ES2208395T3 - Derivados de purina como inhibidores de la proteina quinasa de tirosina syk. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en forma libre o de sal, donde X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o, cuando X es NR5, R1 puede ser, como alternativa, un radical heterocíclico monovalente de hasta 20 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de purina como inhibidores de la proteína quinasa de tirosina syk.

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como agentes farmacéuticos.

Chemical Abstracts (1990), 113:34419k describe 2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina como un inhibidor de la ADN polimerasa \alpha de timo de ternero. J. Med. Chem. (1987), 30:109-116 describe 2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina y 2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina como inhibidores de la ADN polimerasa \alpha aislada a partir de células de ovario de hámster chino. Chemical Abstracts (1974); 81:163864 describe 2,6-di(fenilamino)purina como un potenciador del crecimiento de una cepa prototrófica de A. olivaceus. Chemical Abstracts (1973), 78:16123 describe 2,6-di(p-tolilamino)purina como un compuesto con una posible actividad de citoquinina. El documento WO 95/35304 describe hidroxialquilamonio purinas y derivados de nucleósidos útiles como inhibidores de citoquinas inflamatorias.

En particular, la presente invención se refiere a:

(a) compuestos de fórmula

1

en forma libre o de sal, donde

X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{5},

R^{1} es un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, carboxi o alcoxicarbonilo o, cuando X es NR^{5}, R^{1} puede ser, como alternativa, un grupo heterociclilo o un grupo de fórmula

2

donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8}, están unidos a los átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, representan, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{5} es hidrógeno o alquilo,

R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es hidrógeno, alquilo o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tiene 5 a 6 átomos en el anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{11} es hidrógeno o alquilo y R^{12} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo; particularmente a compuestos de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para uso como agentes farmacéuticos;

(b) compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en este documento en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa syk.

En la fórmula I, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} o R^{14} en R^{2}, R^{3} o R^{4} pueden ser iguales o diferentes de, el respectivo grupo en R^{6}, R^{7} o R^{8}.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I como se ha definido anteriormente en este documento en forma libre o de sal, con la excepción de 2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina, 2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina, 2,6-di(fenilamino)purina, 2,6-di(p-tolilamino)purina, y 2-(p-tolilamino)-6-(fenilamino)purina.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I como se ha definido anteriormente en este documento en forma libre o de sal, con la excepción de los compuestos de fórmula I en los que (i) X es oxígeno o azufre, R^{1} es alquilo, dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es alquilo y (ii) X es NH, R^{1} es un grupo de fórmula II en la que dos de R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y uno de los restantes es hidrógeno o alquilo, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y dos de los restantes son cada uno hidrógeno o alquilo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en este documento en forma libre o de sal, en el que

(a) X es NR^{5} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en este documento, con la condición de que cuando R^{1} es un grupo de fórmula II, cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente halógeno, haloalquilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo benceno indicado, representan, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o uno o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno; o

(b) X es oxígeno o azufre y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento, con la condición de que cuando R^{1} es alquilo, cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, -N(R^{9})R^{10}, SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} se unen a átomos de carbonos adyacentes a los anillos de benceno indicados, representan, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales unos, dos o tres son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los términos usados en esta memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

"Alquilo" representa alquilo de cadena lineal o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o ramificado, nonilo lineal o ramificado o decilo lineal o ramificado. Preferiblemente alquilo es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alcoxi" se refiere alcoxi de cadena lineal o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi lineal o ramificado, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, moniloxi o deciloxi. Preferiblemente alcoxi es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alquenilo" se refiere alquenilo lineal o ramificado, que puede ser, por ejemplo, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo lineal o ramificado, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono.

"Cicloalquilo" significa cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono por anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno, dos o más grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, cicloalquilo es cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.

"Benzocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, por ejemplo uno de los grupos cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, unido en dos átomos de carbono adyacentes a un anillo de benceno. Preferiblemente benzocicloalquilo es benzo-cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, especialmente benzociclohexilo (tetrahidronaftilo).

"Cicloalquilalquilo" se refiere a cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, donde el grupo cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono tiene de 3 a 8 átomos de carbono por anillo y pueden ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con uno de los grupos cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento. Preferiblemente, cicloalquilalquilo es cicloalquil con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Aralquilo" significa aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con fenilo, tolilo, xililo o naftilo. Preferiblemente, aralquilo es fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, particularmente bencilo o 2-feniletilo.

"Heterociclilo" significa un radical heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono y uno, dos o tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo opcionalmente el radical un grupo alquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aralquilo unido a un átomo de carbono o nitrógeno del anillo y estando unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, un radical, preferiblemente un radical monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como pirrilo, piridilo, piperidilo, furilo, tetrahidrofurilo o tienilo, un radical, preferiblemente, un radical monocíclico, con dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. Preferiblemente, heterociclilo es un radical monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alcoxialquilo" se refiere a un alquilo lineal o ramificado sustituido con uno o más grupos alcoxi y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en este documento, sustituido con uno de los grupos alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente uno de los grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en este documento. Preferiblemente alcoxialquilo es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Carboxialquilo" significa alquilo lineal o ramificado, por ejemplo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido, preferiblemente, sobre un átomo de carbono primario, con un grupo carboxilo. Preferiblemente, carboxialquilo es carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alquilcarbonilo" significa un grupo R^{16}CO, donde R^{16} es alquilo, por ejemplo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en este documento. Preferiblemente, alquilcarbonilo es alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, es decir R^{16}CO donde R^{16} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo R^{17}CO, donde R^{17} es un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono tal como uno de los grupos alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en este documento. Preferiblemente, alcoxicarbonilo es alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, es decir, R^{17}CO, donde R^{17} es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.

"Alcoxicarbonilalquilo" significa alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido con un grupo alcoxicarbonilo como se ha definido anteriormente en este documento. Preferiblemente, alcoxicarbonilalquilo es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

"Haloalquilo" se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido con uno o más, por ejemplo uno, dos o tres, átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente, haloalquilo es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

"Hidroxialquilo" significa alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxilo. Preferiblemente, hidroxialquilo es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxilo.

