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ES2209843T3 - Aroil aminoacil pirroles para uso en el tratamiento del dolor neuropatico. - Google Patents

Aroil aminoacil pirroles para uso en el tratamiento del dolor neuropatico.

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ES2209843T3
ES2209843T3 ES00911850T ES00911850T ES2209843T3 ES 2209843 T3 ES2209843 T3 ES 2209843T3 ES 00911850 T ES00911850 T ES 00911850T ES 00911850 T ES00911850 T ES 00911850T ES 2209843 T3 ES2209843 T3 ES 2209843T3
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ES
Spain
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formula
methyl
alkyl
compound
propyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00911850T
Other languages
English (en)
Inventor
John R. Carson
Philip M. Pitis
Kathryn E. Rogers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

Uso de un compuesto de la fórmula descrita a continuación en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del dolor neuropático, en el que el compuesto es de fórmula: en la que, A es simultáneamente n es un número entero de 1 a 5; R1 es H o alquilo C1-4; R2 y R3 son H o alquilo C1-4; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4, fenil alquilo C1-4 y fenil alquilo C1-4 sustituido donde el sustituyente del fenilo es metilo o metoxi, o como alternativa, se fusionan y junto con dicho nitrógeno forman un anillo heterocíclico 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]- piperidin-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi- isoquinolin-2-ilo, donde Y es S u O, x es de 3 a 7 y R7 es metilo o hidroximetilo; y R6 es halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, nitro, amino, acilamino C1-4, ciano, trihalo alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4 o acilo C1-4, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Aroil aminoacil pirroles para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Más particularmente, la invención se refiere a aroil aminoacil pirroles que son útiles en el tratamiento del dolor neuropático
Antecedentes de la invención
Las enfermedades agrupadas con el término dolor neuropático constituyen un área de continua necesidad médica.
El dolor neuropático se define como dolor causado por procesamiento somatosensorial anormal en el sistema nervioso periférico o central. Algunas enfermedades crónicas o debilitantes, tales como neuralgia post-herpética y el síndrome de miembro fantasma están categorizadas como dolor neuropático. Tales enfermedades están ampliamente extendidas y causan dolor innecesario y sufrimiento. Además, los métodos actuales para tratar el dolor neuropático son frecuentemente inadecuados y tienen como resultado costes médicos muy altos.
Los anticonvulsivos se han sugerido ampliamente para el tratamiento del dolor neuropático, Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central Neurophatic Pain Syndromes: A pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200. Se cree que tales compuestos actúan preferiblemente en el dolor lancinante, dolor punzante. La gabapentina indujo una mejora moderada y estadísticamente significativa en el dolor espontáneo, fue particularmente eficaz en la reducción del dolor paroxismal y fue significativamente eficaz en la alodinia inducida con un cepillo y fría (una respuesta dolorosa a estímulos normalmente inocuos). Por el contrario, no se observó ningún efecto en la detección ni en los umbrales de dolor con estímulos estáticos, mecánicos ni calientes. El estudio sugiere que la gabapentina es preferiblemente un antihiperalgésico (media respuestas exageradas a estímulos normalmente dolorosos) y/o antialodínica e igualmente eficaz en el dolor debido a daños en nervios periféricos o lesiones centrales.
1
Otros anticonvulsivos han sido útiles en el tratamiento del dolor neuropático, Richard P. Shank, et al., Anticonvulsant Derivatives Useful in Treating Neuropathic Pain, Patente de Estados Unidos Nº 5.760.007. Como se ha descrito en esta referencia, los estudios realizados para evaluar la eficacia del anticonvulsivo topiramato en un modelo animal de dolor neuropático dieron evidencia de actividad farmacológica en el tratamiento del dolor neuropático.
2
Además, las composiciones terapéuticas de anticonvulsivos y antagonistas no tóxicos de NMDA (N-metil-D-aspartato) en cantidades que alivian el dolor neuropático han demostrado bloquear una consecuencia principal intracelulosa de la activación del receptor de NMDA, Frank. S. Caruso et al., Pharmaceutical Compositions Containing Anticonvulsants and NMDA Receptor Antagonists for Treating Neuropathic Pain, Patente WIPO Nº 98/07447. Esta referencia muestra el uso de estos anticonvulsivos como adecuado para usar en esta combinación: lamotrigina, gabapentina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína, mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sódico, inyección de sulfato de magnesio, metarbital, parametadiona, fenitoína sódica, valproato sódico, clobazam, sultiamo, dilantin, difenilan y L-5-hidroxitriptófano.
