PT1543002E - Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida - Google Patents
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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINAS VIA 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLINA-4-FTALIMIDA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de intermediários lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida úteis na preparação de lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-aminas, a um processo para preparar lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-aminas utilizando tais intermediários; e, a intermediários 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida. De um modo mais particular, a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Imiquimod) por introdução de um grupo amino na posição 4 do 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina via um intermediário 1-isobutil-l-H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida e ao intermediário 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4- ftalimida.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 Imiquimod, 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, é um modificador da resposta imunitária, útil para tratar infecções virais, tais como verrugas genitais. 0 Imiquimod é revelado nas patentes U.S. 4689338 e 5238944 e possui a estrutura: 1
São conhecidos na técnica vários métodos de preparação de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas, incluindo o Imiquimod. 0 grupo amino na posição 4 foi introduzido, essencialmente, de três modos: 0 primeiro é por substituição nucleofilica de um grupo de saida, e. g., Cl, triflato, etc., com amónia, dibenzilamina ou um grupo azida; o segundo é por reacção do N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina com hidróxido de amónio ou sais de amónio, na presença de cloreto de tosilo a 0-5 °C; e o terceiro é por reacção do N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina com isocianato de benzoilo.
As reacções de substituição nucleofilica são reveladas, por exemplo, nos documentos WO 97/48704, WO 92/06093, patentes U.S. 5395937, 5756747, 4988815, 5602256, 5578727, 4698348, 4689388, patentes Europeias EP 145340, EP 0385630, EP 310950 e JP 04193866. Especificamente, no documento WO 97/48704, o grupo amino é introduzido por reacção de um derivado 4-cloro com azida de sódio para se obter uma porção tetrazole. A reacção da porção tetrazole com trifenilfosfina proporciona o derivado 4-amino. Na patente U.S. 5395937, um derivado 4-triflato é feito reagir com dibenzilamina. A redução catalítica do derivado 4-dibenzilamino coloca um grupo amino na posição 4. A patente U.S. 5756474 2 revela uma substituição nucleofilica com amónia num derivado 4-cloro, obtido por isomerização do N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina no derivado 4-hidroxilo, seguido por reacção com POCI3. As seguintes patentes revelam todas uma substituição nucleofilica de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-cloro com amónia a elevada temperatura e pressão: 4988815, 5602256, 5578727, 4698348, 4689388, EP 145340, JP 04193866, EP 0385630 e EP 310950. O documento WO 92/06093 revela a reacção de N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina com hidróxido de amónio ou sais de amónio na presença de cloreto de tosilo a 0-5 °C. O documento WO 92/15581 revela a reacção de N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina com isocianato de benzoilo.
No entanto, existe uma necessidade na técnica para preparar lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-aminas, especialmente o Imiquimod com elevada pureza e elevado rendimento e que não necessite de elevada temperatura ou pressão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção é direccionada para um composto de fórmula (II): 3 (R)
(Π) em que
Ri é é seleccionado do grupo consistindo de: hidrogénio; um alquilo de cadeia linear ou ramificada de um até cerca de 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 até cerca de 6 átomos de carbono, em que o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior; alcenilo de cadeia linear ou ramificada de 2 até cerca de 10 átomos de carbono, em que a insaturação olefinica no grupo alcenilo está em, pelo menos, um átomo de carbono removido do azoto 1 e em que o alquilo de cadeia linear ou ramificada é opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 até cerca de 6 átomos de carbono, em que o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior; hidroxialquilo de um até cerca de seis átomos de carbono; aciloxialquilo, em que a porção aciloxilo é alcanoiloxilo de dois até cerca de quatro átomos de carbono ou benzoiloxilo e a porção alquilo contém um até cerca de seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo, em que os referidos substituintes benzilo, (fenil)etilo e fenilo são opcionalmente substituídos no anel de benzeno por uma ou duas porções seleccionadas independentemente do grupo consistindo de 4 alquilo inferior, alcoxilo inferior e halogéneo, com a condição de que quando o anel de benzeno é substituído por duas de tais porções, então as porções em conjunto contêm mais do que 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um até cerca de oito átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo, em que os referidos substituintes benzilo, (fenil)etilo e fenilo são opcionalmente substituídos no anel de benzeno por uma ou duas porções seleccionadas independentemente do grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior e halogéneo, com a condição de que quando o anel de benzeno é substituído por duas de tais porções, então as porções em conjunto contêm mais do que 6 átomos de carbono; R é seleccionado independentemente do grupo consistindo de: alcoxilo de um até cerca de quatro átomos de carbono; alquilo de um até cerca de quatro átomos de carbono; e halogéneo; e n é um número inteiro de 0 a 2, com a condição de que se n é 2, então os referidos grupos em conjunto não contêm mais do que 6 átomos de carbono.
