ES2211951T3 - Metodos para reducir la absorcion renal de fragmentos de anticuerpos. - Google Patents
Metodos para reducir la absorcion renal de fragmentos de anticuerpos.Info
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Abstract
LA ABSORCION RENAL DE CONJUGADOS DE FRAGMENTOS DE ANTICUERPO EN PACIENTES SE REDUCE MEDIANTE LA ADMINISTRACION AL PACIENTE DE UNO O MAS COMPUESTOS SELECCIONADOS DEL GRUPO INTEGRADO POR DLISINA, POLI-D-LISINA, O POLI-LLISINA, O COMPUESTOS SALINOS ACEPTABLES FARMACEUTICAMENTE O DERIVADOS CARBOXIL DE LO ANTERIOR.
Description
Métodos para reducir la absorción renal de
fragmentos de anticuerpo.
Esta invención se refiere a un método para
reducir la absorción renal de fragmentos de anticuerpos
monoclonales usados para radioinmunodiagnóstico (RAID),
inmunoterapia y radioinmunoterapia (RAIT). Numerosos estudios
clínicos han demostrado la utilidad de anticuerpos radiomarcados
para la radioinmunodetección de enfermedades. Los fragmentos de
anticuerpo, tales como Fab', Fab, F(ab')_{2} y
F(ab)_{2}, tienen cinéticas de dirección más rápidas
que la inmunoglobulina intacta y, por lo tanto, son particularmente
útiles para aplicaciones de RAID. Otras ventajas de los fragmentos
de anticuerpo incluyen una aparición mucho menor de respuestas
inmunes humanas que las que se encuentran con las moléculas de IgG
intactas.
Un inconveniente importante del uso de fragmentos
de anticuerpo radiomarcados para la formación de imágenes y para
terapia es la relativamente alta absorción y retención de
radiactividad en el riñón. Este fenómeno puede dificultar la
exactitud del diagnóstico, especialmente en la región periaórtica y
epigástrica y particularmente cuando se usan isótopos que se
retienen intracelularmente, tales como ^{111}In o ^{99m}Tc. Por
ejemplo, cuando se usan fragmentos Fab' marcados con ^{99m}Tc, se
han notificado absorciones renales de hasta un 25% de la dosis
inyectada en 24 horas.
La dosis máxima tolerada por el riñón estimada en
la radiación con haces externos es de 2000 cGy. Por encima de este
umbral se eleva considerablemente el riesgo de nefritis por
radiación con cicatrización posterior de los glomérulos, síndrome
nefrótico e insuficiencia renal. Por lo tanto, es probable que en
la RAIT que usa fragmentos de anticuerpo marcados con radiometales
que se retienen intracelularmente (por ejemplo, ^{90}Y,
^{168/188}Re, ^{67}Cu, ^{177}Lu), el riñón puede convertirse
en el órgano limitante de la dosis.
Se considera que la absorción renal de péptidos y
proteínas pequeñas se produce a través de la filtración glomerular
de moléculas menores que 60 kD, con una reabsorción tubular
posterior para la degradación lisosomal. Cuando este proceso de
degradación libera radioisótopos tales como yodo, quedan retenidos
por la unión a proteínas intracelulares omnipresentes con alta
afinidad por iones metálicos.
Se ha demostrado que ciertos aminoácidos básicos,
tales como L-lisina y L-arginina,
inducen una proteinuria funcional cuando se administran en una alta
dosis. Morgenson et al., Scan J. Clin. Lab. Invest.
37:477 (1977). Dos estudios previos han sugerido que la
L-lisina puede ser eficaz para reducir la absorción
renal de péptidos radiomarcados. Se demostró que la infusión
continua de una solución de aminoácidos que contiene
L-lisina y L-arginina reducía la
absorción renal del análogo de somatostatina octreótido marcado con
^{111}In en seres humanos. Hammond et al., Brit. J. Cancer
67:1437 (1993). Las inyecciones intraperitoneales repetidas de
altas dosis de L-lisina también redujeron la
absorción renal de fragmentos Fab' marcados con ^{111}In en
ratones BALB/c. Pimm et al., Eur. J. Nucl. Med. 21:663
(1994).
La necesidad de una infusión continua o una
inyección repetida de aminoácidos en los métodos descritos por
Hammond et al. y por Pimm et al. supondría un
inconveniente substancial y un mayor coste en un establecimiento
clínico. Además, las dosis clínicamente más eficaces de aminoácidos
se aproximan a los niveles máximos que pueden tolerarse
fisiológicamente antes de observar toxicidad.
Por lo tanto, es evidente que son muy deseables
métodos más convenientes para reducir la retención renal de
fragmentos de anticuerpo radiomarcados. Son particularmente
deseables métodos que sean menos tóxicos y que requieran menos y
menores dosificaciones.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar métodos que reduzcan en gran medida la
absorción renal de fragmentos de anticuerpo radiomarcados.