Los compuestos de aroil aminoacil pirrol de la presente invención se han descrito previamente y mostrado como anticonvulsivos útiles, Richard J. Carmosin, John R. Carson, Philip M. Pitis, Anticonvulsant Aroyl Amino Acyl Pyrroles, Patente de Estados Unidos Nº 5.332.736. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se han descrito previamente como eficaces para el tratamiento del dolor neuropático.
Sumario de la invención
En resumen, con la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la formula descrita a continuación en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor neuropático en el que el compuesto es de la fórmula:
3
donde,
4
A es simultáneamente
n es un número entero de 1 a 5;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H y alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por H y alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{4}, fenil alquilo C_{1-4} y fenil alquilo C_{1-4} sustituido, donde el sustituyente está sobre el fenilo y se selecciona entre el grupo compuesto por metilo y metoxi, o como alternativa, se fusionan y junto con dicho nitrógeno forman un anillo heterocíclico que se selecciona entre el grupo compuesto por 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo,
5 
\newpage
donde Y es S u O, x es de 3 a 7 y R^{7} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo e hidroximetilo; y
R^{6} se selecciona entre el grupo compuesto por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, amino, acilamino C_{1-4}, ciano, trihalo alquilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} y acilo C_{1-4}, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden situarse en dos categorías, aquellos que tienen benzoílo en la posición 2 y aquellos que tienen benzoílo en la posición 4. Los compuestos de ambas categorías se pueden preparar por variaciones del que es fundamentalmente el mismo esquema de reacción.
El esquema 1 ejemplifica la preparación de compuestos que tienen benzoílo en la posición 2. En referencia al Esquema 1, en la primera etapa se acila un pirrol simple A1 con un cloruro de benzoílo sustituido apropiadamente B1 para producir el benzoil pirrol C1. Esta acilación puede realizarse simplemente calentando el cloruro de benzoílo y el pirrol en un disolvente aprótico seguido de la retirada del exceso de cloruro de benzoílo por reacción con una amina dibásica y extracción con HCl. Algunos ejemplos típicos de disolventes apróticos que se pueden utilizar son hidrocarburos aromáticos, tales como, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, etc.; parafinas, tales como metil ciclohexano, octano, etc; halocarburos tales como cloruro de metilo, cloroformo, tetracloroetano, etc; éteres, tales como éter de dietilo, diglime, etc.; cetonas, tales como metil etil cetona, ciclohexanona, etc.; ésteres, tales como butirato de etilo, etc.; nitroalcanos, tales como nitropropano, etc.; o disulfuro de carbono. La temperatura de la acilación variará dependiendo de la velocidad deseada de reacción y de los sustituyentes del pirrol A1. Preferiblemente, la acilación se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 a 250ºC. Una amina dibásica adecuada es una dimetil-3-aminopropil amina. En el caso en el que R^{1} es hidrógeno, la acilación tal y como se ha descrito, puede no producir los rendimientos deseados. En este caso, puede emplearse ventajosamente una acilación de tipo Vilsmeier como la empleada por J. White y H. McHillivrey, J. Org. Chem., Vol. 42, pág 42-48, 1977. Posteriormente, se acila el benzoil pirrol C1 en la posición 4 con una reacción Friedel-Crafts con el cloruro de ácido D1 para producir 2-benzoil-4-alcanoil pirrol E1. La reacción Friedel-Crafts se realiza calentando a reflujo el cloruro del ácido carboxílico D1, en el que X es Cl, Br o I, con el producto C1 en un disolvente con un reactivo de Friedel-Crafts, seguido de tratamiento con HCl y evaporación del disolvente. Los reactivos de Friedel-Crafts adecuados incluyen cloruro de aluminio, cloruro de cinc, BF_{3} o TiCl_{4}. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono o cloroformo. La temperatura de reflujo puede variar entre aproximadamente 30 y 150ºC. En el caso en el que R^{6} es amina, no sobrevivirá a la reacción Friedel-Crafts con una buena producción. De esta forma, debe protegerse con grupos protectores conocidos o estar presente como un sustituyente del precursor adecuado, tal como nitro, que puede convertirse posteriormente en una amina. En la tercera reacción, el 2-benzoil-4-alcanoil pirrol E1 se amina con la amina F1 para producir el 2-benzoil-4-aminoalcanoil pirrol G1 deseado. La aminación se puede realizar calentando los reactivos E1 y F1 puros o en un disolvente a una temperatura de aproximadamente 40 a 120ºC y preferiblemente de aproximadamente 50 a 90ºC. Los disolventes adecuados, cuando se empleen, incluyen etanol, i-propanol o tolueno.