Numa forma de realização preferida, Ri é isobutilo, R2 é hidrogénio, n é 0.
Noutro aspecto, a presente invenção é direccionada para um processo para preparar uma lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida de fórmula (II), compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (III) com ftalimida num solvente orgânico adequado, em que R, Ri, R2 e n estão definidos acima. 5
(Π) m
Noutro aspecto, a presente invenção é direccionada para um processo para preparar um composto de fórmula (I):
compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (II) com hidrato de hidrazina num solvente adequado, em que R, Ri, R2 e n estão definidos acima.
Estes e outros aspectos da presente invenção serão agora descritos em maior detalhe com referência à seguinte descrição detalhada da invenção. 6
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção é direccionada para um processo para preparar lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de fórmula (I). A lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina preferida é o Imiquimod. No entanto, o processo da invenção pode ser utilizado para preparar qualquer composto dentro do âmbito da fórmula (I), incluindo aqueles revelados nas patentes U.S. 5756747, 5395937, 4689338, EP 385630, WO 97/48704, WO 92/06093 e WO 92/15581, todas as quais são aqui incorporadas como referência, na sua totalidade. A invenção é também direccionada para novos intermediários lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida de fórmula (II), que são úteis na preparação de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de fórmula (I) e para um processo para preparar os intermediários de fórmula (II).
Os intermediários lH-imidazo[4,5-c]quinolina 4-ftalimida de fórmula (II) são preparados por reacção de um N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula (III) com ftalimida. A reacção é efectuada num solvente e numa base. Os solventes preferidos incluem cloreto de metileno e acetato de etilo. As bases preferidas incluem tri-n-butilamina, trietilamina e triisobutilamina. A mistura mais preferida é acetato de etilo e tri-n-butilamina. A reacção é, de um modo preferido, efectuada na presença de cloreto de benzoilo. A reacção é, de um modo preferido, efectuada a uma temperatura de entre cerca de 0-10 °C, durante um período de cerca de uma hora.
Os N-óxidos de lH-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula (III) podem ser obtidos através de qualquer método conhecido na 7 técnica, incluindo aqueles descritos nas: patente U.S. 5756747, WO 92/06093 e WO 92/15581.
Os intermediários lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida de fórmula (II) são, depois, feitos reagir com hidrato de hidrazina num solvente adequado para formar lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de fórmula (I) . A água é um solvente preferido. De um modo preferido, é adicionado álcool iso-octílico para evitar a formação de espuma. A reacção é, de um modo preferido, efectuada a uma temperatura de entre cerca de 94-95 °C, durante um período de cerca de 4-5 horas.
Um esquema reaccional que pode ser utilizado para preparar lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de fórmula (I) é apresentado abaixo:
Agente oxidante
nh2—nh2 1'
9 A presente invenção é ilustrada em maior detalhe com referência aos seguintes exemplos.
Exemplo 1
Preparação de 4-isobutil-3-nitroquinolina A 4-cloro-3-nitroquinolina é feita reagir com isobutilamina na presença de trietilamina (TEA) entre -10 e +15 °C em tolueno, enquanto se retira a humidade. Após lavagem e separação de fases, a solução orgânica está pronta para o próximo passo.
