ES2210817T3 - Composiciones de nicotina y metodos de formulacion de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende nicotina, uno o más lípidos polares y uno o más tensioactivos aniónicos en cantidades suficientes para formar una fase cristalina líquida o un precursor o derivado de la misma cuando se pone en un disolvente polar.
Description
Composiciones de nicotina y métodos de
formulación de las mismas.
Esta invención se refiere a composiciones que
comprenden nicotina y a métodos para preparar dichas composiciones
útiles en terapia farmacológica, preferiblemente la substitución
del tabaco o el reemplazo del tabaco y el cese del hábito de
fumar.
La terapia de reemplazo de nicotina como una
estrategia para el cese del hábito de fumar ha sido satisfactoria
en el pasado. Composiciones que contienen nicotina previas
dirigidas al propósito de reducir el deseo de nicotina para sujetos
que quieren dejar de usar productos de tabaco incluyen, por
ejemplo, US 3.845.217 que describe composiciones masticables, US
4.579.858 que describe composiciones de gotas nasales de nicotina de
alta viscosidad, AU 664 415 que describe composiciones que
contienen nicotina de baja viscosidad adecuadas para administración
por pulverización nasal, US 4.920.989 y 4.953.572 que describen el
uso de un aerosol para inhalación, BP 1.528.391 y BP 2.060.862 que
describen formulaciones de aerosol líquidas adaptadas como
pulverizaciones bucales y para el aporte transdérmico de nicotina,
y US 4.915.950 que describe la fabricación de dispositivos para el
aporte transdérmico de nicotina. Varios productos basados en las
patentes mencionadas previamente se comercializan ahora a escala
internacional.
Un efecto secundario bien conocido de la nicotina
se refiere a su irritación local dependiente de la concentración.
Este efecto adverso es particularmente notable cuando las
formulaciones de nicotina se aplican tópicamente, incluyendo las
rutas de administración transmucosal, que también comprende bucal y
nasal, y transdérmica. La concentración de nicotina en varias de las
invenciones mencionadas previamente, y los diseños de producto de
las mismas, está de ahí limitada por efectos adversos provocados
por o relativos a su irritación local. Sin embargo, existen sujetos
que pueden tener deseos de dosis superiores de nicotina que los
aceptables en aplicaciones de formas de administración de la técnica
anterior. Además, las formulaciones de goma de mascar con nicotina
pueden provocar efectos secundarios desagradables, además de
irritación local, tales como indigestión y náuseas. En cuanto a lo
primero, la biodisponibilidad transmucosal incrementada disminuye
la indigestión y de ahí la irritación local provocada por la
nicotina en la región oral. Además, las formulaciones de
pulverización nasal de nicotina descritas en la solicitud de
patente mencionada previamente provocan irritación local intensa
además de estornudos y lagrimeo de los ojos.
EP 126.751 B1 describe composiciones de
liberación controlada para el aporte de materiales biológicamente
activos. De acuerdo con la invención descrita allí, un material
biológicamente activo se proporciona en formulaciones de substancias
anfifílicas capaces de formar fases cristalinas líquidas cuando se
ponen en contacto con un líquido que ha de constituir cualquier
parte del compartimento polar de la fase termodinámicamente estable
formada a continuación. Las fases cristalinas líquidas utilizadas
en la invención mencionada previamente son preferiblemente, pero no
exclusivamente, el grupo de fases cristalinas líquidas cúbica y
hexagonal. WO 95/26715 describe composiciones bioadhesivas que usan
ésteres de ácido graso que forman cristales líquidos,
preferiblemente el grupo de fases cristalinas líquidas cúbica y
hexagonal. US 5.371.109 describe el uso de una fase L2 compuesta por
mezclas de mono- y di-glicéridos y un disolvente
polar como una composición controlada para materiales activos
biológicos. Sin embargo, el uso de ácidos grasos en tales mezclas
no se describe. US 5.531.925 describe métodos para preparar
partículas, o precursores de las mismas, de las fases cristalinas
líquidas mencionadas previamente o precursores de las mismas de
estructura tipo II opuesta/invertida. WO 97/13528 también describe
fases cristalinas líquidas. Aunque en la última se menciona la
nicotina en la descripción, dentro de una larga lista de fármacos,
no pueden formularse con nicotina composiciones de acuerdo con los
ejemplos.
Aunque se menciona brevemente, en ninguno de los
documentos de patente previos se describe cómo formular fases
cristalinas líquidas estables que comprenden nicotina.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la combinación de
nicotina y ácidos grasos promueve la formación de cristales
líquidos de lípidos polares. Por lo tanto, se ha hecho posible
producir cristales líquidos que comprenden nicotina adecuados para
aplicaciones de liberación controlada.