Para conseguir el objeto anterior de la
invención, se ha proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la
invención, un método para reducir la absorción renal de fragmentos
de anticuerpo radiomarcados en un paciente durante un proceso de
radioinmunodiagnóstico o inmunoterapia, que comprende administrar
al paciente una cantidad eficaz de al menos dos compuestos
seleccionados entre el grupo compuesto por
D-lisina,
poli-D-lisina y
poli-L-lisina, o una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado carboxílico de los mismos. En
una realización preferida, la
poli-D-lisina y la
poli-L-lisina tienen un peso
molecular de 15-30 kDa cada una. En otra realización
preferida, el radiomarcador es un isótopo de formación de imágenes
y el procedimiento es radioinmunodiagnóstico. En otra realización
preferida hay un agente citotóxico conjugado con el fragmento de
anticuerpo y el procedimiento es una inmunoterapia.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se ha proporcionado un método en el que dicho paciente se le
administra una mezcla de al menos dos de los compuestos
seleccionados entre D-lisina,
poli-D-lisina y
poli-L-lisina.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
invención, se ha proporcionado un método en el que a un paciente se
le administra un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto
por D-lisina,
poli-D-lisina y
poli-L-lisina por vía parenteral en
una solución acuosa fisiológicamente aceptable. En una realización
preferida, la solución se administra por infusión continua. En otra
realización preferida, la solución se administra por medio de al
menos una inyección en embolada de dicha solución.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se ha proporcionado un método en el que a un paciente se le
administra un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
D-lisina,
poli-D-lisina y
poli-L-lisina por vía oral.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención se harán evidentes tras la siguiente descripción
detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada
y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas
de la invención, se proporcionan sólo a modo de ilustración, ya que
a los especialistas en la técnica se les ocurrirán diversos cambios
y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención a
partir de esta descripción detallada.
La figura 1 muestra la cinética de absorción
renal y la distribución en órganos del
^{99m}Tc-Fab' NP-4 en ratones
BALB/c.
La figura 2 muestra la relación
dosis-efecto entre el clorhidrato de
L-lisina, administrado por vía intraperitoneal a
intervalos de 1 hora, y la absorción renal de fragmentos Fab'
marcados con ^{99m}Tc del MAb anti-CEA
NP-4 en ratones BALB/c, 4 horas (gráfico superior) o
24 horas (gráfico inferior) después de la inyección.
La figura 3 muestra el efecto del tratamiento con
L-lisina sobre la absorción renal del Fab'
anti-CSAp Mu-9 marcado con
^{188}Re en ratones desnudos que llevan xenoinjertos de cáncer de
colon GW39.
La figura 4 muestra el efecto del tratamiento con
L-lisina sobre la absorción renal del Fab'
MN-14 marcado con ^{111}In (gráfico superior) y
^{188}Y-Bz-DTPA (gráfico inferior)
en ratones desnudos que llevan xenoinjertos de cáncer de colon
GW39.
La figura 5 muestra el efecto de la frecuencia de
la administración intraperitoneal de lisina,
poli-L-lisina y mezclas de las
mismas sobre la absorción renal de ^{99m}Tc-Fab'
NP-4.
La figura 6 muestra el transcurso de tiempo del
efecto de la L-lisina sobre la reducción de la
absorción renal de fragmentos F(ab)_{2} marcados con
^{188}Y y ^{111}In del anticuerpo anti-CEA
MN-14.
La figura 7 muestra los efectos de una solución
de aminoácidos disponible en el mercado (que contiene 1,75 g de
L-lisina) sobre la absorción renal en cinco
pacientes sometidos a estudios de RAID con fragmentos
^{99m}Tc-Fab' de los MAb anti-CEA
F023C5 y NP-4. Los pacientes de control recibieron
un volumen igual de solución salina.
La presente invención proporciona un medio para
conseguir una reducción significativa de la retención renal de
fragmentos de anticuerpo radiomarcados durante RAID o
inmunoterapia. La reducción se consigue por medio de la
administración a pacientes de soluciones que contienen
D-lisina o lisina más poli-lisina
antes del procedimiento de RAID o RAIT. También pueden administrarse
dosis adicionales de las soluciones después de suministrar el
anticuerpo radiomarcado.
Como se usa en este documento, una reducción
"significativa" de la absorción renal y la retención de
radioisótopos durante un procedimiento de RAID significa una
reducción en el momento de la formación de imágenes en un factor de
al menos aproximadamente 2, más preferiblemente en un factor de
aproximadamente 3 o mayor, con respecto a un procedimiento en el que
no se usan las soluciones de la invención. Otra medida de reducción
"significativa" de la absorción y retención renal de
radioisótopos es la capacidad de detectar claramente y de formar
imágenes de un tumor o una lesión infecciosa que de otra manera no
se puede ver por una alta radiación de fondo en las proximidades del
riñón cuando no se usan las soluciones de la invención,
especialmente a cortos tiempos de formación de imágenes de, por
ejemplo, 1-5 horas. En general, la reducción será
más pronunciada a cortos tiempos de formación de imágenes,
produciendo verdaderas ventajas para el médico.
De forma similar, una reducción
"significativa" en la absorción y retención renal de
radioisótopos durante inmunoterapia significa que puede usarse una
dosis de fragmento de anticuerpo radiomarcado que sea al menos
aproximadamente 2-3 veces mayor que la que podría
usarse de otra manera sin riesgo de lesión renal.
Algunos radioisótopos que se prefieren para
aplicaciones de RAID, tales como tecnecio-99m,
tienen cortos períodos de semidesintegración (por ejemplo, el
t_{1/2} de Tc-99m es de seis horas). Esto
significa que es deseable la dirección rápida de un anticuerpo con
uno de estos isótopos. Los fragmentos de anticuerpo tales como
F(ab')_{2} y F(ab)_{2}, y especialmente
Fab, Fab', muestran cinéticas de dirección más rápidas que la
inmunoglobulina entera, y también están asociados con una incidencia
mucho menor de respuestas inmunes de anticuerpos humanos
anti-murinos (HAMA). Por lo tanto, se prefieren para
aplicaciones de RAID que usan isótopos tales como
Tc-99m.
