ES2214665T3 - Alcoxidos metalicos. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A ALCOXIDOS METALICOS QUE SON ADECUADOS PARA REACCIONAR CON UNA BE - LACTAMA, PARA PREPARAR E STERES DE ISOSTERINA SUSTITUIDOS CON N - ACILO, N - SULFONILO Y N FOSFORILO.
Description
Alcóxidos metálicos.
Se han encontrado tres ésteres de la
N-acil fenil isoserina, taxol, taxótero y
cefalomanina que poseen propiedades importantes como agentes
antitumorales. Esta solicitud describe, en general, un procedimiento
para la preparación de ésteres de isoserina sustituidos con
N-acil, N-sulfonil y
N-fosforil, y a una semisíntesis para la preparación
de derivados de taxanos como el taxol, taxótero y otros derivados
biológicamente activos que impliquen la utilización de alcóxidos
metálicos y \beta-lactamas, en particular.
La familia taxano de terpenos, de la cual es
miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el
campo biológico como en el químico. El taxol es un agente
quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de
actividad antileucémica e inhibidora de tumores. El taxol tiene la
siguiente fórmula estructural:
en donde Ph es fenilo y Ac es acetilo. Debido a
esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido
actualmente a ensayos clínicos tanto en Francia como en Estados
Unidos.
El suministro de taxol para estos ensayos
clínicos está siendo proporcionado actualmente por la corteza de
Taxus brevifollia (Tejo del Oeste). Sin embargo, el taxol se
encuentra únicamente en cantidades diminutas en la corteza de estos
de hoja perenne que crecen lentamente, causando una preocupación
considerable porque el suministro limitado de taxol no cubra la
demanda. En consecuencia, los químicos en los últimos años han
gastado sus energías en intentar encontrar una ruta sintética viable
para la preparación de taxol. Hasta ahora, los resultados no han
sido totalmente satisfactorios.
Una ruta sintética que ha sido propuesta está
dirigida a la síntesis del núcleo del taxano tetracíclico a partir
de productos químicos. Ha sido publicada por Holton et al.,
en JACS 110, 658 (1998) una síntesis de la taxusina
congénere del taxol. A pesar del progreso realizado en esta
aproximación, la síntesis total final de taxol es, sin embargo,
probablemente un proceso multietapa, tedioso y caro.
Una aproximación semi-sintética
para la preparación del taxol ha sido descrita por Greene et
al, en JACS 110, 5917 (1988) e implica la utilización de
un congénere del taxol, la 10-desacetil baccatina
III que tiene la estructura de fórmula II mostrada más abajo:
La 10-desacetil baccattina III es
más fácilmente accesible que el taxol puesto que este se puede
obtener de las agujas de Taxus baccata. De acuerdo con el
procedimiento de Greene, et al., la
10-desacetil baccatina III se convierte en taxol
mediante la unión del grupo 10-acetil y mediante la
unión de la cadena lateral del éster \beta-amido
en C-13 a través de la esterificación del alcohol en
C-13 con una unidad del ácido carboxílico
\beta-amido. Aunque esta aproximación requiere de
relativamente pocas etapas, la síntesis de la unidad del ácido
carboxílico \beta-amido es un proceso
multi-etapa que procede con un rendimiento bajo y la
reacción de acoplamiento es tediosa y también procede con un
rendimiento bajo. Sin embargo, esta reacción de acoplamiento es una
etapa clave que se requiere en cada síntesis considerada del taxol o
de un derivado biológicamente activo del taxol, puesto que ha sido
demostrado por Wani et al., en JACS 93, 2325 (1971)
que la presencia de la cadena lateral del éster
\beta-amido en C13 es necesaria para la actividad
antitumoral.
Más recientemente, ha sido publicado en Colin
et al., patente US 4.814.470 que los derivados de taxol de la
fórmula (III) de más abajo, tienen una actividad significativamente
mayor que la del taxol (I).
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y
R''' representa hidroxilo y el otro representa
terc-butoxicarbonila-
mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos.
mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con Colin et al., la patente US
4.418.470 los productos de fórmula general (III) se obtienen
mediante la acción de la sal de sodio del terc-butil
N-clorocarbamato sobre un producto de fórmula
general:
en el que R' indica un acetilo o un radical
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, seguido de la
sustitución del grupo o grupos
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por hidrógeno. Sin
embargo, está publicado por Denis et al. en la patente US Nº
4.924.011 que este procedimiento lleva a una mezcla de isómeros que
tiene que ser separada y, como resultado, no toda la baccatina III o
la 10-desacetilbaccatina III utilizada para la
preparación del producto de fórmula general IV se pueda convertir en
un producto de fórmula general
(III).
En un esfuerzo por mejorar el procedimiento de
Colin et al., Denis et al., describe un procedimiento
diferente para la preparación de derivados de baccatina III o de
10-desacetilbaccatina III de fórmula general
en la que R' indica hidrógeno o acetilo en donde
un ácido de
fórmula:
en el que R_{1} es un grupo protector de
hidroxilo, se condensa con un derivado de taxano de
fórmula:
en el que R_{2} es un grupo acetilo protector
de hidroxilo y R_{3} es un grupo protector de hidroxilo, y los
grupos protectores R_{1}, R_{3} y, cuando se considere
apropiado, R_{2} son sustituidos, a continuación, por hidrógeno.
Sin embargo, este procedimiento utiliza condiciones relativamente
rigurosas, procede con una conversión muy baja y proporciona unos
rendimientos inferiores a los
óptimos.
Queda una dificultad mayor en la síntesis de
taxol y otros agentes antitumorales potenciales que es la falta de
un procedimiento fácilmente asequible para la unión fácil al oxígeno
de C-13 de la unidad química que proporciona la
cadena lateral éster \beta-amido. El desarrollo de
dicho procedimiento para su unión con un rendimiento elevado
facilitaría la síntesis de taxol así como de los agentes
antitumorales relacionados que tengan un conjunto de sustituyentes
nucleares modificados o una cadena lateral modificada en
C-13. Esta necesidad se ha satisfecho con el
descubrimiento de un procedimiento nuevo, eficiente, para la unión
al oxígeno de C-13, de la unidad química que
proporciona la cadena lateral \beta-amido
éster.
Otra dificultad mayor encontrada en la síntesis
de taxol es que los procedimientos conocidos para la unión de la
cadena lateral del \beta-amido éster en
C-13 no son en general, suficientemente
diastereoselectivos. Por lo tanto, el precursor de cadena lateral se
debe preparar en una forma ópticamente activa para obtener el
diastereoisómero deseado durante la unión. El procedimiento descrito
en el presente documento, sin embargo, es altamente
diastereoselectivo, permitiendo, de esta manera, la utilización de
una mezcla racémica de un precursor de cadena lateral, eliminando la
necesidad de un procedimiento de separación del precursor en sus
respectivas formas enantioméricas caro, que consume tiempo. La
reacción procede, adicionalmente, a una velocidad más rápida que en
los procedimientos anteriores, permitiendo, de esta manera, la
utilización de menos precursor de cadena lateral del requerido por
los procedimientos anteriores.