Exemplo 2
Preparação de 4-isobutil-3-aminoquinolina O grupo nitróxido da 4-isobutil-3-nitroquinolina produzida no Exemplo 1 é reduzido por redução catalítica utilizando tolueno como solvente, Pd/C a 5% (50% húmido) como catalisador, a 40-45 °C e pressão atmosférica, para produzir 4-isobutil-3-aminoquinolina. A velocidade da reacção depende da eficiência da agitação. Após filtração do catalisador, a solução está pronta para o próximo passo. 10
Exemplo 3
Preparação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina A ciclização da 4-isobutil-3-aminoquinolina, produzida no Exemplo 2, é efectuada em tolueno a 102-110 °C, utilizando TEOF (trietilortoformato) e 20% em mole de ácido fórmico para aumentar a velocidade da reacção, para produzir 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina. Antes da adição do TEOF, de modo a prevenir a sua hidrólise, é necessário remover a água, formada durante a redução catalítica, por destilação azeotrópica. Para manter a temperatura interna a 102-110 °C é destilada uma mistura de etanol e tolueno durante a reacção.
Exemplo 4
Preparação c]quinolina de N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5— A oxidação da 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina, produzida no Exemplo 3, é efectuada em tolueno a 40-45 °C, utilizando ácido peracético como oxidante, para produzir N-óxido de l-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina. O produto é isolado por filtração, após adição de uma solução de sulfato de sódio e hidróxido de amónio. 11
Exemplo 5
Preparação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4- ftalimida
Foram carregados 93 mL de cloreto de metileno e 15 g de N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina (HPLC = 95%) num balão de 250 mL de fundo redondo com três tubuladuras.
Depois, foram adicionados 24,55 g de tri-n-butilamina (98%) e 10,06 g de ftalimida (99%) ao balão sob azoto e agitação. A suspensão formada é arrefecida para 0 °C e a seguinte solução é vertida na suspensão, durante 1 hora: 12,7 g de cloreto de benzoilo (98%) em 13 mL de cloreto de metileno, enquanto a temperatura é mantida entre 0-10 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos e é retirada uma amostra. A análise por HPLC mostra que existe 0,32% do material de partida, 87,72% do produto alvo e 0,43% do derivado 4-hidroxilo. A solução é filtrada e o bolo filtrado é lavado 3 vezes com 10 mL de cloreto de metileno. O bolo filtrado húmido é ressuspenso a 25 °C durante, pelo menos, 7 horas em 100 mL de metanol. Após ressuspensão, a solução é filtrada e o bolo filtrado é lavado 2 vezes com 10 mL de metanol. Antes da segunda filtração, o HPLC mostra que existe ^ 0,4% do material de
partida e ^ 0,05% do derivado 4-hidroxilo. O sólido é seco sob vácuo, a 50 °C, durante 15 horas. O sólido seco pesa 18 g. A análise por HPLC mostra que o sólido é 98,98% puro e o rendimento é de 81,52% baseado no material de partida (N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina). 12
Exemplo 6