Esquema 1
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9
El Esquema 2 ejemplifica la preparación de compuestos que tienen benzoílo en la posición 4. Exceptuado cada reactivo específico, cada etapa del Esquema 2 es análoga a la etapa correspondiente del Esquema 1, siendo las reacciones y las descripciones de las mismas idénticas. En referencia al Esquema 2, en la primera etapa se acila un pirrol simple A2 con un cloruro de alcanoílo apropiadamente sustituido B2 para producir el alcanoil pirrol C2. Posteriormente, el alcanoil pirrol C2 se acila en la posición 4 con una reacción de Friedel-Crafts con cloruro de ácido benzoico D2 para producir 2-alcanoil-4-benzoil pirrol E2. En la tercera reacción, el 2-alcanoil-4-benzoil pirrol E2 se amina con la amina F2 para producir el 2-aminoalcanoil-4-benzoil pirrol G2 deseado.
Esquema 2
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12
Los R^{1} preferidos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En los compuestos más preferidos, R^{1} es metilo.
Los R^{2} y R^{3} preferidos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En los compuestos más preferidos, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y metilo.
Los R^{4} y R^{5} preferidos, cuando se seleccionan independientemente, incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, bencilo y 2-fenilet-1-ilo donde el anillo fenilo puede estar mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por metilo y metoxi. En los compuestos más preferidos R^{4} y R^{5}, cuando se seleccionan independientemente, son hidrógeno, metilo y como máximo en un caso bencilo.
Los R^{4} y R^{5} preferidos, cuando se fusionan y se muestran junto con nitrógeno incluyen 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo.
13
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En los compuestos más preferido, R^{4} y R^{5} cuando se fusionan y se muestran junto con nitrógeno son piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo e imidazol-1-ilo.
Los R^{6} preferidos incluyen bromo, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, nitro, amino, formilamino, acetilamino, ciano, perfluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, formilo y acetilo. En los compuestos más preferidos, R^{6} no existe o es metilo o cloro.
Los compuestos descritos en este documento forman fácilmente sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen clorhidratos, sulfatos, fosfatos, metano sulfonatos, fumaratos, maleatos, citratos, lactatos y similares. Los especialistas en la técnica reconocerán fácilmente métodos adecuados para la fabricación y uso de las sales de adición de ácidos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del dolor neuropático. El uso de compuestos en el tratamiento del dolor neuropático se determinó usando un modelo animal. Este modelo fue desarrollado y descrito en primer lugar por S.H. Chung y J.M. Chung, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363 (denominado en lo sucesivo como "Modelo Chung").
Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley con un peso de aproximadamente 200 g cada una con isoflurano. El nervio espinal se expuso a la altura de L_{5} mediante una incisión a la izquierda de la línea media dorsal y se ligó fuertemente con hilo 6-0. En varios instantes después de la cirugía, se comprobó la respuesta de los animales a la alodinia mecánica con filamentos von Frey (monofilamentos que se calibran para doblarse con una cierta presión, en el intervalo de 0,41 a 15,1 g). Para calcular el umbral de retirada de pata (PWT), la alodinia táctil se midió registrando la presión a la que se retiraba la pata afectada con los estímulos graduados de acuerdo con el procedimiento de S.R. Chaplan, J.W. Pogrel, T.L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther 1994, 269, 1117-1123. Las ratas normales pueden aguantar al menos 15 g de presión sin responder. Sin embargo, las ratas operadas pueden responder a presiones tan pequeñas como 0,25 g. La cirugía se consideró satisfactoria si el animal respondía con un PWT de menos de 4 g de presión aplicada a la pata afectada.