Se describe en el presente documento un
procedimiento para la preparación de ésteres N-acil,
N-sulfonil y N-fosforil de
isoserina. También se describen un precursor de cadena lateral para
la síntesis de derivados de taxano; un procedimiento para la unión
del precursor de cadena lateral con un rendimiento relativamente
elevado como para proporcionar un intermedio que se convierte
fácilmente en el derivado de taxano deseado; y dicho procedimiento
que es altamente diastereoselectivo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un alcóxido metálico que tiene la fórmula:
en
donde:
M es un metal,
E_{1}, E_{2} y el carbono a los que están
unidos comprenden un núcleo de taxano bi-, tri- o tetracíclico,
y
E_{3} es hidrógeno.
De acuerdo con un aspecto preferido se
proporciona un alcóxido metálico que tiene la fórmula:
en
donde
M es un metal,
R_{15} y R_{16} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi,
ariloiloxi corto o R_{15} y R_{16} forman juntos un oxo;
R_{17} y R_{18} son independientemente
hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
corto o R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo;
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno o hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o
ariloiloxi corto;
R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
corto o R_{21} y R_{22}forman juntos un oxo;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno o hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o
ariloiloxi corto;
R_{23} y R_{24} forman juntos un oxo o
metileno o;
R_{23} y R_{24} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxirano o
R_{23} y R_{22} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{25} es hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi corto;
R_{26} hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi corto; o
R_{25} y R_{26} juntos forman un oxo; y
R_{27} es hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi corto.
En un alcóxido metálico de fórmula (II) R_{22}
y R_{23} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo oxetano.
En un alcóxido preferido de fórmula (II):
R_{15} es -OT_{2} o -OCOCH_{3};
R_{16} es hidrógeno;
R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo;
R_{19} es -OT_{1};
R_{20} y R_{21} son hidrógeno;
R_{22} y R_{23} y los átomos de carbono a los
cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{24} -OCOCH_{3};
R_{25} es PhCOO-;
R_{26} es hidrógeno;
R_{27} es hidroxilo; y
T_{1} y T_{2} son independientemente
hidrógeno o grupos protectores hidroxilo.
También se describe en el presente documento un
procedimiento para la preparación de ésteres de isoserina que tienen
la fórmula M puede ser un metal del grupo IA, IIA, IIIA, lantánido,
actínido o del grupo de transición IIIA, IVA, VA o VIA. Por ejemplo,
M es litio, magnesio, sodio, potasio o titanio. Preferiblemente el
metal es litio.
que comprende hacer reaccionar una
\beta-lactama con un alcóxido metálico, teniendo
la \beta-lactama la
fórmula
y el alcóxido metálico teniendo la
fórmula
MOCE_{1}E_{2}E_{3}
en
donde
R_{1} es -OR_{6}, -SR_{7} o
-NR_{8}R_{9};
R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o
acilo, con la condición, sin embargo, que R_{3} y R_{4} no sean
ambas acilo;
R_{5} es -COR_{10}, -COOR_{10},
-COSR_{10}, -CONR_{8}R_{10}, -SO_{2}R_{11} o
-POR_{12}R_{13},
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que aumente la solubilidad en agua del derivado de
taxano,
R_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo,
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo,
R_{9} es un grupo protector de amino,
R_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
o heteroarilo,
R_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OR_{10} o -NR_{8}R_{14},
R_{12} y R_{13} son independientemente
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OR_{10} o
-NR_{8}R_{14},
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
E_{1}, E_{2} y E_{3} son independientemente
hidrógeno, hidrocarburo o cíclico, con la condición de que por lo
menos uno de E_{1}, E_{2} y E_{3} sea diferente de hidrógeno.
Preferiblemente, en dicho procedimiento dos de E_{1}, E_{2} y
E_{3} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos
comprenden un esqueleto mono- o policíclico.
El alcóxido metálico y la
\beta-lactama se pueden seleccionar de tal manera
que proporcionen un procedimiento para la preparación de taxol,
taxótero y otros derivados de taxano biológicamente activos que
tengan la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1}-R_{14} son tal y como
se han definido previamente,
R_{15} y R_{16} son independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi,
ariloiloxi corto o R_{15} y R_{16} forman juntos un oxo;
R_{17} y R_{18} son independientemente
hidrógeno o un alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, o ariloiloxi
corto, o R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo,
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
corto,
R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
corto o R_{21} y R_{22} forman juntos un oxo;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno o hidroxi o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o
ariloiloxi corto,
R_{23} y R_{24} forman juntos un oxo o
metileno o
R_{23} y R_{24} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxirano o
R_{23} y R_{22} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos un anillo oxetano,
R_{25} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi corto, o
R_{26} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi, ariloiloxi corto, o R_{26} y R_{25}
forman juntos un oxo, y
R_{27} es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi,
alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi corto.
Brevemente, por lo tanto, los derivados de taxano
se preparan mediante reacción de una \beta-lactama
(2) con un alcóxido metálico que tiene un núcleo de taxano bi-, tri-
o tetracíclico para formar un intermedio
\beta-amido éster. El intermedio se convierte, a
continuación, en el derivado de taxano. La
\beta-lactama (2) tiene la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}-R_{5} son
según se han definido previamente. El alcóxido metálico tiene
preferiblemente el núcleo de un taxano tricíclico que corresponde a
la fórmula
general:
en donde M es un metal, y
R_{15}-R_{17} son según se han definido
previamente. Más preferiblemente, el alcóxido metálico tiene el
núcleo de taxano tetracíclico correspondiente a un alcóxido metálico
(3) en donde R_{22} y R_{23} forman juntos un anillo
oxetano.
Otros objetivos y características de esta
invención serán en parte evidentes y en parte indicadas aquí más
adelante.
Se describe en el presente documento un
procedimiento para la preparación de ésteres de isoserina
sustituidos, en general, y de taxol, taxótero y otros derivados de
taxano que son biológicamente activos utilizando una
\beta-lactama (2), la estructura de la cual se
describe aquí más abajo:
En donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} son según se han definido previamente.
R_{5} de la \beta-lactama (2)
es preferiblemente -COR_{10} con R_{10} siendo arilo,
heteroarilo, fenilo p-sustituido o alcoxi inferior y
más preferiblemente fenilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi
("t-BuO"; (CH_{3})_{3}CO-), o
en donde X es Cl, Br, F, CH_{3}O- o NO_{2}-.
Preferiblemente, R_{2} y R_{4} son hidrógeno o alquilo inferior.
R_{3} es preferiblemente arilo, más preferiblemente naftilo,
fenilo,
en donde X es según se ha definido previamente,
Me es metilo y Ph es fenilo. Preferiblemente, R_{1} se selecciona
de -OR_{6}, -SR_{7} o -NR_{8}R_{9} en donde R_{6},
R_{7} y R_{9} son grupos protectores de hidroxilo, sulfhidrilo y
amino, respectivamente, R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo. Más preferiblemente, R_{1} es
-OR_{6} en donde R_{6} es trietilsilil ("TES"),
1-etoxietilo ("EE") o
2,2,2-tricloroetoximetilo.
