.
4.689.338 (Gerster), 4.698.348 (Gerster), 4.929.625(Gerster),
4.988.815 (Andre), 5.268.376 (Gerster) y 5.389.640 (Gerster).
Esquema de reacción
III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la etapa (1) del esquema de reacción III, se
crea una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-4-hidrazino-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
de fórmula XI haciendo reaccionar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
de fórmula X con hidrazina. La reacción se puede llevar a cabo
combinando un compuesto de fórmula X con un exceso de hidrazina y
calentando, si fuera necesario. El producto se puede aislar de la
mezcla de reacción usando métodos convencionales.
En la etapa (2) del esquema de reacción III, se
crea una (sustituida en la posición 5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
de fórmula VI haciendo reaccionar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-4-hidrazino-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
de fórmula XI con nitrito sódico. La reacción se puede llevar a cabo
combinando el compuesto de fórmula XI con nitrito sódico en un
disolvente apropiado (por ejemplo, agua) en presencia de un ácido
(por ejemplo, ácido acético). El producto se puede aislar de la
mezcla de reacción usando métodos convencionales.
Las etapas (3) y (4) del esquema de reacción III
se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (6) y (7)
del esquema de reacción I, respectivamente.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden usar en
forma de sales de adición de ácido tales como hidrocloruros,
dihidrogenosulfatos, trihidrogenofosfatos, hidrogenonitratos,
metanosulfonatos y sales de otros ácidos farmacéuticamente
aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de fórmula VIII se preparan generalmente por reacción del
respectivo compuesto con una cantidad equimolar de un ácido fuerte,
preferiblemente un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido
metanosulfónico en un disolvente polar. El aislamiento de la sal se
facilita por la adición de un disolvente en el que la sal sea
insoluble (por ejemplo, dietil-éter).
Procedimientos de la invención crean como
producto final una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la
posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Preferiblemente, la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
es un compuesto definido por una de las fórmulas
XXI-XXV siguientes:
en la
que
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, hidroxialquilo, aciloxialquilo, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; R_{21} se selecciona
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de uno hasta ocho
átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo, fenilo, estando
dicho sustituyente de bencilo, (fenil)etilo o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con uno o dos
restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en
alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que, cuando
el anillo de benceno esté sustituido con dos de dichos restos,
entonces los restos juntos contienen no más de 6 átomos de carbono;
y cada R_{A} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono, halógeno y
alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, y n es un número
entero desde 0 hasta 2, con la condición de que, si n es 2, entonces
dichos grupos R_{A} juntos contienen no más de 6 átomos de
carbono;
en la
que
R_{12} se selecciona del grupo que consiste en
alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene 2 hasta
10 átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena
ramificada sustituido que contiene 2 hasta 10 átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene 1 hasta 4
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene 3 hasta 6 átomos de
carbono; y cicloalquilo que contiene 3 hasta 6 átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene 1 hasta 4 átomos de carbono; y
R_{22} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene
uno hasta ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y
fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo, (fenil)etilo o
fenilo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con uno o
dos restos independientemente seleccionados del grupo que consiste
en alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, y
halógeno, con la condición de que, cuando el anillo de benceno esté
sustituido con dos de tales restos, entonces los restos juntos
contienen no más de 6 átomos de carbono; y
cada R_{B} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono, y n es un número entero desde cero hasta 2, con
la condición de que, si n es 2, entonces dichos grupos R_{B}
juntos contienen no más de 6 átomos de carbono;
en la
que
R_{23} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno hasta
ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo,
estando dicho sustituyente de bencilo, (fenil)etilo o fenilo
opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con uno o dos
restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno hasta cuatro
átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de
uno hasta cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la condición de
que, cuando el anillo de benceno esté sustituido con dos de tales
restos, entonces los restos juntos contienen no más de 6 átomos de
carbono; y
cada R_{C} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de
uno hasta cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada de uno hasta cuatro átomos de carbono, y
n es un número entero desde cero hasta 2, con la condición de que,
si n es 2, entonces dichos grupos R_{C} juntos contienen no más de
6 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{14} es
-CHR_{x}R_{y}
en la
que
R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de hidrógeno, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{24} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono, y halógeno; y
R_{D} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, halógeno
y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{15} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene
uno hasta diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono,
en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo y fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, cuando dicho anillo de benceno esté sustituido con
dos de dichos restos, entonces los restos juntos contienen no más de
seis átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono;
R_{25} es
en la
que
R_{S} y R_{T} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono y halógeno;
X se selecciona del grupo que consiste en alcoxi
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el
que el resto alcoxi contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el
resto alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono,
haloalquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en
el que el grupo alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono,
amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y
alquiltio de uno hasta cuatro átomos de carbono; y
R_{E} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, halógeno
y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los anteriores.