Cuando uno de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o uno de R^{6}, R^{7} y R^{8}, es hidrógeno y el segundo y tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8}, están unidos a átomos de carbono adyacentes en los respectivos anillos de benceno y junto con dichos átomos de carbono adyacentes representa un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, el segundo y tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} o el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden representar, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un grupo carbocíclico con 9 a 15 átomos de carbono tal como indenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo o fenantrilo, preferiblemente un grupo carbocíclico con 10 a 15 átomos de carbono aromático o tetrahidronaftilo; o el segundo o tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden representar, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 14 átomos en el anillo, de los cuales, uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, un grupo indolilo, bencimidazolilo, indazolilo o carbazolilo (que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), o un grupo benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, dioxanaftilo (benzodioxanilo), benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranonilo o benzofuranzanilo, preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 13 átomos por anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Cuando R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, un grupo que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, tal como un grupo pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, piperidilo o piperazinilo, teniendo el grupo dos átomos de nitrógeno en el anillo y estando opcionalmente sustituido sobre el segundo átomo de nitrógeno con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o el grupo heterocíclico puede ser un grupo que tiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, tal como un grupo tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-isoxazolilo o morfolino, que puede estar sustituido sobre uno o más átomos de carbono en anillo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos preferidos de fórmula I y sus sales son compuestos de fórmula

3

en forma libre o de sal, donde

R^{1} es como se ha definido anteriormente en este documento, y cuando es un grupo de fórmula II, es un grupo de fórmula

4

y R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente en este documento.

Preferiblemente, en la fórmula I y en la fórmula III, R^{1} es un alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, especialmente alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, especialmente cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, especialmente benzocicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, especialmente fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente cicloalquil con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi, o alcoxi carbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un radical heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos por anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o

R^{1} es un grupo de fórmula II o de fórmula IV respectivamente, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, e (i) el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) cada uno del segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es carboxi, alcoxi carbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{11})R^{14}, o (iii) el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, representan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y (a) el segundo y tercero de cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente carboxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{11})R^{14}, o (c) el segundo y tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} está unido a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, representa un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10 átomos en el anillo, uno o dos de los cuales son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo,

R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo,

y cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos preferidos de fórmula I o III y sus sales incluyen aquellos en los que:

X es un grupo NR^{5},

R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquil con 3 a 5 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un radical heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un grupo de fórmula IV en la que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi, e (i) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14}, o (iii) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} está unido a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con dichos átomos de carbono adyacentes representa un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12}o -CON(R^{13})R^{14}, o (c) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre,

R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,

R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo,

R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, y

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Los más preferidos entre los compuestos mencionados anteriormente en los que X es un grupo NR^{5} son aquellos en los que

R es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquil con 3 a 5 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un radical heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo y de uno a dos átomos de nitrógeno en el anillo opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de fórmula IV en la que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, y (i) cada uno del segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno o (ii) el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, donde cada uno de R^{11} y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o -CON(R^{13})R^{14} donde cada uno de R^{13} y R^{14} es hidrógeno, o (iii) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo carbocíclico que tiene 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo, de los cuales dos son átomos de nitrógeno,

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, preferiblemente piperazinilo, piperidino, pirrolidinilo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, preferiblemente morfolino, teniendo el grupo heterocíclico dos átomos de nitrógeno en el anillo y teniendo opcionalmente un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, unido al átomo de nitrógeno en el radical -R^{9}-R^{10}-, y teniendo el grupo heterocíclico un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo y teniendo opcionalmente uno o dos grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono unidos al átomo de carbono del anillo, o el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, donde R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, por ejemplo piperidino o piperazinilo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, por ejemplo morfolino, teniendo el grupo heterocíclico dos átomos de nitrógeno en el anillo y teniendo opcionalmente un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono unido al átomo de nitrógeno en el radical -R^{11}-R^{12}-, o el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, donde cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es -CON(R^{13})R^{14}, donde cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o (c) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre, especialmente un grupo indazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranonilo o dioxanaftilo, y

R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Otros compuestos preferidos de fórmula I o III y sus sales son aquellos en los que X es un átomo de oxígeno, R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, e (i) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo dos átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, o (ii) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con los átomos de carbono a los que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno.

Otros de los compuestos preferidos de fórmula I o III y sus sales en los que X es un átomo de oxígeno son aquellos en los que R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y (a) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno unido, representan un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo, incluyendo un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, o (b) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} se unen a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo, de los cuales dos son átomos de nitrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I o III y sus sales son aquellos en los que X es un átomo de azufre, R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo incluyendo un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo.

Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácidos, particularmente sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1- hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos.

Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como las que son bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amonio o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos.

Los compuestos específicamente preferidos de la invención son aquellos descritos en lo sucesivo en los ejemplos. Entre éstos, los compuestos más preferidos incluyen aquellos de fórmula III en la que

(i) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es NHCOOC(CH_{3})_{3}; o

(ii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es morfolino; o

(iii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinilo; o

(iv) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(v) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -SO_{2}N(CH_{3})_{2}; o

(vi) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-acetil-1-piperazinilo; o

(vii) X es NH, R^{1} es terc-butilo, R^{2} es hidrógeno y R^{3} y R^{4} conjuntamente representan -CH_{2}-O-CO-; o

(viii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(ix) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-metil-1-piperazinilo; o

(x) X es NH, R^{1} es terc-butilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(xi) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{2}CH_{3})COOCH_{3}; o

(xii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{2}CH_{3};

estando los compuestos en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables, particularmente sales clorhidrato o trifluoroacetato.

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales, que comprende

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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con un compuesto de fórmula

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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento e Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como bromo, yodo o, en particular cloro, un grupo funcional libre en los compuestos de fórmulas V y VI diferentes de los implicados en la reacción que se protege, si es necesario, con un grupo protector retirable; o

(B) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi o carboxialquilo, escindir un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo respectivamente; o

(C) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo o alqcoxicarbonilalquilo, esterificar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi o carboxialquilo; o

\newpage

(D) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de fórmula -SO_{2}N(R^{11})R^{12} como se ha definido anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula

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en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en este documento y R^{2}_{a}, R^{3}_{a} y R^{4}_{a} son respectivamente iguales que R^{2}, R^{3} y R^{4} como se han definido anteriormente en este documento, con la excepción de que al menos uno de ellos es un grupo de fórmula -SO_{2}-Hal, en la que Hal es halógeno, preferiblemente cloro o bromo; o

(E) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de fórmula -CON(R^{13})R^{14} como se ha descrito anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi;

y convertir opcionalmente un compuesto resultante de fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en forma desprotegida;

y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal.

Los grupos protectores, su introducción y su retirada se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc, Segunda Edición, 1991.

La variante (A) del proceso puede realizarse usando procedimientos convencionales. Convenientemente se realiza en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un disolvente polar tal como dioxano o N-metilpirrolidona. La temperatura de reacción es convenientemente de 50 a 250ºC, preferiblemente de 100 a 150ºC. La reacción puede catalizarse por un ácido fuerte, una base terciaria o, preferiblemente, iones metálicos tales como Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb o Sn. La reacción se realiza convenientemente usando de 1 a 5 equivalentes, por ejemplo de 1 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula VI por equivalente del compuesto de fórmula V.

