BG64371B1

BG64371B1 - Фармацевтични състави, съдържащи ибупрофен и домперидон, за лечение на мигрена

Info

Publication number: BG64371B1
Application number: BG103632A
Authority: BG
Inventors: Mahendra Pankhania; Saruhan Yurdakul
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1997-02-06
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2004-12-30
Also published as: IL131230A0; ATE247466T1; WO1998034612A1; ES2205452T3; AU724526B2; SK284728B6; NO993784L; DE69817379T2; KR20000070823A; GB2331926A; GB9904285D0; AU6295598A; HUP0001104A2; CZ295374B6; CA2279184A1; PT1017388E; TR199901782T2; HU225043B1; PL190733B1; JP2001511168A

Abstract

Фармацевтичният състав съдържа ибупрофен или негова сол от 200 до 3200 mg и домперидон или негова сол от 10 до 100 mg и се използва за лечение на мигрена. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ ибупрофен, а по-точно до състави, съдържащи ибупрофен и домперидон, полезни при лечението на мигрената.

Предшестващо състояние на техниката

Ибупрофенът, а именно 2-(4-изобутилфенил)пропионова киселина, е добре известно лекарствено средство с аналгетични, противовъзпалителни и антипиретични свойства. Обикновено се продава под формата на рацемичен ибупрофен (равни количества на енантиомери на S (+)-ибупрофен и S(-)-ибупрофен)

Той може да бъде също така под формата на пречистена форма на някой от енантиомерите, по-специално S(+) -ибупрофен, за който е известно, че е активната форма от рацемичния ибупрофен. Ибупрофенът се предлага, също така, под формата на соли, например натриева или лизинова сол на ибупрофен. Ибупрофенът е достъпен само по лекарско предписание (например Brufen (RTM)), първоначално за лечение на болки и противовъзпалителни нарушения, включително ревматоиден артрит, анкилозен спондилит, остеоартрит, постоперативни болки, постродилни болки и леки тъканни наранявания, обикновено при дози до 3200 mg на ден. Ибупрофенът се предлага също като лекарствено средство за продажба без рецепта (например Nurofen (RTM))), първоначално за третиране на симптоми на болка и треска, включително главоболие, мигрена, ревматоидни болки, мускулни болки, болки на гърба, невралгия, дисменореа, зъбобол и настинки и грип, обикновено при дози до 1200 mg на ден. Достъпните на пазара таблетки ибупрофен обикновено съдържат 200 mg, 400 mg, 600 mg и 800 mg рацемичен ибупрофен. Когато се използва един еиантиомер или сол на ибупрофен, количеството активно вещество може да е такова, че същият терапевтичен ефект да се получи от съществуващите в момента на пазара дози от рацемичен ибупрофен. В настоящото описание на изобретението терминът „ибупрофен” означава който и да е енантио мер на ибупрофена или смеси на енантиомери, включително рацемичната смес.

Домперидонът, а именно 5-хлоро-1- [1[3- (2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 -ил) пропил-4-пиперидинил] -1,3-дихидро-2Н-бензимидазол-2-он, е добре известно лекарствено средство с анти-еметични свойства (против повръщане) Домперидонът се разпространява в търговската мрежа под лекарско предписание (например, Motilium (RTM)) под формата на таблетки за лечение на функционална диспепсия при дози до 80 mg на ден или под формата на таблетки, суспензии или супозитории за лечение на емезис (при повдигане или повръщане) при орални дози до 120 mg на ден. Фармацевтично приемливи соли, например малеатна сол на домперидона могат да се използват вместо самия домперидон. В този случай количеството активно вещество се нагласява така, че да се прилага едно еквивалентно количество основа.

Пациенти, страдащи от мигрена, с успех изпитват облекчение на симптомите на мигрената при прилагане върху пациента на ибупрофен и домперидон едновременно съгласно настоящото изобретение.

В СА-А-2020018 се описват фармацевтични препарати за лечение на мигрена, които съдържат три основни съставни части, а именно аналгетична, антиеметична и най-малкото една противокиселинна съставна част. Предпочитаният аналгетик е ацетаминофен, предпочитаният антиеметик е дименхидринат, а предпочитаното противокиселинно средство е смес от магнезий и алуминиев хидроксид. Други аналгетици, включително ибупрофен, се предлагат, но не се посочват в примерното описание. Предлагат се други антиеметици, включително домперидон, но не се посочват в примерното описание.