Los compuestos mencionados anteriormente están
descritos y reivindicados en varias patentes indicadas anteriormente
en el Sumario de la invención y discutidas más adelante.
En los casos en los que n pueda ser cero, uno o
dos, n es preferiblemente cero o uno.
Los sustituyentes R_{A}-R_{E}
anteriores son especies abarcadas por R. El sustituyente R preferido
es hidrógeno.
Los sustituyentes
R_{11}-R_{15} anteriores son especies abarcadas
por R_{1}. Los sustituyentes R_{1} preferidos son alquilo de uno
hasta seis átomos de carbono, hidroxialquilo en el que el resto
alquilo contiene uno hasta 6 átomos de carbono, y arilalquilo en el
que el resto alquilo contiene uno hasta tres átomos de carbono. Lo
más preferiblemente, el sustituyente R_{1} es
2-metilpropilo,
2-hidroxi-2-metil-propilo,
bencilo o feniletilo.
Los sustituyentes
R_{21}-R_{25} anteriores son especies abarcadas
por R_{2}. Los sustituyentes R_{2} preferidos son hidrógeno,
alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el
que el resto alcoxi contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el
resto alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono,
hidroxialquilo en el que el resto alquilo contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono, haloalquilo en el que el resto alquilo contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono, y ariloximetilo. Lo más
preferiblemente, el sustituyente R_{2} es hidrógeno, metilo,
etoximetilo o bencilo.
Ciertos sustituyentes R, sustituyentes R_{1} y
sustituyentes R_{2} serán incompatibles con las condiciones
particulares de reacción descritas anteriormente en relación con los
esquemas de reacción. Los expertos en la técnica, no obstante, serán
capaces de seleccionar condiciones alternativas bajo las cuales se
puedan llevar a cabo las diversas etapas y/o métodos de protección y
manipulación de grupos funcionales que permitirán el uso de los
procedimientos de la invención en la preparación de (sustituidas en
la posición 1)(sustituidas en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
de diversas estructuras.
Ciertas (sustituidas en la posición
1)(sustituidas en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
han sido descritas como agentes antivirales (véase, por ejemplo, la
solicitud de patente europea 90.301.776.3 (Gerster), las patentes de
estados Unidos n^{os}. 4.689.338 (Gerster), 4.929.624 (Gerster),
5.266.575 (Gerster), 5.268.376 (Gerster) y 5.389.640 (Gerster).
Ciertos de estos compuestos también son conocidos por inducir la
biosíntesis de citoquinas tales como interferones, interleuquinas y
factor de necrosis tumoral en seres humanos y en ratones.
Los ejemplos siguientes están destinados a
ilustrar la invención. Todas las partes y porcentajes son en peso, a
menos que se indique de otro modo.
Parte
A
Se combinaron ácido antranílico (274,3 g) y
anhídrido acético (1,1 l) y después se calentaron a reflujo durante
3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El
residuo se combinó con metanol (550 ml) y después se concentró bajo
vacío para dar
2-metil-4-oxo-3,1-benzoxazina
como un aceite marrón.
Parte
B
La
2-metil-4-oxo-3,1-benzoxazina
cruda se disolvió en ácido acético (1,9 l). Se añadió azida sódica
(130,0 g) a la solución, en porciones, con agitación. La mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo para mantener la temperatura
de reacción a 25 hasta 30ºC durante la adición. La mezcla de
reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de
semana. El ácido acético se separó bajo vacío para dar un sólido
blanco. El sólido se combinó con hidróxido sódico al 10% (1,4 l) y
después se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. Se añadió
hidróxido sódico adicional (120 g de hidróxido sódico al 50%). La
mezcla se calentó en un baño de vapor durante una hora adicional y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente por la noche. Se
añadió hidróxido sódico adicional (120 g de hidróxido sódico al
50%). La mezcla se calentó en un baño de vapor durante 2 horas y
después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió con
agitación rápida en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (1,0
l) y hielo (3 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente por la noche. Se aisló un precipitado por filtración, se
enjuagó con agua y después se suspendió con agua (4 l). El sólido se
aisló por filtración, se enjuagó con agua y después se secó en
estufa a 50ºC para dar 278,0 g de ácido
2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)benzoico
crudo como un sólido de color marrón claro, p.f.