Los grupos alquilo de la
\beta-lactama, ya sean solos o con diversos
sustituyentes definidos aquí más arriba son preferiblemente alquilo
inferior que contiene de uno a seis átomos de carbono en la cadena
principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena
lineal o ramificada e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo, amilo, hexilo y
similares.
Los grupos alquenilo de la
\beta-lactama, ya sean solo o con diversos
sustituyentes definidos aquí más arriba, son preferiblemente
alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser
de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y
similares.
Los grupos alquinilo de la
\beta-lactama, ya sean solos o con diversos
sustituyentes definidos aquí más arriba, son preferiblemente
alquinilos inferiores que contienen de dos a seis átomos en la
cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser de
cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo,
isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Las unidades arilo de la
\beta-lactama descritos, ya sean solos o con
diversos sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen fenilo, \alpha-naftilo o
\beta-naftilo, etc. Los sustituyentes incluyen
alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo,
acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El fenilo es el arilo más
preferido.
Como se ha indicado más arriba, R_{1} de la
\beta-lactama (2) puede ser -OR_{6} con R_{6}
siendo alquilo, acilo, etoxietilo ("EE"), trietilsililo
("ES"), 2,2,2-tricloroetoximetilo u otro grupo
protector de hidroxilo como acetales o éteres, es decir metoximetilo
("MOM"), benziloximetilo; ésteres como acetatos; carbonatos,
como los carbonatos de metilo; y alquil y arilsililos como el
trietilsililo, trimetilsililo,
dimetil-t-butilsililo,
dimetilarilsililo, dimetilheteroarilsililo y triisopropilsililo, y
similares. Una gran diversidad de grupos protectores del grupo
hidroxilo y de la síntesis de los mismos se puede encontrar en
"Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greenen,
John Wiley and Sons, 1981. El grupo protector de hidroxilo
seleccionado debería de ser fácilmente extraído en condiciones que
sean suficientemente suaves, p.e. HF 48%, acetonitrilo, piridina o
HCl al 0,5%/agua/etanol y/o zinc/ácido acético de tal manera que no
se altere la unión éster u otros sustituyentes del intermedio de
taxol. Sin embargo, R_{6} es preferiblemente trietilsililo,
1-etoxietilo o
2,2,2-tricloroetoximetilo, y más preferiblemente
trietilsililo.
Tal y como se han indicado previamente, R_{7}
puede ser un grupo protector de sulfhidrilo y R_{9} puede ser un
grupo protector de amina. Grupos protectores de sulfhidrilo incluyen
los hemitioacetales como el 1-etoxietilo y
metoximetilo, tioésteres o tiocarbonatos. Grupos protectores de
amina incluyen carbamatos, por ejemplo el
2,2,2-tricloroetilcarbamato o el
tercbutilcarbamato. Una diversidad de grupos protectores
amina y sulfhidrilo se pueden encontrar en el texto anteriormente
identificado de T. W. Greene.
Puesto que la \beta-lactama (2)
tiene varios carbonos asimétricos, es conocido por aquellos expertos
en la materia que los compuestos de la presente invención que tienen
carbonos asimétricos pueden existir en formas diastereoméricas,
racémicas u ópticamente activas. Todas estas formas se contemplan
dentro del ámbito de la presente invención. Más específicamente, la
presente invención incluye enantiómeros, diastereómeros, mezclas
racémicas y otras mezclas de los mismos.
Las \beta-lactamas (2) se
pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente
asequibles, tal y como se ilustra en los esquemas A y B
posteriores:
Esquema
A
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2},
25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico,
CH_{3}CN, -10ºC, 10 minutos; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min;
(d) etilviniléter, THF, tolueno, ácido sulfónico (cat.), 0ºC, 1,5 h;
(e) n-butil-litio, éter, -78ºC, 10
min; cloruro de benzoilo, -78ºC, 1h; (f) diisopropilamida de litio,
THF -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF -78ºC a
0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida son fácilmente 35
asequibles. En el esquema A, el cloruro de acetilo
\alpha-acetoxi se prepara a partir de ácido
glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa
con iminas preparadas a partir de aldehídos y
p-metoxianilina para dar
1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas.
El grupo 3-hidroxil se protege con
1-etoxietil, pero se puede proteger con una
diversidad de grupos estándar como el grupo trietilsilil u otros
grupos trialquil (o aril) silil. El grupo
p-metoxifenil se puede eliminar fácilmente por medio
de la oxidación con nitrato de amonio cérico y el grupo aciloxi se
puede hidrolizar bajo condiciones estándar familiares para aquellos
experimentados en la materia para proporcionar
3-hidroxi-4-arilazetidín-2-onas.
En el esquema B, el etil-\alpha-
rietilsililoxiacetato se prepara fácilmente a partir de ácido
glicólico.
Las \beta-lactamas racémicas se
pueden resolver en los enantiómeros puros antes de la protección
mediante recristalización de los correspondientes ésteres del
2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético.
Sin embargo, la reacción descrita aquí posteriormente en la que se
une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene
la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, de esta
manera, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de
cadena lateral.
El
3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidín-2-ona
del esquema A y la
3-(1-trietilsililoxi)-4-fenilazetidín-2-ona
del esquema B se pueden convertir en la b-lactama
(2), mediante tratamiento con una base, preferiblemente
n-butillitio y un cloruro de acilo,
alquilcloroformato, cloruro de sulfonilo, cloruro de fosfinilo o
cloruro de fosforilo a -78ºC o inferior.
El procedimiento descrito en el presente
documento es particularmente útil para la esterificación de
alcóxidos metálicos mono o policíclicos que están representados por
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que E_{1}, E_{2} y el carbono a los
cuales están unidos definen un esqueleto carbocíclico y/o
heterocíclico que puede ser mono o policíclico y E_{3} es
hidrógeno o hidrocarburo preferiblemente alquilo inferior. Más
preferiblemente, el esqueleto carbocíclico y/o heterocíclico
comprende aproximadamente de 6 a 20 átomos y los heteroátomos son
oxígeno. El esqueleto cíclico puede ser un hidrocarburo y/o
heterosustituido con heterosustituyentes que incluyen, por ejemplo,
esteres, éteres, aminas, alcoholes, alcoholes protegidos, grupos
carbonilo, halógenos, oxígeno, oxígeno sustituido o nitrógeno
sustituido.
Cuando los alcóxidos metálicos tienen el núcleo
de un taxano bi-, tri- o tetracíclico el procedimiento descrito aquí
se puede utilizar ventajosamente para preparar derivados de taxano,
de los que se ha encontrado que muchos tienen una actividad
biológica notable. Tal y como se utiliza en el presente documento,
un alcóxido metálico que tiene el núcleo de taxano bicíclico tiene
el esqueleto carbocíclico correspondiente a los anillos A y B del
alcóxido metálico (3):
M y R_{15}-R_{27} son según
se han definido previamente. Un alcóxido metálico que tiene el
núcleo de un taxano tricíclico tiene el esqueleto carbocíclico
correspondiente a los anillos A, B y C del alcóxido metálico (3). Un
alcóxido metálico que tenga el núcleo de taxano tetracílico tiene
los anillos carbocíclicos A, B y C del alcóxido metálico (3) y el
anillo oxetano definido por R_{22}, R_{23} y los carbonos a los
cuales están unidos.