Предлага се един антиеметик като метаклопрамид или домперидон да се прилага върху пациент, страдащ от мигрена и това, че един аналгетик, като ацетилсалициловата киселина (аспирин), парацетамол, напроксен, ибупрофен, диклофенак или метамизол би трябвало да се прилага след 10-20 min (виж Oesterreichish Aerztezeitung 49, 26-30 (1944)).

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение предлага сле дователно метод за лечение на мигрена, който включва прилагане върху пациент, нуждаещ се от него, на фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество ибупрофен или фармацевтично приемливи негови соли и терапевтично ефективно количество домперидон или фармацевтично приемливи негови соли, но който не съдържа противокиселинни съставки. Количеството ибупрофен под формата на рацемат за прилагане обикновено е в границите от 200 до 3200 mg на ден в една или повече дози в продължение на един ден. За предпочитане всяка доза съдържа 50 до 800 mg (за предпочитане 50 до 400, но попредпочитано 200 до 400) mg ибупрофен. Количеството домперидон за прилагане обикновено е в границите от 10 до 100 (за предпочитане 20 до 100) mg на ден в една или повече дози през целия ден. За предпочитане дозите съдържат 5 до 50 (за предпочитане 5 до 25, по-предпочитано 5 до 20) mg домперидон. Ако се използва фармацевтично приемлива сол на някое от активните лекарствени средства (например, натриевата сол на ибупрофен и/или малеинона сол на домперидон), то тогава количеството лекарствено средство, което трябва да се приложи, трябва да е такова, че да се постигне същият терапевтичен ефект, както при дозите за прилагане, посочени по-горе. Ако се използва един енантиомер на ибупрофен (например, S (+)-ибупрофен), тогава количеството на лекарственото средство, което трябва да се приложи, трябва да е такова, че да се постигне същият терапевтичен ефект, както при дозите на рацемичен ибупрофен, дадени по-горе.

Втори аспект на настоящото изобретение предоставя фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично ефективно количество домперидон или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, но който не съдържа противокиселинни съставки.

В следното описание на подходящи дозирани форми, съдържащи и двете активни лекарствени средства, терминът „активна комбинация” означава комбинация от ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол и домперидон или негова фармацевтично приемлива сол. Активната комбинация може да съдържа и двете лекарствени средства в тесен контакт в микстура, но може също така да съдържа комбинация, в която двете лекарствени форми са разделени, например чрез покриване на едната или и двете лекарствени форми или чрез физическо разделяне на двете лекарствени форми например, чрез използване на двуслойна таблетка, в която във всеки слой се съдържа по едно лекарство. Активната комбинация може да се приготви чрез подходящо смесване преди добавянето на други компоненти на желаната дозирана форма или може да се приготви in situ по време на продуцирането на желаната дозирана форма чрез добавяне на двете лекарствени форми поотделно към другите съставки на дозираните форми. Количеството на всяко лекарствено средство в активната комбинация на всяка дозирана форма трябва да е такова, че желаната, обща доза на всяко лекарствено средство се приема, когато пациентът приема фармацевтичния състав направо съгласно настоящото изобретение. Подходящо е фармацевтичните състави да се прилагат в отделни дози в продължение на целия ден, така че количеството ибупрофен (или съответното количество на негова сол), което се прилага при всяко време, за дозирането да е в границите между 50 и 800 mg (за предпочитано 50 до 400, по-предпочитано 200 до 400) mg, а количеството домперидон (или съответното количество на негова сол), което се прилага при всяко време, за дозирането да е в границите между 5 и 50 mg (за предпочитане 5 до 25, попредпочитано 5 до 20) mg. Следователно, ако две дозирани форми трябва да се прилагат всекн път, дозираните форми трябва да съдържат 25 до 400 (за предпочитане 25 до 200, повече се предпочита 100 до 200) mg ибупрофен и 2,5 до 25 (за предпочитане 2,5 до 12,5, повече се предпочита 2,5 до 10) mg домперидон (или съответните количества на техни соли).

Фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение може да се прилага перорално, ректално, парентерално, през устната кухина или локално, за предпочитане перорално. Подходящо е фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение да бъде под формата на който и да е от познатите фармацевтични състави за перорално, ректално, парентерално, през устната кухина или локално приложение. Добре известни са от предшестващото състояние на техниката в областта на фармацевтиката подходящи фармацевтично приемливи разредители или носители, подходящи за употреба при такива състави. Съставите съгласно изобретението могат да включват 199 % тегл. от активната комбинация.