Para aplicaciones de inmunoterapia, a menudo se
prefieren anticuerpos enteros o fragmentos de anticuerpo bivalentes
tales como F(ab')_{2} y F(ab)_{2} debido a
sus mayores constantes de unión. Los anticuerpos enteros
normalmente se eliminan eficazmente a través del hígado, y no
plantean un problema significativo de toxicidad renal. Los
fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2} y
F(ab)_{2}, sin embargo, aunque son demasiado
grandes como para filtrarse eficazmente a través de la membrana
basal de los glomérulos, pueden producir problemas significativos
de retención renal y toxicidad durante la inmunoterapia o RAIT.
Ciertos trabajadores previos han demostrado que
una solución infundida de forma continua de
L-aminoácidos básicos reducía la retención renal de
radiactividad en pacientes que se estaban tratando con un péptido
radiomarcado. Véase Hammond et al., supra. También se ha
demostrado que altas dosis repetidas de L-lisina
pueden reducir el nivel de retención de radiactividad en los riñones
de ratones tratados con fragmentos de anticuerpo radiomarcados.
Véase Mimm et al., supra.
En los métodos descritos en el trabajo previo,
sin embargo, la reducción máxima que se puede conseguir en la
retención renal está limitada por la dosificación de aminoácidos
básicos que puede tolerarse sin producir toxicidad. Esta toxicidad
presumiblemente se debe a los efectos de los
L-aminoácidos naturales sobre el metabolismos de los
aminoácidos. Otra inconveniente del trabajo previo fue que los
aminoácidos básicos tenían que administrarse repetidamente o
continuamente para conseguir los efectos deseados.
Los presentes inventores han demostrado que la
D-lisina es muy eficaz para reducir la retención
renal de radiactividad en sujetos que se tratan con fragmentos de
anticuerpo radiomarcados. La D-lisina no existe de
forma natural en los seres humanos o animales y se cree que es
metabólicamente inerte, reduciendo de esta manera el riesgo de que
se produzcan los efectos secundarios tóxicos asociados con el uso
de L-lisina. También pueden usarse mezclas de D- y
L-lisina.
Los presentes inventores también han demostrado
que bajas dosis de poli-lisina, sola o en
combinación con lisina monomérica, producen una reducción deseable
en la retención renal de radiactividad. También se ha descubierto
que pueden administrarse poli-lisina o combinaciones
de poli-lisina/lisina a dosificaciones menores y
menos frecuentemente mientras se retiene la reducción deseada de
la retención renal de radiactividad. Esto conduce a una menor
dosificación global de aminoácidos a los pacientes, reduciendo los
riesgos de toxicidad.
La presente invención también es útil en
aplicaciones de inmunoterapia que usan fragmentos de anticuerpo
radiomarcados en los que un agente citotóxico está conjugado con el
fragmento de anticuerpo. La eliminación del fragmento a través del
riñón puede producir lesiones renales debidas a una acumulación del
agente citotóxico en el riñón. La administración de lisina
monomérica o polimérica reduce la acumulación del agente citotóxico
y reduce la lesión renal.
La presente invención puede usarse para reducir
la retención renal de fragmentos de anticuerpo que están
radiomarcados por cualquier medio conocido actualmente o que puede
conocerse en el futuro. La expresión "fragmento de anticuerpo",
como se usa en este documento, significa una molécula que se une
específicamente a un antígeno complementario y que procede de una
inmunoglobulina entera por escisión, por métodos recombinantes o por
cualquier otro proceso que produzca un equivalente funcional de un
fragmento de anticuerpo convencional. Los ejemplos de fragmentos de
anticuerpo adecuados incluyen fragmentos divalentes, por ejemplo
F(ab)_{2}, F(ab')_{2}, fragmentos
monovalentes, por ejemplo Fab, Fab', Fv, formas recombinantes
monocatenarias de los anteriores, y similares. Los fragmentos de
anticuerpo pueden estar glicosilados, por ejemplo, conteniendo
restos de carbohidrato en las regiones variables del
anticuerpo.
La presente invención puede usarse para reducir
la retención renal de fragmentos de anticuerpo que están
radiomarcados con cualquier radioisótopo útil para RAID o RAIT. Son
ejemplos de radioisótopos que son útiles para aplicaciones de RAID
^{99m}Tc y ^{111}In. Los radioisótopos que son útiles para RAIT
incluyen ^{32}P, ^{90}Y, ^{186}Re y ^{188}Re.
El fragmento de anticuerpo puede radiomarcarse
por cualquier método conocido en la técnica, o por cualquier método
que se descubra en el futuro. Como descripción de métodos para el
radiomarcaje de fragmentos de anticuerpo véase "Cancer Therapy
with Monoclonal Antibodies", D.M. Goldenberg ed. (CRC Press,
Boca Raton, 1995). La presente invención, por lo tanto, es útil para
prevenir la retención renal de fragmentos de anticuerpo que están
marcados, entre otras formas, por conjugación de un quelato de
unión de radiometales, por marcaje directo con radiometales de
grupos sulfhidrilo de la región de bisagra, o por radioyodación a
través de los métodos de cloramina-T, Iodogen o
Bolton-Hunter.
Generalmente, la dosificación total de lisina y/o
poli-L-lisina administrada a un
paciente será la requerida para reducir la retención renal de
fragmentos de anticuerpo radiomarcados a niveles aceptables sin
producir toxicidad inducida por lisina. La dosificación variará
dependiendo de factores tales como el peso del paciente, la altura,
el estado médico general y la historia médica previa. Puede usarse
cualquier sal fisiológicamente aceptable de lisina o
poli-lisina, así como cualquier derivado
carboxílico fisiológicamente aceptable de lisina o
poli-lisina.