Se proporcionan composiciones para el aporte
terapéutico de nicotina. Las composiciones son útiles para la
administración de nicotina. Además, las composiciones son aplicables
para, pero no restringidas a, las rutas de administración nasal,
bucal, pulmonar y transdérmica. Formas de administración adecuadas,
pero no limitativas, son pulverizaciones nasales, pulverizaciones
bucales, gomas de mascar, tabletas, grageas, parches transdérmicos
o bucales, geles nasales, geles transdérmicos o bucales, adhesivos
transdérmicos o bucales o pulverizaciones o aerosoles para la
administración a los pulmones. Como está claro a partir de la
siguiente descripción, un parche transdérmico que comprende la
presente invención puede tener una carga muy alta que implica que
un parche transdérmico útil puede tener un área muy pequeña, siendo
de ese modo útil para colocar sobre sitios menos visibles del
cuerpo humano, tales como detrás de la oreja.
De acuerdo con un aspecto, la invención se dirige
a composiciones que comprenden nicotina que como un total forma una
fase cristalina líquida o un precursor de la misma que comprende al
menos un lípido anfifílico en cantidades suficientes para formar
dicha fase cristalina líquida. Las variables dependientes de la
formación de la fase cristalina líquida a partir de una formulación
precursora se eligen preferiblemente de, pero no se restringen a,
cambios de composición, temperatura y presión o cualesquiera
combinaciones de las mismas, según puede apreciarse por los expertos
en la técnica de los diagramas de fases que implican las variables
de estado mencionadas. Los cambios en la composición son
preferiblemente los que se producen cuando dichas formulaciones se
ponen en contacto con un fluido corporal y se eligen
preferiblemente de, pero no se restringen a, cambios en la actividad
del disolvente y la actividad iónica incluyendo cambios de pH, o
una combinación de los mismos. Dichos cambios también pueden
obtenerse añadiendo materia extraña administrada, por ejemplo, a
través de barrido con solución acuosa antes o después de la
administración del precursor en su sitio de acción. Las
formulaciones de fase cristalina líquida inducidas por la
temperatura son preferiblemente, pero no exclusivamente, las
formadas por el incremento en la temperatura provocado por el
contacto con un cuerpo, preferiblemente, pero no exclusivamente, un
cuerpo humano, cuando dicha formulación se pone en contacto con
cualquier sitio de aplicación de un cuerpo que hace que la
formulación adopte una temperatura superior a la que se forma otra
fase. Pueden utilizarse transformaciones de fase inducidas por
presión similares de acuerdo, por ejemplo, con diagramas de fase de
presión-composición conocidos o fácilmente
establecidos por los expertos en la técnica.
Dicho precursor se elige preferiblemente de, pero
no se restringe a, otra fase cristalina líquida, una fase sólida,
una fase en solución o cualquier otra estructura de fase, que es
capaz de sufrir transición de fases por medio de cualquiera de las
variables de estado mencionadas previamente de modo que se
transforma en las fases cristalinas líquidas deseadas en
cuestión.
En otra modalidad más, la invención se dirige a
un artículo de composiciones dirigidas a la producción de
dispersiones que se forman espontáneamente de fases cristalinas
líquidas en las que dichas composiciones contienen nicotina, un
ácido graso y un monoglicérido en proporciones suficientes para
formar una fase cristalina líquida cuando se ponen en contacto con
un disolvente polar, preferiblemente de, pero no restringido a,
naturaleza acuosa, que durante la dilución adicional con dicho
disolvente polar, u otro disolvente polar, sufre transformación en
una dispersión coloidal estable de la fase cristalina líquida o un
precursor de la misma.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se
dirige a la formulación de composiciones cristalinas líquidas o
precursores de las mismas que comprenden al menos un monoglicérido,
al menos un ácido graso y nicotina, en las que la nicotina y dicho
ácido graso forman un complejo no polar. La formulación de dicha
fase cristalina líquida en, por ejemplo, un ambiente acuoso
tamponado, tal como saliva o mucosa, hace que el complejo de
nicotina-par iónico se debilite a un cierto pH
haciendo que la nicotina se libere de un modo controlado de la
matriz cristalina líquida, su precursor o su derivado.
El término "precursor" usado aquí y en las
reivindicaciones se refiere a cualquier formulación o estado de
formulación de la presente invención que cambie por medio de cambio
de una o varias variables de estado de tal modo que una o un
múltiplo de la fase o las fases cristalinas líquidas que contienen
nicotina se forme in situ según se describe aquí.
El término "derivado" usado aquí y en las
reivindicaciones se refiere a cualquier estado resultante de la
presente invención que resulta de cambios en las variables de estado
después de la aplicación de la presente invención.
El término "nicotina", según se usa aquí y
en las reivindicaciones, abarca base de nicotina y sus especies
mono- y di-catiónica, resinato de nicotina (por
ejemplo, de acuerdo con US 3.845.217) y complejos de nicotina. Las
sales de nicotina, preferiblemente, pero no exclusivamente, abarcan
hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de
nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro
de nicotina y zinc y salicílato de nicotina. Además, el término
"nicotina" también abarca metabolitos de nicotina y compuestos
del tipo de la nicotina, preferiblemente, pero no exclusivamente,
cotinina, miosmina, anabasina, anatabina, nornicotina,
beta-nicotirina, beta-nornicotirina
y N-óxidos de nicotina.
El término "fase cristalina líquida" usado
aquí y en las reivindicaciones tiene el significado de un estado de
materia termodinámicamente estable que carece de orden de escala
corta, así no es cristalino verdadero, pero posee orden de escala
larga, así no es líquido o amorfo.