Los compuestos de fórmulas V y VI son conocidos o pueden prepararse mediante métodos análogos a los usados para la preparación de los compuestos conocidos. De esta manera, los compuestos de fórmula V pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en el documento WO97/16452 o como se describe en lo sucesivo en los ejemplos.

La variante (B) del proceso puede realizarse por métodos convencionales para la escisión de ésteres, por ejemplo usando hidrólisis catalizadas con base o ácido convencionales, o de forma análoga a la descrita más adelante en los ejemplos.

La variante (C) del proceso puede realizarse usando procedimientos de esterificación convencionales o de forma análoga a la descrita más adelante en los ejemplos.

La variante (D) del proceso puede realizarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por reacción del compuesto halosulfonilo de fórmula VII con un compuesto de fórmula HN(R^{11})R^{12} donde R^{11} y R^{12} son como se han definido anteriormente en este documento, en condiciones conocidas o de forma análoga a la descrita más adelante en los ejemplos. Los compuestos de fórmula VII son conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los usados para la preparación de compuestos conocidos, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente, que no está sustituido en la posición del anillo de benceno donde se introduce el grupo halosulfonilo, con un agente de halosulfonación tal como ácido clorosulfónico, por ejemplo, como se describe más adelante en los ejemplos.

La variante (E) del proceso puede realizarse por métodos convencionales, por ejemplo convirtiendo el correspondiente compuesto carboxi en un haluro de ácido y haciendo reaccionar el haluro de ácido con un compuesto de fórmula HN(R^{13})R^{14} en la que R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente en este documento en condiciones conocidas o de forma análoga a la descrita más adelante en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula I en forma libre pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la cristalización.

Los compuestos de fórmula I pueden recuperarse de la mezcla de reacción y purificarse de manera convencional. Las mezclas de isómeros pueden separarse en isómeros individuales, por ejemplo, enantiómeros, de manera convencional, por ejemplo por cristalización fraccionada.

Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal son útiles como agentes farmacéuticos. Por consiguiente, la invención también proporciona un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un agente farmacéutico. Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en lo sucesivo denominados de forma alternativa "agentes de la invención", inhiben la actividad de la proteína quinasa de tirosina syk, que es un activador de células pro-inflamatorias que producen una respuesta alérgica. Esta propiedad inhibidora de los agentes de la invención puede demostrarse en el siguiente ensayo:

En este ensayo, se determina el efecto de un agente de la invención sobre la fosforilación de un péptido por la quinasa syc. El fosfato se transfiere desde el fosfato terminal de la adenosina trifosfato (ATP) al péptido modificado con biotina biotina-EDPDYEWPSA (disponible en Genosys) que es un sustrato específico conocido para syk. Cuando el péptido ^{33}P-fosforilado se une a perlas de estreptavidina-poliviniltolueno (PVT) en el Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) (disponible en Amersham), las partículas \beta emitidas excitan el fluoróforo presente en las perlas y se produce luz. El ^{33}P-ATP libre en solución no excita al fluoróforo porque las perlas están separadas de la solución por flotación y, de esta forma, no está muy próximo a las perlas. Por lo tanto, el recuento de centelleo es una medida del grado en el que el compuesto de ensayo inhibe la fosforilación por la quinasa syk.

A los pocillos de un Optiplate (Canberra Packard) se añaden (i) el compuesto bajo ensayo en DMSO/agua destilada (10 \mul), (ii) 20 \mul de una composición formada mezclando biotina-EDPDYEWPSA 1 mM (5,5 \mul), ATP

\hbox{300  \mu M}

\hbox{(18,3  \mu l)}

y ^{33}P-ATP en una cantidad suficiente para añadir 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP por pocillo (1,1 \mul en el día de producción) y llevando el volumen a 2,2 ml con un tampón (tampón A) preparado disolviendo base tris (0,36 g) en agua destilada (80 ml), ajustando el pH a 7,5 con ácido clorhídrico 1 M, añadiendo MgCl_{2} acuoso 1 M (1,5 ml), ortovanadato sódico acuoso 50 mM (30 \mul) y ditiotreitol acuoso 1 M (150 \mul), y llevando el volumen a 120 ml con agua destilada, (iii) quinasa syk al 0,5% p/v en tampón A (20 \mul). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación, después la reacción se termina mediante la adición a todos los pocillos de 150 \mul de una mezcla preparada reconstituyendo 500 mg de perlas SPA de estreptavidina- PVT en 373 ml de solución salina tamponada con Tris que contiene 673,6 g de cloruro de cesio, 20 ml de EDTA 0,5 M y 27,5 mg de ATP (sal disódica) por litro. La placa se incuba de nuevo a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación, después se cierra herméticamente usando Top Seal-S (Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Los centelleos resultantes se cuentan usando un Packard TopCount, contándose cada pocillo durante 1 minuto.

El procedimiento se repite para diferentes concentraciones de compuesto de ensayo seleccionadas para cubrir el intervalo del 0% al 100% de inhibición y se determina la concentración a la que se produce una inhibición de la fosforilación de la quinasa syk del 50% (IC_{50}) para cada compuesto a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional.

Los compuestos de los ejemplos mostrados a continuación tienen valores de IC_{50} del orden de 1 \muM o menores en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1 a 7 mostrados a continuación tienen valores de IC_{50} de 3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM y 10 nM, respectivamente, los compuestos de los ejemplos 102 a 104 tienen valores de IC_{50} de 5 nM, 2 nM y 3,6 nM respectivamente, y los compuestos de los ejemplos 138, 141, 170, 172, 188 y 201 tienen valores de IC_{50} de 14 nM, 4,5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM y 5 nM respectivamente.

Con respecto a su inhibición de la quinasa syk y su supresión de la desgranulación mediada por IgE de los mastocitos, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de afecciones que están mediadas por la quinasa syk, particularmente estados inflamatorios o alérgicos. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica). Se entiende que el tratamiento del asma también incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que muestran síntomas de sibilancia y a los que se les ha clasificado o se les puede clasificar como "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de gran importancia médica y que actualmente se identifica normalmente como pacientes asmáticos incipientes o de fase temprana. (Por conveniencia, esta afección asmática particular se denomina "síndrome de niños sibilantes").