Предпочетените състави на изобретението са твърдите състави за орално приложение. Твърдите състави съгласно изобретението се изготвят в единични форми на дозиране и представляват известните фармацевтични форми за такова приложение, например таблетки и капсули. Подходящи таблетки могат да се изготвят чрез смесване па активната комбинация с инертен разредител, като калциев фосфат в присъствие на дезинтегриращо средство, например царевично нишесте и смазващо средство, например магнезиев стеарат, и сместа се таблетира по известни методи. Такива таблетки могат да се снабдят, при желание, с покритие, разграждащо се в червата, по известни методи, например, чрез използване на ацетат фталат целулоза. Подобно, капсули, например силно или слабо желатинирани капсули, съдържащи активната комбинация, по желание под формата па перли със или без добавени пълнители, могат да се изготвят по конвенционални начини и при желание, могат да са снабдени с покритие, разграждащо се в червата по известен начин. Таблетките могат да се получат по начин, известен на специалистите в областта, така че да се постигне контролирано освобождаване на съединението съгласно настоящото изобретение. Други състави за орално приложение обхващат единствено суспензии, съдържащи съединение съгласно настоящото изобретение в подходящо растително масло, например фъстъчено масло или водни разтвори или суспензии.

За предпочитане твърдият състав включва

а) 10-99% активна комбинация; б) 10-99 % смазваща съставка; в) 0,1-15% дезинтегрираща съставка и по желание г) 0,1-15% свързващо вещество. По желание може да се добави 0,1-10% средство, спомагащо приплъзването при поглъщане.

Подходящи разтворители включват лактоза, калциев фосфат, декстрин, микрокристална целулоза, захароза, нишесте, модифицирано нишесте, калциев сулфат или техни смеси. Подходящи смазващи вещества включват магнезиев стеарат, стеаринова киселина, калциев стеарат, натриев стеарил фумарат, (в търговската мрежа под търговското наименование

PRUV), хидрогенирани растителни масла или техни смеси. За предпочитане смазващото вещество е магнезиев стеарат или стеаринова киселина. Предпочитаните дезинтегриращи средства включват царевично нишесте, натриев гликолат на нишесте, нискозаместена хидроксипропилцелулоза, алгинова киселина, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева кроскармелоза и техни смеси. Подходящите свързващи вещества обхващат поливинилпиролидон, желатин, хидроксипропилметилцелулоза, нишесте или техни смеси. За предпочитане свързващото вещество е поливинилпиролидон. Спомагащи обтекаемостта вещества включват талк и колоидален силикон диоксид. За специалистите в областта е явно, че един даден пълнител може да изпълнява повече от една функция например, царевичното нишесте може да действа като разтворител, като свърз-ващо вещество или като дезинтегриращо средство.

Контролираното освобождаване на фармацевтичните състави от настоящото изобретение включва фармацевтични форми за бързо освобождаване като разтворими гранули или капсули за бързо освобождаване с разтопен пълнеж, фармацевтични форми за забавено освобождаване като например, таблетки, снабдени с покритие, разграждащо се в червата от целулозен ацетат фталат и в частност, лекарствени форми със забавено (поддържащо) освобождаване. На специалистите в областта са известни многобройни типове на лекарствени форми с поддържащо освобождаване. Характерно, активната комбинация може да се капсулира в покритие, забавящо освобождаването, например съполимер на целулозен етер и акрилат, или може да е свързан към малки частици, като например перли от йонообменна смола. Алтернативно, активната комбинация може да се инкорпорира в матрикс, съдържащ забавящо освобождаването средство, като хидрофилна смола, например, ксантанова смола, производни на целулозата, например, хидроксипропилметилцелулоза, или полизахариди, восъци или пластични продукти. Такива техники могат да осигурят поддържани нива на ибупрофен и домперидон в кръвта чрез контролиране, например на ерозиране, увеличаване, дезинтеграция или разтваряне на състава в гастроинтестиналния тракт,

Активната комбинация може да се приведе в лекарствена форма като твърда форма за еднократно дозиране, в която двете активни лекарствени средства са разделени. Дозираната форма може, например, да е двуслойна таблетка, в която активните лекарствени средства да се съдържат в различните слоеве. Различните слоеве могат да са под такава форма, че да предоставят оптимален профил на освобождаване за всяко лекарствено средство.