Preferiblemente, el alcóxido metálico utilizado
en el procedimiento descrito en el presente documento es un alcóxido
metálico (3). Más preferiblemente, R_{15} es -OT_{2} o
-OCOCH_{3}; R_{16} es hidrógeno, R_{17} y R_{18} forman
juntos un oxo; R_{19} es -OT_{1}; R_{20} y R_{21} son
hidrógeno, R_{22} y R_{23} junto con los átomos de carbono a los
cuales están unidos forman un anillo oxetano, R_{24} es
CH_{3}COO-; R_{25} es PhCOO-; R_{26} es hidrógeno; R_{27} es
hidroxilo, y T_{1} y T_{2} son independientemente hidrógeno o
grupos protectores de hidroxilo.
El sustituyente metálico, M, del alcóxido
metálico (3) es un metal del Grupo IA, IIA, IIIA, un elemento
lantánido o actínido o un metal de transición, del Grupo IIIA, IVA,
VA o VIA. Preferiblemente, es un metal del Grupo IA, IIA o de
transición y más preferiblemente es litio, magnesio, sodio, potasio
o titanio.
Los grupos alquilo del alcóxido metálico, ya sean
solos o con diversos sustituyentes definidos aquí más arriba, son
preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a seis átomos
de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de carbono.
Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
arilo, hexilo y similares.
Los grupos alquenilo del alcóxido metálico, ya
sean solos o con diversos sustituyentes definidos aquí más arriba
son preferiblemente alquenilos cortos que contienen de dos a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de
carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo,
hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo del alcóxido metálico, ya
sean solos o con diversos sustituyentes definidos aquí más arriba
son preferiblemente alquinilos inferiores que contienen de dos a
seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de
carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y
similares.
Ejemplos de alcanoiloxi incluyen el acetato,
propionato, butirato, valerato, isobutirato y similares. El
alcanoiloxi más preferido es el acetato.
Las unidades arilo del alcóxido metálico, ya sean
solas o con diversos sustituyentes, contienen de 6 a 10 átomos de
carbono e incluyen fenilo, \alpha-naftilo o
\beta-naftilo, etc. Los sustituyentes incluyen
alcanoxi, hidroxilo, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo,
aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El fenilo es el arilo más
preferido.
Los alcóxidos metálicos (3) se preparan mediante
reacción de un alcohol que tiene de dos a cuatro anillos del núcleo
de taxano y un grupo hidroxilo en C-13 con un
compuesto organometálico en un disolvente adecuado. Preferiblemente,
el alcohol es un derivado de la baccatina III o de la
10-desacetilbaccatina III que tiene la
estructura
en donde T_{1} es un grupo protector de
hidroxilo, y Z es -OT_{2}, en donde T_{2} es acilo,
preferiblemente acetilo u otro grupo protector de hidroxilo. Más
preferiblemente, el alcohol es una baccatina III protegida, en
particular la 7-O-trietilsilil
baccatina III (la cual se puede obtener según se describe en Greene,
et al., en JACS 110, 5917 (1988) o mediante otras
rutas) o la
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina
III.
Como se publica en Greene et al., la
10-desacetil baccatina III se convierte en la
7-O-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se publica para que sean las
condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la
10-desacetil baccatina III reacciona con 20
equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo
atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 mL de
piridina/mmol de 10-desacetil baccatina III para
proporcionar el
7-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III (6a) como producto de reacción con un rendimiento del
84-86% después de la purificación. El producto de
reacción se acetila, a continuación, con 5 equivalentes de
CH_{3}COCl y 25 mL de piridina/mmol de (6a) a 0ºC bajo una
atmósfera de argón durante 48 horas para proporcionar el
7-O-trietilsilil baccatina III (6b)
con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS
110, 5917 a 5918 (1988).
Alternativamente, la
7-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III (6a) se puede proteger en el oxígeno en
C-10 con un grupo protector de hidroxilo ácido
lábil. Por ejemplo, el tratamiento de (6a) con
n-butil-litio en THF seguido de
cloruro de trietilsililo (1,1 mol equiv.) a 0ºC da la
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III (6c) con un 95% de rendimiento. También, (6a) se puede
convertir en la
7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil)
baccatina III (6d) con un rendimiento del 90% mediante tratamiento
con un exceso de etilviniléter y una cantidad catalítica de ácido
metanosulfónico. Estas preparaciones se ilustran en el esquema de
reacción de más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
7-O-trietilsilil bacattina III (6b),
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III (6c) o la
7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil)
baccatina III (6d) reacciona con un compuesto organometálico como el
n-butillitio en un disolvente como el
tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido metálico
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III (7b),
13-O-litio-7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III (7c) o
13-O-litio-7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil)
baccatina III (7d) como se muestra en el siguiente esquema de
reacción:
Como se ilustra en el siguiente esquema de
reacción, un alcóxido metálico adecuado de la presente invención
como el derivado
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III (7b, 7c o 7d) reacciona con una
\beta-lactama de la presente invención para
proporcionar un intermedio (8b, 8c o 8d) en el que el grupo
hidroxilo en C-7 se protege con un grupo
trietilsililo o 1-etoxietilo.
El compuesto intermedio (8b) se convierte
fácilmente en taxol cuando R_{1} es -OR_{6}, R_{2} y R_{3}
son hidrógeno, R_{4} es fenilo, R_{5} es benzoilo y R_{6} es
un grupo protector de hidroxilo como trietilsililo. El compuesto
intermedio (8c) se convierte fácilmente en taxótero cuando R_{1}
es -OR_{6}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es fenilo,
R_{5} es terc-butoxicarbonilo y R_{6} es un grupo
protector de hidroxilo como trietilsililo. El compuesto intermedio
(8d) se convierte fácilmente en el 10-desacetil
taxol cuando R_{1} es -OR_{6}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno,
R_{4} es fenilo, R_{5} es benzoilo y R_{6} es un grupo
protector de hidroxilo como trietilsililo. Los compuestos
intermedios (8b, 8c y 8d) se pueden convertir en los compuestos
indicados mediante hidrólisis de los grupos trietilsilil y
1-etoxietil en condiciones suaves de tal manera que
no se altere la unión éster o los sustituyentes del derivado de
taxano.
Otros derivados de taxano se pueden preparar
fácilmente mediante la selección de los sustituyentes
R_{1}-R_{5} apropiados de la
\beta-lactama o
R_{15}-R_{27}del alcóxido metálico (3). La
preparación de dichos otros compuestos se ilustra en los ejemplos
que siguen.
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido
metálico como la síntesis última del taxol se pueden llevar a cabo
en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la
\beta-lactama se añade al recipiente de reacción
después de la formación en el mismo del alcóxido metálico.