Preparação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Foram aquecidos 72 mL de água e 18 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida (HPLC = 98,98%) para 70 °C num reactor de 250 mL. São vertidas 4,8 g de hidrato de hidrazina no reactor enquanto se agita e, depois, são adicionados 2 mL de álcool iso-octilico ao reactor. A mistura reaccional é aquecida para 94-95 °C durante 4 horas e é retirada uma amostra. A análise por HPLC mostra que existe 6,16% de material de partida e 94% de material alvo. Para obter uma conversão completa do material de partida, a reacção é deixada a decorrer durante mais uma hora. A mistura reaccional é arrefecida para 60 °C e são adicionados 180 mL de metanol. A mistura é aquecida a refluxo durante 15 minutos, depois arrefecida à temperatura ambiente. A solução é filtrada e o bolo é lavado 3 vezes com 15 mL de uma mistura 3,5:1 de metanol e água. O sólido húmido obtido pesa 22,4 g. A análise por HPLC mostra que a sua pureza é de 98,23% (sem integração de ftal-hidrazida). O sólido húmido é tratado com 180 mL de água e 5,2 g de HC1 a 37% a 90-93 °C, durante 30 minutos. A suspensão quente é filtrada e o bolo é lavado 3 vezes com 15 mL de água. O sólido é ftal-hidrazida pesando 4,5 g. A solução quente é tratada a 90-93 °C com 0,115 g de Na2S204 e 0,576 g de carvão. Após 30 minutos, o carvão é removido por filtração e o bolo é lavado duas vezes com 10 mL de água. A solução é arrefecida para 70-75 °C e são adicionadas 10 g de NaOH a 30% para pH 11,54, momento em que precipita um sólido. A mistura é arrefecida para a temperatura ambiente e, após 1 hora, o sólido é filtrado e o bolo é lavado 3 vezes com 10 mL de água. São obtidas 15,1 g de Imiquimod húmido em bruto (cor rosa pálido). O Imiquimod é seco 13 para um peso de 10,57 g. O HPLC mostra que a pureza é de 98,12%. Encontram-se presentes 1,55% de ftal-hidrazida.
Exemplo 7
Purificação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
São carregados 53,55 mL de água, 23,62 mL de álcool butilico, 10,57 de Imiquimod em bruto e 4,77 g de HC1 a 37% num reactor de 100 mL. A mistura é aquecida para 55-60 °C para se obter uma solução. A solução é arrefecida para a temperatura ambiente e precipita um cristal branco. O sólido é filtrado e lavado 2 vezes com 5 mL de álcool butilico. São obtidas 13,63 g de cloridrato de Imiquimod húmido. A análise por HPLC mostra que existem 99,89% de Imiquimod e 0,01% de ftal-hidrazida. São carregados 120 mL de água e 13,63 g de cloridrato de Imiquimod húmido num reactor de 250 mL e aquecidos para 85-90 °C. A solução quente é filtrada e o bolo é lavado com 5 mL de água quente. Depois são adicionadas 0,024 g de Na2S2C>4. A solução incolor é arrefecida para 70-75 °C e são adicionadas 5,3 g de NaOH a 30% para proporcionar um pH de 9,7, momento em que precipita um sólido. A suspensão é arrefecida para 20 °C e filtrada. O bolo é lavado 3 vezes com 5 mL de água e duas vezes com 5 mL de metanol. Durante as lavagens não foi detectado cloreto através do nitrato de prata. O sólido é seco sob vácuo a 50 °C durante 8 horas. São obtidas 8,98 g de Imiquimod (cor branco sujo). O HPLC mostra que a pureza é de 99, 94% e o rendimento é de 63,3% baseado no material de partida (N-óxido de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina).
