ES2212113T3 - Procedimiento para la alquilacion selectiva de epoxi-alcoholes. - Google Patents
Procedimiento para la alquilacion selectiva de epoxi-alcoholes.Info
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Abstract
EL GRUPO DE HIDROXIDO DE UN EPOXI-ALCOHOL ES SELECTIVAMENTE ALQUILIZADO SIN ACEPTAR AL GRUPO EPOXIDO, MEDIANTE LA REACCION CON UN AGENTE ALQUILIZANTE EN LA PRESENCIA DE UN SOLVENTE Y DE UNA BASE FUERTE. POR EJEMPLO, EL BETAXOLOL (4) PUEDE PREPARARSE DE ACUERDO CON EL ESQUEMA (1).
Description
Procedimiento para la alquilación selectiva de
epoxi-alcoholes.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la preparación de hidrocloruro de
1-{4-[2-(ciclopropilme-
toxi)etil]fenoxi}-3-isopropilamino-propano-2-ol por alquilación selectiva de un alcóxido intermedio con un agente alquilante y una base.
toxi)etil]fenoxi}-3-isopropilamino-propano-2-ol por alquilación selectiva de un alcóxido intermedio con un agente alquilante y una base.
El proceso empleado típicamente para producir
1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi}-3-isopropilamino-propano-2-ol
(Betaxolol) implicaba la protección del grupo funcional fenol para
poder alquilar el alcohol. Esto implica las etapas de protección y
de posterior desprotección adicionales que hacen que la reacción se
complique, además de producir rendimientos bajos que pueden requerir
además cromatografía para purificar el producto.
En US. 4.252.984 para Manoury y cols. se describe
la bencilación del alcohol fenólico de ácido
4-hidroxifenetanoico. A continuación, se reduce el
grupo ácido etanoico en un alcohol y después se alquila con
(bromometil)ciclopropano. La reducción con H_{2} en
presencia de un catalizador desprotege de nuevo el compuesto en un
compuesto fenólico. En una etapa final, la adición de isopropilamina
da lugar al producto final, Betaxolol. Se utiliza una columna sobre
gel de sílice para purificar el compuesto.
En US. 4.760.182 para Ippolito y cols, se
describe un proceso para la producción de Betaxolol por conversión
de 4-hidroxifenetanol en un anión fenoxido con una
base y después la reacción del anion fenoxido con epiclorohidrina
para producir
1-[4-(2-(hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano.
Se hace reaccionar
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
con una amina primaria para producir un intermediario de Betaxolol.
Son necesarias las etapas de protección y desprotección para obtener
el producto final.
En US. 5.034.535 para Keding y cols. se describe
la reacción de 4-[2-metoxietil]fenol con
éster de ácido
(S)-5-hidroximetil-3-isopropiloxazolidin-2-ona
sulfónico para preparar un intermediario en la preparación de
S-metoprolol.
Los procesos que se emplean típicamente para
producir Betaxolol implican las etapas adicionales de protección y
desprotección que complican la reacción. Específicamente, el epóxido
de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
no es estable para el reactivo alquilante ya que las condiciones de
alquilación habituales provocaran la polimerización del
alcohol-epoxi. Esto se debe a que la molécula posee
tanto un centro nucleófilo como un centro electrófilo. Se puede
hacer reaccionar el alcóxido de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
con el reactivo alquilante así como la fracción epóxido de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano,
llevando a la formación de múltiples productos/polímeros.
Por lo tanto, resulta ventajoso y preferible
contar con un proceso en el que se puedan eliminar las etapas de
protección y desprotección. Por otra parte, sería también una
ventaja contar con un proceso con el se produzca betaxolol altamente
puro.
Otros antecedentes de la invención que se pueden
mencionar son los siguientes documentos en los que se describe una
eterificación del grupo hidroxi de un epóxido que contiene hidróxido
por tratamiento con un agente eterificante en presencia de una base
fuerte y un disolvente: t. Seki y cols., Chem. Pharm. Bull,
42, (1994), 1609-1616; patente EE.UU. Nº
5.208.352 para Chen y cols.; R. Amouroux y cols., Tetrahedron Lett.,
23 (1982), 4341-4344; H. Okamura y cols.,
Tetrahedron Lett., 32 (1991), 5141-5142; L.
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4793-4796; J. Schmidhauser y cols., Tetrahedron
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cols. J. Med. Chem., 21 (1978), 123-126; S.
Takano y cols., Heterocycles, 39 (1994),
67-72.