La operación simulada consistió en una cirugía similar; el nervio espinal se visualizó sin ligarlo. En estos animales también se comprobó la respuesta a la alodinia mecánica y no mostraron respuesta a más de 15 g de fuerza aplicada a la pata ipsilateral. Los resultados del ensayo se expresaron como porcentaje del máximo efecto posible (% MPE), calculado como el PWT en el momento de la prueba menos el PWT inicial dividido por el PWT máximo (15 g) menos 100 veces el PWT inicial.
Se comprobó la actividad contra el dolor neuropático de los compuestos de la presente invención indicados en la Tabla 1 disolviéndose o suspendiéndose en agua o hidroxipropil metilcelulosa, respectivamente. Los animales post-operatorios de entre 14 y 42 días se dejaron en ayunas durante una noche antes de la dosificación. Los animales se medicaron oralmente y los volúmenes de dosificación se calcularon como 4 ml/kg. La dosis de selección empleada fue de 30 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención enumerados en la Tabla 1 incluyen compuestos de fórmula:
TABLA 1
15
donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan concurrentemente entre el grupo compuesto por:
\newpage
Comp. Ar R^{1} R^{2} R^{3} R^{4}, R^{5} %MPE
9-3 4-ClPh CH_{3} CH_{3} CH_{3} -(CH_{2})_{5}^{-} 58
9-4 4-ClPh CH_{3} H H C_{2}H_{5}, C_{2}H_{5} 61
9-32 4-ClPh CH_{3} CH_{3} CH_{3} C_{2}H_{5}, C_{2}H_{5} 20
9-39 2,4-diClPh CH_{3} CH_{3} CH_{3} -(CH_{2})_{4}^{-} 19
9-40 4-ClPh CH_{3} CH_{3} CH_{3} H, C_{2}H_{5} \hskip1mm 30^{\text{*}}
9-41 2-ClPh CH_{3} H H 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo 65
9-42 4-OMePh CH_{3} H H 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin- 56
2-ilo
^{\text{*}} Administrado a una dosis de 300 mg/kg
Los resultados del estudio del "Modelo Chung" son estadísticamente significativos y sugieren que los compuestos de la presente invención son eficaces en la reducción del dolor neuropático. Para tratar el dolor neuropático, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en una dosificación diaria en el intervalo de aproximadamente 30 a 2000 mg, normalmente en dosis divididas de 2 a 4, para un ser humano adulto medio. Una unidad de dosificación contendría aproximadamente de 10 a 500 mg del ingrediente activo. Más generalmente, para mamíferos, el tratamiento comprendería la administración diaria de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la presente invención con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo vehículo puede tomar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, por supositorio, o parenteral. En la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos convencionales. De esta forma, para preparaciones en forma líquida oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos en forma sólida. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con azúcar o con recubrimientos entéricos mediante técnicas de recubrimiento convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría usar manteca de cacao como vehículo. Para administraciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes con propósitos tales como, por ejemplo, ayudar a la solubilidad o de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada, supositorio y similar, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustración y no como limitación.
Ejemplo 1
16
(4-Metoxifenil)(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona
Una solución de 5 g (0,06 mmol) de N-metilpirrol y 13,3 g (0,078 mmol) de cloruro de 4-metoxibenzoílo en 50 ml de tolueno seco se calentó a reflujo durante una noche con una corriente de argón burbujeando a través de la mezcla de reacción. después de enfriar, se añadieron 40 ml de 4-dimetilaminopropilamina al 20% en H_{2}O y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió éter dietílico y la solución orgánica se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3}, agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo cristalizó en etanol para dar 3,68 g de producto: pf. 66-68ºC; espectro de masas (CH_{4}-Cl) m/z = 213 (M+ 1); RMN (CDCl_{3}) d 7,85 (d, 2H), 6,9-7,1 (d, s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 4,1 (s, 3H); 3,9 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{13}H_{13}NO_{2}: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Encontrado: C, 72,59; H, 6,06; N, 6,43.