La administración de la lisina monomérica o
polimérica o de una mezcla de las mismas a un paciente puede ser
oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular,
subcutánea o por perfusión a través de un catéter regional. La
administración puede realizarse mediante una sola o múltiples
inyecciones en embolada o por infusión continua o discontinua.
La lisina monomérica o polimérica o la mezcla de
las mismas puede administrarse en cualquier solución
farmacéuticamente aceptable. Se dice que una solución es
farmacéuticamente aceptable si su administración puede tolerarse por
un paciente receptor. Un ejemplo de un vehículo farmacéuticamente
aceptable es solución salina estéril tamponada con fosfato. Otros
vehículos adecuados son bien conocidos por los especialistas en la
técnica. Véase, por ejemplo REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,
18ª Ed. (1990). La concentración de lisina monomérica en la solución
es de 3 a 200 g/l, y la de lisina polimérica es de 0,5 a 100 g/l,
aunque también pueden usarse concentraciones fuera de este
intervalo.
Un intervalo aceptable para una sola dosificación
de D-lisina administrada a un paciente es de 1 a
200 g, aunque puede administrarse una dosis inferior o superior. En
una realización preferida, la concentración de lisina en la
solución está comprendida entre aproximadamente 2 y 35 g/l. En otra
realización preferida, la concentración de lisina en la solución es
de 15 a 25 g/l.
Puede ser necesario administrar la lisina
monomérica más de una vez a un paciente para conseguir la reducción
de la absorción renal deseada. En una realización preferida para
protocolos de RAID, la lisina monomérica se administra a un paciente
aproximadamente 30 minutos antes de la inyección del fragmento de
anticuerpo marcado, y después se vuelve a administrar
aproximadamente 1, 2 y 4 horas después de la inyección. Pueden
administrarse dosis adicionales de lisina a intervalos periódicos
cuando se considere necesario para mantener la reducción deseada en
la absorción renal de radiactividad. En otra realización preferida
adecuada para uso tanto en protocolos RAID como en protocolos RAIT,
la lisina monomérica se infunde a una velocidad continua,
comenzando aproximadamente 30 minutos antes de la inyección del
anticuerpo marcado. Para protocolos de RAID, la administración de
lisina puede terminarse tan pronto como se complete el proceso de
formación de imágenes. Para protocolos de RAID, en los que se usan
cantidades mucho mayores de radiactividad, la administración de
lisina se continúa hasta al menos 2-3 días después
de la inyección del anticuerpo.
Pueden conseguirse efectos equivalentes sobre la
absorción renal con dosis significativamente menores de
poli-lisina que las necesarias en el caso de la
lisina monomérica. Puede usarse D-, D/L- o
L-poli-lisina, o cualquier mezcla de
las mismas. El intervalo de pesos moleculares de la
poli-lisina puede ser de 1 a 60 kDa, aunque también
podría usarse un polímero de mayor peso molecular. En una
realización preferida, la poli-lisina tiene un
intervalo de pesos moleculares de aproximadamente
1-4 kDa. En otra realización preferida, la
poli-lisina tiene un intervalo de pesos moleculares
de aproximadamente 15-30 kDa.
En una realización preferida, la dosificación de
poli-lisina administrada a un paciente en una sola
inyección en embolada es de 1-50 mg. Típicamente no
se requiere una dosificación repetida o una infusión continua de
poli-lisina para aplicaciones de RAID, pero puede
ser necesaria para protocolos de RAIT prolongados. La concentración
de poli-lisina en la solución típicamente es de
1-50 g/l, aunque también pueden usarse
concentraciones fuera de este intervalo.
Los presentes inventores también han descubierto
que el uso de mezclas de lisina monomérica y polimérica puede
reducir la absorción de radiactividad en el riñón en una medida
similar o mayor que la lisina monomérica sola, pero con
administraciones menos frecuentes. Puede usarse cualquier
combinación de D- o L-lisina y D-, D/L o
L-poli-lisina para conseguir este
efecto. El intervalo de pesos moleculares de la
poli-lisina usada en las mezclas preferiblemente es
el mismo que cuando se usa la poli-lisina sola, como
se ha descrito anteriormente. La dosificación de lisina monomérica
administrada a un paciente en la mezcla típicamente es de 1 a 200
g, y la de lisina polimérica es típicamente de 1 a 50 mg. Sin
embargo, en ambos casos puede usarse una dosis inferior o superior.
En una realización preferida de la invención, la dosificación de
lisina monomérica administrada al paciente en una sola inyección en
embolada de la mezcla es de 2 a 35 g y la de lisina polimérica es
de 5 a 25 mg. La concentración de lisina monomérica en la solución
típicamente está comprendida entre 3 y 200 g/l y la de lisina
polimérica es de 0,5 a 100 g/l. En una realización preferida, la
concentración de lisina monomérica en la solución está comprendida
entre 2 y 35 g/l y la de lisina polimérica es de 10 a 25 g/l.
Los intervalos de dosificación iniciales para
conseguir la reducción deseada en la absorción renal de
radiactividad pueden determinarse usando sistemas modelo animales
convencionales. A los animales se les inyectan fragmentos de
anticuerpo radiomarcados y se compara el nivel de absorción renal
entre animales que se han tratado con diferentes cantidades de
lisina o compuestos que contienen lisina. Los resultados obtenidos
se comparan con los resultados obtenidos en animales de control que
reciben sólo los fragmentos de anticuerpo radiomarcados.