El compuesto organometálico
n-butillitio se utiliza, preferiblemente, para
convertir el alcohol en el correspondiente alcóxido metálico pero se
pueden utilizar también otras fuentes de sustituyentes metálicos
como diisopropilamida de litio u otras amidas de litio o magnesio
bromuro de etilmagnesio, bromuro de metilmagnesio u otros compuestos
organolitios, otros compuestos organomagnésicos, organosódicos,
organotitánicos, organozircónicos, organozinc, organocadmio u
organopotasio o las correspondientes amidas. Los compuestos
organometálicos están fácilmente disponibles o se pueden preparar
mediante procedimientos asequibles incluyendo la reducción de
haluros orgánicos con metal. Son preferidos los haluros de alquilo
inferiores. Por ejemplo, el bromuro de butilo se puede hacer
reaccionar con metal litio en dietiléter para dar una disolución de
n-butillitio de la siguiente manera:
Alternativamente, el alcóxido de litio se puede
inducir para dar un intercambio con haluros metálicos para formar
alcóxidos de aluminio, boro, cerio, calcio, zirconio o zinc.
A pesar de que el THF sea el disolvente preferido
para la mezcla de reacción, se pueden utilizar también otros
disolventes etéreos como el dimetoxietano o disolventes aromáticos.
No son adecuados determinados disolventes incluyendo algunos
disolventes halogenados y algunos hidrocarburos de cadena lineal en
los que los reactivos son poco solubles. Otros disolventes no son
adecuados por otras razones. Por ejemplo, los ésteres no son
apropiados para utilizar con determinados compuestos organometálicos
como el n-butillitio debido a la incompatibilidad
con este.
Aunque el esquema de reacción descrito en el
presente documento está dirigido a la síntesis de determinados
derivados del taxol, se puede utilizar con modificaciones en la
\beta-lactama o en el alcóxido metálico
tetracíclico. Por lo tanto, los alcóxidos metálicos diferentes de la
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III se puede utilizar para formar un intermedio del taxol
de acuerdo con el procedimiento de esa invención. La
\beta-lactama y el alcóxido metálico tetracíclico
se pueden derivar de fuentes naturales o no naturales para preparar
oros taxoles sintéticos, derivados del taxol,
10-desacetil taxoles y los enantiómeros y
diastereómeros de los mismos contemplados dentro de la presente
invención.
El procedimiento de la invención también tiene la
ventaja importante de ser alta diastereoselectivo. Por lo tanto, se
pueden utilizar las mezclas racémicas de los precursores de cadena
lateral. El ahorro sustancial de estos se puede realizar debido a
que no es necesario resolver las \beta-lactamas
racémicas en sus enantiómeros puros. El ahorro de gastos adicionales
se puede conseguir puesto que se requiere menos precursor de cadena
lateral, p.e. menor al 60-70% respecto a los
procedimientos anteriores.
La solubilidad en agua de los compuestos de
fórmula (I) se puede mejorar si R_{1} es -OR_{6} y R_{19} es
-OT_{1}, R_{6} y/o T_{1} son un grupo funcional que aumenta la
solubilidad, como -COGCOR^{1}, en donde:
G es etileno, propileno,
CHCH,2-ciclohexileno o
1,2-fenileno,
R^{1}= base OH, NR^{2}R^{3}, OR^{3},
SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5} o OH,
R^{2}= hidrógeno o metilo,
R^{3}= (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} o
(CH_{2})_{n}N(+)R^{6}R^{7}R^{8}X^{(-)}
n= 1 a 3
R^{4}= hidrógeno o alquilo inferior que
contenga de 1 a 4 carbonos,
R^{5}= hidrógeno, alquilo inferior que contenga
de 1 a 4 carbonos, benzilo, hidroxietilo, CH_{2}CO_{2}H o
dimetilaminoetil,
R^{6} y R^{7}= alquilo inferior que contiene
1 ó 2 carbonos o bencilo,
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno de NR^{6}R^{7} forman uno de los siguientes
anillos
R^{8}= alquilo inferior que contiene 1 ó 2
carbonos o bencilo,
X_{1}^{(-)}= haluro, y
Base= NH_{3}, (OC_{2}H_{4})_{3}N,
N(CH_{3})_{3},
CH_{3}N(C_{2}H_{4}O)_{2},
N_{2}(CH_{2})_{6}NH_{2},
N-metilglucamina, NaOH o KOH.
La preparación de los compuestos en los que
R_{6} o T_{1} es -COGCOR^{1} está descrita en Hangwitz,
patente US Nº 4.942.184.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (20 mg, 0,028 mmol) en 1 mL de THF a -78ºC se le
añadió gota a gota 0,17 mL de una solución 0,164 M de nBuLi en
hexano. Después de 30 min a -78ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidín-2-ona
(47,5 mg, 0,14 mmol) en 1 mL de THF. La solución se dejó calentar
lentamente a 0ºC durante 1 hora y se añadió 1 mL de una solución de
AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso
saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La evaporación de la capa
orgánica dio un residuo que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 23 mg (80%) de
(2'R,3'S)-2'-etoxietil-7-trietilsilil
taxol y 3,5 mg (13%) de 2', 3'-epi(2'S,
3'R)-2'-etoxietil-7-trietilsilil
taxol.
Se disolvió 5 mg de muestra de (2'R,
3'S)-2'-etoxietil-7-trietilsilil
taxol en 2 mL de etanol, y se añadieron 0,5 mL de una disolución de
HCl acuosa al 0,5%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 h y se
diluyó con 50 mL de acetato de etilo. La disolución se extrajo con
20 mL de una disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso,
secada en sulfato de sodio y concentrada. El residuo se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 4,5 mg (ca. 90%) de taxol,
el cual era idéntico a una muestra auténtica en todos aspectos.
Se disolvió 5 mg de muestra de
2',3'-epi(2'R, 3'S)
-2'-etoxietil-7-trietilsilil
taxol en 2 mL de etanol, y se añadieron 0,5 mL de una disolución de
HCl acuosa al 0,5%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 h y se
diluyó con 50 mL de acetato de etilo. La disolución se extrajo con
20 mL de una disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso,
secada en sulfato de sodio y concentrada. El residuo se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 4,5 mg (ca. 90%) de 2',
3'-epitaxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,087 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 1 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(274 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se dejó calentar
a 0ºC y se mantuvo a 0ºC durante 1 h. Se añadió 1 mL de una
disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
131 mg (85%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol y 15 mg (10%) de 2',
3'-epi(2'S, 3'R)-2', 7-(bis)
trietilsilil taxol.
A una disolución de 121,3 mg (0,112 mmol) de
(2'R, 3'S)-2', 7-(bis)trietilsilil taxol en 6
mL de acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC se añadió 0,9 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 8 h, a continuación
a 25ºC durante 6 h. La mezcla se separó entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la disolución
de acetato de etilo dio 113 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
94 mg (98%) de taxol, el cual era idéntico a una muestra auténtica
en todos los aspec-
tos.
tos.
A una disolución de 5 mg de (2'R,
3'S)-2', 7-(bis)trietilsilil taxol en 0,5 mL
de acetonitrilo y 0,03 mL de piridina a 0ºC se añadió 0,09 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 8 h, a continuación
a 25ºC durante 6 h. La mezcla se separó entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la disolución
de acetato de etilo dio 5 mg de un material que se purificó mediante
cromatografía de flash y recristalización para dar 46 mg (ca. 95%)
de 2', 3'-epitaxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,087 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 1 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(82 mg, 0,215 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se dejó calentar a
0ºC y se mantuvo a 0ºC durante 2 horas. Se añadió 1 mL de una
disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
145 mg (94%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol.