El término "fase cristalina líquida cúbica"
y "fase cúbica", según se usa aquí, tiene el significado de
una fase cristalina líquida isótropa cuyo orden de escala larga está
caracterizado por una de las posibles disposiciones del grupo
espacial cúbico, según se determina mediante métodos de dispersión
de rayos X en combinación con estudios de diagramas de fases, siendo
dichos métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El término "fase cristalina líquida
hexagonal" o "fase hexagonal", según se usa aquí, indica
una fase cristalina líquida anisótropa cuyo orden de escala larga se
caracteriza por su patrón de dispersión de rayos X que revela una
red bidimensional.
El término "fase L2", según se usa aquí y en
las reivindicaciones, indica una fase en solución isótropa
caracterizada por la falta de orden de escala tanto larga como corta
sinónimamente al término microemulsión.
El significado de la fase cristalina de
"tipo", es decir tipo I o tipo II, o sinónimamente opuesta
(invertida) o normal, respectivamente, según se usa aquí y en las
reivindicaciones, indica la curvatura de la interfase
apolar-polar según se define por la dirección de la
normal a la interfase según sea hacia los constituyentes polares o
apolares, respectivamente, siguiendo la terminología usada en la
literatura normal de la técnica. El tipo de fase se distingue
fácilmente por el comportamiento de la fase al incrementar la
cantidad de constituyentes polares, por ejemplo, dilución con agua,
con lo que las fases de tipo I se diluirán y finalmente se
transformarán en otra fase, por ejemplo micelas normales, mientras
que las fases de tipo II se hincharán hasta un cierto punto de
actividad de agua en el que estarán en equilibrio con cualesquiera
constituyentes polares añadidos adicionales, por ejemplo agua.
El significado de "adherencia", según se usa
aquí y en las reivindicaciones adjuntas, indica la capacidad de una
fase cristalina líquida así formulada en cuanto a que tenga la
capacidad de cambiar su estado mediante, por ejemplo, absorción de
constituyentes polares de los alrededores de su sitio de
aplicación, haciendo que se hinche adicionalmente o provocando una
transformación de fase. Se aprecia fácilmente, por los expertos en
la técnica, que esto es una consecuencia del comportamiento de
fases de la formulación en cuestión en el entorno del sitio de
aplicación con lo que está esforzándose para alcanzar uniformidad
en el sentido de termodinámica y transporte de masa, lo que da como
resultado una adherencia a través de la fuerza accionadora para
alcanzar una yuxtaposición estrecha provocada por su grado
termodinámico de libertad seguido por el establecimiento de enlaces
no covalentes con la superficie o el sitio de aplicación.
El término "variables de estado", según se
usa aquí y en las reivindicaciones, indica cualquiera de los
parámetros alterables que definen el comportamiento de fase según se
expresa por la regla de fases de Gibb conocida por los expertos en
la técnica.
El significado del término "termodinámicamente
estable", según se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas,
indica una composición física cuya estabilidad con respecto a la
integridad de su estructura está limitada solo por la degradación
química.
En la presente solicitud, se prefieren
tensioactivos aniónicos tales que sean capaces de formar pares
iónicos o sales favoreciendo así la formación de fases cristalinas
líquidas.
La figura 1 muestra un diagrama de fases de
cuatro componentes ácido oleico-nicotina (relación
molar 1:1)/monooleína/agua que ilustra diversas fases físicas de
mezclas de ácido oleico/nicotina (relación molar
1:1)/monooleína/agua que pueden usarse para predecir modalidades de
la invención. Las fases indicadas son: forma 1 y 5 de fase lamelar,
forma 2 de fase hexagonal inversa, microemulsión de forma 3 de fase
L_{2}, forma 4 cristalina sólida, forma 6 de fase cúbica y área 7
de dispersión de tres fases. La determinación de la fase por medio
de rayos X de ángulo pequeño y microscopía de polarización se
realizó de acuerdo con Landh, T., J. Phys. Chem. 98,
8453-8467, 1994. Ejemplos de progresión de fases
durante la adición de una solución acuosa se muestran en 8 y 9.
La figura 2 muestra la liberación in vitro
durante el tiempo (minutos) de nicotina realizada en la prueba de
disolución por impregnación de USP. Las composiciones de las
muestras se dan en la Tabla 1.
La figura 3 muestra un dispositivo de parche
bucal con una envuelta 1 de liberación, una cavidad 2 vacía
opcional, una matriz 3 de liberación controlada de cualquiera de las
composiciones cristalinas líquidas mencionadas aquí y un soporte
4.
La figura 4 muestra la penetración en piel (piel
de cerdo del lomo) in vitro a lo largo del tiempo (minutos)
de nicotina de las fases cristalinas líquidas dadas en la Tabla 2.
Los experimentos se realizaron en una célula de difusión de Franz
con un área de difusión disponible de 1,8 cm^{2}. Los
experimentos se realizaron a temperatura ambiente y con una fase
receptora a 37 grados centígrados. Aproximadamente 180 mg de
muestra de la Tabla 2 se aplicaron a la piel. Se emplearon dos
soluciones de control - solución de control 1 y 2, respectivamente,
que consistían en 114 mg de nicotina/g de agua (pH = 10,80) y 114
mg/g de tampón de fosfato (pH = 6,95).