Ejemplo 2
Con el procedimiento del Ejemplo 1, empleando el cloruro de aroílo apropiado en lugar del cloruro de 4-metoxibenzoílo, se produjeron los siguientes productos:
(2-clorofenil)(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona: pf 55-57ºC
(1-metil-1H-pirrol-2-il)(4-nitrofenil)-metanona: pf 148-150ºC
(3-clorofenil)(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona: pe 115-116ºC (0,004 Torr.)
Ejemplo 3
17
5-(2,4-diclorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de etilo
Una solución de 50 g (0,276 mmol) de 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de etilo y 64 g (0,303 mmol) de cloruro de 2,4-diclorobenzoílo en 310 ml de xileno se calentó a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de argón. después de enfriar, se añadió una solución al 20% de 4-dimetilaminopropilamina al 20% en H_{2}O y se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3}, agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío dio un sólido que recristalizó en metanol para dar 79,39 g de producto: pf 90-92ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z = 354 ( M+ 1); RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 7,5 (s, 1H); 7,3 (dd, 2H); 6,0 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 1,6 (s, 3H); 1,25 (t, 3H). Análisis Calculado para C_{17}H_{17}Cl_{2}NO_{3}: C, 57,64; H, 4,84; N, 3,95. Encontrado: C, 57,52; H, 4,60; N, 3,80.
Ejemplo 4
18
Ácido 5-(2,4-diclorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acético
Una solución de 2,38 ml (1,1 eq) de NaOH 1N se añadió gota a gota a una solución en reflujo de 76,89 g (0,217 mol) de 5-(2,4-diclorbenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de etilo (3) en 750 ml de etanol puro. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La reacción se vertió en HCl 3N/hielo y se extrajo tres veces con éter dietílico. El material orgánico se lavó con agua (dos veces), salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío dio un aceite castaño que cristalizó en acetonitrilo para dar 63,05 g de producto: pf 140-143ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z = 326 (M + 1); RMN 300 MHz (Me_{2}SO-d_{6}) d 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 3,8 8s, 3H); 3,75 (s, 2H); 1,45 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{15}H_{13}Cl_{2}NO_{3}: C, 55,24; H, 4,02; N, 4,29. Encontrado: C, 55,47; H, 3,84; N, 4,29.
Ejemplo 5
19
(2,4-Diclorobenzoil)(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-metanona
Una solución de 62,69 g (0,18 moles) de ácido 5-(2,4-diclorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acético (4) en 550 ml de ácido propiónico se calentó a reflujo durante una noche y después se vertió en agua. La solución se extrajo tres veces con éter dietílico. La solución de éter se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío dio un aceite castaño que cristalizó en metilciclohexano: pf 96-98ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z = 282 (M + 1); RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 7,5 (s, 1H); 7,35-7,2 (m,. 2H); 5,8 (s,1H); 3,9 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{14}H_{13}Cl_{2}NO: C, 59,59; H, 4,64; N, 4,96. Encontrado: C, 59,79; H, 4,39; N, 4,92.
Ejemplo 6
20
2-Cloro-1-[5-(2,4-diclorobenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il]-etanona
Una solución de 48,65 g (0,17 mol) de (2,4-diclorofenil)(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-metanona (5) en 480 ml de 1,2-dicloroetano se refrigeró en un baño de hielo y se añadieron 53,5 g ( 0,425 mol) de AlCl_{3} en cuatro porciones. Se añadió gota a gota una porción se 33,5 ml de cloruro de cloroacetilo (0,425 mol). El baño de hielo se retiró y se dejó agitar la reacción durante 3 horas en una atmósfera de argón. Se añadió una muestra de 10 g de AlCl_{3} y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en HCl 1N/hielo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. El material orgánico se combinó y se lavó con agua, NaHCO_{3}, agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo cristalizó en metilciclohexano para dar 53,50 g de producto: pf 100-102ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z= 358 (M + 1); RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d7,55 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 1,9 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{16}H_{14}NO_{2}: C, 53,58; H, 3,93; N, 3,91. Encontrado: C, 53,48; H, 3,81; N, 3,93.