A una disolución de 121,3 mg (0,112 mmol) de
(2'R, 3'S)-2', 7-(bis)trietilsilil taxol en 6
mL de acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC se añadió 0,9 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 8 h, a continuación
a 25ºC durante 6 h. La mezcla se separó entre bicarbonato de sodio
acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la disolución
de acetato de etilo dio 113 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash y recristalización para dar 94 mg
(98%) de taxol, el cual era idéntico a una muestra auténtica en
todos los aspec-
tos.
tos.
A una disolución de 7,
10-bis-trietilsilil baccatina III
(200 mg, 0,248 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota
0,174 mL de una disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5
h a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-(terc-
butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(467 g, 1,24 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 280 mg del
crudo 2', 7, 10-tris-trietilsilil
taxótero.
A una disolución de 280 mg del producto crudo
obtenido de la reacción anterior en 12 mL de acetonitrilo y 0,6 mL
de piridina a 0ºC se añadió 1,8 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se
separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 215
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 190 mg (95%) de taxótero, el cual se recristalizó a partir
de metanol/agua. Todos los datos analíticos y espectrales eran
idénticos a los publicados para el taxótero en la patente US
4.814.470.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde N_{p2}
es
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-naftil)azetidín-2-ona
(620 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg de una
mezclaque contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-naftil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 320 mg (0,283 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
255 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 166 mg (64%) de
3'-desfenil-3'-(2-naftil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 164-165 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -52,6º (c 0,005, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14
(d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,96 (m, 1H, aromático), 7,90 (m,
1H, aromático), 7,85 (m, 2H, aromático), 7,76 (m, 2H, aromático),
7,60 (m, 3H, aromático), 7,52 (m, 4H, aromático), 7,41 (m, 2H,
aromático), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,26
(dd, J= 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,97 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H, H3'),
5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2 \beta), 4,93 (m, 1H, H5), 4,92 (m, 1H,
H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,20
(d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 3,81 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60
(d, J= 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,48 (m, 1H, H6 \alpha), 2,45 (amplio, 1H,
7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,83
(m, 1H, H6\beta), 1,82 (s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s, 1H, 10H),
1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
en donde N_{p1}
es
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(1-naftil)azetidín-2-ona
(620 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 325 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(1-naftil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 325 mg (0,287 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
260 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 166 mg (64%) de 3'-(1-naftil) taxol,
el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 164-165 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -52,6º (c 0,005, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 8,11 (m, 3H, aromático), 7,91 (m,
3H, aromático), 7,70 (m, 2H, aromático), 7,63-7,46
(m, 7H, aromático), 6,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,52 (dd, J= 8,8,
1,6 Hz, 1H, H3'), 6,27 (s, 1H, H10), 6,27 (dd, J= 9,1, 9,1 Hz, 1H,
H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2 \beta), 4,85 (dd, J= 7,6, 2,2 Hz,
1H, H5), 4,97 (dd, J= 1,6 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,24 (d,
J= 8,5 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,17 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta),
3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,65 (amplio, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6 \alpha), 2,48 (amplio, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m,
1H, H14), 1,96 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6_\beta), 1,80 (s
amplio, 3H, Me18), 1,76 (s, 1H, 1OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,28 (s,
3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-metoxifenil)azetidín-2-ona
(590 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 320 mg (0,288 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
255 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 172 mg (68%) de
3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 174-176 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -48,86º (c 0,05, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (m, 2H, aromático), 7,59 (m,
1H, aromático), 7,53-7,36 (m, 8H, aromático), 6,96
(d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,90 (m, 2H, aromático), 6,26 (s, 1H, H10),
6,21 (dd, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,70 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H,
H3'), 5,66 (d, J= 6,8 Hz, 1H, H2 \beta), 4,93 (dd, J= 9,9, 2,2 Hz,
1H, H5), 4,74 (dd, J= 5,5, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,29
(d, J= 8,8 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,18 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H20
\beta), 3,78 (d, J= 6,8 Hz, 1H, H3), 3,78 (s, 3H, ArOMe),
3,67 (d, J= 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,61 (m, 1H, H6 \alpha), 2,50 (d,
J= 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s,
3H, 10Ac), 1,84 (m, 1H, H6\beta), 1,79 (s amplio, 3H, Me18), 1,179
(s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s,
3H,
Me16).
Me16).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-clorofenil)azetidín-2-ona
(595 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg que
contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-clorofenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 320 mg (0,287 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
255 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 158 mg (62%) de
3'-desfenil-3'-(4-clorofenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 173-175 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -50,8º (c 0,01, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, orto
benzamida), 7,65-7,35 (m, 10H, aromático), 6,97 (d,
J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J= 8,3, 8,3 Hz, 1H,
H13), 5,78 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2
\beta), 4,95 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (s amplio, 1H,
H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,19
(d, J= 8,2 Hz, 1H, H20 \beta), 3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,61
(s amplio, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6 \alpha), 2,38 (s, 3H, 4Ac),
2,32 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6\beta), 1,80
(s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14
(s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-bromofenil)azetidín-2-ona
(660 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 330 mg de un
material que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-bromofenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 330 mg (0,284 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
265 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 186 mg (64%) de
3'-desfenil-3'-(4-bromofenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 170-172 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -50,94º (c 0,01, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12
(d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,71 (m, 2H, aromático), 7,61 (m,
1H, aromático), 7,50-7,47 (m, 6H, aromático), 7,38
(m, 3H, aromático), 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10),
6,23 (dd, J= 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,75 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H,
H3'), 5,66 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 4,94 (dd, J= 9,3, 1,7 Hz,
1H, H5), 4,75 (dd, J= 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d,
J= 8,2 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,18 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20 \beta),
3,79 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,7 (amplio, 1H; 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6
\alpha), 2,38 (amplio, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H,
H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (m, 1H, H6 \beta), 1,80 (s amplio,
3H, Me18), 1,80 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H,
Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-metilendioxifenil)azetidín-2-ona
(610 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(3,4-metilendioxifenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 320 mg (0,284 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
113 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 165 mg (64%) de
3'-desfenil-3'-(3,4-metilendioxifenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 178-180 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -46,6º (c 0,005, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14
(d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (m, 2H, aromático), 7,15 (m,
1H, aromático), 7,50 (m, 2H, aromático), 7,38 (m, 2H, aromático),
7,0 (m, 1H, aromático), 6,94 (m, 2H, aromático), 6,88 (d, J= 9,1 Hz,
1H, NH), 6,83 (m, 1H, aromático), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J=
9,1, 9,1 Hz, 1H, H13), 5,97 (s, 2H, metileno), 5,69 (dd, J= 9,1, 2,5
Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2 \beta), 4,95 (dd, J= 9,6,
2,2 Hz, 1H, H5), 4,72 (dd, J= 2,5 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7),
4,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20
\beta), 3,81 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,60 (amplio, 1H, 2'OH), 2,56