La presente invención se refiere a un proceso
para la alquilación selectiva de la fracción hidroxi etanol en
1-[4-(hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
que consiste en las etapas de reacción de
1-[4-(hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
en presencia de un reactivo alquilante, un disolvente y una base
fuerte, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre -10ºC y 25ºC. La presente invención se
refiere además a un proceso mejorado para la producción de
Betaxolol.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de alquilaciones selectivas de grupos hidroxi
alcohólicos en compuestos que también contienen un grupo funcional
epóxido. Se puede hacer reaccionar el grupo hidroxi alcohólico de un
compuesto con un reactivo alquilante en presencia de una base fuerte
sin polimerización del compuesto debido a la reactividad del epóxido
con el agente alquilante.
La presente invención se refiere también a un
nuevo proceso para obtener productos intermedios de Betaxolol. El
proceso de síntesis para producir compuestos intermedios de
Betaxolol con el nuevo proceso de alquilación de la presente
invención es el que se muestra en el esquema 1. El alcohol fenólico
de 4-hidroxifenetanol (1) se alquila normalmente con
mayor facilidad que la fracción hidroxi alcohólica del mismo
producto. Típicamente, para la fracción hidroxi alcohólida que se va
alquilar, había que proteger el alcohol fenólico, añadiendo así
etapas de protección y desprotección adicionales. Dichas etapas de
protección y desprotección incluían la bencilación del fenol antes
de la alquilación de la fracción etanol y después la posterior
hidrogenolisis para obtener de nuevo el fenol. Después de la
hidrogenolisis, se podría añadir el epóxido al fenol y continuar la
síntesis de Betaxolol. No obstante, con el proceso de la presente
invención, se eliminan dichas etapas de protección y desprotección.
El proceso de la presente invención elimina por tanto las etapas
adicionales y tiene como resultado rendimientos más altos del
producto.
La alquilación selectiva de la presente invención
utiliza un reactivo de alquilación reactivo y una base fuerte. La
presente invención se refiere a un proceso para la producción de
alquilaciones selectivas de grupos hidroxi alcohólicos en
1-[4-(hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
que contiene también un grupo funcional epóxido. A modo de ejemplo,
en la producción de Betaxolol, se puede producir Betaxolol en tres
etapas con un solo aislamiento necesario. En el esquema 1, se
optimizó la competencia entre la reacción de la fracción hidroxi
etanol de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
(2) con un reactivo de alquilación de entrada y con el epóxido de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
(2) de manera que se eliminó la auto polimerización del epóxido.
Esquema
1
Entre los agentes alquilantes adecuados
utilizados en la alquilación selectiva de la presente invención se
incluyen haloalquilos sustituidos, cicloalquilos halo sustituidos,
cicloalquil alquilos halo sustituidos, arilalquilos halo
sustituidos, arilo halo sustituido, alcoxidos halo sustituidos,
arilalcóxidos halo sustituidos, cicloalcóxidos halo sustituidos,
cicloalquilalcoxidos halo sustituidos, heterocíclicos halo
sustituidos o alquilos (heterocíclicos) halo sustituidos. Asimismo,
se pueden utilizar agentes alquilantes sustituidos sulfonados en
lugar de agentes alquilantes halo sustituidos. Entre los grupos
alquilo se incluyen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada
que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, sin limitarse
sólo a ellos, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-hexilo y similares.
Entre las bases fuertes adecuadas utilizadas en
la alquilación selectiva de la presente invención se incluyen, sin
limitarse sólo a ellas, tercbutóxido potásico,
1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-eno
(DBU), alquil litios, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, butil
litio (BuLi), y litio disopropilamida (LDA) y fenil litio. La base
que se prefiere sobre todo es tercbutóxido potásico.
Entre los disolventes que se pueden utilizar con
la presente invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), acetonitrilo,
diclorometano, acetato de etilo y tetrahidrofurano (THF).
La temperatura de reacción es -10ºC y 25ºC. Una
temperatura más preferible es la comprendida entre -10ºC y 10ºC. El
intervalo de temperatura que se prefiere sobre todo oscila entre
-5ºC y 5ºC.
De acuerdo con las directrices de la presente
invención, la alquilación selectiva de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
(2) en presencia de una base fuerte y un disolvente, a -10ºC a 25ºC
produce el intermediario
1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi}-2,3-epoxipropano
(3). A continuación, se puede hacer reaccionar
1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi}2,3-epoxipropano
con isopropilamina seguido de un ácido, incluyendo sin limitarse
sólo a ellos ácido clorhídrico, para producir Betaxolol (4).