157-160ºC. El material crudo se disolvió en
hidróxido sódico al 10% (2,5 l). La solución resultante se calentó
(95-99ºC) durante 2,5 horas, se enfrió y después se
vertió con agitación vigorosa en una mezcla de ácido clorhídrico
concentrado (500 ml) y hielo (5 l). La mezcla resultante se dejó
agitar durante 2 horas. El precipitado se aisló por filtración, se
enjuagó con agua y después se suspendió con agua (3 l). El sólido se
aisló por filtración, se enjuagó con agua y después se secó por la
noche a temperatura ambiente para dar 228 g de ácido
2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)benzoico,
p.f. 164-166ºC.
Parte
C
Se combinaron acetona (3,2 l) y ácido
2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)benzoico
(228 g) y después se agitaron a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió carbonato potásico (228 g) a la mezcla de
reacción en una única porción. Se añadió goteando yodoetano (366,8
g) a la mezcla de reacción produciendo una ligera exotermia. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante alrededor de 4 horas
y después se agitó por la noche mientras se enfriaba hasta
temperatura ambiente. Las sales precipitadas se separaron por
filtración y después se enjuagaron con acetona. Los filtrados
combinados se evaporaron bajo vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (1,5 l). La solución en diclorometano se lavó con agua
(1,5 l), se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró bajo
vacío para dar 227 g de
2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)benzoato
de etilo como un sólido blanco, p.f. 98-100ºC.
Parte
D
Se añadió etóxido potásico (173,5 g) en
porciones, con agitación, a una mezcla de
2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)benzoato
de etilo (227 g) y N,N-dimetilformamida (1,6 l). La
mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo para controlar la
exotermia resultante. La mezcla de reacción se agitó por la noche a
temperatura ambiente y después se apagó con agua (17 l). El pH se
ajustó hasta pH 5 con ácido acético (170 ml). El precipitado
resultante se aisló por filtración, se enjuagó con agua y después se
volvió a suspender con agua (2,5 l). El sólido se aisló por
filtración, se enjuagó con agua y después se secó en estufa (55
hasta 60ºC) durante 16 horas para dar 169,0 g de un sólido blanco.
Una muestra de 3,0 g se recristalizó en etanol/diclorometano para
dar
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
como un sólido blanco, p.f. 248ºC (desc.). Análisis: Calculado para
C_{9}H_{6}N_{4}O: % de C, 58,06; % de H, 3,25; % de N, 30,09.
Encontrado: % de C, 58,02; % de H, 3,29; % de N, 30,20.
Se suspendió
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
(10 g, 54 mmol, ejemplo 1) en ácido acético (200 ml) y después se
calentó hasta 40ºC. Se añadió ácido nítrico (4 ml de 16 M, 59 mmol)
a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 30 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se
enjuagó con agua y después se recristalizó en isopropanol/agua para
dar 8,1 g de hidrato de
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
como placas amarillo pálido, p.f. 186,5-187ºC.
Análisis: Calculado para C_{9}H_{5}N_{5}O_{3}.H_{2}O: % de
C, 43,38; % de H, 2,83; % de N, 28,10. Encontrado: % de C, 43,27; %
de H, 2,48; % de N, 28,25.
Se añadieron azida sódica (19,5 g, 0,3 moles),
2-metil-[(2-cloro-3-nitroquinolin-4-il)amino]-2-propanol
(29,6 g, 0,10 moles, ejemplo 12 de la patente de Estados Unidos nº
4.988.815) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a un
matraz de fondo redondo, de 1 litro, encamisado, que contenía
acetona en la parte exterior. La mezcla de reacción se agitó con una
barra de agitación y la acetona se puso a reflujo para dar una
temperatura de reacción interna constante de 53ºC. Después de 18
horas, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml). El
precipitado amarillo resultante se aisló por filtración y después se
lavó con N,N-dimetilformamida/agua al 50% hasta que
los lavados quedaron ligeramente coloreados. El sólido
amarillo/verde se lavó después con agua, se prensó en seco y se lavó
con éter. El sólido se secó al aire para dar 27,2 g de producto
crudo como un sólido amarillo/verde claro. Este material se
recristalizó en etanol/diclorometano para dar
2-metil-[(4-nitro-5-tetrazolo[1,5-a]quinolinil)amino]-2-propanol
como un sólido cristalino amarillo, p.f. 204ºC (desc.). Análisis:
Calculado para C_{13}H_{14}N_{6}O_{3}: % de C, 51,65; % de
H, 4,67; % de N, 27,8. Encontrado: % de C, 51,30; % de H, 4,69; % de
N, 27,43.