(m, 1H, H6 \alpha), 2,43 (d, J= 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H,
4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H,
H6\beta), 1,82 (s amplio, 3H, Me18), 1,69 (s, 1H, 10H), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)azetidín-2-ona
(630 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 330 mg de un
material que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(3,4-dimetoxifenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 330 mg (0,286 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
260 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 175 mg (67%) de
3'-desfenil-3'-(3,4-dimetoxifenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 165-167 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -42,0º (c 0,005, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12
(d, J= 8,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H, orto
benzamida), 7,65-7,35 (m, 6H, aromático),
7,1-7,0 (m, 2H, aromático), 6,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H,
NH), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 2H, aromático), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21
(dd, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,69 (m, 2H, H3, H2 \beta), 4,94
(dd, Hz, J= 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (d, J= 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,39
(dd, J= 11,0, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20
\alpha), 4,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 3,88 (s, 3H,
ArOMe), 3,87 (s, 3H, ArOMe), 3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H3), 3,59 (d, J= 4,4 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6 \alpha), 2,38
(s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14 \alpha, H14 \beta), 2,23 (s, 3H,
10Ac), 1,86 (m, 1H, H6\beta), 1,80 (s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (155 mg, 0,221 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,136 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(386 mg, 1,11 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 252 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-etoxicarbonil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 252 mg (0,112 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 12 mL de acetonitrilo y
0,6 mL de piridina a 0ºC se añadió 1,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
216 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 155 mg (85%) de
N-desbenzoil-N-etoxicarbonil
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 161,5-162,5 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -62,2º (c 0,51, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12
(d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato), 7,65-7,3 (m, 8H,
aromático), 6,28 (m, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H2\beta), 5,53 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H3'),5,29 (d, J= 9,3 Hz,
1H, NH), 4,94 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J= 5,0, 2,8
Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20
\alpha), 4,17 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 4,01 (c, J= 7,1 Hz,
2H, COOCH2CH3), 3,79 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J= 5
Hz, 1, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6 \alpha), 2,47 (d, J= 3,9 Hz, 1H,
7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,22 (m, 2, H14
\alpha, H14 \beta), 1,87 (m, 1H, H6\alpha), 1,83 (s amplio,
3H, Me18), 1,77 (s, 1H, 10), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17),
1,15 (s, 3H, Me16), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-nitrofenil)azetidín-2-ona
(610 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 320 mg (0,284 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
255 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 147 mg (57%) de
3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 188-190 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -63,7º (c 0,01, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,26
(d, J= 8,8 Hz, 2H, orto benzoato), 8,20 (m, 2H, aromático), 7,73 (m,
4H, aromático), 7,60 (m, 1H, aromático), 7,52 (m, 4H, aromático),
7,41 (m, 1H, aromático), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H,
H10), 6,26 (dd, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,93 (dd, J= 8,8, 2,8 Hz,
1H, H3'), 5,66 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H2 \beta), 4,94 (dd, J= 9,3, 1,7
Hz, 1H, H5), 4,82 (dd, J= 3,9, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7),
4,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H20
\beta), 3,86 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 2'OH), 3,79 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
H3), 2,55 (m, 1H, H6 \alpha), 2,46 (d, J= 3,8 Hz, 1H, 7OH), 2,41
(s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,82 (m, 1H,
H6\beta), 1,80 (s amplio, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,087 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidín-2-ona
(266 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera
1 mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 143 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-furil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 143 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de piridina
a 0ºC se añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 115 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 98
mg (81%) de
3'-desfenil-3'-(2-furil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 174-176 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -47,8º (c 0,045, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14
(d, J= 7,0 Hz, 2H, orto benzoato), 7,74 (m, 2H, aromático), 7,51 (m,
7H, aromático), 6,86 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH), 6,40 (d, J= 1,2 Hz, 2H,
furilo), 6,29 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,89
(dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H, H3'), 5,69 (d, J= 7,0 Hz, 1H, H2 \beta),
4,96 (dd, J= 9,5, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J= 2,4 Hz, 1H, H2'),
4,42 (dd, J= 10,7, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,6 Hz, 1H, H20
\alpha), 4,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H, H20 \beta), 3,83 (d, J= 7,0 Hz,
1H, H3), 2,56 (m, 1H, H6 \alpha), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H,
H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,87 (s amplio,
3H, Me18), 1,87 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H,
Me17), 1,15 (s, 3H, Me16).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-fluorofenil)azetidín-2-ona
(570 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 315 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 315 mg (0,286 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior en 18 mL de acetonitrilo y
0,93 mL de piridina a 0ºC se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13
h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio
250 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 160 mg (64%) de
3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 171-173 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -49,0º (c 0,005, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13
(d, J= 7,5 Hz, 2H, orto benzoato), 7,25 (m, 2H, aromático), 7,61 (m,
1H, aromático), 7,50 (m, 4H, aromático), 7,43 (m, 2H, aromático),
7,10 (m, 2H, aromático), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H,
H10), 6,25 (dd, J= 8,7, 8,7 Hz, 1H, H13), 5,79 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz,
1H, H3'), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2 \beta), 4,45 (dd, J= 7,9 Hz,
1H, H5), 4,76 (dd, J= 4,8, 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31
(d, J= 8,9 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,20 (d, J= 8,9 Hz, 1H, H20
\beta), 3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,57 (d, J= 4,8 Hz, 1H,
2'OH), 2,58 (m, 1H, H6 \alpha), 2,43 (d, J= 4,3 Hz, 1H, 7OH), 2,38
(s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H,
H6\beta), 1,80 (s amplio, 3H, Me18), 1,69 (s, 1H, 10H), 1,55 (s,
3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,087 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-(4-benzoil)-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidín-2-ona
(277 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera
1 mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 169 mg de una
mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 169 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de piridina
a 0ºC se añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 140 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 93
mg (76%) de
3'-desfenil-3'-(2-tienil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 173-175 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -42,1º (c 0,515, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H, orto
benzamida), 7,65-7,35 (m, 6H, aromático), 7,31 (dd,
J= 5,5, 1,1 Hz, 1H, tienilo), 7,19 (dd, J= 3,9, 1,1 Hz, tienil),
7,03 (dd, J= 5,5, 3,9 Hz, 1H, tienilo), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH),
6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 8,8, 7,7 Hz, 1H, H13), 6,05 (dd, J=
8,8, 1,7 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2), 4,95 (dd, J=
9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,78 (d, J= 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,40 (dd, J=
11,0, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,20
(d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 3,81 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,72
(s amplio, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,41 (s, 3H, 4Ac),
2,37 (m, 2H, H14 \alpha, H14\beta), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m,
1H, H6a), 1,82 (s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s,
3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,048 mL de una
disolución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter. Después de 1 h
a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(82 mg, 0,215 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 4 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
148 mg (96%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,286 mL de una
disolución 0,5 M de hexametildisilazida de potasio en tolueno.