La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se demostrará mediante la reducción de la frecuencia o gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora de la función pulmonar o la mejora de hiperactividad de las vías respiratorias. También puede demostrarse por la menor necesidad de otras terapias sintomáticas, es decir, terapias para o dirigidas a restringir o detener el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo antiinflamatorios (por ejemplo corticosteroides) o broncodilatadores. El beneficio profiláctico en el asma puede ser aparente en particular en sujetos propensos a las "caídas de flujo en la madrugada". Las "caídas de flujo en la madrugada" es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un momento normal y sustancialmente distante de cualquier terapia contra el asma sintomática administrada previamente.

Otras enfermedades y afecciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen el síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD o COAD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional de los pulmones, acompañada frecuentemente de obstrucción de las vías respiratorias, crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Con respecto a su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que implican una infiltración de eosinófilos mórbida de los tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia, ya que afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias posteriores o concomitantes al síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular, por metazoos) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), glanuloma eosinofílico y trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos.

Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, pénfigo buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis bulosa adquirida y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.

Los agentes de la invención también pueden usarse para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, en particular enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades y afecciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis alérgica y enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

La eficacia de un agente de la invención en la inhibición de afecciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, puede demostrarse en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías respiratorias o de otras afecciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 149: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; y Cernadas et al (199) Am. J. Respir. Cell. Mod. Biol. 20: 1-8.

Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para el uso junto con fármacos antiinflamatorios o broncodilatadores, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas anteriormente en este documento, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención puede mezclarse con el fármaco antiinflamatorio o broncodilatador en una composición farmacéutica fijada o puede administrarse de forma separada, antes, simultáneamente con o después del fármaco antiinflamatorio o broncodilatador. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona o mometasona, y agonistas del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina o ropinirol. Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. Pueden usarse combinaciones de agentes de la invención y esteroides, por ejemplo, en el tratamiento del COPD o, particularmente, del asma. Pueden usarse combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos o agonistas del receptor de dopamina, por ejemplo, en el tratamiento del asma o, particularmente, del COPD.

De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una afección mediada por la quinasa syk, por ejemplo una afección inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en este documento. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente en este documento, para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la quinasa syk.

Los agentes de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o cápsula; por vía parenteral, por ejemplo intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la rinitis alérgica; tópicamente en la piel, por ejemplo en el tratamiento de la dermatitis atópica; o por vía rectal, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto más, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador como se ha descrito anteriormente en este documento. Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. De esta manera, las formas de dosificación orales pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de liberación transdérmica, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.

La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en una forma particulada inhalable, por ejemplo en forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal agente de la invención en forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.

Por supuesto, las dosis de agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a tratar, del efecto deseado y del modo de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para la administración por inhalación son del orden de 0,1 a 100 mg/kg, mientras que las dosis diarias adecuadas para la administración oral son del orden de 1 a 1000 mg/kg.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los intermedios usados en los ejemplos se preparan como se indica a continuación:

1. Meta-(3,5-dimetilmorfolino)anilina a. Meta-(3,5-dimetilmorfolino)nitrobenceno.

Se calientan 1-fluoro-3-nitrobenceno (2,8 g, 0,02 M) y 2,6-dimetilmorfolina (12,5 g, 0,12 M) en DMSO (33 ml) a 100ºC durante 66 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (300 ml). El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al vacío; ES+ (M+Na) 258,96; p.f. 126,6-127,8ºC.

b. Meta-(3,5-dimetilmorfolino)anilina

Se hidrogena meta-(3,5-dimetilmorfolino)nitrobenceno (1a) (2g, 8,5 mmol) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (200 mg) durante 1,5 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un aceite. Los enantiómeros pueden separarse por cromatografía en columna sobre sílice. ES+ (M+1) 207,36.

2. Meta-morfolinoanilina a. Meta-morfolino nitrobenceno

Se prepara usando 1-fluoro-3-nitrobenceno (10 g, 0,07 M) y morfolina (33,5 g, 0,38 M) en DMSO (116 ml) usando el método descrito por Brown G.R. et al., Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222. La filtración del producto precipitado produce el producto; p.f. 113,8-115,5ºC.

b. Meta-morfolino anilina

Se hidrogena meta-morfolino nitrobenceno (2a) (2 g, 9,6 mmol) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (50 ml/10 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (200 mg) durante 1 hora. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un sólido, que se seca al vacío; ES+ (M+1) 179,35; p.f. 125,4-127,6ºC.

3. Meta-(1-metilpiperazina)anilina a. Meta-(1-metilpiperazina)nitrobenceno.

Se calienta 1-fluoro-3-nitrobenceno (8,5 ml, 0,08 M) y 1-metil piperazina (22,5 ml, 0,247 M) en DMSO (100 ml) a 100ºC durante 48 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (500 ml). La mezcla acuosa se enfría a 0ºC y después de 48 horas el precipitado se recoge por filtración, se lava con agua fría y se seca al vacío; ES+ (M+1) 222, p.f. 107,5-108,2ºC.

b. Meta-(1-metilpiperazina)anilina

Se hidrogena meta-(1-metilpiperazina)nitrobenceno (3a) (2 g, 0,009 M) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (100 mg) durante 0,5 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un aceite; ES+ (M+1) 191,5; p.f. 87,6-89,0ºC.

4. Para-(1-metilpiperazina)anilina a. Para-(1-metilpiperazina)nitrobenceno

Se calientan 1-fluoro-4-nitrobenceno (8,5 ml, 0,08 M) y 1-metilpiperazina (22,5 ml, 0,247 M) en DMSO (100 ml) a 100ºC durante 60 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (500 ml) y el precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al vacío; ES+ (M+1) 222; p.f. 57,4-58,9ºC.

b. Para-(1-metilpiperazina)anilina

Se hidrogena para-(1-metilpiperazina)nitrobenceno (4a) (2 g, 0,009 M) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (250 mg) durante 5 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un sólido. ES+ (M+1) 191,8; p.f. 101,5-103,4ºC.

Los intermedios 5a a 8b de fórmula

8

en la que Z es NO_{2} o NH_{2} y el grupo piperazinilo sustituido es meta o para con respecto a Z se preparan de forma análoga a los anteriores. Éstos se muestran en la siguiente tabla, junto con el método análogo de preparación:

9

9. N-acetil-N-etil-4-aminoanilina a. N-acetil-N-etil-4-nitroanilina

A una suspensión de N-etil 4-nitroanilina (1,5 g, 9,026 mmol) en benceno (15 ml) se le añade cloruro de acetilo (10 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 40 minutos. El disolvente se retira por evaporación. El residuo se disuelve en acetato de etilo antes de lavarlo con bicarbonato sódico 2 N y agua, secarlo (MgSO_{4}) y someterlo a evaporación. El producto se seca al vacío; ES+ (M+1) 208,57.

b. N-acetil-N-etil-4-aminoanilina

Se hidrogena N-acetil-N-etil-4-nitroanilina (9a) (1,8 g, 8,64 mmol) en THF (30 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (100 mg) durante 1,5 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación. El producto cristaliza tras un periodo de reposo en hexano y, después de la filtración, se seca al vacío; ES+ (M+1) 178,88.