La figura 5 muestra ejemplos de la penetración
in vitro de nicotina a través de epitelio bucal de cerdo.
Las composiciones de las fases cristalinas líquidas aplicadas se dan
en la Tabla 3. Los experimentos se realizaron en una célula de
difusión de Franz con un área de difusión disponible de 1,8
cm^{2}. Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y
con una fase receptora a 37 grados centígrados. Se aplicaron
aproximadamente 55 mg de muestra de la Tabla 3 al epitelio bucal,
correspondientes a una cantidad de 1 mg de nicotina por experimento.
Los experimentos, las condiciones y los flujos medios de nicotina
penetrada se dan en la Tabla 4.
La figura 6 muestra la liberación in vitro
de nicotina a lo largo del tiempo (minutos) de composiciones de
fase cristalina líquida formuladas en una base de goma de mascar
con los excipientes apropiados conocidos por los expertos en la
técnica. La muestra 1, presentada con la línea que tiene un rombo,
corresponde a 2 mg de Nicorette® disponible comercialmente que está
fabricado por Pharmacia & Upjohn. Las composiciones de la
muestra 2, presentadas con la línea que tiene un símbolo cuadrado,
y de la muestra 3, presentadas con la línea que tiene un símbolo de
triángulo, se dan en el Ejemplo 8. Los experimentos se realizaron
esencialmente como se describe en US 5.087.424.
\newpage
Media de flujos de nicotina (\mug/cm^{3}/h
\pm DE) (n =
3)
- (Experimento 1a, 1b, 1c, 1d y 2)*
Las composiciones de la invención incluyen un
fármaco activo, preferiblemente nicotina. Más precisamente, las
composiciones comprenden nicotina formulada en fases cristalinas
líquidas o cualquier precursor o derivado de las mismas, y
dispersiones, preferiblemente, pero no restringidas a, dispersiones
coloidales de dichas fases cristalinas líquidas, sus precursores o
derivados. Específicamente, la invención incluye composiciones de
liberación controlada dirigidas a formulaciones del compuesto
biológicamente activo, preferiblemente, pero no exclusivamente,
nicotina, en fases cristalinas líquidas cúbicas de tipo I y II,
fases cristalinas líquidas hexagonales de tipo I y II, fases
cristalinas líquidas intermedias de tipo I y II y fases lamelares,
en todos los casos independientemente de la disposición del grupo
espacial, y precursores o derivados de dichas fases cristalinas
líquidas, incluyendo cualquier fase diferente o mezclas de las
mismas que se adopten al aplicar o durante la aplicación de la
formulación mediante el cambio o los cambios así inducidos que
tienen lugar a través de cambios de naturaleza física y/o química
que tienen un efecto sobre una o más de las variables de estado que
definen el sistema.
Fases precursoras y derivadas incluyen así,
además de las fases cristalinas líquidas mencionadas previamente,
cualquier fase que no esté caracterizada como una fase cristalina
líquida, incluyendo, pero no restringidas a, fases sólidas, fases en
solución de tipo I y II micelar, fase en solución de tipo de bicapa
incluyendo la fase de esponja (fase L_{3}), la fase L_{2} y
soluciones verdaderas.
Preferiblemente, composiciones de la invención se
refiere al uso de dichas formulaciones cristalinas líquidas,
precursores de las mismas y derivados de las mismas en substitución
de tabaco, cese del hábito de fumar y reemplazo del hábito de
fumar. Más específicamente, dichas formulaciones cristalinas
líquidas, precursores de las mismas y derivados de las mismas son
útiles en dichas terapias cuando se aplican solos, o en
dispositivos apropiados conocidos por los expertos en las técnicas
del aporte de fármacos y las formas de dosificación,
transdérmicamente y a través de la mucosa. Las formulaciones
cristalinas líquidas mencionadas previamente, los precursores y
derivados de las mismas pueden aplicarse a emplastos, parches, goma
de mascar, grageas u otros dispositivos usados en combinación o
junto con dichas composiciones cristalinas líquidas, precursores y
derivados de las mismas. Más específicamente, las formulaciones
cristalinas líquidas mencionadas previamente, los precursores de las
mismas y los derivados se aplican preferiblemente como, o junto
con, formas de dosificación transdérmica de nicotina y formas de
dosificación bucal de nicotina. Lo más preferiblemente, dichas
formulaciones cristalinas líquidas, precursores y derivados de las
mismas son aplicables al aporte bucal de nicotina en varias formas
de dosificación, incluyendo, pero no restringidas a, goma de
mascar, gragea, tabletas sublinguales y parches, incluyendo formas
de dosificación usadas como sucedáneo de tabaco húmedo o masticable.
Las composiciones mencionadas previamente de dichas formulaciones
cristalinas líquidas, precursores y derivados de las mismas son
aplicables para revestir un sistema portador a granel de naturaleza,
preferiblemente, pero no restringida a, inerte. Lo más
preferiblemente, dicho revestimiento se aplica sobre gránulos o
polvo de almidón, o plástico u otro material polímero.