Después de 1 h a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una
disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(82 mg, 0,215 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 3 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
139 mg (90%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,143 mL de una
disolución 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF. Después de
1 h a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(82 mg, 0,215 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 2 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
151 mg (98%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,143 mL de una
disolución 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF. Después de
1 h a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-(2-metoxi-2-propiloxi)-4-fenilazetidín-2-ona
(58 mg, 0,172 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 2 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante recristalización para dar 147 mg (99%) de (2'R,
3'S)-2'-(2-metoxi-2-propiloxi)-7-trietilsilil
ta-
xol.
xol.
A una disolución de 116 mg (0,112 mmol) de (2'R,
3'S)-2'-(2-metoxi-2-propiloxi)-7-trietilsilil
taxol en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC se añadió
0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 8 h, a
continuación a 25ºC durante 10 h. La mezcla se separó entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 113 mg de un
material que se purificó mediante recristalización para dar 95 mg
(99%) de taxol, el cual era idéntico a una muestra auténtica en
todos los aspec-
tos.
tos.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en
1 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,143 mL de una
disolución 1,0 M de hexametildisilazida de sodio en THF. Después de
1 h a -45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(82 mg, 0,215 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 3 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante cromatografía de flash seguido de recristalización para dar
108 mg (70%) de (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil taxol.
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-(4-clorobenzoil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
(215 mg, 0,515 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h antes de que se añadiera
1 mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 320 mg de un
crudo (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(4-clorobenzoil)
taxol.
A una disolución de 320 mg (0,286 mmol) de este
producto crudo en 18 mL de acetonitrilo y 0,93 mL de piridina a 0ºC
se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 252 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
213 mg (84%) de
N-desbenzoil-N-(4-clorobenzoil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 179-181 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -49,8º (c 0,01, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,64 (m, 2H, aromático), 7,60 (m,
1H, aromático), 7,49 (m, 9H, aromático), 7,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H,
NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,76
(dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2 \beta),
4,92 (dd, J= 9,9, 1,1 Hz, 1H, H5), 4,77 (dd, J= 5,5, 2,2 Hz, 1H,
H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,18
(d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 3,78 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,35
(d, J= 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6 \alpha), 2,49 (d, J= 4,2
Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H,
10Ac), 1,85 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s amplio, 3H, Me18), 1,76 (s,
1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H,
Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,174 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
(+)-cis-1-(4-t-butilbenzoil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidín-2-ona
226 mg, 0,515 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 2 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 330 mg de un
crudo (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-3'-desbenzoil-N-(4-t-butilbenzoil)
ta-
xol.
xol.
A una disolución de 330 mg (0,289 mmol) de este
producto crudo en 18 mL de acetonitrilo y 0,93 mL de piridina a 0ºC
se añadió 2,8 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 260 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
240 mg (92%) de
N-desbenzoil-N-(4-t-butilbenzoil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 171-173 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -49,1º (c 0,05, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13
(d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,76-7,25 (m,
12H, aromático), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10),
6,21 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,77 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H,
H3'), 5,67 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H2 \beta), 4,94 (dd, J= 9,3, 1,2 Hz,
1H, H5), 4,78 (dd, J= 4,4, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29
(d, J= 8,2 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20
\beta), 3,79 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,65 (d, J= 4,4 Hz, 1H,
2'OH), 2,57 (m, 1H, H6 \alpha), 2,48 (d, J= 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,37
(s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H,
H6\beta), 1,79 (s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,29 (s, 9H, ArtBu), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H,
Me16).
A una disolución de
7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,285 mmol) en
2 mL de THF a -45ºC se añadió, gota a gota 0,175 mL de una
disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una disolución de
cis-1-(4-
metoxibenzoil)-3-trietilsililoxi-4-(4-fluorofenil)azetidín-2-ona
(614 mg, 1,43 mmol) en 2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1
mL de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 362 mg de una
mezcla que contenía (2'R, 3'S)-2',
7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(4-metoxibenzoil)-3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 362 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior en 12 mL de acetonitrilo y 0,6 mL de
piridina a 0ºC se añadió 1,8 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se
separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 269
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 183 mg (71%) de
N-desbenzoil-N-(4-metoxibenzoil)-3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil)
taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 172,5-174,5 ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -47,0º (c 0,0044, CHCl_{3})
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13
(d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,7-7,4 (m, 9H,
aromático), 7,10 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 2H, aromático), 6,97 (d, J=
8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 1H,
H13), 5,76 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2
\beta), 4,94 (dd, J= 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J= 4,4, 2,2
Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,5 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20b), 3,79 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H3), 3,59 (d, J= 4,4 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6 \alpha), 2,47
(d, J= 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H,
H14\alpha, H14 \beta), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H,
H6\alpha), 1,78 (s amplio, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
En vista de lo anterior, se entenderá que se
pueden conseguir varios objetos de la invención.
Puesto que se pueden realizar diversos cambios de
las composiciones y procedimientos sin apartarse del ámbito de la
invención, se tiene la intención de que toda la materia contenida en
la descripción de más arriba sea interpretada como ilustrativa y no
en un sentido limitativo.
Claims (7)
1. Procedimiento para la producción de un
alcóxido metálico que comprende hacer reaccionar un alcohol con un
compuesto organometálico en donde el alcóxido metálico tiene la
fórmula:
en
donde
M es un metal;
E_{1}, E_{2} y los átomos de carbono a los
cuales están unidos comprenden un núcleo de taxano bi-, tri- o
tetracíclico, y
E_{3} es hidrógeno.
2. Procedimiento para la producción de un
alcóxido metálico que comprende hacer reaccionar un alcool on un
compuesto organometálico en donde el alcóxido metálico tiene la
fórmula:
en
donde
M es un metal
R_{15} y R_{16} son independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi,
ariloiloxi inferior o R_{15} y R_{16} forman juntos un oxo;
R_{17} y R_{18} son independientemente
hidrógeno o un alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, o ariloiloxi
inferior, o R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo,
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
inferior,
R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi
inferior o R_{21} y R_{22} forman juntos un oxo;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno o hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o
ariloiloxi inferior, o
R_{23} y R_{24} forman juntos un oxo o
metileno o
R_{23} y R_{24} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxirano o
R_{23} y R_{22} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano,
R_{25} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi inferior, o
R_{26} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi,
alquenoiloxi, alquinoiloxi, ariloiloxi inferior, o
R_{26} y R_{25} forman juntos un oxo, y
R_{27} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi,
alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi inferior.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R_{22} y R_{23} junto con los átomos de carbono a
los cules están unidos forman un anillo oxetano.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
2 o reivindicación 3, en donde
R_{15} es -OT_{2} o -OCOCH_{3};
R_{16} es hidrógeno;
R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo;
R_{19} es -OT_{1};
R_{20} y R_{21} son hidrógeno;
R_{22} y R_{23} junto con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{24} es -OCOCH_{3}-;
R_{25} es PhCOO-;
R_{26} es hidrógeno;
R_{27} es hidroxi; y
T_{1} y T_{2} son independientemente
hidrógeno o grupos protectores de hidroxilo.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde M es un metal del Grupo IA, IIA,
IIIA, lantánido, actínido o de transición del Grupo IIIA, IVA, VA o
VIA.
6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde el metal es litio, magnesio, sodio,
potasio o titanio.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el metal es litio.
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