10. N-propionil-N-metil-4-aminoanilina a. N-propionil-N-metil-4-nitroanilina

La reacción se realiza usando un método análogo a (9a), usando N-metil-4-nitroanilina (5 g, 32,86 mmol) en benceno (30 ml), tratado con cloruro de propionilo (15 ml). ES + (M+1) 208,88.

b. N-propionil-N-metil-4-aminoanilina

La reacción se realiza usando un método análogo a (9b), usando N-propionil-N-metil-4-anilina (10a) (6,8 g, 32,86 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (447 mg) en THF (75 ml). La hidrogenación produce un aceite. ES+ (M+1) 178,87.

11. 4-(Etiloxalilamido)anilina a. 4-(Etiloxalilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina

A una solución de N-terc-butil carboxilato-1,4-fenilendiamina (1 g, 4,8 mmol) y trietilamina (1,34 ml) en diclorometano (15 ml) se le añade cloruro de etil oxalilo (0,655 g, 4,8 mmol) a 10ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El residuo se suspende en éter dietílico y hexano. Después de la filtración y el lavado con más éter dietílico/hexano, el producto se seca al vacío.

b. 4-(Etiloxalilamido)anilina

A una solución de 4-(etiloxalilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina (11a) (1,3 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) a 10ºC se le añade ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita durante 48 horas a 5ºC. La mezcla se basifica con la adición de hidróxido amónico concentrado y se diluye con acetato de etilo (200 ml). Esto se lava con agua/hielo y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se evapora antes de la purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice. El producto se obtiene en forma de cristales de color naranja; p.f. 110-113ºC.

12. 4-(Metil malonilamido)anilina a. 4-(Metil malonilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina

A una solución de N-terc-butil carboxilato-1,4-fenilendiamina (1 g, 4,8 mmol) y trietilamina (2 ml) en diclorometano (15 ml) se le añade cloruro de metil malonilo (1 ml, 9,6 mmol) a 10ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 40ºC durante 30 minutos. La suspensión se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto se purifica por cromatografía en columna sobre sílice.

b. 4-(Metil malonilamido)anilina

A una solución de 4-(metil malonilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) a 10ºC se le añade ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita durante 48 horas a 5ºC. La mezcla bifásica se agita a 0ºC, se basifica con la adición de hidróxido amónico concentrado y se diluye con acetato de etilo (200 ml). Esto se lava con agua/hielo y con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se evapora antes de la purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice. El producto se obtiene en forma de cristales amarillos; p.f. 103-105ºC.

13. 4-Butilamido anilina a. 4-(butilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina

A una solución de N-terc-butil carboxilato-1,4-fenilendiamina (0,6 g, 2,88 mmol) y trietilamina (0,803 ml) en diclorometano (10 ml) se le añade cloruro de butirilo (0,299 ml, 2,88 mmol) a 10ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir un producto cristalino. ES+ (M+Na) 301,23.

b. 4-(Butilamido)anilina

A una solución de 4-(butilamido)-1-terc-butil carboxilato anilina (13a) (0,77 g, 2,77 mmol) en diclorometano (75 ml) a 10ºC se le añade ácido trifluoroacético (2 ml) y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla bifásica se agita a 0ºC y se basifica con la adición de hidróxido amónico concentrado. Esto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora antes de la purificación por cromatografía en columna sobre sílice. El producto se obtiene en forma cristalina.

14. N-Metil ciclopropilamina a. N-Carbobenciloxi ciclopropilamina

La síntesis de N-carbobenciloxi ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem. (1983), 1035, usando carbobenciloxicloruro (56,3 g, 0,33 M), ciclopropilamina (19,6 g, 0,344 M), carbonato sódico (36,1 g, 0,34 M) en tolueno (400 ml) y agua (400 ml). El producto se obtiene en forma de cristales incoloros; ES+ (M+1) 192,6.

b. N-Metil-N-carbobenciloxi ciclopropilamina

La síntesis de N-carbobenciloxi ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, usando N-carbobenciloxi ciclopropilamina (14a) (10,5 g, 0,055 M) en DMF (80 ml), hidruro sódico (1,4 g) y yoduro de metilo (4 ml). El producto se purifica por destilación al vacío. P.e. 86-92ºC, 0,02 Torr.

c. N-Metil ciclopropilamina

La síntesis de N-metil ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, usando N-metil-N-carbobenciloxi ciclopropilamina (14b) (11,45 g, 0,055 M), ácido clorhídrico concentrado (4,32 ml) y Pd al 10% sobre carbono (700 mg) en etanol (135 ml). El producto se obtiene y se usa en forma de una solución etérea.

15. Para-(1-etilpiperazina)anilina a. Para-(1-etilpiperazina)nitrobenceno

Se calientan 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,54 ml, 0,005 M), 1-etil piperazina (1,9 ml, 0,015 M) y carbonato potásico (0,69 g, 0,005 M) en acetonitrilo (7 ml) a 85ºC en una atmósfera de N_{2} durante 24 horas. La mezcla enfriada se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y la acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan dos veces con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan para producir un sólido, que puede purificarse adicionalmente por cromatografía en columna si se requiere. ES+ (M+1) 236; p.f. 79-81ºC.

b. Para-(1-etilpiperazina)anilina

Se hidrogena para-(1-etilpiperazina)nitrobenceno (0,5 g, 0,002 M) en una mezcla de etanol/acetato de etilo (12,5 ml/2,5 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (50 mg) durante 24 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un sólido que se seca al vacío. ES+ (M+1) 206; p.f. 77-78ºC:

Los intermedios 16a a 18b de fórmula VIII se preparan de forma análoga a 15a y 15b. Estos se muestran en la siguiente tabla.

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El para-(1-hidroxipiperidina)nitrobenceno (19(a)) se prepara a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 4-hidroxipiperidina de forma análoga a 15(a); ES+ (M+1) 223.

La para-(1-hidroxipiperidina)anilina (19(b)) se prepara de forma análoga a 15(b) a partir de 19(a); TOF ES+ (M+1) 193.