Las formulaciones de las formulaciones
cristalinas líquidas dispersadas mencionadas previamente, los
precursores y los derivados de las mismas comprenden un agente
biológicamente activo, que es preferiblemente, pero no
exclusivamente, nicotina, en las que la fase cristalina líquida, su
precursor o derivado se seleccionan preferiblemente de, pero no se
restringen a, partículas coloidales adecuadas para formas de
dosificación de pulverización o gotas nasales y formas de
dosificación de pulverización o gotas bucales. Las formulaciones
cristalinas líquidas dispersadas, los precursores y los derivados
de las mismas se seleccionan preferiblemente del grupo de, pero no
se restringen a, fases cristalinas líquidas cúbicas de tipo I y II,
fases cristalinas líquidas hexagonales de tipo I y II, fases
cristalinas líquidas intermedias de tipo I y II y fases lamelares,
en todos los casos independientemente del ordenamiento del grupo
espacial, y precursores o derivados de dichas fases cristalinas
líquidas, incluyendo cualquier fase diferente o mezcla de las
mismas que se adopte al aplicar o durante la aplicación de la
formulación mediante el cambio o los cambios así inducidos que
tienen lugar a través de cambios de naturaleza química y/o física
que tienen un efecto sobre una o más de las variables de estado que
definen el sistema. Partículas dispersadas estables de la fase
cristalina líquida mencionada previamente o mezcla de fases o sus
precursores o derivados son producidas fácilmente mediante diversos
métodos de fragmentación conocidos por los expertos en la técnica.
Se prefiere la formación espontánea de dispersiones coloidales
estables de la fase cristalina líquida mencionada previamente o una
mezcla de fases o sus precursores. Las formulaciones en partículas
coloidales mencionadas previamente, que contienen nicotina, de las
fases cristalinas líquidas mencionadas previamente o precursores o
derivados de las mismas pueden aplicarse a formas de dosificación
de gotas y pulverizaciones nasales y bucales/sublinguales y formas
de dosificación de aerosol pulmonar u otros dispositivos usados en
combinación o junto con dichas formulaciones cristalinas líquidas,
precursores o derivados de las mismas. Más específicamente, las
formulaciones cristalinas líquidas mencionadas previamente, los
precursores y los derivados de las mismas se aplican preferiblemente
en, o junto con, formas de dosificación destinadas a la
administración nasal, pulmonar o bucal de nicotina.
Específicamente, las composiciones de la
invención incluyen uno o más agentes de superficie,
preferiblemente, pero no restringidos a, uno o más lípidos polares,
elegidos del grupo no limitativo de glicolípidos, fosfolípidos,
monoglicéridos y diglicéridos o una mezcla de los mismos,
preferiblemente los lípidos polares que se sabe, por los expertos en
la técnica, que forman fases cristalinas líquidas en equilibrio con
cualquiera de los factores definidos por una variable de estado.
Más específicamente, las composiciones de la
invención incluyen uno o más agentes biológicamente activos,
preferiblemente nicotina, uno o más monoglicéridos elegidos
preferiblemente de, pero no restringidos a, el grupo que consiste en
ésteres glicerólicos de ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido
linoléico, linolénico y araquidónico. El más preferible es el éster
glicerólico de ácido oleico. Componentes opcionales además de los
excipientes farmacéuticos habituales incluyen, pero no están
restringidos a, uno o más ácidos grasos elegidos preferiblemente de,
pero no restringidos a, el grupo de ácido esteárico, ácido
palmítico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido
araquidónico, una o más soluciones polares, tales como soluciones
acuosas, glicerol o propilenglicol, o una mezcla de las mismas, uno
o más analgésicos locales, todos los componentes en cantidades
relativas de modo que la formulación forme o sea capaz de formar
una fase cristalina líquida mediante el cambio de cualquiera de las
variables de estado, composición, temperatura y presión, o una
combinación de las mismas. Además, se incluyen excipientes
farmacéuticos empleados habitualmente, tales como agentes
saboreantes, edulcorantes, agentes tamponadores, conservantes y
componentes tales que pueden añadirse sin apartarse de la esencia
de la invención.
Las modalidades, la práctica y los métodos para
fabricar las composiciones de esta invención se ilustran
adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Se mezclan a temperatura ambiente monooleato de
glicerol, ácido oleico, nicotina, glicerol puro y agua de acuerdo
con la siguiente composición
| Componente: | % en peso: |
| Monooleato de glicerol | 45 |
| Ácido oleico | 10 |
| Nicotina | 10 |
| Glicerol | 10 |
| Tampón de fosfato (pH 7,0) | 15 |
El ejemplo previo puede prepararse de diferentes
modos. Un modo es como sigue: se añade ácido oleico a monooleato de
glicerol sólido y se deja que la mezcla forme una solución a la que
se añade nicotina. Se añade glicerol a la solución así obtenida y se
deja que la mezcla forme una solución a la que se añade agua para
formar una fase cristalina líquida cúbica.