Un sistema modelo preferido es el ratón. Para
determinar la reducción de absorción renal en sujetos que no llevan
tumores, la cepa de ratón preferida es ratones BALB/c (Charles
River Laboratories, Boston, MA). La cepa preferida para determinar
reducciones en sujetos que llevan tumores es ratones atímicos
(Harlan, Madison, WI), que llevan un tumor humano injertado, tal
como el producido por inyección subcutánea de la línea de células
de carcinoma de colon humano GW39 (Primus et al., Cancer
Res. 33:2977 (1973)). Los ratones reciben inyecciones
intravenosas en la vena de la cola de aproximadamente
5-10 \mug de proteína de fragmento de anticuerpo
radiomarcado. Son dosis típicas de radiactividad
25-40 \muCi de ^{99m}Tc, ^{188}Re o
^{111}In, 4 \muCi de ^{88}Y y 10 \muCi de ^{125}I. Los
ratones se sacrifican a períodos de tiempo predeterminados después
de la inyección de los fragmentos de anticuerpo marcados, por
ejemplo a las 4 h y 24 h en el caso de anticuerpos marcados con
^{99m}Tc, y a las 4, 24, 72, 96 y 168 h en el caso de anticuerpos
marcados con ^{125}I, ^{111}In, ^{88}Y y ^{188}Re. Los
ratones se sacrifican y se diseccionan y la cantidad de actividad
en el riñón se determina por métodos convencionales. Se usa un
patrón de inyección para corregir la desintegración de
radiactividad. La comparación de los resultados obtenidos en los
ratones de control con los de los ratones que reciben la lisina y/o
poli-lisina permite determinar la dosificación
óptima requerida para conseguir el efecto deseado sobre la absorción
renal de radiactividad. La determinación de la dosificación de
lisina y/o poli-lisina que puede tolerarse antes de
observar efectos tóxicos puede conseguirse por medio de un examen
fisiológico y una observación histológica de los órganos por medio
de ciertos métodos. Las dosificaciones óptimas de lisina y/o
poli-lisina que se determinan usando el modelo de
ratón se usan para guiar la determinación de los niveles de
dosificación apropiados en seres humanos usando un régimen
convencional de aumento de la dosificación a escala. En los ejemplos
presentados a continuación se ilustran adicionalmente métodos para
determinar dosificaciones eficaces de lisina y/o
poli-lisina para reducir la absorción renal. Los kit
que contienen reactivos de RAID y RAIT pueden incluir
ventajosamente lisina monomérica y/o polimérica.
La presente invención, descrita generalmente de
esta manera, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los
siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no
pretenden limitar la presente invención.
El anticuerpo monoclonal murino
anti-antígeno carcinoembriónico
(anti-CEA) NP-4 y el anticuerpo de
segunda generación anti-CEA MN-14 se
han descrito previamente (Sharkey et al., Cancer 71:2082
(1993). También se ha informado sobre el anticuerpo
anti-antígeno-p específico de colon
(CSAp) Mu-9 y el anticuerpo
anti-linfoma de células B
(anti-CD22) LL2 (EPB2). Véase Blumenthal et al.,
Cancer Immunol Immunother, 32:303 (1991) y la solicitud de
Estados Unidos con el nº de Serie 08/289576, en trámite junto con
la presente. Los anticuerpos se purificaron a partir de fluido
ascítico de ratón por métodos convencionales usando proteína A y
cromatografía de intercambio iónico en S- y
Q-Sepharose (Pharmacia, Piscataway, NJ) a 4ºC. La
pureza se determinó por inmunoelectroforesis, electroforesis en gel
de poliacrilamida en presencia de dodecilsulfato sódico
(SDS-PAGE) y enfoque isoeléctrico.
Todos los fragmentos de anticuerpo se prepararon
por métodos convencionales. Los fragmentos F(ab')_{2} de
los anticuerpos NP-4, Mu-9 y LL2 se
prepararon por digestión por pepsina, y se generaron fragmentos
F(ab)_{2} de MN-14 por digestión con
papaína. Los fragmentos se purificaron por cromatografía de
proteína A en proteína A-Sepharose (Pharmacia),
usando las condiciones recomendadas por el fabricante. Se generaron
fragmentos Fab' de NP-4, LL2 y Mu-9
a partir de los fragmentos F(ab')_{2} correspondientes y
el fragmento Fab de MN-14 se generó a partir de los
fragmentos F(ab)_{2} correspondientes por reducción
con cisteína usando métodos convencionales.
Se prepararon fragmentos Fab'
NP-4 y LL2 para el marcaje con ^{99m}Tc siguiendo
el método descrito en la Patente de Estados Unidos 5.061.641. Para
el marcaje con ^{188}Re, se prepararon fragmentos Fab' de
Mu-9 y LL2 que contenían grupos sulfhidrilo libres
por reducción con 2-mercaptoetanol
2-20 \muM durante 10 minutos a 4ºC. Los productos
de reacción se purificaron por cromatografía de exclusión
molecular, se mezclaron con tartrato estannoso en PBS 50 mM, pH 5,3,
se liofilizaron y se almacenaron en una atmósfera inerte.