Ejemplo 7
21
1-[5-(2,4-diclorbenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il]-2-(1-piperidinil)-etanona
Una solución de 8,0 g (0,022 mol) de 2-cloro-1-[5-(2,4-diclorobenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il]-etanona (6) y 4,64 ml (0,066 mol) de piperidina en 130 ml de 2-propanol se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La reacción se refrigeró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre éter dietílico y agua y la solución orgánica se extrajo dos veces con HCl 1N. Un sólido se retiró por filtración y el filtrado se basificó con bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con éter dietílico y la solución de éter se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío. El producto se transformó en la sal clorhidrato y recristalizó en 2-propanol para dar 5,97 g de producto: pf 177-179ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z= 393 (M + 1); RMN 300 MHz (Me_{2}SO-d_{6}) d 7,85 (s, 1H); 7,6-7,5 (m, 2H); 4,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,0 (s a, 4H); 1,8 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2}: C, 55,22; H, 5,87; N, 6,05. Encontrado: C, 55,06; H, 5,89; N, 6,05.
Ejemplo 8
Usando el procedimiento del Ejemplo 6 y empleando la aril pirrolil metanona apropiada en lugar de (2,4-diclorofenil)(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-metanona y el cloruro de y-cloroacilo en lugar del cloruro de cloroacetilo, se obtuvieron los siguientes productos (8-1 a 8-9) con la fórmula:
22
donde Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n se seleccionan concurrentemente entre el grupo compuesto por:
Compuesto Ar R^{1} R^{2} R^{3} N
8-1 p-ClPh CH_{3} H H 1
8-2 p-ClPh CH_{3} CH_{3} CH_{3} 1
8-3 o-ClPh CH_{3} H H 1
8-4 p-CH_{3}OPh CH_{3} H H 1
8-5 p-NO_{2}Ph CH_{3} H H 1
8-6 m-ClPh CH_{3} H H 1
8-7 p-ClPh H H H 1
8-8 p-ClPh CH_{3} H H 3
8-9 p-Cl CH_{3} CH_{3} CH_{3} 4
Se describen como se indica a continuación:
Nº P.F.(ºC) Producción (%) Fórmula Calc. / Encontrado
8- 163 68,1 C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{2} C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73
1 C, 56,63; H, 3,82; N, 4,63
8- 141-143 31 C_{16}H_{15}Cl_{2}NO_{2} C, 59,28; H, 4,66; N, 4,32
2 C, 59,32; H, 4,73; N, 4,33
8- 121-124 91 C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{2} C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73
3 C, 56,72; H, 3,66; N, 4,70
8- 157-159 90 C_{15}H_{14}ClNO_{2} C, 61,76; H, 4,84; N, 4,80
4 C, 61,51; H, 4,70; N, 4,69
8- 173-176 60 C_{14}H_{11}ClN_{2}O_{4} C, 54,83; H, 3,61; N, 9,1
5 C, 55,11; H, 3,70; N, 9,10
(Continuación)
Nº P.F.(ºC) Producción (%) Fórmula Calc. / Encontrado
8- 116-119 67 C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{2} C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73
6 C, 56,87; H, 3,83; N, 4,77
8- 196-197 91 C_{13}H_{9}Cl_{2}NO_{2} C, 55,35; H, 3,22; N, 4,96
7 C, 55,76; H, 2,84; N, 4,86
8- 95-97 39 C_{16}H_{15}Cl_{2}NO_{2} C, 59,28; H, 4,66; N, 4,32
8 C, 59,44; H, 4,24; N, 4,24
8- 60-65 79 C_{19}H_{21}Cl_{2}NO_{2} C, 62,30; H, 5,78; N, 3,82
9 C, 62,35; H, 5,74; N, 3,75
Ejemplo 9
Usando el procedimiento del Ejemplo 7 y empleando la 1-(5-aroilpirrol-3-il)-y-cloroalcanona en lugar de la 2-cloro-1-[5-(2,4-diclorobenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-il]-etanona y la amina apropiada en lugar de piperidina, se obtuvieron los siguientes productos (9-1 hasta 9-42) con la fórmula:
23
donde n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y Ar se seleccionan concurrentemente entre el grupo compuesto por:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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24
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26
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28 
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Se describen como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
29
30
31
32
Ejemplo 10
33
2-Cloro-1-(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-etanona
Una solución de 15 g (0,186 moles) de N-metilpirrol y 19,2 ml (0,186 mol) de cloruro de cloroacetilo en 600 ml de THF seco se calentó a reflujo durante una noche con una corriente de nitrógeno burbujeando a través de la mezcla de reacción. después de refrigerar, el material orgánico se lavó con agua, NaOH 1N, agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio 31,2 g de un sólido verde: pf (descomp.) 280ºC; RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,92 (m, 1H); 4,5 (s, 2H);3,9 (s, 3H);
Ejemplo 11
34
2-Cloro-1-[3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-etanona
Una solución de 30 g (0,19 mol) de 2-cloro-1-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etanona (10) en 180 ml de 1,2-dicloroetano (DCE) en una atmósfera de argón se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en porciones 60 g de AlCl_{3} (0,45 mol). después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 24 ml (0,19 mol) de cloruro de 4-clorobenzoílo en 110 ml de DCE. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se vertió en HCl 1N/hielo y la capa acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, NaOH 1N, agua, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío dio un sólido que recristalizó en acetato de etilo/metilciclohexano para dar 27,67 g de un sólido: pf 130-132ºC; RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 7,8 (m, 2H); 7,6-7,4 (m, 4H); 4,5 (s, 2H); 4,0 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{2}: C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73. Encontrado: C, 56,72; H, 3,76; N, 4,73.