Esta composición de la invención en esta
aplicación es útil en terapias de substitución, reemplazo y cese
del tabaco de un número de modos diferentes. La composición se
inserta como un gel adhesivo aplicado directamente a la mucosa
bucal, lugar en el que la nicotina se aporta a través de él. La
composición se funde y se vierte en dispositivos de parche como los
ilustrados en la figura 3 que se aplican a un sitio de acción
tópico deseado tal como la mejilla interna, lugar en el que la
nicotina se libera.
Las composiciones de acuerdo con la Tabla 1 se
prepararon por duplicado según se describe en el Ejemplo 1 y la
liberación in vitro de nicotina en tampón de fosfato (pH 7,0)
a partir de las composiciones se determinó por medio de
instrumentos disponibles comercialmente para probar la disolución
de acuerdo con USP. Los resultados se muestran en la figura 2.
Se aprecia fácilmente que la composición controla
la velocidad de liberación. Factores importantes son la relación
nicotina:ácido oleico y el contenido de agua. Se muestra así que la
presente invención puede usarse para controlar la velocidad de
liberación de nicotina.
Se mezclaron monooleato de glicerol, ácido
oleico, alcohol bencílico, nicotina y agua de acuerdo con la
siguiente composición.
| Componente: | % en peso: |
| Monooleato de glicerol | 8 |
| Ácido oleico | 4 |
| Alcohol bencílico | 4 |
| Nicotina | 4 |
| Agua | 80 |
El ejemplo previo puede prepararse de diferentes
modos. Un modo es como sigue: se añade ácido oleico y alcohol
bencílico a monooleato de glicerol sólido y se deja que la mezcla
forme una solución a la que se añade nicotina. Se añade agua a la
solución así obtenida y se deja que la mezcla forme una fase
cristalina líquida hexagonal de tipo I.
Esta composición de la invención en esta
aplicación es útil en terapias de substitución, reemplazo y cese
del tabaco de un número de modos diferentes. La composición se
inserta como un gel adhesivo aplicado directamente a la mucosa
bucal, lugar en el que la nicotina se aporta a través de él. La
composición se funde y se vierte en dispositivos de parche según se
ilustra en la figura 3 que se aplica a un sitio de acción tópico
deseado tal como la mejilla interna, lugar en el que la nicotina se
libera.
Se mezclaron monooleato de glicerol, ácido
oleico, benzocaína y nicotina en las siguientes proporciones:
| Componente: | % en peso: |
| Monooleato de glicerol | 2 |
| Ácido oleico | 1 |
| Benzocaína | 1 |
| Nicotina | 1 |
| Agua | 95 |
El ejemplo previo puede prepararse de diferentes
modos. Un modo es como sigue: se añade ácido oleico y nicotina a
monooleato de glicerol sólido y se deja que la mezcla forme una
solución a la que se añade benzocaína y se deja que se disuelva. Se
añade a la solución así obtenida un quinto de la cantidad total de
agua que se indica en la tabla y se deja que la mezcla forme una
fase cristalina líquida hexagonal de tipo I a la que se añade el
agua restante con lo que se forma espontáneamente una dispersión
coloidal estable. La composición de la invención de esta solicitud
es aplicable en terapias de substitución, reemplazo y cese del
tabaco de un número de modos diferentes que se ejemplifican en lo
que sigue. La composición puede bombearse y pulverizarse usando un
dispositivo estándar para la administración de la sal de nicotina.
Para propósitos similares, es útil como gotas o pulverización
bucales. Por otra parte, forma aerosoles líquidos usando
dispositivos estándar conocidos por los expertos en la técnica con
tamaños de partícula en el intervalo del tamaño de partículas
coloidales adecuadas para el aporte pulmonar de nicotina a través
de la mucosa de los pulmones.
Se mezclan alcohol bencílico y nicotina para
formar una solución a la que se añade agua para alcanzar una
composición final de:
| Componente: | % en peso: |
| Nicotina | 1 |
| Alcohol bencílico | 1 |
| Agua | 98 |
El ejemplo previo puede prepararse de diferentes
modos y pueden añadirse componentes opcionales tales como
conservantes, un tampón, edulcorantes y agentes saboreantes. La
composición puede aportarse a la mucosa nasal por medio de un
dispositivo de pulverización dosificado tal como el descrito en US
4.579.858 para usar en terapias de substitución, reemplazo y cese
del tabaco. Por otra parte, la composición puede usarse de forma
similar como pulverización bucal para la aplicación de la solución
directamente a la región oral y su revestimiento mucosal.
Las composiciones de acuerdo con la Tabla 2 se
prepararon según se describe en el Ejemplo 1 previo y se probaron
con respecto a la penetración en la piel in vitro de
nicotina. Los resultados se muestran en la figura 4 y el diseño
experimental según se describe en la leyenda de la figura. Se
aprecia fácilmente que la presente invención puede usarse para la
penetración controlada en la piel de nicotina.