Lisboa, 25 de Setembro de 2006 14
Claims (19)
- REIVINDICAÇÕESem que Ri é seleccionado do grupo consistindo de: hidrogénio; um alquilo de cadeia linear ou ramificada de um até cerca de 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 até cerca de 6 átomos de carbono, em que o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior; alcenilo de cadeia linear ou ramificada de 2 até cerca de 10 átomos de carbono, em que a insaturação olefinica no grupo alcenilo está em, pelo menos, um átomo de carbono removido do azoto 1 e em que o alquilo de cadeia linear ou ramificada é opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 até 6 átomos de carbono, em que o referido cicloalquilo é opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior; hidroxialquilo de um até cerca de seis átomos de carbono; aciloxialquilo, em que a porção aciloxilo é alcanoiloxilo de dois até cerca de quatro átomos de carbono ou 1 benzoiloxilo e a porção alquilo contém um até cerca de seis átomos de carbono, benzilo; (fenil)etilo; e fenilo, em que os referidos substituintes benzilo; (fenil)etilo e fenilo são opcionalmente substituídos no anel de benzeno por uma ou duas porções seleccionadas independentemente do grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior e halogéneo, com a condição de que quando o anel de benzeno é substituído por duas de tais porções, então as porções em conjunto contêm mais do que 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um até cerca de oito átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo, em que os referidos substituintes benzilo, (fenil)etilo e fenilo são opcionalmente substituídos no anel de benzeno por uma ou duas porções seleccionadas independentemente do grupo consistindo de alquilo inferior, alcoxilo inferior e halogéneo, com a condição de que quando o anel de benzeno é substituído por duas de tais porções, então as porções em conjunto contêm mais do que 6 átomos de carbono; R é seleccionado independentemente do grupo consistindo de: alcoxilo de um até cerca de quatro átomos de carbono; alquilo de um até cerca de quatro átomos de carbono; e halogéneo; e n é um número inteiro de 0 a 2, com a condição de que se n é 2, então os referidos grupos em conjunto não contêm mais do que 6 átomos de carbono. 2
- 2. Composto da reivindicação 1, em que Ri é isobutilo, R2 é hidrogénio e n é 0.
- 3. Processo para preparar uma lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-ftalimida de fórmula (II):(H) compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (III) :com ftalimida, em que Ri, R2, R e n são como definidos na reivindicação 1.
- 4. Processo da reivindicação 3, em que a reacção ocorre na presença de uma base e um solvente. 3
- 5. Processo da reivindicação 4, em que o solvente é seleccionado do grupo consistindo de cloreto de metileno e acetato de etilo e a base é seleccionada do grupo consistindo de tri-n-butilamina, trietilamina e tri-isobutilamina.
- 6. Processo da reivindicação 5, em que o solvente é o acetato de etilo e a base é a tri-n-butilamina.
- 7. Processo da reivindicação 4, em que a reacção ocorre também na presença de um halogeneto de ácido orgânico.
- 8. Processo da reivindicação 7, em que o halogeneto de ácido orgânico é cloreto de benzoilo.
- 9. Processo da reivindicação 3, em que a reacção ocorre a uma temperatura de entre cerca de 0 a cerca de 10 °C.
- 10. Processo da reivindicação 3, em que um composto de fórmula (III) e ftalimida são feitos reagir durante um período de cerca de 1 hora.
- 11. Processo para preparar um composto de fórmula (I):0) compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (II): 4 m(Π) com hidrato de hidrazina, em que Ri, R2, R e n são como definidos na reivindicação 1.
- 12. Processo da reivindicação 11, em que a reacção ocorre na presença de um solvente e álcool iso-octilico.
- 13. Processo da reivindicação 12, em que o solvente é água.
- 14. Processo da reivindicação 11, em que a reacção é efectuada a uma temperatura de entre cerca de 94-95 °C.
- 15. Processo da reivindicação 11, em que o composto de fórmula II e o hidrato de hidrazina são feitos reagir durante um período de cerca de 4 até cerca de 5 horas.
- 16. Processo para preparar um composto de fórmula (I): (R)-nh2 ω compreendendo: 5 a) preparar um composto de fórmula (II) com um processo de acordo com a reivindicação 3; e II num composto R e n são como para preparar um b) converter o composto de fórmula de fórmula (I), em que Ri, R2, definido na reivindicação 1.
- 17. Processo de acordo com a reivindicação 11, composto de fórmula (I): compreendendo: ea) preparar um composto de fórmula (II) : (Π) 6 b) fazer reagir o composto de fórmula (II) com hidrato de hidrazina para formar um composto de fórmula (I).
- 18. Processo de qualquer uma das reivindicações 3, 11, 16 e 17, em que Ri é isobutilo, R2 é hidrogénio e n é 0.
- 19. Composto da reivindicação 1, produzido pelo processo da reivindicação 3. Lisboa, 25 de Setembro de 2006 7
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