Ejemplo 12
35
1-[4-(4-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-2-(1-piperidinil)-etanona
Una solución de 4 g (0,013 mol) de 2-cloro-1-[3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-etanona (11) y 4,08 ml (0,039 mol) de piperidina en 60 ml de 2-PrOH se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en éter dietílico/THF, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un sólido castaño que recristalizó en 2-PrOH para dar 3,65 g de producto: pf 129-130ºC; espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z = 345 (M+1); RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 7,8 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,5 (s a, 4H); 1,6 (m, 4H); 1,4 (m, 2H). Análisis Calculado para C_{19}H_{21}Cl_{2}N_{2}O_{2}: C, 66,18; H, 6,14; N, 8,12. Encontrado: C, 66,25; H, 6,16; N, 8,08.
Ejemplo 13
Con el procedimiento del Ejemplo 12 y empleando la amina apropiada en lugar de piperidina se prepararon los siguientes productos:
36
Clorhidrato de 1-[4-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-2-(1-morfolino)-etanona (13-1)
pf 264-267ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{2}O_{3}-HCl: C, 56,41; H, 5,26; N, 7,31. Encontrado: C, 56,14; H, 5,50; N, 7,17.
37
Clorhidrato de 1-[4-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)-etanona (13-2)
pf 265-267ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{2}O_{2}-HCl: C, 58,87; H, 5,49; N, 7,63. Encontrado: C, 58,83; H, 5,66; N, 7,54.
Ejemplo 14
38
Clorhidrato de 4-(pirrolidin-1-il)-1-[5-(4-pirrolidin-1-ilbenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-butanona
Una muestra de 10 g (0,03 mol) de 4-cloro-1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-butanona se añadió a 18 ml (0,216 mol) de pirrolidina y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O. La mezcla se filtró al vacío y el filtrado se trató con HCl etéreo para dar la sal. La recristalización en CH_{3}CN dio 1,18 g (producción 9%) de un sólido amarillo: pf 203-206ºC; ^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6}) d 1,85-2,05 (m, 10H); 2,87-3,05 (m, 3H); 3,13,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 4H); 3,45-3,55 (s amplia, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,62 (d, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,92 (s, 1H). Análisis Calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}-HCl- 0,4CH_{3}CN: C, 66,73; H, 7,50; N, 10,67. Encontrado: C, 66,34; H, 7,43; N, 10,33.
Ejemplo 15
39
2-[(Bis-formil)amino]-1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-etanona
Una solución de 10 g (0,034 mol) de 2-cloro-1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-etanona y 3,8 g (0,041 mol) de diformilamida sódica en 80 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón. Se añadió una porción adicional de 2,0 g de diformilamida sódica y se continuó calentando a reflujo durante 1,5 horas. después de la evaporación del disolvente al vacío el residuo se pasó a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice, 3:1 hexano:acetona a 2:1 hexano:acetona) para dar 6,18 g de un sólido. pf 279-282ºC; 260ºC descomp. espectro de masas (Cl-CH_{4}) m/z = 333 (M+1); RMN 300 MHz (CDCl_{3}) d 9,0 (s, 2H9; 7,8 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,1 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,1 (s, 3H).