Para el marcaje con ^{111}In y ^{88}Y, se
prepararon conjugados de isotiocianato bencil-DTPA
(SCN-Bz-DTPA) de los fragmentos
F(ab)_{2} y Fab de MN-14, y el
fragmento F(ab')_{2} de LL2, añadiendo
SCN-Bz-DTPA al anticuerpo (5,0
mg/ml), previamente dializado frente a tampón Hepes 100 mM, pH 8,6,
que contenía NaCl 150 mM, a un exceso molar de 8:1 entre DTPA y MAb.
Después de incubar durante una noche a temperatura ambiente, los
conjugados de anticuerpo se purificaron del
SCN-Bz-DTPA que no había
reaccionado por cromatografía de exclusión molecular en una columna
de 1 x 50 cm de Sephadex G-50 (Pharmacia).
El tecnecio-99m se obtuvo a
partir de un sistema generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc (Syncor,
Fairfield, NJ) como una solución de pertecnetato sódico en cloruro
sódico al 0,9%. El renio-188 se obtuvo a partir de
un sistema generador de tungsteno-188
(^{188}W/^{188}Re) (Oak Ridge National Laboratory, Oak Ridge,
TN) como una solución en cloruro sódico al 0,9%. El
Indio-111 se adquirió como ^{111}InCl_{3} en
HCl 0,1 M en NEN-DuPont (Boston, MA). El
itrio-88 se obtuvo como ^{88}YCl_{3} en HCl 6 M
en NEN-DuPont. El yodo-125 se
obtuvo en NEN-DuPont.
La radioyodación se realizó con ^{125}yodo
usando el método Iodogen como se ha descrito previamente. Véase
Fraker et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 80:849 (1978).
Para el marcaje con ^{99m}Tc y ^{188}Re, los fragmentos de
anticuerpo liofilizados preparados como se ha descrito
anteriormente se reconstituyeron con pertecnetato o perrenato sódico
en solución salina al 0,9%. El marcaje con ^{111}indio y
^{88}itrio se realizó por métodos convencionales. Véase, por
ejemplo "Advanced Methods for Radiolabeling Monoclonal Antibodies
with Therapeutic Radionuclides" en Goldenberg, supra.
Como animales no portadores de tumores se usaron
ratones BALB/c hembra, de 19 a 22 g de peso, de 4 a 5 semanas de
edad (Charles River Laboratories, Boston, MA). Como modelo de
xenoinjerto de tumor humano se desarrolló subcutáneamente la línea
de células de carcinoma de colon humano GW39 (Primus et al.
supra) en ratones atímicos hembra de 5 a 6 semanas de edad
(Harlan, Madison, WI). A los animales se les inyectaron por vía
intravenosa en la vena de la cola aproximadamente
5-10 \mug de proteína de fragmento de anticuerpo
(es decir, 25-40 \muCi de ^{99m}Tc, ^{188}Re y
^{111}In, respectivamente; 4 \muCi de ^{88}Y y 10 \muCi de
^{125}I, respectivamente).
Los ratones se sacrificaron después de 4 y 24
horas para los anticuerpos marcados con ^{99m}Tc y después de 4,
24, 72, 96 y 168 horas para los anticuerpos marcados con ^{125}I,
^{111}In, ^{88}Y y ^{188}Re. Los ratones se sacrificaron por
anestesia con pentobarbital sódico y se extrajo la sangre por
punción cardíaca. Después de la dislocación cervical, los animales
se diseccionaron. La radiactividad en los tumores y tejidos
(hígado, bazo, riñón, pulmón, intestino, sangre y hueso) se
determinó por recuento de centelleo gamma usando un patrón de
inyección para corregir la desintegración física.
Para determinar las cinéticas de eliminación en
cuerpo entero y de absorción en órganos en seres humanos, se aplicó
la técnica ROI (región de interés) en exploraciones de cuerpo
entero obtenidas a 10 minutos, 1 hora y 24 horas después de la
administración del anticuerpo (Siemens BODYSCAN, Siemens
Gammasonics, Erlangen, FRG). Se calcularon las medias geométricas y,
después de realizar las correcciones para la desintegración
radiactiva, todos los valores se expresaron como porcentaje de
dosis inyectada haciendo referencia a los recuentos en cuerpo entero
a 10 minutos p.i. sin vaciar previamente la vejiga urinaria (por
definición, 100% de la dosis inyectada).
Se disolvieron sales monoclorhidrato de
L-lisina, D-lisina y
L-arginina (Sigma, St. Louis, MO) en solución
salina tamponada con fosfato (PBS) a una concentración de 160 mg/ml.
Se disolvió diclorhidrato de etil éster de L-lisina
en PBS para producir una concentración de 80 mg/ml. Las
poli-L-lisinas (1-4
kDa y 15-30 kDa) se usaron como sales clorhidrato a
una concentración de 25 mg/ml y 10 mg/ml respectivamente.
Como fuente de aminoácidos en pacientes humanos
se usó una solución de aminoácidos disponible en el mercado
(Periamin X^{TM}, Pfrimmer - Kabi-Pharmacia,
Erlangen, FRG, que contenía 8,2 g de L-lisina/l y
12 g de L-arginina/l), destinada para la nutrición
parenteral de pacientes.
A los animales se les inyectaron las soluciones
de lisina y/o poli-lisina por vía intraperitoneal
en las cantidades y a las frecuencias mostradas a continuación. A
los pacientes humanos se les infundió por vía intravenosa, durante
un período de tres horas, 1,5 litros de una solución de aminoácidos
disponible en el mercado empezando 15 minutos antes de la inyección
del anticuerpo. Los datos de un total de 77 pacientes examinados
con Fab' anti-CEA marcado con ^{99m}Tc
(NP-4: n=19; F023C5: n=58) se tomaron como
controles (infundidos con el mismo volumen de solución salina al
0,9% en lugar de la solución de aminoácidos).