20. 1-(4-Anilino)-2-pirrolidona

Se hidrogena 1-(4-nitrofenil)-2-pirrolidiona (1 g, 0,004 M) en acetato de etilo (75 ml) sobre Pd al 5% sobre carbono (160 mg) durante 18 horas. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un sólido. ES+ (M+1) 177; p.f. 129-130ºC.

21. 3,3-Dimetil-1-(4-anilino)-2-azetidinona

Se hidrogena 3,3-dimetil-1-(4-nitrofenil)-2-azetidinona (895 mg, 0,004 M) en acetato de etilo (100 ml), sobre Pd al 5% sobre carbono (150 mg) durante 1 hora. El catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir un sólido. ES+ (M+1) 191; p.f. 113-114ºC:

Los compuestos de fórmula III se preparan por uno de los siguientes métodos generales:

Método A

La correspondiente purina 2-cloro-6-sustituida de fórmula V se calienta con 1,5 a 3 equivalentes de la anilina apropiada de fórmula VI a temperaturas comprendidas entre 90 y 190ºC durante periodos de tiempo comprendidos entre 3 y 78 horas. El producto requerido se aísla mediante (i) precipitación de la mezcla de reacción, lavado con metanol, etanol, agua o dioxano y opcionalmente por aislamiento de una sal clorhidrato por tratamiento con HCl en dioxano o (ii) concentración en metanol o etanol o (iii) concentración seguida de cromatografía ultrarrápida sobre sílice o purificación directa por HPLC preparativa.

Método B

Como el método A, con la excepción de que la purina de fórmula V se calienta con 1,5 equivalentes de la anilina de fórmula VI y 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina a 130ºC durante 16-96 horas y el producto se aísla por reparto entre acetato de etilo y agua, seguido de extracción con acetato de etilo, concentración y purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice.

Método C

Como el método A, con la excepción de que la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua, se basifica con NaOH 1 N o NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo, se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice.

Método D

El correspondiente éster en etanol, THF/metanol acuoso o THF/agua se trata con 2,5 a 13 equivalentes de NaOH 1 N o LiOH a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N y el disolvente se retira. El producto se aísla por disolución en etanol, filtración y evaporación del filtrado.

Método E

Como el método A, con la adición de ácido clorhídrico concentrado o ácido trifluoroacético a la mezcla de reacción calentada.

Método F

Como el método A, seguido de tratamiento del producto con ácido clorosulfónico. Se añaden 400 \mul de una solución del cloruro de sulfonilo resultante a una solución 1 M de la amina apropiada de fórmula HN(R^{11})R^{12} y, después de 2 horas, el disolvente se retira y el producto se purifica por HPLC preparativa.

Método G

Como el método A, con la adición de triflato de plata (1 equivalente) a la mezcla de reacción calentada.

Método H

El correspondiente ácido carboxílico se agita en DMF, con 1 equivalente de la amina apropiada de fórmula HN(R^{13})R^{14} disuelta en THF, y cantidades equivalentes de N-dimetilaminopiridina y hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio a 20ºC durante 16 horas. El producto se aísla por precipitación de la mezcla de reacción después del tratamiento con ácido clorhídrico 1 N, seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice.

Método I

El correspondiente ácido carboxílico se hace reaccionar con un exceso de cloruro de tionilo para dar el correspondiente cloruro de ácido, que se trata con la amina apropiada de fórmula HN(R^{13})R^{14}, o el alcohol apropiado, en benceno. El producto se aísla por evaporación y se purifica por HPLC preparativa.

Método J

La correspondiente purina 2-cloro-6-sustituida de fórmula V y la anilina apropiada de fórmula VI (2,2 equivalentes) se calientan en un microondas a 140ºC, al 50% de potencia, durante 10 minutos, seguido de trituración con metanol. El producto se aísla por filtración.

Los compuestos preparados de fórmula II, designados en los ejemplos 1 a 221, se muestran en la siguiente tabla, junto con el método general usado. En la tabla, CyPr se refiere a ciclopropilo, CyBu se refiere a ciclobutilo, CyPe se refiere a ciclopentilo y BnPp se refiere a N-bencilpiperidilo.

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Las preparaciones de ciertos de los ejemplos anteriores se describen con más detalle a continuación:

Las abreviaturas se usan como se indica a continuación:

NMP: N-metilpirrolidona

DCM: diclorometano

THF: tetrahidrofurano

PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio

DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina

DMF: dimetilformamida

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

TLC: cromatografía de capa fina

Ejemplo 5

a. Se añaden ciclopropilamina (6,65 g, 0,116 M) y N,N-diisopropiletilamina (20,8 ml, 0,116 M) a una suspensión de 2,6-dicloropurina (20 g, 0,106 M) en n-butanol (200 ml). La mezcla se agita a 60ºC durante 20 horas. La mezcla se enfría y el precipitado se aísla por filtración, se lava con n-butanol y se seca al vacío para dar 6-ciclopropilamino-2-cloropurina; ES+ (M+1) 209,5; p.f. 249,7ºC desc.

b. Una solución de 6-ciclopropilamino-2-cloropurina (0,535 g, 2,5 mmol) y 4-morfolinoanilina (0,683 g, 3,8 mmol) en NMP (2,5 ml) se agita a 130ºC. Después de disolverse el sólido, se añade N,N-diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,8 mmol) y la mezcla se agita a 130ºC durante 48 horas. La mezcla se enfría y se reparte entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice (metanol al 4%:DCM). El producto se aísla en forma de un sólido pardo que se seca al vacío; ES+ (M+1) 352; p.f. 201,9-203,7ºC.

Ejemplo 6

a. Se añaden ciclobutilamina (20 g, 0,28 M) y N,N-diisopropiletilamina (50,4 ml, 0,28 M) a una suspensión de 2,6-dicloropurina (48,4 g, 0,25 M) en n-butanol (480 ml). La mezcla se agita a 60ºC durante 20 horas. La mezcla se enfría y el precipitado se aísla por filtración, se lava con n-butanol y se seca al vacío para dar 6-ciclobutilamino-2-cloropurina; ES+ (M+1) 222,5; p.f. 237,8ºC desc.

b. Una solución de 6-ciclobutilamino-2-cloropurina (100 mg, 0,447 mmol) y 4-amino-N-metilacetanilida (220 mg, 1,34 mmol) en NMP (1 ml) se agita a 145ºC en una atmósfera de argón. Después de 7 horas, el disolvente se retira por evaporación, el residuo se suspende en metanol y la suspensión se ultrasónica durante 3 minutos. El sólido se separa por filtración, se lava con metanol frío y se seca al vacío; ES- (M-1) 350; p.f. 314-318ºC.