Ejemplo 16
40
Clorhidrato de 2-amino-1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-etanona
Se agitaron 6,8 g (0,0186 mol) de 2-[(bis-formil)amino]-1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-etanona durante 3 días en HCl al 5%/EtOH. Se añadió una porción de 0,5 ml de HCl concentrado y la reacción se agitó durante dos días más. El material sólido se recogió por filtración. El sólido se agitó en metanol a reflujo y el sólido no disuelto se recogió por filtración y se descartó. El filtrado se refrigeró a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico. El material sólido se recogió. Se trató dos veces con metanol en ebullición para dar el producto puro: pf 290ºC (descomp.); espectro de masas (CH_{4}-Cl) m/z = 277 (M+1); RMN (Me_{2}SO-d_{6}) d 8,2 (s a, 4H); 7,85 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,3 (s, 2H9; 4,0 (s, 3H). Análisis Calculado para C_{14}H_{13}ClN_{2}O_{2}-HCl: C, 53,69; H, 4,51; N, 8,94. Encontrado: C, 53,91; H, 4,41; N, 8,76.

Claims (11)

1. Uso de un compuesto de la fórmula descrita a continuación en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del dolor neuropático, en el que el compuesto es de fórmula:
41
en la que,
A es simultáneamente
42
n es un número entero de 1 a 5;
R^{1} es H o alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} son H o alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} son independientemente H, alquilo C_{1-4},fenil alquilo C_{1-4} y fenil alquilo C_{1-4} sustituido donde el sustituyente del fenilo es metilo o metoxi, o como alternativa, se fusionan y junto con dicho nitrógeno forman un anillo heterocíclico 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo,
43
donde Y es S u O, x es de 3 a 7 y R^{7} es metilo o hidroximetilo; y
R^{6} es halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, amino, acilamino C_{1-4}, ciano, trihalo alquilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4} o acilo C_{1-4}, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que R^{1} de dicha fórmula de dicho compuesto activo es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo.
3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} y R^{3} de dicha fórmula de dicho compuesto activo son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} y R^{5} de dicha fórmula de dicho compuesto activo, cuando se seleccionan independientemente, son hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, bencilo y 2-fenilet-1-ilo, donde el anillo de fenilo puede estar mono- o disustituido con metilo o metoxi.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} y R^{5} de dicha fórmula de dicho compuesto activo, cuando se fusionan y se representan junto con nitrógeno, son 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidin-1-ilo o 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-2-ilo.
44
45
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{6} de dicha fórmula de dicho compuesto activo es bromo, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, nitro, amino, formilamino, acetilamino, ciano, perfluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, formilo o acetilo.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable de dicha fórmula de dicho compuesto activo es clorhidrato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, fumarato, maleato, citrato o lactato.
8. El uso de la reivindicación 1 en el que dicha fórmula de dicho compuesto tiene la fórmula general:
46
donde n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y Ar se seleccionan entre el grupo compuesto por:
47 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
48
49
50
51
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que dicho compuesto activo es:
52
53
54
55
56
10. Un compuesto de fórmula:
57 
\newpage
11. Un compuesto de fórmula:
58
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001271631A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Useful aroyl aminoacyl pyrrole compounds
WO2002057253A2 (en) * 2000-12-20 2002-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoindolyl and isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds for the treatment of central nervous system disorders
ES2286328T3 (es) * 2001-12-27 2007-12-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central.
WO2003066040A1 (en) 2002-02-05 2003-08-14 Ajinomoto Co.,Inc. Medicinal compositions containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist
HU230403B1 (hu) * 2003-12-19 2016-04-28 Pál Kocsis Nátrium csatorna blokkoló és szerotonin újrafelvétel gátló tartalmú gyógyszerkészítmény
EP2256103A1 (en) 2009-05-07 2010-12-01 Biosynth AG Novel indicator platform

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332736A (en) 1993-11-01 1994-07-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-convulsant aroyl aminoacylpyrroles
US5418236A (en) 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
ATE293458T1 (de) 1996-08-23 2005-05-15 Algos Pharm Corp Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen
US5760007A (en) 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain

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