Las composiciones de acuerdo con la Tabla 3 se
prepararon como se describe en el Ejemplo 1 y se probaron para la
penetración de nicotina en el epitelio bucal de cerdo in
vitro. Los resultados se dan en la figura 5 con los flujos de
nicotina medios recopilados en la Tabla 4. El diseño experimental
se da en la leyenda de la Tabla 4. Se aprecia fácilmente que la
presente invención proporciona una liberación controlada de
nicotina y flujos controlados de penetración a través del epitelio
bucal de cerdo in vitro.
Composiciones como las siguientes
| Componente: | Comp. 2 | Comp. 3 |
| % en peso | ||
| Monooleato de glicerol | 45,95 | 45,95 |
| Ácido oleico | 11,50 | 20,02 |
| Nicotina | 11,46 | 11,46 |
| Glicerol | 11,55 | 11,55 |
| Tampón pH 7 | 19,54 | 11,05 |
pueden mezclarse con una base de goma y agentes
saboreantes opcionales de acuerdo con el siguiente ejemplo
| Componente: | % en peso: |
| Composición de fase cristalina líquida de acuerdo con la | 2 |
| composición 2 ó 3 previa | |
| Base de goma (de Dreyco) | 77 |
| Polvo de sorbitol | 15 |
| Solución de sorbitol (70%) | 4 |
| Agentes saboreantes | 2 |
que, con las técnicas apropiadas, puede tratarse
por medios convencionales para dar como resultado una goma de
mascar. La liberación in vitro de nicotina de las
formulaciones de goma de mascar previas determinadas de acuerdo con
US 5.087.424 se muestra en la figura 6 junto con la de 2 mg de
Nicorette®. Se aprecia fácilmente por los expertos en la técnica que
la composición controla la velocidad de liberación de nicotina.
Además, el uso de precursores para las fases cristalinas líquidas
descritas aquí es fácilmente apreciable, en cuyo caso el cambio es
efectuado por el cambio en las variables de estado elegidas de
composición química, preferiblemente de la actividad acuosa, o
temperatura corporal, o una combinación de las mismas.
Aspectos adicionales de la invención pueden
apreciarse a partir de la figura 1.
La figura 1 muestra un diagrama triangular usado
para ilustrar el comportamiento de fases de un sistema de cuatro
componentes que consiste en ácido oléico:nicotina, monooleato de
glicerol y agua. El ejemplo no limitativo del comportamiento de fase
mostrado en la figura 1 representa una relación molar 1:1 de la
mezcla de ácido oléico:nicotina. También son aplicables otras
relaciones.
Se muestran en este diagrama algunas de las fases
físicas formadas en diversas composiciones representadas por el
diagrama. Estas fases pueden ser, por ejemplo, una fase 1
cristalina líquida lamelar unidimensional rica en agua, una fase 2
cristalina líquida de tipo II hexagonal, una fase 3 líquida que
fluye libremente, una fase 4 cristalina sólida, una fase 5
cristalina líquida lamelar unidimensional pobre en agua y una fase
cristalina líquida cúbica tridimensional de tipo II 6.
Puede apreciarse a partir de la figura que una
composición de la fase 3 a lo largo de la línea 8 indicada, durante
el contacto con agua o cualquier líquido polar tal como saliva o
cualquier otro fluido corporal, cambiará eficazmente el estado
físico de la formulación hacia el ángulo del agua a lo largo de la
línea 8. Así, mediante la exposición a más agua, la composición que
fluye libremente incrementará su viscosidad una vez que adopte el
estado cristalino líquido hexagonal de tipo II y subsiguientemente
entre en áreas de más fases (no mostradas en la figura 1) para
entrar finalmente en un área de fase de tres componentes en la que
la fase cristalina líquida cúbica coexiste con la fase 1 lamelar de
acuerdo con la composición dada a lo largo de la línea 8. Dentro de
este área de tres fases, la fase 6 cristalina líquida cúbica está
fácilmente dispersada y forma partículas pequeñas rodeadas por la
fase 1 lamelar.
Como es conocido por los expertos en la técnica,
la adherencia a superficies tales como el revestimiento mucoso de
la boca se obtiene y se incrementa significativamente a través de
la absorción y los cambios sucesivos de estados físicos tales como
los apreciados a lo largo de la línea 8 en la figura 1.
De forma similar, una fase 4 cristalina sólida
con una composición a lo largo de la línea 9 pasa a través de
cambios sucesivos de estados físicos durante la captación o la
adición de agua según se ilustra a lo largo de la línea 9 para
entrar finalmente en el área de tres fases mencionada previamente
ilustrada a lo largo de la línea 8.
Se ha descrito previamente la utilidad de fases
cristalinas líquidas que contienen nicotina para la substitución de
tabaco o el reemplazo del tabaco y el cese del hábito de fumar. De
cualquier modo, para las personas expertas en la técnica el uso de
dichas fases es evidente para el tratamiento de otras indicaciones,
tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y
la colitis ulcerativa, para las que se sabe que la nicotina tiene
un efecto curativo.
Claims (34)
1. Una composición que comprende nicotina, uno o
más lípidos polares y uno o más tensioactivos aniónicos en
cantidades suficientes para formar una fase cristalina líquida o un
precursor o derivado de la misma cuando se pone en un disolvente
polar.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el disolvente polar es una solución
acuosa, glicerol o propilenglicol o una mezcla de los mismos.
3. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la fase cristalina líquida
o el precursor o el derivado de la misma es uno cualquiera de los
tipos siguientes:
fases cristalinas líquidas cúbicas de tipo I o
tipo II,
fases cristalinas líquidas hexagonales de tipo I
o tipo II,
fases cristalinas líquidas intermedias de tipo I
o tipo II,
y fases lamelares,
en todos los casos independientemente de la
disposición del grupo espacial, y precursores o derivados de dichas
fases cristalinas líquidas, incluyendo cualquier fase diferente o
mezcla de las mismas que se adopte al aplicar o durante la
aplicación de la formulación mediante el cambio o los cambios así
inducidos que tienen lugar a través de cambios de naturaleza física
y/o química que tienen un efecto sobre una o más de las variables
de estado que definen el sistema,
fases sólidas,
fases en solución de tipo I o tipo II
micelar,
una fase en solución de tipo de bicapa que
incluye la fase de esponja (fase L_{3}), la fase L_{2},
microemulsiones y soluciones verdaderas.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la que el uno o más
lípidos polares son monoglicéridos.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en la que el uno o más
tensioactivos aniónicos son ácidos grasos.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el uno o más ácidos grasos se eligen
del grupo que consiste en ácido esteárico, ácido palmítico, ácido
oleico, ácido linoléico, ácido linolénico y ácido araquidónico.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el ácido graso es ácido oleico.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-7, que comprende además
un analgésico local o una mezcla de analgésicos locales.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el analgésico o los analgésicos locales
se selecciona o se seleccionan de alcohol bencílico, benzocaína,
clorobutanol, cloroprocaína, clavo, eugenol, lidocaína, hidrocloruro
de lidocaína, mepivacaína, fenol, prilocaína, procaína, tetracaína,
hidrocloruro de tetracaína y alcohol salicílico, o combinaciones de
los mismos.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que el analgésico local es benzocaína.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que el analgésico local es alcohol
bencílico.
12. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 3-11, en la que el uno o
más monoglicérido o monoglicéridos se elige o se eligen del grupo
que consiste en ésteres glicerólicos de ácido palmitoléico, ácido
oleico, ácido linoléico, linolénico y araquidónico.
13. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 3-11, en la que el
monoglicérido es monooleína.
14. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 3-11, en la que el
monoglicérido es monolinoleína.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende además
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, para usar
como un producto farmacéutico.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que los excipientes farmacéuticamente
aceptables opcionales se eligen del grupo que consiste en agentes
saboreantes, edulcorantes, agentes tamponadores y conservantes.
17. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15 ó 16, para usar en la substitución del
tabaco, el reemplazo del tabaco o el cese del hábito de fumar.
18. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15 ó 16, para tratar la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la colitis ulcerativa.
19. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15-18, para la
administración nasal, bucal, transdérmica, mucosal o pulmonar.
20. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15-18, para la
administración a través de una pulverización o un gel nasal, una
pulverización bucal, una goma de mascar, una tableta, una gragea,
un parche, adhesivo o gel transdérmico, un parche, adhesivo o gel
bucal, o una pulverización o un aerosol para la administración a los
pulmones.
21. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15-18, para la
administración transdérmica detrás de la oreja de un cuerpo
humano.
22. Método para fabricar una composición que
contiene nicotina, que comprende mezclar nicotina y uno o más
lípidos polares y uno o más tensioactivos aniónicos en cantidades
suficientes para formar una fase cristalina líquida o un precursor o
un derivado de la misma cuando se pone en un disolvente polar.
23. Método de acuerdo con la reivindicación 22,
en el que el uno o más lípidos polares son monoglicéridos.
24. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 ó 23, en el que el uno o más tensioactivos
aniónicos son ácidos grasos.
25. Método de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el uno o más ácidos grasos se elige o se eligen del grupo
que consiste en ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico,
ácido linoléico, ácido linolénico y ácido araquidónico.
26. Método de acuerdo con la reivindicación 25,
en el que el ácido graso es ácido oleico.
27. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 23-26, en el que el monoglicérido
es monooleína.
28. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 23-26, en el que el monoglicérido
es monolinoleína.
29. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22-28, en el que con los otros
ingredientes se mezcla un analgésico local o una mezcla de
analgésicos locales.
30. Método de acuerdo con la reivindicación 29,
en la que el analgésico o los analgésicos locales se selecciona o
se seleccionan de alcohol bencílico, benzocaína, clorobutanol,
cloroprocaína, clavo, eugenol, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína,
mepivacaína, fenol, prilocaína, procaína, tetracaína, hidrocloruro
de tetracaína y alcohol salicílico, o combinaciones de los
mismos.
31. Método de acuerdo con la reivindicación 30,
en el que el analgésico local es benzocaína.
32. Método de acuerdo con la reivindicación 30,
en la que el analgésico local es alcohol bencílico.
33. Método para alcanzar el cese del uso del
tabaco para obtener un reemplazo del uso del tabaco por el que una
composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-21 se administra a un ser humano que lo
necesite.
34. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la
fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la colitis ulcerativa en un
ser humano que lo necesite.
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