Ejemplo 19

a. Una solución de 6-ciclopropilamino-2-cloropurina (5a) (0,209 g, 1 mmol) y 4-aminobenzoato de metilo (0,377 g, 2,5 mmol) en NMP (2 ml) se agita a 130ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con agua y se trata con hidróxido sódico 4 N hasta alcanzar un pH de 14. La solución se extrae con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice para producir un aceite incoloro; ES+ (M+1) 325,3.

Ejemplo 34

a. A una solución etérea agitada de N-metilciclopropilamina (50 ml) se le añade 2,6-dicloropurina (1,3 g, 6,8 mmol). Después de 15 minutos, se añade n-butanol (3 ml) y la suspensión se ultrasónica a 40ºC durante 1 hora. Se añade una alícuota más de n-butanol y la ultrasonicación se continúa durante 2,5 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aísla por filtración, se lava con éter/metanol y se seca al vacío a 115ºC para dar 6-N-metilciclopropilamino-2-cloropurina; ES+ (M+1) 223,5; p.f. 234-235ºC desc.

b. A una solución caliente de 6-N-metilciclopropilamino-2-cloropurina (0,2 g, 0,89 mmol) en NMP (1,7 ml) se le añaden N-aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (7,7 ml). La mezcla se agita a 107ºC durante 20 horas y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se tritura con metanol. El sólido se aísla por filtración, se lava con metanol y se seca al vacío a 100ºC. El sólido se purifica adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice y cristaliza en metanol; ES+ (M+1) 321,3; p.f. 289-292ºC.

Ejemplo 75

a. Una solución de 6-ciclobutilamino-2-cloropurina (6a) (5 g, 22,35 mmol) y anilina (6,1 ml, 67 mmol) en NMP (25 ml) se calienta a 150ºC durante 6 horas y se deja enfriar. Después del reposo a temperatura ambiente durante 16 horas, los cristales resultantes se aíslan por filtración, se lavan con dioxano (50 ml) y se secan para dar 6-ciclobutilamino-2-anilinopurina; ES+ (M+1) 280,86; p.f. 312-314ºC.

b. Se añade cuidadosamente 6-ciclobutilamino-2-anilinopurina (200 mg, 0,631 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml). La solución se agita a 50ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añade gota a gota a hielo/agua (20 ml). El precipitado se filtra y se lava con agua fría (5 ml). El sólido, 6-ciclobutilamino-2-(4-clorosulfonilanilino)purina, se disuelve en NMP (2 ml).

c. A una solución 1 M de metilamina en etanol (1 ml) se le añaden 400 \mul de la solución de 6-ciclobutilamino-2-(6-clorosulfonilanilino)purina en NMP. Después de 2 horas, el disolvente se retira y el residuo se purifica usando HPLC preparativa; ES+ (M+1) 374,4.

Ejemplo 79

a. A una suspensión de 2,6-dicloropurina (2 g, 10,6 mmol) en n-butanol (3 ml) se le añade etilamina (2 M en THF) (15 ml). La solución se agita a 84ºC durante 2,5 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. El precipitado resultante se aísla por filtración y se lava con n-butanol, metanol y acetato de etilo. El sólido se seca a 70ºC al vacío durante 16 horas para dar 6-etilamino-2-cloropurina; ES+ (M+1) 197,5, 198,2; p.f. 237-239ºC.

b. Una solución de 6-etilamino-2-cloropurina (200 mg, 1 mmol), 4-aminobenzoato de metilo (382 mg, 2,5 mmol) en NMP (0,77 ml) se agita a 123ºC en una atmósfera de argón. Después de 22 horas, el disolvente se retira por evaporación, el residuo se suspende en metanol y la suspensión se ultrasónica durante 3 minutos. El sólido se separa por filtración, se lava con metanol frío y se seca al vacío, antes de la purificación adicional por cromatografía en columna sobre sílice. El producto se cristaliza en metanol para dar 6-etilamino-2-(metil-4-aminobenzoato)purina; ES+ (M+1) 312,84; p.f. 229-230ºC.

c. A una suspensión de 6-etilamino-2-(metil-4-aminobenzoato)purina (0,7 g, 2 mmol) en THF/agua (1:1) (55 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio monohidrato (1,1 g, 26 mmol) en agua (17 ml). La mezcla se agita a 55ºC durante 48 horas. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se ultrasónica en agua. El sólido se retira por filtración y el filtrado se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se aísla por filtración, se lava con agua y se seca al vacío a 75ºC; ES+ (M+1) 398,71; p.f. 301-303ºC desc.

Ejemplo 80

A una solución de 6-etilamino-2-(ácido metil-4-aminobenzoico)purina (79c) (50 mg, 0,1493 mmol) en DMF (1 ml), agitando a 45ºC, se le añaden DMAP (20 mg) y etilamina 2 M en THF (0,5 ml). La mezcla se enfría a 25ºC y se le añade PyBOP (78 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de la retirada del disolvente. El residuo se suspende en agua y se ultrasónica durante 2 minutos. La mezcla se acidifica a pH 4 con la adición de ácido clorhídrico 1 N. El producto se aísla por filtración, se lava con agua y se seca al vacío. El producto puede purificarse adicionalmente usando TLC preparativa, para producir un sólido cristalino; ES+ (M+1) 325; p.f. 295ºC desc.

Ejemplo 89

Una mezcla de 10 ml de la suspensión de 6-etilamino-2-(cloruro de metil-4-aminobenzoílo)purina en benceno preparada en el Ejemplo 94a y dimetilamina (solución al 33% en metanol) (2 ml) se ultrasónica durante 40 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se suspende en agua. El agua se decanta y el residuo oleoso se purifica por HPLC preparativa. El producto se cristaliza en metanol caliente y se seca al vacío a 70ºC; ES+ (M+1) 325,64; p.f. 262-264ºC desc.

Ejemplo 94

a. Una suspensión de 6-etilamino-2-(ácido metil-4-aminobenzoico)purina (79c) (150 mg, 0,502 mmol) en cloruro de tionilo (12 ml) se agita mediante burbujeo a través de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade una porción más de cloruro de tionilo (5 ml) y la reacción continúa durante 20 horas. El residuo, 6-etilamino-2-(cloruro de metil-4-aminobenzoílo)purina, se suspende en benceno (20 ml).

b. A 10 ml de la suspensión de 6-etilamino-2-(cloruro de metil-4-aminobenzoílo)purina en benceno se le añaden iso-propanol (1,5 ml) y trietilamina (0,2 ml). La mezcla se ultrasónica durante 30 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se calienta con agua. El sólido cristalino resultante se aísla por filtración y se lava con agua. Se purifica adicionalmente por HPLC preparativa para producir un sólido incoloro; ES-(M-1) 340.