En la figura 1 se muestran la absorción renal
típica y la cinética en órganos de fragmentos Fab' y
F(ab')_{2} radiomarcados. Los fragmentos Fab' marcados con
^{99m}Tc mostraron una rápida absorción renal, alcanzando un
máximo dos horas después de la inyección intravenosa de anticuerpo.
En este punto de tiempo se alcanzó un meseta, que duró
aproximadamente hasta 4-6 horas p.i., después de lo
cual predominó la excreción de la actividad retenida originalmente.
Los valores máximos de absorción renal variaron de 65,0 \pm 10,9%
ID/g a 120 \pm 15% ID/g, respondiendo de una absorción absoluta en
los dos riñones comprendida entre un 18 y un 35 por ciento de la
actividad inyectada originalmente.
F(ab')_{2} - cinéticas con
F(ab)_{2} marcados con Y e In. Hay una absorción
continua hasta 24 horas p.i., que alcanza su valor máximo a
aproximadamente un 55% de la dosis inyectada/g para el In, y
aproximadamente a un 43% de la dosis inyectada/g para el marcador Y,
con una eliminación posterior.
La figura 2 muestra la relación
dosis-efecto entre la L-lisina,
administrada i.p., y la absorción renal de fragmentos Fab' marcados
con ^{99m}Tc del anticuerpo monoclonal anti-CEA
NP-4 en ratones BALB/c. La L-lisina
se inyectó i.p. a intervalos de una hora desde 30 minutos antes
hasta 3 horas después de las inyecciones intravenosas de anticuerpo
(-30', 1 h, 2 h, 3 h p.i.). Las dosis por debajo de cuatro veces
100 \mug/g de peso corporal (administradas a intervalos de una
hora), no produjeron ningún efecto significativo que pudiera
observarse. A dosis por encima de este umbral, se encontró una
fuerte relación dosis-efecto. A 4 x 2000 \mug/g,
la absorción renal se redujo a un 19 \pm 1% del grupo de control
no tratado a 4 horas p.i. La dosis máxima tolerada (MTD) de
L-lisina en ratones se alcanzó a 4 x 2500 \mug/g
(inyectado i.p. a intervalos de una hora). Esta dosis se toleró sin
ninguna toxicidad obvia a corto o a largo plazo (controlada durante
3 meses). A dosis superiores, los ratones comenzaron a desarrollar
fluido en las cavidades corporales (por ejemplo, efusiones
pleurales). No se observó ningún efecto adicional sobre la
absorción renal en las dosis de lisina por encima de esta MTD (véase
la figura 2).
El efecto de la reducción de la absorción de
^{99m}Tc-Fab' persistió durante 24 horas. Este
efecto se oscureció en alguna medida porque, en el grupo de control,
en este punto de tiempo se había excretado el
50-70% del tecnecio retenido originalmente y, por
lo tanto, la reducción inducida por lisina parecía menos profunda
que a puntos de tiempo anteriores.
En ratones desnudos que llevaban xenoinjertos de
colon humano, no se observó ninguna influencia significativa sobre
la absorción en el tumor o la absorción en cualquier otro órgano
distinto de los riñones por el tratamiento con lisina (véase la
tabla 1).
La administración menos frecuente de
L-lisina (una vez 30 minutos antes de la
administración de anticuerpo o dos veces 30 minutos antes y 1 hora
después de la inyección de anticuerpo) fue significativamente menos
eficaz que las cuatro inyecciones a intervalos de una hora. Por
ejemplo, una sola inyección a 30 minutos antes de la administración
de anticuerpos redujo la absorción renal de Tc-Fab'
sólo al 56,4% de la cantidad de control, y dos inyecciones (30
minutos antes y 1 hora después del anticuerpo) redujeron la
absorción renal al 44,1% de la cantidad de control. En comparación,
cuatro inyecciones redujeron la absorción renal al 15,5% del
control. Véase la tabla 2.
La L-lisina tenía efectos
comparables sobre los fragmentos Fab' marcados con ^{188}Re del
anticuerpo anti-CSAp Mu-9. Véase la
figura 3. El tratamiento con lisina redujo la absorción renal al
29% de control no tratado después de 4 horas p.i. No se observó
ningún efecto sobre la absorción en el tumor u otros órganos. La
tabla 3 resume la dosimetría del Fab'
^{188}Re-Mu-9 bajo las condiciones
de control y de tratamiento con lisina. La dosis renal bajo
tratamiento con lisina es aproximadamente un 30% de la dosis renal
en el grupo de control, aunque no pudo observarse ningún efecto
sobre la dosis de tumor.
Para ensayar la eficacia de la
L-lisina en la reducción de la absorción renal de
fragmentos Fab' marcados con indio e itrio, se inyectó una mezcla de
fragmentos Fab' marcados con ^{111}In y ^{88}Y del anticuerpo
anti-CEA MN-14 en ratones desnudos
que llevaban carcinoma de colon GW39 (inyectados con cuatro veces
2000 \mug/g de L-lisina; el grupo de control se
dejó sin tratar). La figura 4 y la tabla 4 resumen los
resultados.
La lisina también redujo la absorción renal de
fragmentos Fab' marcados con isótopos que no se retienen
significativamente por las células (por ejemplo, yodo). La tabla 5
resume la cinética de órganos de un fragmento Fab' marcado con
^{125}I de NP-4. Aunque se descubrió que la
absorción renal de Fab' marcado con yodo era mucho menor que con
todos los radiometales, se redujo aún más por
L-lisina al 38,7% del control no tratado a 4 horas
p.i., lo que da como resultado una reducción del 50% de la dosis
absorbida en el riñón, calculada para un fragmento Fab' marcado con
^{131}I.
La figura 6 y la tabla 6 resumen la reducción de
la absorción renal observada con fragmentos F(ab')_{2}. La
absorción con ^{111}In- y
^{88}Y-F(ab')_{2} se redujo
aproximadamente a un 30% del control por tratamiento con lisina.
Como se observó con los fragmentos Fab', la reducción de la
absorción persistió durante varios días. Véase la figura 6.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En cinco pacientes sometidos a estudios de
radioinmunodetección con fragmentos Fab' marcados con ^{99m}Tc de
dos anticuerpos anti-CEA se infundió durante un
período de tres horas una solución de aminoácidos disponible en el
mercado que contenía un total de 1,75 g de L-lisina
y 3,75 g de L-arginina como aminoácidos básicos. La
cuantificación de la cinética de absorción en órganos mostró una
reducción de la absorción renal. Véase la figura 7. Este efecto fue
pronunciado a 24 que a 4 horas p.i. La retención en cuerpo entero
mostró valores ligeramente menores en los pacientes tratados.
Se ensayó D-lisina en las mismas
condiciones que la L-lisina (cuatro inyecciones
i.p. a intervalos de 1 hora). Se descubrió que la
D-lisina era tan eficaz como el isómero L en la
reducción de la absorción renal.
Para intentar reducir la necesidad de inyecciones
frecuentes del agente reductor de la absorción renal, se
investigaron substancias poliméricas de mayor peso molecular. Los
resultados obtenidos se resumen en la tabla 7. La
poli-L-lisina con un intervalo de
pesos moleculares de 1-4 kDa redujo la absorción
renal con una sola inyección i.p. a dosis significativamente menores
que el monómero. Sin embargo, la MTD se alcanzó a 300 \mug/g, de
forma que la reducción de la absorción absoluta máxima posible fue
menor que la obtenida con el monómero. La potencia de
poli-L-lisina aumentó al aumentar
el peso molecular. La L-lisina de peso molecular
15-30 kDa mostró una reducción de la absorción del
50% a 1 x 20 \mug/g (MTD 20 \mug/g).
Para conseguir la eficacia máxima con tan pocas
inyecciones como sea posible, se ensayaron combinaciones de lisina
y poli-lisina. Los resultados obtenidos se resumen
en la figura 5. Se encontraron resultados óptimos con dos
inyecciones de una mezcla de 2 mg/g de lisina y 20 \mug/g de
poli-lisina (15-30 kDa) a 30 minutos
antes y 1 hora después de la administración del anticuerpo. A pesar
del hecho de que los dos compuestos se administraron cerca de su
dosis máxima tolerada individual, no pudieron detectarse
toxicidades agudas o a largo plazo durante el control realizado en
los tres meses posteriores al tratamiento.
Se realizó una exploración de abdomen posterior
de un paciente con carcinoma gástrico en la región del antro y
metástasis hepática en el lóbulo hepático izquierdo que se sometió
a RAID con fragmentos ^{99m}Tc Fab' de F023C5 (Sorin Biomedical,
Saluggia, Italia) y se sometió a una infusión con Periamin (véase
anteriormente). La imagen del riñón obtenida a las 4 horas y 24
horas p.i. fue mucho menos intensa que la observada habitualmente
con fragmentos y, por lo tanto, el tumor primario, que estaba
adyacente al riñón izquierdo, pudo visualizarse fácilmente.
La invención se ha descrito en sentido amplio y
se ha ilustrado haciendo referencia a realizaciones representativas
descritas anteriormente. Los especialistas en la técnica
reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones en la
presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la
misma.
Claims (9)
1. Uso de:
(i) un fragmento de anticuerpo radiomarcado;
y
(ii) al menos dos compuestos que son
D-lisina,
poli-D-lisina,
poli-L-lisina, una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos o un derivado carboxílico
de los mismos, en una preparación combinada, para la fabricación de
un medicamento para uso en un método de radioinmunoterapia o
radioinmunodiagnóstico, donde dicho compuesto (ii) se va a inyectar
en un paciente en una cantidad eficaz para reducir la absorción
renal de dicho fragmento de anticuerpo radiomarcado y la
administración de los dos componentes de dicho medicamento puede ser
simultánea o secuencial, y donde la cantidad de fragmento de
anticuerpo radiomarcado administrada es al menos 2-3
tres veces mayor que la que podría usarse de otra forma sin el
riesgo de producir lesiones en el riñón.
2. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
compuesto o compuestos se proporcionan en una solución acuosa
fisiológicamente aceptable adecuada para administración
parenteral.
3. El uso de la reivindicación 2, donde la
solución acuosa es adecuada para la administración por infusión
continua.
4. El uso de la reivindicación 2, donde la
solución acuosa es adecuada para la administración por medio de la
menos una inyección en embolada de dicha solución.
5. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
compuesto o compuestos se proporcionan en una forma adecuada para
la administración oral.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el radiomarcador es un isótopo
de formación de imágenes.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde el radiomarcador es un isótopo
terapéutico.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto es
poli-D-lisina o
poli-L-lisina, teniendo cualquiera
de ellos un peso molecular de 15 a 30 kDa.
9. El uso de una cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 8, donde un agente citotóxico se conjuga con
el fragmento de anticuerpo.
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