Състави с течен пълнеж, например, пълнеж с вискозна течност, течно пастообразен пълнеж или тиксотропно течен пълнеж също са подходящи за орално приложение. Разтопени пълнежни състави могат да се получат чрез смесване на активната комбинация с някои естери на естествени растителни масла на мастни киселини, например, Gelucire (търговско наименование), поредица, доставена от Gattefosse за осигуряване на различни степени на освобождаване. Подходящо е капсулите със стопен пълнеж да включват а) 10-80% активна комбинация и б) 20-90% пълнител естер на мастна киселина, който включва един или повече полиолни естери и триглицериди на естествени растителни масла на мастни киселини.

Твърдите състави, проектирани така, че да ефервесцират при добавяне на вода, за да образуват ефервесцентен разтвор или суспензия, също са подходящи за орално приложение. Подходящо е ефервесцентните състави да включват а) 1-50% активна комбинация и б) фармацевтично приемлива ефервесцентна двойка. Един такьв състав може да се представи под формата на таблетки или гранули. За предпочитане ефервесцентните състави включват допълнително маскираща вкуса съставна част, например подсладител, подобряващо вкуса средство, аргинин, натриев карбонат или натриев бикарбонат.

Твърдите неефервесцентни състави са предпочитаните състави от настоящото изобретение.

Течните орални състави за предпочитане съдържат а) 0,1-10% активна комбинация по възможност като частици с покритие; 6)150% разтворител; в) вода до 100%. По желание съставът може да включва суспендиращи средства, сгъстители, съразтворители, като алкохол и/или консерванти. Подходящите разтворители включват подслаждащи средства, като например сорбитол, ксилол, захароза, или LYCASIN® (регистрирана марка на Roquette). Подходящи суспендиращи средства или сгъс тители включват целулозни смоли, агар или естествени смоли, например ксантанова смола. Могат да се добавят подобряващи вкуса средства или други маскиращи вкуса средства, известни на специалистите в областта, например захарин, натриев захарин, ацесулфам К или аспартам.

Съставите за локално приложение могат да се приготвят чрез диспергиране на активната комбинация във фармацевтично приемлив крем, мазило или гел. Подходящ крем може да се приготви чрез инкорпориране на активната комбинация в локален вехикулум, като вазелин и/или лек течен парафин, диспергиран във водна среда, чрез използване на повърхностно активни вещества. Подходящите кремове включват а) 1-15% активна комбинация; б) 5-40% маслена фаза; в) 5-15% емулгатор; г) 30-80% вода. Подходящите маслени фази включват вазелин и/или лек течен парафин. Алтернативно, активната комбинация може да се разпредели в основа, съдържаща а) 1040% самоемулгираща се основа; б) 60-90% вода за образуване на крем. LABRAFILL и GELOT (и двете са търговски наименования на Gattefosse) са примери за самоемулгиращи се основи. Мазило може да се приготви чрез смесване на активната комбинация с локален вехикулум като минерално масло, вазелин и/ или восък или пчелен восък. Подходящите мазила включват а) 1-15% активна комбинация и б) локален вехикулум до 100%. Гел може да се приготви чрез смесване на активната комбинация с локален вехикулум, включващ желиращо средство, например алкализиран Carbomer ВР, в присъствие на вода. Подходящите гелове съдържат а) 1-15% активна комбинация; б) 1-20% желиращо средство; в) 0,0110% консервант и г) вода до 100 %. Желиращото средство за предпочитане съдържа 0,110% карбомер и неутрализиращо средство.

Състави, подходящи за локално приложение, могат, също така, да включват матрикс, в който се диспергира активната комбинация, така че съединенията се привеждат в контакт с кожата с цел съставите да се приложат трансдермално, например като пластир или лапа. Подходящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на активната комбинация с локален вехикулум, като описаните по-горе, заедно с потенциален трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид, пропилен гликол или масло от мента.

Състави, съгласно изобретението, подходящи за ректално приложение, са известни фармацевтични форми за такова приложение, например супозитории с полиетиленгликолова основа или полусинтетични глицериди. За предпочитане съставът под формата на супозитории включва 10-30% активна комбинация и 7090% носител, като носителят се избира измежду основа, която съдържа полиетиленгликол или полусинтетични глицериди.

Състави съгласно изобретението, подходящи за парантерално приложение, са известни фармацевтични форми за такова приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори на активната комбинация в подходящ разтворител.