Ejemplo 96

a. Se disuelve sodio metálico (1,53 g, 0,067 M) en una mezcla de ciclobutanol (8 g, 0,11 M) y THF seco (20 ml), a 90ºC, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. La mezcla se enfría a 0ºC y se le añade 2,6-dicloropurina (4,39 g, 0,024 M). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas, antes de la adición de ácido acético glacial (10 ml) y agua (30 ml). El precipitado se aísla por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir un sólido incoloro, 6-ciclobutiléter-2-cloropurina; ES+ (M+1) 224,74; p.f. 247,6-249,7ºC desc.

b. A una suspensión de 6-ciclobutiléter-2-cloropurina (0,22 g, 0,98 mmol) en NMP (2 ml) se le añade triflato de plata (0,252 g, 0,98 mmol). La mezcla se calienta a 120ºC para conseguir la disolución. A esta solución se le añade 4-amino-N-metilacetanilida (0,402 g, 2,4 mol) y la mezcla se agita a 120ºC durante 16 horas. La mezcla se enfría y se le añaden agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (30 ml) y con salmuera saturada (50 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice; ES+ (M+1) 352,72.

Ejemplo 131

a. A una solución de etanotiol (0,93 ml, 12,5 mmol) en THF seco (8 ml) se le añade hidruro sódico (0,48 g, 12,5 mmol). Una vez que ha cesado la efervescencia, se añade 2,6-dicloropurina (0,945 g, 5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas y después se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría, el disolvente se retira por evaporación y se purifica por cromatografía en columna sobre sílice para producir 6-etanomercapto-2-cloropurina; ES+ (M+1) 215,3, 217,2; p.f. 262-263ºC.

b. Una solución de 6-etanomercapto-2-cloropurina (107 mg, 0,5 mmol) y 4-amino-N-metilacetanilida (246 mg, 1,5 mmol) en NMP (0,5 ml) se calienta a 14ºC durante 17 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice para producir un producto cristalino incoloro; ES+ (M+1) 342,76/343,46; p.f. 219-220ºC.

Ejemplo 220

El producto del ejemplo 6 (500 mg, 1,42 mmol) se suspende en una mezcla de diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Se añade hidróxido sódico acuoso 4 N para ajustar la capa acuosa a pH 10. La capa orgánica se desecha y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. El disolvente se retira para dar un sólido que se suspende en diclorometano, se filtra y se seca; para producir un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation a \lambda = 254 nm, columna Phenomenex Luna C8 50 mm x 0,2 mm, tamaño del poro 3 \mum, a 50ºC; A = tampón citrato- fosfato a pH 3; B = acetonitrilo; gradiente del 0 al 95% de B en 3 minutos a 0,7 ml/min.

Los otros ejemplos se preparan de forma análoga al ejemplo detallado respectivo anterior apropiado para el método sintético (A a J) mostrado en la tabla anterior.

Los datos característicos de espectrometría de masas y de los puntos de fusión para los ejemplos anteriores se muestran, junto con los detalles del ácido de formación de sal cuando el ejemplo es una sal, en la siguiente tabla:

(Tabla pasa a página siguiente)

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Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula

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en forma libre o de sal, donde

X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{5},

R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o, cuando X es NR^{5}, R^{1} puede ser, como alternativa, un radical heterocíclico monovalente de hasta 20 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo de fórmula

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donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8}, están unidos a los átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, representan, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{5} es hidrógeno o alquilo,

R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tiene 5 a 6 átomos en el anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono; con la excepción de 2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina, 2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina, 2,6-di(fenilamino)purina, 2,6-di(p-tolilamino)purina, y 2-(p-tolilamino)-6-(fenilamino)purina.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula

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en forma libre o de sal, donde

R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, y cuando es un grupo de fórmula II, es un grupo de fórmula

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y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el R^{1} es un alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, fenilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi, o alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un radical heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos por anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o

R^{1} es un grupo de fórmula II o de fórmula IV respectivamente, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, e (i) cada uno del segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{11})R^{14}, o (iii) el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, representan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y (a) el segundo y tercero de cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{11})R^{14}, o (c) el segundo y tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} está unido a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, representa un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10 átomos en el anillo, uno o dos de los cuales son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo,

R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo,

y cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:

X es un grupo NR^{5},

R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquil con 3 a 5 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un radical heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un grupo de fórmula IV en la que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi, e (i) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12} o -CON(R^{13})R^{14}, o (iii) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} está unido a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con dichos átomos de carbono adyacentes representa un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno,

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12}o -CON(R^{13})R^{14}, o (c) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre,

R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,

R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo,

R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, y

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X es un átomo de oxígeno, R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, e (i) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo dos átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, o (ii) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con los átomos de carbono a los que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X es un átomo de azufre, R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo.

7. Un compuesto de fórmula III

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en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en el que:

(i) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es NHCOOC(CH_{3})_{3}; o

(ii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es morfolino; o

(iii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinilo; o

(iv) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(v) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -SO_{2}N(CH_{3})_{2}; o

(vi) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-acetil-1-piperazinilo; o

(vii) X es NH, R^{1} es terc-butilo, R^{2} es hidrógeno y R^{3} y R^{4} conjuntamente representan -CH_{2}-O-CO-; o

(viii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(ix) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es 4-metil-1-piperazinilo; o

(x) X es NH, R^{1} es terc-butilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o

(xi) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{2}CH_{3})COOCH_{3}; o

(xii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{2}CH_{3}.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso como un compuesto farmacéutico.

9. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.

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10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

11. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales, que comprende

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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con un compuesto de fórmula

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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento e Y es un grupo saliente, un grupo funcional libre en los compuestos de fórmulas V y VI diferentes de los implicados en la reacción que se protege, si es necesario, con un grupo protector retirable; o

(B) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi o carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, escindir un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono respectivamente; o

(C) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, esterificar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi o carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono; o

(D) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de fórmula -SO_{2}N(R^{11})R^{12} como se ha definido anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula

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en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en este documento y R^{2}_{a}, R^{3}_{a} y R^{4}_{a} son respectivamente iguales que R^{2}, R^{3} y R^{4} como se han definido anteriormente en este documento, con la excepción de que al menos uno de ellos es un grupo de fórmula -SO_{2}-Hal, en la que Hal es halógeno, preferiblemente cloro o bromo; o

(E) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de fórmula -CON(R^{13})R^{14} como se ha descrito anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi;

y convertir opcionalmente un compuesto resultante de fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en forma desprotegida;

y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal.