ES2205452T3

ES2205452T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen ibuprofeno y domperidona para el tratamiento de la migraña.

Info

Publication number: ES2205452T3
Application number: ES98906926T
Authority: ES
Inventors: Mahendra Govind The Boots Company Plc Pankhania; Saruhan The Boots Company plc YURDAKUL
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1997-02-06
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2018-02-03
Also published as: GB2331926B; BG64371B1; PL190733B1; ID22416A; DE69817379D1; EP1017388B1; ATE247466T1; HU225043B1; JP2001511168A; GB2331926A; KR20000070823A; RU2195935C2; CN1115150C; TR199901782T2; AU724526B2; AU6295598A; HUP0001104A2; EP1017388A1; SK106299A3; BG103632A

Abstract

La utilización de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña, que no contienen ningún ingrediente antiácido.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen ibuprofeno y domperidona para el tratamiento de la migraña.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ibuprofeno, y en particular a composiciones que contienen ibuprofeno y domperidona que son útiles para el tratamiento de la migraña.

El ibuprofeno, a saber ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico, es un medicamento bien conocido con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se vende usualmente en forma de ibuprofeno racémico (cantidades iguales de los enantiómeros S(+)-ibuprofeno y R(-)-ibuprofeno). Puede encontrase asimismo en la forma purificada de cualquiera de los enantiómeros, especialmente S(+)-ibuprofeno que se reconoce que es la forma activa del ibuprofeno racémico. El ibuprofeno está asimismo disponible en forma de sal, por ejemplo la sal sódica o de lisina de ibuprofeno. El ibuprofeno está disponible bajo prescripción médica (p.ej., Brufen (RTM)) principalmente para el tratamiento de trastornos dolorosos y antiinflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor postoperatorio, dolor postparto y lesiones de tejidos blandos, generalmente en dosis de hasta 3.200 mg por día. El ibuprofeno está disponible en forma de fármaco sin prescripción médica (p.ej., Nurofen (RTM)), principalmente para el tratamiento de síntomas de dolor y de fiebre incluyendo dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfriados y gripe, generalmente en dosis de hasta 1.200 mg por día. Las tabletas de ibuprofeno comercialmente disponibles contienen usualmente 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno racémico. Cuando se utiliza un enantiómero o una sal de ibuprofeno, la cantidad de sustancia activa presente puede ser tal, que se obtiene el mismo efecto terapéutico que a partir de dosis actualmente disponibles de ibuprofeno racémico. En lo sucesivo, el término "ibuprofeno" significa cualquiera de los enantiómeros de ibuprofeno o mezclas de los enantiómeros incluyendo la mezcla racémica.

La domperidona, a saber 5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil -4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona es un medicamento bien conocido con propiedades antieméticas. La domperidona está disponible bajo prescripción médica [p.ej., Motilium (RTM)] para el tratamiento de la dispepsia funcional en dosis de hasta 80 mg por día o en forma de tabletas, suspensiones o supositorios para el tratamiento de la emesis (en náuseas y vómitos) en dosis orales de hasta 120 mg por día. Se pueden utilizar sales farmacéuticamente aceptables, p.ej., la sal de maleato de domperidona, en lugar de la propia domperidona. En este caso, la cantidad de material activo se ajusta con el fin de administrar una cantidad equivalente de base.

Los pacientes que padecen de migraña experimentan un alivio ventajoso del síntoma de migraña cuando el ibuprofeno y la domperidona se administran simultáneamente al paciente de acuerdo con la presente invención.

El documento CA-A-2.020.018 describe formulaciones farmacéuticas para tratar la migraña, que contienen tres componentes esenciales, a saber un analgésico, un antiemético y por lo menos un ingrediente antiácido. El analgésico preferido es acetaminofeno, el antiemético preferido es dimenhidrinato y el ingrediente antiácido preferido es una mezcla de hidróxido de magnesio y de aluminio. Se sugieren otros analgésicos, incluyendo el ibuprofeno, pero no se ejemplifican. Se sugieren otros antieméticos, incluyendo la domperidona, pero no se ejemplifican.

Se ha propuesto que se podría administrar un antiemético, tal como metaclopramida o domperidona a un paciente que padece de migraña y que se debería administrar a continuación un analgésico, tal como ácido acetilsalicílico (aspirina), paracetamol, naproxeno, ibuprofeno, diclofenac o metamizol después de un periodo de tiempo de 10 a 20 minutos [véase la publicación Oesterreichische Aerztezeitung 49, 26-30 (1944)].

La presente invención proporciona por consiguiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, pero que no contiene ningún ingrediente antiácido. Las composiciones de la invención se pueden utilizar para tratar la migraña. La cantidad de ibuprofeno en forma de su racemato que se ha de administrar se encuentra generalmente en el margen de 200 a 3.200 mg por día en una o más dosis a lo largo del día. Con preferencia, cada dosis contiene de 50 a 800 (con preferencia de 50 a 400, con mayor preferencia de 200 a 400) mg de ibuprofeno. La cantidad de domperidona que se ha de administrar se encuentra generalmente en el margen de 10 a 100 (con preferencia de 20 a 100) mg por día en una o más dosis a lo largo del día. Con preferencia cada dosis contiene de 5 a 50 (con preferencia de 5 a 25, con mayor preferencia de 5 a 20) mg de domperidona. Si se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los fármacos activos (p.ej., la sal sódica de ibuprofeno y/o la sal de maleato de domperidona), entonces la cantidad de fármaco que se ha de administrar deberá ser tal, que se consiga el mismo efecto terapéutico que con las dosis anteriormente indicadas. Si se utiliza un enantiómero de ibuprofeno (p.ej., S(+)-ibuprofeno, la cantidad de fármaco será tal, que se consiga el mismo efecto terapéutico que con las dosis de ibuprofeno racémico anteriormente indicadas.

La composición comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona asimismo la utilización de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña, que no contiene ningún ingrediente antiácido.

En la siguiente descripción de las formas de dosificación adecuadas que contienen los dos fármacos activos, la expresión "combinación activa" significa una combinación de ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y domperidona o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. La combinación activa puede comprender los dos fármacos en una mezcla íntima, pero pueden comprender asimismo combinaciones en las que los dos fármacos se mantienen separados, por ejemplo revistiendo uno o los dos fármacos o separando físicamente los dos fármacos, por ejemplo utilizando una tableta bicapa en la que está presente un solo fármaco en cada capa. La combinación activa se puede preparar mediante una mezcla adecuada antes de añadirla a otros componentes de las formas de dosificación deseadas o se puede preparar in situ durante la producción de las formas de dosificación deseadas añadiendo los dos fármacos independientemente a los otros componentes de las formas de dosificación. Las cantidades de cada fármaco en la combinación activa en cada forma de dosificación deberá ser tal, que se tome la dosis deseada total de cada fármaco cuando el paciente toma las composiciones de la presente invención, tal como se ha indicado. Adecuadamente, las composiciones farmacéuticas se administran en dosis divididas a lo largo del día de tal modo que la cantidad de ibuprofeno (o la correspondiente cantidad de una sal del mismo) que se ha de administrar en cada periodo de tiempo de dosificación se encuentre en el margen de 50 a 800 mg (con preferencia de 50 a 400, con mayor preferencia de 200 a 400) mg y la cantidad de domperidona (o la correspondiente cantidad de una sal de la misma) que se ha de administrar en cada periodo de tiempo de dosificación sea de 5 a 50 (con preferencia de 5 a 25, con mayor preferencia de 5 a 20) mg. Por consiguiente, si se han de administrar dos formas de dosificación cada vez, las formas de dosificación deberán contener de 25 a 400 (con preferencia de 25 a 200, con mayor preferencia de 100 a 200) mg de ibuprofeno y de 2,5 a 25 (con preferencia de 2,5 a 12,5, con mayor preferencia de 2,5 a 10) mg de domperidona (o las correspondientes cantidades de sus sales).

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, bucal o tópica, con preferencia por vía oral. Adecuadamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para una administración oral, rectal, parenteral, bucal o tópica. Los diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su utilización en dichas composiciones son bien conocidos en la técnica de farmacia. Las composiciones de la invención pueden contener del 1 al 99% en peso de combinación activa.

Las composiciones sólidas para una administración oral son las composiciones preferidas de la invención. Las composiciones sólidas de la invención se preparan con preferencia en una de las formas de dosificación unitarias y éstas son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, tabletas o cápsulas. Se pueden preparar tabletas adecuadamente mezclando la combinación activa con un diluyente inerte tal como fosfato de calcio en presencia de agentes de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, y se forman tabletas con la mezcla mediante procedimientos conocidos. A dichas tabletas, si se desea, se les puede proporcionar revestimientos entéricos mediante procedimientos conocidos, por ejemplo mediante la utilización de acetato-ftalato de celulosa. De manera similar, se pueden preparar cápsulas por medios convencionales, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen la composición activa opcionalmente en forma de glóbulos con o sin excipientes añadidos, y, si se desea, se les puede proporcionar revestimientos entéricos de una manera conocida. Las tabletas se pueden formular de una manera conocida para las personas expertas en la materia con el fin de proporcionar una liberación controlada del compuesto de la presente invención. Otras composiciones para una administración oral incluyen suspensiones aceitosas que contienen un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuete o soluciones o suspensiones acuosas.

Con preferencia, una composición sólida comprende a) del 10 al 99% de combinación activa; b) del 1 al 90% de un diluyente y c) del 0,1 al 10% de un agente lubricante, d) del 0,1 al 15% de un agente de desintegración y opcionalmente e) del 0,1 al 15% de un ligante. Opcionalmente, se puede añadir del 0,1 al 10% de un coadyuvante de fluidez.

Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, fosfato de calcio, dextrina, celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, almidón modificado, sulfato de calcio o mezclas de los mismos. Los agentes lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio (vendido con el nombre comercial de PRUV), aceites vegetales hidrogenados o mezclas de los mismos. Con preferencia, el agente lubricante es estearato de magnesio o ácido esteárico. Los agentes de desintegración adecuados incluyen almidón de maíz, almidón-glicolato de sodio, hidroxipropil-celulosa poco sustituida, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmellosa sódica o mezclas de los mismos. Los ligantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetil-celulosa, almidón o mezclas de los mismos. Con preferencia, el ligante es polivinilpirrolidona. Los coadyuvantes de fluidez adecuados incluyen talco y dióxido de silicio coloidal. Se apreciará por las personas expertas en la materia que un excipiente particular puede realizar más de una función, por ejemplo el almidón de maíz puede actuar como diluyente, como ligante o como agente de desintegración.

Las formas de liberación controlada de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen formulaciones de liberación rápida tales como gránulos solubles o cápsulas de liberación rápida rellenas con material licuado, formulaciones de liberación retardada tales como tabletas provistas de revestimientos entéricos, por ejemplo, acetato-ftalato de celulosa y, en particular, formulaciones de liberación sostenida. Numerosos tipos de formulaciones de liberación sostenida son conocidos por las personas expertas en la materia. Típicamente, la combinación activa se puede encapsular en el interior de un revestimiento que retarda la liberación, por ejemplo, un copolímero de éter de celulosa y acrilato, o se puede unir a pequeñas partículas tales como, por ejemplo, glóbulos de resinas de intercambio iónico. Alternativamente, la combinación activa se puede incorporar en una matriz que contiene un agente que retarda la liberación tal como una goma hidrófila, p.ej., goma de xantano, un derivado de celulosa p.ej., hidroxipropil-metil-celulosa, o un polisacárido, cera o materiales plásticos. Dichas técnicas pueden proporcionar niveles en sangre sostenidos de ibuprofeno y domperidona controlando, por ejemplo, la erosión, el hinchamiento, la desintegración y la disolución de la composición en el interior del tracto gastrointestinal.

La combinación activa se puede formular en una forma de dosificación sólida en la que los dos fármacos activos se mantienen separados. Por ejemplo, la forma de dosificación puede consistir en una tableta bicapa en la que los fármacos activos están contenidos en diferentes capas. Las diferentes capas se pueden formular con el fin de proporcionar el perfil de liberación óptimo para cada fármaco.

Las composiciones con carga líquida, por ejemplo cargas de líquidos viscosos, cargas de pastas líquidas o cargas de líquidos tixotrópicos son asimismo adecuadas para una administración oral. Las composiciones rellenas de material licuado se pueden obtener mezclando la combinación activa con ciertos ésteres de ácidos grasos de aceites vegetales naturales, por ejemplo, la gama Gelucire (marca comercial) disponible de la entidad Gattefosse para proporcionar una diversidad de regímenes de liberación. Adecuadamente, una cápsula rellena de material licuado comprende a) del 10 al 80% de combinación activa y b) del 20 al 90% de un excipiente del tipo de éster de ácido graso que comprende uno o más ésteres de poliol y triglicéridos de ácidos grasos de aceites vegetales naturales.

Las composiciones sólidas destinadas para efervescencia cuando se añaden a agua para formar una solución o una suspensión efervescente son asimismo adecuadas para una administración oral. Adecuadamente, una composición efervescente comprende a) del 1 al 50% de combinación activa y b) un par efervescente farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede presentarse en forma de tabletas o de gránulos. Con preferencia, las composiciones efervescentes comprenden adicionalmente un componente de enmascaramiento del sabor, por ejemplo, un edulcorante, un agente saborizador, arginina, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio.

Las composiciones sólidas no efervescentes son composiciones preferidas de la presente invención.

Con preferencia, las composiciones líquidas orales comprenden a) del 0,1 al 10% de combinación activa, opcionalmente en forma de partículas revestidas b) del 1 al 50% de un diluyente c) agua hasta el 100%. Opcionalmente la composición puede contener agentes de suspensión, espesantes, codisolventes tales como alcohol y/o agentes de conservación. Los diluyentes adecuados incluyen agentes edulcorantes, por ejemplo sorbitol, xilitol, sacarosa o LYCASIN® (marca comercial registrada de la entidad Roquette). Los agentes de suspensión o espesantes adecuados incluyen gomas de celulosa, agar o gomas naturales, por ejemplo, goma de xantano. Se pueden añadir agentes saborizadores u otros agentes de enmascaramiento del sabor conocidos para las personas expertas en la materia, por ejemplo sacarina, sacarina sódica, acesulfam K o aspartamo.

Se pueden preparar composiciones para una administración tópica dispersando la combinación activa en una crema, una pomada o un gel farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar una crema aceptable incorporando la combinación activa en un vehículo para aplicación tópica tal como vaselina y/o parafina líquida ligera, dispersada en un medio acuoso utilizando agentes tensioactivos. Una crema adecuada comprende a) del 1 al 15% de combinación activa; b) del 5 al 40% de una fase aceitosa; c) del 5 al 15% de un emulsionante; d) del 30 al 85% de agua. Las fases aceitosas adecuadas comprenden vaselina y/o parafina líquida ligera. Alternativamente, la combinación activa se puede distribuir en una base que comprende a) del 10 al 40% de una fase auto-emulsionante; b) del 60 al 90% de agua para formar una crema. LABRAFILL y GELOT (ambos nombres comerciales de la entidad Gattefosse) son ejemplos de bases auto-emulsionantes. Se puede preparar una pomada mezclando la combinación activa con un vehículo para aplicación tópica, tal como un aceite mineral, vaselina y/o cera, p.ej. cera de parafina o cera de abejas. Una pomada adecuada comprende a) del 1 al 15% de combinación activa y b) un vehículo para aplicación tópica hasta el 100%. Se puede preparar un gel mezclando la combinación activa con un vehículo para aplicación tópica que comprende un agente gelificante p.ej. Carbomer BP basificado, en presencia de agua. Los geles adecuados comprenden a) del 1 al 15% de combinación activa; b) del 1 al 20% de un agente gelificante; c) del 0,01 al 10% de un agente de conservación y d) agua hasta el 100%. Con preferencia, el agente gelificante comprende del 0,1 al 10% de un carbómero y un agente de neutralización.

Las composiciones adecuadas que se pueden administrar por vía tópica pueden comprender asimismo una matriz en la que la combinación activa está dispersada de tal manera que los compuestos se mantienen en contacto con la piel con el fin de administrar los compuestos por vía transdérmica, por ejemplo en un parche o una cataplasma. Se puede preparar una composición transdérmica adecuada mezclando la combinación activa con un vehículo para aplicación tópica, tal como se ha descrito anteriormente, junto con un acelerador transdérmico potencial, tal como sulfóxido de dimetilo, propilenglicol o aceite de menta.

Las composiciones de la invención adecuadas para una administración rectal son formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo supositorios con bases de polietilenglicol o glicéridos semisintéticos. Con preferencia, la composición en forma de supositorio comprende del 10 al 30% de combinación activa y del 70 al 90% de un vehículo, en la que el vehículo se selecciona entre una base que comprende polietilenglicol o un glicérido semisintético.

Las composiciones de la invención adecuadas para una administración parenteral son formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo suspensiones estériles o soluciones estériles de la combinación activa en un disolvente adecuado.

Se pueden preparar formulaciones de aerosoles disolviendo o suspendiendo la combinación activa en un medio líquido que puede contener asimismo otros ingredientes tales como agentes estabilizadores, agentes de regulación del pH, agentes saborizadores, edulcorantes, agentes colorantes y agentes de conservación. Por ejemplo se puede preparar un aerosol disolviendo en agua los componentes solubles en agua, y en un codisolvente (p.ej., alcohol), los ingredientes no solubles en agua. Las dos fases se mezclan a continuación y la mezcla resultante se filtra y se introduce en recipientes distribuidores. Los recipientes distribuidores pueden estar provistos de un mecanismo de pulverización calibrado, de operación manual o el distribuidor puede contener un propulsor presurizado y estar provisto de una válvula distribuidora adecuada. El aerosol y recipiente distribuidor pueden estar adaptados para una administración nasal del aerosol.

En algunas formulaciones, puede ser ventajoso utilizar la combinación activa en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo tal como se obtiene mediante trituración por energía de un fluido.

En las composiciones de la presente invención, los componentes de la combinación activa se pueden asociar, si se desea, con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles y/o agentes intensificadores.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos que se proporcionan a modo de ejemplo únicamente.

En estos ejemplos, los ingredientes se obtienen a partir de las fuentes que se relacionan a continuación:

La celulosa microcristalina está disponible de la entidad FMC Corporation con el nombre comercial de Avicel P.H. 101:

La polivinilpirrolidona está disponible de la entidad GAF (GB) Limited con el nombre comercial de Plasdone K-29-32;

La croscarmellosa sódica está disponible de la entidad FMC Corporation con el nombre comercial de Ac-Di-Sol;

El dióxido de silicio coloidal está disponible de la entidad Degussa con el nombre comercial de Aerosil 200; y

La carboximetil-celulosa cálcica está disponible de la entidad Carnation Gums, Londres con el nombre comercial de ECG 505.

Ejemplo 1

La composición del ejemplo comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	57
Domperidona	2,85
Fosfato de tricalcio	20,15
Celulosa microcristalina	6
Polivinilpirrolidona (Plasdone)	3
Croscarmellosa sódica	10
Ácido esteárico	1

La composición se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:

a): el ibuprofeno, la domperidona, el fosfato de tricalcio, la croscarmellosa sódica y la celulosa microcristalina se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;

b): la mezcla se granula con polivinilpirrolidona y a continuación se seca;

c): los gránulos secos se mezclan con ácido esteárico;

d): los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contiene cada uno 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona; y

e): los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de película que comprende los siguientes ingredientes:

\newpage

	% p/p
Hidroxipropilmetil-celulosa	65
Dióxido de titanio	20
Polvos de talco	15

Ejemplo 2

De la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1, se prepara la composición del Ejemplo 2 que comprende los siguientes ingredientes en forma de tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

	% p/p
Ibuprofeno	60
Domperidona	1,5
Fosfato de tricalcio	18,5
Celulosa microcristalina	5,9
Polivinilpirrolidona (Plasdone)	3,9
Croscarmellosa sódica	9,6
Ácido esteárico	0,6

Ejemplo 3

La composición del ejemplo comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	60,4
Base de ibuprofeno (en forma de su sal de maleato)	1,51
Fosfato de tricalcio	18,2
Celulosa microcristalina	6
Polivinilpirrolidona (Plasdone)	3,6
Croscarmellosa sódica	9,7
Estearato de magnesio	0,6

La composición se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:

(a): el maleato de domperidona y la celulosa cristalina se trituraron;

(b): el ibuprofeno, el fosfato de tricalcio, la croscarmellosa sódica y la mezcla triturada del apartado (a) se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;

(c): la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en propan-2-ol y a continuación se seca;

(d): los gránulos secos se mezclan con estearato de magnesio;

(e): los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contienen cada uno 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de base de domperidona en forma de su sal de maleato o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona en forma de su sal de maleato; y

(e): los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de película que comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Hidroxipropilmetilcelulosa	65
Dióxido de titanio	20
Polvos de talco	15

Ejemplo 4

De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 3, se preparan composiciones que contienen 200 mg de ibuprofeno y 2,5 mg de base de domperidona (en forma de su sal de maleato) o 400 mg de ibuprofeno y 5 mg de base de domperidona (en forma de su sal de maleato), a partir de los siguientes ingredientes:

\newpage

	% p/p
Ibuprofeno	60,8
Base de domperidona (en forma de su sal de maleato)	0,76
Celulosa microcristalina	6,1
Fosfato de tricalcio	18,2
Croscarmellosa sódica	9,7
polivinilpirrolidona	3,6
Estearato de magnesio	0,6

Ejemplo 5

De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 3, se preparan composiciones que contienen 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de base de domperidona (en forma de su sal de maleato) o 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de base de domperidona (en forma de su sal de maleato), a partir de los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	59,5
Base de domperidona (en forma de su sal de maleato)	2,97
Celulosa microcristalina	5,95
Fosfato de tricalcio	17,9
Croscarmellosa sódica	9,5
polivinilpirrolidona	3,6
Estearato de magnesio	0,6

Ejemplo 6

La composición del Ejemplo 6 comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	56
Domperidona	2,8
Almidón de maíz	37,2
Almidón de maíz seco	3,2
Ácido esteárico	0,3

La composición se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:

(a): el ibuprofeno, la domperidona y el almidón de maíz se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;

(b): la mezcla se granula con agua y se deja secar;

(c): los gránulos secos se mezclan con almidón de maíz seco y ácido esteárico;

(d): los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contienen cada uno 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona;

(e): los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de azúcar que comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Opaglos regular	1,0
Goma arábiga	1,0
Azúcar refinado	73,5
Sulfato de calcio	23,5
Carboximetil-celulosa sódica	1,0

Ejemplo 7

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 3, se prepara la composición del Ejemplo 7 que comprende los siguientes ingredientes en forma de tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona:

	% p/p
Ibuprofeno	59
Domperidona	2
Almidón de maíz	35
Almidón de maíz seco	3,5
Ácido esteárico	0,5

Ejemplo 8

La composición del Ejemplo 8 comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	70
Domperidona	3,5
Lauril-sulfato de sodio	0,3
Almidón de maíz	19,3
Almidón pregelatinizado	5,6
Dióxido de silicio coloidal	0,4
Estearato de magnesio	0,9

La composición del ejemplo se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:

(a): el ibuprofeno, la domperidona, el lauril-sulfato de sodio, el almidón de maíz, el almidón pregelatinizado, el dióxido de silicio y el estearato de magnesio se mezclan entre sí para formar una mezcla homogénea; y

(b): la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura, que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona.

Ejemplo 9

De la misma que se describe en el ejemplo 8, se prepara la composición del Ejemplo 9 que comprende los siguientes ingredientes para proporcionar cápsulas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

	% p/p
Ibuprofeno	75,5
Domperidona	1,89
Lauril-sulfato de sodio	0,3
Almidón de maíz	15,41
Almidón pregelatinizado	6
Dióxido de silicio coloidal	0,4
Estearato de magnesio	0,5

Ejemplo 10

Se prepara la composición del Ejemplo 10 que comprende los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	61,54
Domperidona	3,08
Celulosa microcristalina	10,22
Croscarmellosa sódica	14,62
Ácido esteárico	0,54
Almidón pregelatinizado	10,00

La composición del ejemplo se prepara como sigue:

1): El ibuprofeno, la celulosa microcristalina, el 5% de la croscarmellosa sódica y el almidón pregelatinizado se granulan con agua.

2): Los gránulos se secan y se dimensionan, se mezclan con los otros ingredientes y se comprimen para formar tabletas que a continuación se revisten con película.

Ejemplo 11

De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 10, se prepara la composición del Ejemplo 11 a partir de los siguientes ingredientes para proporcionar tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

	% p/p
Ibuprofeno	61,54
Domperidona	1,54
Celulosa microcristalina	10,89
Croscarmellosa sódica	15,49
Ácido esteárico	0,54
Almidón pregelatinizado	10,00

Ejemplo 12

La composición del Ejemplo 12 se prepara a partir de los siguientes ingredientes para proporcionar tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

	% p/p
Ibuprofeno	57,14
Domperidona	1,43
Celulosa microcristalina	29,72
Polivinilpirrolidona	0,71
Ácido esteárico	0,50
Dióxido de silicio coloidal	0,50
Carboximetil-celulosa cálcica	10,00

La composición se prepara de la siguiente manera

1): El ibuprofeno, la celulosa microcristalina, parte (21%) de la carboximetil-celulosa cálcica y parte (50%) del dióxido de silicio coloidal se granulan utilizando una solución de polivinilpirrolidona en propan-2-ol.

2): Los gránulos de dimensionan y se secan para eliminar el propan-2-ol.

3): Los gránulos secos se mezclan con los ingredientes restantes y se comprimen para formar tabletas que se pueden revestir si se requiere.

Ejemplo 13

De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 12, se utilizan los siguientes ingredientes para preparar tabletas que contienen 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

	% p/p
Ibuprofeno	57,14
Domperidona	2,86
Celulosa microcristalina	28,29
Polivinilpirrolidona	0,71
Ácido esteárico	0,50
Dióxido de silicio coloidal	0,50
Carboximetil-celulosa cálcica	10,00

Ejemplo 14

Se prepara una tableta bicapa que contiene 200 mg de ibuprofeno en una capa de liberación sostenida y 10 mg de domperidona en la otra capa a partir de la cual ésta se libera pronto después de la ingestión, con los siguientes ingredientes.

\newpage

	% p/p
Capa que contiene ibuprofeno
Ibuprofeno	77,22
Polivinilpirrolidona	2,51
Ácido esteárico	1,00
Goma xantano	19
Dióxido de silicio coloidal	0,27
Capa que contiene domperidona
Domperidona	4,12
Fosfato de tricalcio	56,78
Celulosa microcristalina	18,52
Polivinilpirrolidona	4,12
Croscarmellosa sódica	15,64
Estearato de magnesio	0,82

El procedimiento de preparación de la tableta es como sigue:

A) Capa que contiene ibuprofeno

El ibuprofeno y el 3% de la goma de xantano se mezclan y se granulan utilizando polivinilpirrolidona en propan-2-ol. Los gránulos se secan, se dimensionan y a continuación se mezclan con los ingredientes restantes.

B) Capa que contiene domperidona

La domperidona, el fosfato de tricalcio, la celulosa microcristalina y la croscarmellosa sódica se mezclan y se granulan utilizando polivinilpirrolidona en propan-2-ol acuoso. Los gránulos se secan, se dimensionan y se mezclan con los ingredientes restantes.

C) Producción de tabletas

Utilizando una prensa para formación de tabletas bicapa, se comprime la capa que contiene domperidona seguido de la capa que contiene ibuprofeno para proporcionar tabletas bicapa que se pueden revestir si se requiere.

Ejemplo 15

La composición del Ejemplo 15 se prepara mezclando los ingredientes que se relacionan a continuación y preparando tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona mediante una compresión directa.

	% p/p
Ibuprofeno	78,03
Domperidona	1,95
Celulosa microcristalina	10,92
Ácido esteárico	1,95
Lactosa	5,19
Lauril-sulfato de sodio	1,05
Dióxido de silicio coloidal	0,12
Estearato de magnesio	0,78

Ejemplo 16

De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 16, se preparan tabletas directamente comprimidas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona a partir de los siguientes ingredientes:

	% p/p
Ibuprofeno	78,93
Domperidona	3,90
Celulosa microcristalina	8,97
Ácido esteárico	1,95
Lactosa	5,19
Lauril-sulfato de sodio	1,05

Dióxido de silicio coloidal	0,12
Estearato de magnesio	0,78

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar también sustituyendo el ibuprofeno en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 16 por la cantidad equivalente de una sal de ibuprofeno (p.ej. la sal de sodio) o el S(+)-enantiómero activo del mismo y/o sustituyendo la domperidona por la cantidad equivalente de una sal de domperidona (p.ej. la sal de maleato).

Claims

1. La utilización de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña, que no contienen ningún ingrediente antiácido.

2. La utilización según la reivindicación 1, para proporcionar un medicamento para la administración de 200 a 3.200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 10 a 100 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable por día.

3. La utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para proporcionar un medicamento para la administración de 200 a 3.200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 20 a 100 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable por día.

4. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que se ha de administrar en más de una dosis durante el día, comprendiendo cada dosis de 50 a 800 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 5 a 50 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

5. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que se ha de administrar en más de una dosis durante el día, comprendiendo cada dosis de 50 a 400 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 5 a 25 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

6. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que se ha de administrar en más de una dosis durante el día, comprendiendo cada dosis de 200 a 400 mg e ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero farmacéuticamente aceptable y de 5 a 20 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable.

7. La utilización según la reivindicación 1, en la que cada dosis unitaria del medicamento comprende de 25 a 400 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 25 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

8. La utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 7, en la que cada dosis unitaria del medicamento comprende de 25 a 200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 12,5 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

9. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8, en la que cada dosis unitaria del medicamento comprende de 100 a 200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 10 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

10. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento adecuado para una administración oral, rectal, parenteral, bucal o tópica.

11. La utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento en forma de una tableta, una cápsula o un supositorio.

12. Una composición farmacéutica que comprende, para el tratamiento de la migraña, una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, pero que no contiene ningún ingrediente antiácido.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende de 25 a 400 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 25 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, que comprende de 25 a 200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 12,5 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende de 100 a 200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 10 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que es adecuada para una administración oral, rectal, parenteral, bucal o tópica.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento en forma de una tableta, una cápsula o un supositorio.