El ejemplo que se expone a continuación es
simplemente un ejemplo del proceso de la presente invención en el
que se aplica el procedimiento de alquilación selectiva en presencia
de una base.
Se introdujo en un matraz de reacción
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
(140 gramos, 0,72 moles), bromometilciclopropano (90 mililitros
(mL), 125 gramos, 0,92 milimoles) y
N,N'-dimetilacetamida (700 ml). Se introdujo una
atmósfera de nitrógeno en la mezcla y se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos y después se enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente tercbutóxido de potasio (120 gramos, 1,1 moles). Después
de completar la adición, se mantuvo la mezcla de reacción a 0ºC
durante 3 horas.
Se diluyó la mezcla de reacción con ácido
clorhídrico acuoso (7 Normal, 500 mL). Se extrajo la mezcla acuosa
tres veces con porciones de 500 mL de heptano. Se lavaron los
extractos combinados dos veces con porciones de 500 mL de agua y se
concentró en un aceite por destilación al vacío para dar 179 gramos
(rendimiento 100%) de
1-(4-[2-(ciclopropilmetoxi)-etil]-fenoxi]-2,3-epoxipropano
que se utilizó para la preparación de Betaxolol sin purificación
adicional.
Se disolvió el aceite obtenido del ejemplo 1 (179
gramos) en 400 mL de isopropilamina. Después de someter a reflujo la
solución de reacción durante 2 días, se eliminó por destilación la
isopropilamina y se disolvió el residuo en 200 mL de tolueno. Se
eliminó el tolueno por destilación al vacío para dar 222 gramos de
1-(4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi]-3
isopropilamino propano 2-ol (base libre de
Betaxolol) que se utilizó para la preparación de la sal hidrocloruro
sin purificación adicional. Se disolvió la base libre de betaxolol
en 300 mL de tolueno que contenía 20 mL de isopropanol. Se pasó la
corriente de gas cloruro de hidrógeno a través de la anterior
solución a 0ºC hasta que el pH de la mezcla fue inferior a 3,0. Se
eliminó el disolvente por destilación al vacío y se cristalizó el
residuo en 400 mL de acetona para dar 102 gramos (99% puro) de
hidrocloruro de betaxolol.
Claims (8)
1. Un proceso para la alquilación selectiva de la
fracción hidroxi etanol de
1-[4-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
que incluye las etapas de reacción de
1-[4-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
en presencia de un reactivo de alquilación, un disolvente y una base
fuerte, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre -10ºC y 25ºC.
2. Un proceso según la reivindicación 1 en el que
dicho agente de alquilación se selecciona del grupo que consiste en
halo alquilos, cicloalquilos halo sustituidos, cicloalquilalquilos
halo sustituidos, arilalquilos halo sustituidos, arilo halo
sustituido, alcóxidos halo sustituidos, arilalcóxidos halo
sustituidos, cicloalcóxidos halo sustituidos, cicloalquilalcóxidos
halo sustituidos, heterocíclicos halo sustituidos y alquilos
heterocíclicos halo-sustituidos.
3. Un proceso según la reivindicación 1 en el que
dicho agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en
alquilos sustituidos con sulfonato, cicloalquilos,
cicloalquilalquilos, arilalquilos, arilos, alcóxidos, arilalcóxidos,
cicloalcóxidos, cicloalquilalcóxidos, heterocíclicos y alquilos
heterocíclicos halo-sustituidos.
4. Un proceso según la reivindicación en el que
dicha base fuerte se selecciona del grupo que consiste en
tercbutóxido potásico,
1.8-diazabiciclo[5.4.0] undeceno, alquil
litio, diiosopropilamida de litio y fenil litio.
5. Un proceso según la reivindicación 1 en el que
dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en sulfoxido
de dimetilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo,
tetrahidrofurano,
1-metil-2-piperidona
y
1-metil-2-pirrolidona.
6. Un proceso para la producción de betaxolol que
consiste en las etapas de
a) reacción de
1-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2,3-epoxipropano
en presencia de un agente alquilante, un disolvente y una base
fuerte a una temperatura comprendida entre -10ºC y 25ºC para
producir
1-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi}-2,3-epoxipropano;
y
b) reacción de
1-{4-[2-ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi}-2,3-epoxipropano
con isopropilamina para producir betaxolol.
7. Un proceso según la reivindicación 1 ó 6 en el
que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
-10ºC y 10ºC.
8. Un proceso según la reivindicación 1 ó 6 en el
que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
-5ºC y 5ºC.
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