En un aparato de Paar se colocaron
2-metil-[(4-nitro-5-tetrazolo[1,5-a]quinolinil)amino]-2-propanol
(30,2 g, 0,10 moles, ejemplo 3), etanol (300 ml) y Pd al 5%/C (1,0 g
de húmedo al 50%). La mezcla se hidrogenó. La mezcla se diluyó con
diclorometano y después se filtró para separar el catalizador. El
filtrado se concentró bajo vacío. El producto crudo se recristalizó
en etanol para dar 20,5 g de
[(4-amino-5-tetrazolo[1,5-c]quinolinil)amino]-2-metil-2-propanol
como un sólido cristalino amarillo/verde, p.f.
164-167ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{16}N_{6}O: % de C, 57,33; % de H, 5,92; % de N,
30,88. Encontrado: % de C, 56,94; % de H, 5,88; % de N, 30,80.
Se disolvió
[(4-amino-5-tetrazolo[1,5-c]quinolinil)-amino]-2-metil-2-propanol
(5 g, 0,18 moles, ejemplo 4) en ortoformiato de trietilo (17 g). La
solución se calentó a 120ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con
ácido clorhídrico 1N. Se añadió ácido fórmico (20 ml) a la mezcla
que después fue calentada a reflujo durante una hora. La mezcla de
reacción se concentró bajo vacío y después se neutralizó con
hidróxido sódico. El producto crudo se recristalizó en
etanol/acetato de etilo para dar
\alpha,\alpha-dimetil-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinolin-6-etanol
como un sólido, p.f. 245-248ºC. Análisis: Calculado
para C_{14}H_{14}N_{6}O: % de C, 59,55; % de H, 4,99; % de N,
29,77. Encontrado: % de C, 59,44; % de H, 4,93; % de N, 29,65.
Se añadió cloruro de acetilo (16 g, 0,020 moles)
goteando a una solución de
[(4-amino-5-tetrazolo[1,5-c]quinolinil)amino]-2-metil-2-propanol
(5 g, 0,18 moles, ejemplo 4) en acetonitrilo. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado
resultante se aisló por filtración y después se disolvió en ácido
acético (alrededor de 50 ml). Esta solución se puso a reflujo
durante 2 horas y después se neutralizó con carbonato. El producto
crudo se aisló por filtración y después se recristalizó inicialmente
en hexano/acetato de etilo y después en etanol/acetato de etilo para
dar
\alpha,\alpha,5-trimetil-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinolin-6-etanol
como un sólido,p.f. 202-205ºC. Análisis: Calculado
para C_{15}H_{16}N_{6}O: % de C, 60,8; % de H, 5,44; % de N,
28,36. Encontrado: % de C, 60,68; % de H, 5,48; % de N, 28,28.
Se añadió
4-cloro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
(10,0 g, 0,0385 moles, ejemplo 77 de la patente de Estados Unidos nº
4.689.338) a hidrazina (30 ml). La mezcla se calentó rápidamente
hasta reflujo. El sólido se disolvió con un vigoroso calor de
reacción y después se formó un precipitado a medida que estaba a
reflujo la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con
agua. El precipitado se aisló por filtración y después se suspendió
en agua (100 ml). El sólido se llevó a solución por la adición de
ácido acético. La solución se filtró para separar trazas de sólido
sin disolver. El filtrado se hizo básico por la adición de hidróxido
amónico. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó
con agua y después se secó para dar 8,0 g de producto crudo como un
sólido blanco. Una muestra de este material se recristalizó en
metanol para dar
4-hidrazino-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína,
p.f. 202-205ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{17}N_{5}: % de C, 65,86; % de H, 6,71; % de N, 27,43.
Encontrado: % de C, 65,20; % de H, 6,6; % de N, 27,5.
Se añadió una solución de nitrito sódico (2,0 g,
3 mmol) en agua (5 ml) a una solución de
4-hidrazino-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
(4,0 g, 15,7 mmol, ejemplo 7) en una mezcla de ácido acético (5 ml)
y agua (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Se aisló un precipitado por filtración,
se lavó con agua y después se secó al aire para dar 4,1 g de
producto crudo. Este material se recristalizó en
diclorometano/etanol para dar 3,0 g de
6-(2-metilpropil)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
como un sólido cristalino de color crema, p.f.
208-212ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{14}N_{6}: % de C, 63,14; % de H, 5,30; % de N, 31,56.
Encontrado: % de C, 62,60; % de H, 5,2; % de N, 31,5.
Se calentó una suspensión de
4-cloro-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(1,0 g, 3,6 mmol, ejemplo 189, parte D, de la patente de Estados
Unidos nº 4.689.338) en hidrazina (3 ml, 6,9 mmol) en un baño de
vapor durante 1 hora y después se diluyó con agua. El precipitado
resultante se aisló por filtración. El sólido se disolvió en una
mezcla de ácido acético (2 ml) y agua (15 ml) y después se combinó
con una solución de nitrito sódico (0,5 g) en agua. El precipitado
resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para
dar 0,71 g de
\alpha,\alpha-dimetil-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinolin-6-etanol
como un sólido blanco, p.f. 246-247ºC (se contrajo a
230ºC). Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{6}O: % de C,
59,56; % de H, 5,00; % de N, 29,77. Encontrado: % de C, 59,45; % de
H, 5,06; % de N, 29,51.
Se combinaron
6-(2-metilpropil)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
(0,2 g, 0,75 mmol, ejemplo 8), trifenilfosfina (0,4 g, 1,5 mmol) y
1,2-diclorobenceno (5 ml) y se calentaron a reflujo
por la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se
diluyó con ciclohexano (25 ml). El precipitado se aisló por
filtración, se lavó con ciclohexano y después se secó para dar
1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
como un sólido, p.f. 209-210ºC. Análisis: Calculado
para C_{32}H_{29}N_{4}P: % de C, 76,78; % de H, 5,84; % de N,
11,19. Encontrado: % de C, 76,03; % de H, 5,87; % de N, 11,09.
Se añadió trifenilfosfina (4,5 g, 17,0 mmol) a
una mezcla de
\alpha,\alpha-dimetil-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinolin-6-etanol
(2,4 g, 8,5 mmol, ejemplo 9) y 1,2-diclorobenceno.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después
se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con metanol (400 ml)
y ácido clorhídrico (50 ml de 0,5N) y después se calentó en un baño
de vapor durante 2 horas. El precipitado resultante se aisló por
filtración y después se lavó con éter. El sólido se disolvió con
agua y la solución se hizo básica con hidróxido sódico al 10%.
Después de agitar durante 30 minutos, se filtró la mezcla de
reacción. El sólido recogido se enjuagó con agua y éter y después
se recristalizó en N,N-dimetilformamida/etanol para
dar alrededor de 1 g de
4-amino-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
como un sólido, p.f. 271-273ºC. Análisis: Calculado
para C_{14}H_{16}N_{4}O: % de C, 65,6; % de H, 6,29; % de N,
21,86. Encontrado: % de C, 65,37; % de H, 6,26; % de N, 21,61.
Se suspendió
1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(100 mg, ejemplo 10) en una mezcla de metanol (3 ml) y ácido
clorhídrico (10 ml de 0,5N). La mezcla se calentó en un baño de
vapor durante 2 horas y después se dejó reposar a temperatura
ambiente por la noche. Se filtró la mezcla de reacción. El filtrado
se hizo básico con hidróxido sódico al 10%. El precipitado
resultante se aisló por filtración y después se secó para dar
1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quenolein-4-amina.
Las propiedades espectrales de este material cuadraban con las de
una muestra auténtica.
Se añadió hidróxido sódico acuoso (30 h de 50%) a
una suspensión de
2-metil-[(4-nitro-5-tetrazolo[1,5-a]-quinolinil)amino]-2-propanol
(34,0 g, 0,1125 moles, ejemplo 3) en agua (500 ml). La mezcla se
calentó en un baño de vapor y el sólido se disolvió rápidamente. La
solución se calentó durante alrededor de 30 minutos y después, tras
agitar, empezó a cristalizar un sólido. La mezcla se hizo ácida con
ácido clorhídrico 6N. El sólido resultante se aisló por filtración;
se lavó en sucesión con agua, etanol y éter; después se secó bajo
vacío a 100ºC para dar 23,2 g de producto crudo como un sólido
amarillo pálido/verde. Se recristalizó una muestra (3,2 g)
inicialmente en metanol/diclorometano y después en tolueno para dar
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol.
Análisis: Calculado para C_{9}H_{5}N_{5}O_{3}: % de C,
46,76; % de H, 2,18; % de N, 30,29. Encontrado: % de C, 46,85; % de
H, 2,23; % de N, 29,91.
Se añadió trietilamina (0,6 ml, 4,32 mmol) a una
suspensión de
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
(1,5 g, 4,32 mmol, ejemplo 2) en diclorometano (20 ml). La mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió anhídrido triflico (0,73 ml,
4,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con
ácido clorhídrico 0,5N, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró bajo vacío. El residuo se combinó con hexanos (100 ml), se
puso a reflujo durante 15 minutos y se filtró. Al enfriar, precipitó
un sólido del filtrado. El sólido se aisló por filtración y se secó
para dar 0,2 g de trifluometanosulfonato de
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ilo
como un sólido blanco, p.f. 132-134ºC. Análisis:
Calculado para C_{10}H_{14}F_{3}N_{5}O_{5}S: % de C,
33,07; % de H, 1,11; % de N, 19,28. Encontrado: % de C, 33,19; % de
H, 1,28; % de N, 19,61.
Se añadió isobutilamina (1 ml) a una solución de
trifluometanosulfonato de 4-
nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ilo
(0,5 g, 1,37 mmol, ejemplo 14) en diclorometano (50 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se
diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se
secó sobre sulfato magnésico y después se concentró bajo vacío. El
residuo se purificó filtrando a través de una capa de gel de sílice
eluyendo con 2% de metanol en diclorometano. El sólido amarillo
resultante se recristalizó en acetato de etilo para dar 0,31 g de
N-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina,
p.f. 152-154ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{14}N_{6}O_{2}: % de C, 54,54; % de H, 4,93; % de N,
29,35. Encontrado: % de C, 54,45; % de H, 4,73; % de N, 29,47.
Se colocaron
N-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo-[1,5-a]quinolin-5-amina
(1,0 g, 3,5 mmol, ejemplo 15), etanol (100 ml) y Pt/C en un aparato
de Paar. La mezcla se hidrogenó a 3,44 x 10^{5} Pa. La mezcla de
reacción se filtró para separar el catalizador y después se
concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo
para dar 0,35 g de
N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina
como agujas blancuzcas, p.f. 148-150ºC. Análisis:
Calculado para C_{13}H_{16}N_{6}: % de C, 60,92; % de H, 6,29;
% de N, 32,79. Encontrado: % de C, 60,94; % de H, 6,25; % de N,
32,93.
Se combinó
N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a]-quinolin-4,5-diamina
(0,2 g, 0,78 mmol, ejemplo 16) con acetato de dietoximetilo (2 ml) y
se calentó en un baño de vapor durante 3 horas. Se añadieron agua
(10 ml) e hidróxido sódico al 10% (2 ml) y se calentó la mezcla de
reacción en un baño de vapor durante 1 hora. Se aisló un sólido por
filtración y después se recristalizó en metanol/acetato de etilo
para dar 0,16 g de
6-(2-metilpropil)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
como un sólido cristalino blanco, p.f. 210-212ºC.
150ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{6}: % de C,
63,14; % de H, 5,30; % de N, 31,56. Encontrado: % de C, 63,12; % de
H, 5,32; % de N, 31,61.
Se combinaron trietilamina (6 ml),
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol
(8,7 g, 37,6 mmol, ejemplo 13) y diclorometano (100 ml) y se
agitaron a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución. La
solución se enfrió hasta 15ºC. Se añadió anhídrido triflico (6,5 ml)
en porciones a la solución enfriada. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de
una capa de gel de sílice. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico
diluido frío y después se secó sobre sulfato magnésico. Se añadió
trietilamina (5,25 ml) a la solución en diclorometano y la mezcla
resultante se agitó durante alrededor de 10 minutos. Se añadió
goteando terc-butilamina (4,2 ml) a la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor
durante aproximadamente 15 minutos. El sólido resultante se aisló
por filtración y después se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para dar el producto crudo como un sólido amarillo. Este
material se recristalizó en etanol/agua para dar 5 g de
N-(1,1-dimetiletil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina.
La estructura se confirmó por espectroscopia de resonancia magnética
nuclear.
Se colocaron
N-(1,1-dimetiletil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina
(4,2 g, ejemplo 18), etanol (100 ml) y Pt/C (0,5 g) en un aparato de
Paar. La mezcla se hidrogenó. La mezcla de reacción se filtró para
separar el catalizador y después se concentró hasta sequedad bajo
vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/diclorometano
para dar
N^{5}-(1,1-dimetiletil)-tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina
como un sólido cristalino azul pálido.
Se añadió goteando acetato de dietoximetilo (1,9
ml) a una solución de
N^{5}-(1,1-dimetiletil)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina
(1,5 g, 5,9 mmol, ejemplo 19) en ácido acético (15 ml). La mezcla de
reacción se calentó en un baño de vapor durante 1 hora y después se
hizo básica con hidróxido sódico. El precipitado resultante se aisló
por filtración y después se recristalizó en etanol para dar
6-(1,1-dimetiletil)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]-quinoleína,
p.f. 224-226ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{14}N_{6}: % de C, 63,13; % de H, 5,29; % de N, 31,56.
Encontrado: % de C, 62,90; % de H, 5,44; % de N, 31,52.
Se añadió
6-(1,1-dimetiletil)-6H-imidazo[4,5-c]-tetrazolo[1,5-a]quinoleína
(1 g, 3,8 mmol, ejemplo 20) a ácido clorhídrico (5 ml de 6N); se
añadió agua (20 ml) y la mezcla se calentó en un baño de vapor
durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y después se hizo básica (pH 11) por adición de
solución de hidróxido sódico. El precipitado resultante se aisló por
filtración, se secó y después se recristalizó en
N,N-dimetilformamida para dar 0,65 g del producto
deseado como un sólido. Una muestra de este material se puso a
reflujo en una gran cantidad de diclorometano/metanol, se aisló por
filtración y después se secó para dar
6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína
como un sólido, p.f. >300ºC. Análisis: Calculado para
C_{10}H_{6}N_{6}: % de C, 57,14; % de H, 2,88; % de N, 39,98.
Encontrado: % de C, 56,89; % de H, 3,10; % de N, 39,34. La
estructura se confirmó tanto por espectroscopia de masas como por
espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
Claims (34)
1. Un procedimiento para preparar una (sustituida
en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, de
fórmula general
en la
que
R se selecciona de hidrógeno; alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono; halógeno; y alquilo de uno hasta cuatro
átomos de carbono;
n es uno o dos, con la condición de que si n es
dos, entonces dichos grupos R juntos contienen no más de seis átomos
de carbono;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo ue contiene uno hasta diez átomos de carbono;
alquilo sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos
de carbono; cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; y -CHR_{x}R_{y}
en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de carbono, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; y -CXR_{S}R_{T}, en la que R_{S} y
R_{T} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno; y X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi que contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en el que el grupo
alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y alquiltio de uno hasta
cuatro átomos de carbono, que comprende las etapas de:
(i) crear un
tetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol;
y
(ii) nitrar el compuesto de la etapa (i) para
dar un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-ol.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de:
(iii) sulfonar el compuesto de la etapa (ii) para
dar un
4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-sulfonato.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, que
comprende además la etapa de:
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con una amina para dar una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, que
comprende además la etapa de:
(v) reducir el compuesto de la etapa (iv) para
dar una (sustituida en la posición
5)-tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, que
comprende además la etapa de:
(vi) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(v) con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para dar una
(sustituida en la posición 5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazo[1,5-a]quinoleína.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, que
comprende además la etapa de:
(vii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(vi) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, que
comprende además las etapas de:
(viii) hidrolizar el compuesto de la etapa (vii)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(ix) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para preparar una (sustituida
en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, de
fórmula general
en la
que
R se selecciona de hidrógeno; alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono; halógeno; y alquilo de uno hasta cuatro
átomos de carbono;
n es uno o dos, con la condición de que si n es
dos, entonces dichos grupos R juntos contienen no más de seis átomos
de carbono;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo que contiene uno hasta diez átomos de carbono;
alquilo sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos
de carbono; cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; y -CHR_{x}R_{y}
en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de carbono, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; y -CXR_{S}R_{T}, en la que R_{S} y
R_{T} se seleccionan independientemente el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno; y X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi que contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en el que el grupo
alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y alquiltio de uno hasta
cuatro átomos de carbono, que comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
4)-amino-2-cloro-3-nitroquinoleína;
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con azida sódica para dar una (sustituida en la posición
5)-4-nitrotetrazolo[1,5-a]quinolin-5-amina.
9. El procedimiento de la reivindicación 8,
que comprende además la etapa de:
(iii) reducir el compuesto de la etapa (ii) para
dar una (sustituida en la posición
5)tetrazolo[1,5-a]quinolin-4,5-diamina.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, que
comprende además la etapa de:
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para dar
una (sustituida en la posición 5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]quinoleína.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, que
comprende además la etapa de:
(v) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iv) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, que
comprende además las etapas de:
(vi) hidrolizar el compuesto de la etapa (v)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(vii) aislar la (sustituida en la posición 1)
(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para preparar una
(sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, de
fórmula general
en la
que
R se selecciona de hidrógeno; alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono; halógeno; y alquilo de uno hasta cuatro
átomos de carbono;
n es uno o dos, con la condición de que si n es
dos, entonces dichos grupos R juntos contienen no más de seis átomos
de carbono;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo que contiene uno hasta diez átomos de carbono;
alquilo sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos
de carbono; cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; y -CHR_{x}R_{y}
en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de carbono, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; y -CXR_{S}R_{T}, en la que R_{S} y
R_{T} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno; y X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi que contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en el que el grupo
alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y alquiltio de uno hasta
cuatro átomos de carbono, que comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína;
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con hidrazina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-4-hidrazino-1H-imidazo[4,5-c]-quinoleína.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, que
comprende además la etapa de:
(iii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(ii) con nitrito sódico para dar una (sustituida en la posición
5)(sustituida en la posición
6)-6H-imidazo[4,5-c]-tetrazolo[1,5-a]quinoleína.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, que
comprende además la etapa de:
(iv) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(iii) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, que
comprende además las etapas de:
(v) hidrolizar el compuesto de la etapa (iv)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(vi) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
17. Un procedimiento para preparar una
(sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, de
fórmula general
en la
que
R se selecciona de hidrógeno; alcoxi de uno hasta
cuatro átomos de carbono; halógeno; y alquilo de uno hasta cuatro
átomos de carbono;
n es uno o dos, con la condición de que si n es
dos, entonces dichos grupos R juntos contienen no más de seis átomos
de carbono;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo que contiene uno hasta diez átomos de carbono;
alquilo sustituido que contiene uno hasta diez átomos de carbono, en
el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene tres hasta seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene tres hasta seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono; hidroxialquilo de uno hasta seis átomos de
carbono; alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno hasta seis
átomos de carbono; aciloxialquilo en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos hasta cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y el
resto alquilo contiene uno hasta seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; acilaminoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; aminoalquilo
disustituido en el que el resto alquilo contiene dos hasta cuatro
átomos de carbono; morfolinoalquilo en el que el resto alquilo
contiene dos hasta cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene dos hasta diez átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido
que contiene dos hasta diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno hasta cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos
de carbono; cicloalquilo que contiene tres hasta seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que contiene uno hasta cuatro átomos de carbono; y -CHR_{x}R_{y}
en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que, cuando
R_{y} sea hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno hasta cuatro átomos
de carbono, hidroxialcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos hasta diez átomos de carbono,
tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi contiene
uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene uno
hasta cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o
4-piridilo, y con la condición adicional de que,
cuando R_{y} sea un enlace carbono-carbono,
R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de uno hasta ocho átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; fenilo, estando dicho sustituyente de bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
de benceno con uno o dos restos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que, si dicho anillo de benceno está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos juntos contienen no más de
6 átomos de carbono; y -CXR_{S}R_{T}, en la que R_{S} y
R_{T} se seleccionan independientemente el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono, fenilo y
fenilo sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo
que consiste en alquilo de uno hasta cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno hasta cuatro átomos de carbono y halógeno; y X se
selecciona del grupo que consiste en alcoxi que contiene uno hasta
cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno
hasta cuatro átomos de carbono, alquilamido, en el que el grupo
alquilo contiene uno hasta cuatro átomos de carbono, amino, amino
sustituido, en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de
uno hasta cuatro átomos de carbono, azido, y alquiltio de uno hasta
cuatro átomos de carbono, que comprende las etapas de:
(i) crear una (sustituida en la posición
5)(sustituida en la posición
6)6H-imidazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]-quinoleína;
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa
(i) con trifenilfosfina para dar una (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, que
comprende además las etapas de:
(iii) hidrolizar el compuesto de la etapa (ii)
para dar una (sustituida en la posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;
y
(iv) aislar la (sustituida en la posición
1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable.
19. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7, 12, 16 ó 18, en el que la (sustituida en la
posición 1)(sustituida en la posición
2)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina
es
1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
20. El compuesto
4-nitrotetrazolo[1,5-a]-quinolin-5-ol.
21. Un compuesto de fórmula III
en la que R' se selecciona del grupo que consiste
en alquilo, haloalquilo y arilo; y R es como se define en la
reivindicación
1.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que R' es trifluometilo.
23. Un compuesto según la fórmula IV
en la que R_{1} y R son como se definen en la
reivindicación
1.
24. Un compuesto de fórmula V
en la que R_{1} y R son como se definen en la
reivindicación
1.
25. Un compuesto según la reivindicación 23 ó 24,
en el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
2-metilpropilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
bencilo y feniletilo.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, en
el que R_{1} es 2-metilpropilo.
27. Un compuesto de fórmula VI
en la que R_{1}, R_{2} y R son como se
definen en la reivindicación
1.
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en
el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
2-metilpropilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
bencilo y feniletilo.
29. Un compuesto según la reivindicación 27, en
el que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
metilo, etoximetilo y bencilo.
30. Un compuesto según la reivindicación 27, en
el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es hidrógeno.
31. Un compuesto de fórmula VII
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen
en la reivindicación
1.
32. Un compuesto de fórmula XI
en la que R_{1}, R_{2} y R son como se
definen en la reivindicación
1.
33. Un compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, 2-metilpropilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
bencilo y feniletilo y R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en hidrógeno, metilo, etoximetilo y bencilo.
34. Un compuesto según la reivindicación 27 ó 33,
en el que R_{1} es 2-metilpropilo y R_{2} es
hidrógeno.
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