Спрейове могат да се приготвят чрез разтваряне на активната комбинация в течна среда, която може да съдържа, също така, и други съставки като стабилизиращи средства, буфериращи средства, средства, подобряващи вкуса, подсладители, оцветители и консервиращи средства. Спрей може например, да се приготви чрез разтваряне на водоразтворимите съставки във вода, а неводоразтворимите съставки в съразтворител (например, алкохол). След това двете фази се смесват и получената смес се филтрира и се поставя в разпределителни контейнери. Разпределителните контейнери могат да са пълни с измерен спрей с ръчно задействащ се механизъм или разпределящият механизъм може да съдържа пропелент под налягане и да е снабден с подходяща разпределяща клапа. Спреят и разпределящият контейнер могат да се приспособят за назално приложение на спрея.

При някои лекарствени форми може да се окаже подходящо да се използва активната комбинация под формата на частици с много малък размер, както например, получените чрез смилане с флуидна енергия.

В съставите съгласно настоящото изобретение съставките на активната комбинация могат, при желание, да се асоциират с други съвместими фармакологично активни съставки и/или подсилващи средства.

Изобретението се илюстрира чрез следващите примери, които не го ограничават.

В тези примери съставките са получени от изброените по-долу източници:

Микрокристална целулоза се доставя от

FMC Corporation под търговското наименование Avicel Р.Н. 101;

Поливинилпиролидон се доставя от GAF (GB) Limited под търговското наименование Plasdone К29 - 32;

Кроскармелоза се доставя от FMC Corporation под търговското наименование Ac-Di-Sol;

Колоиделин силиконов диоксид се доставя от Degussa под търговското наименование Aerosil 200;

Калциева карбоксиметилцелулоза се доставя от Carnation Gums, London под търговското наименование ECG 505.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Примерният състав съдържа следните съставки:

% тегло/тегло

Ибупрофен57

Домперидон2,85

Трикалциев фосфат20,15

Микрокристална целулоза6

Поливинилпиролидон (Plastodon)3

Натриева кроскармелоза10

Стеаринова киселина1

Съставът се приготвя съгласно следните етапи:

а) ибупрофен, домперидон, трикалциев фосфат, натриева кроскармелоза и микрокристална целулоза се пресяват и се смесват за получаване на хомогенна смес;

б) сместа се гранулира с поливинилпиролидон, след което се изсушава;

в) сухите гранули се смесват със стеаринова киселина;

г) лубрифицираната гранула се компресира, за да образува сърцевината на таблетката, всяка от които съдържа 20 mg ибупрофен и 10 mg домперидон или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 20 mg домперидон; и

д) сърцевината на таблетката се покрива с филмово покритие, съдържащо следните съставки:

% тегло/тегло Хидроксипропилметилцелулоза65

Титанов диоксид20

Френски тебешир15

Пример 2. По същия начин, както в пример 1, се приготвя съставът на пример 2, съ6 държащ следните съставки под формата на таблетки, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 5 mg домперидон или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 10 mg домперидон.

% тегло/ тегло

Ибупрофен	60
Домперидон	1,5
Трикалциев фосфат	18,5
Микрокристална целулоза	5,9
Поливинилпиролидон
(Plastodon)	3,9
Натриева кроскармелоза	9,6
Стеаринова киселина	0,6
Пример 3
Примерният състав,	съдържа следните
съставки:
	% тегло/тегло
Ибупрофен	60,4
Домперидон основа
(под формата на неговата
малеинова сол	1,51
Трикалциев фосфат	18,2
Микрокристална целулоза	6
Поливинилпиролидон
(Plastodon)	3,6
Натриева кроскармелоза	9,7
Магнезиев стеарат	0,6

а) домперидон малеатът и микрокристалната целулоза се смилат;

б) ибупрофен, трикалциев фосфат, натриева кроскармелоза и смляната смес от а) се пресяват и се смесват до образуване на хомогена смес;

в) сместа се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в пропан-2-ол, след което се изсушава;

г) изсушените гранули се смесват с магнезиев стеарат;

д) лубрифицираната гранула се компресира, за да образува сърцевината на таблетката, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 5 mg домперидон основа под формата на неговата малеатова сол или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 10 mg домперидон под формата на неговата малеатова сол; и

е) сърцевината на таблетката се обвива с филмово покритие, съдържащо следните съставки:

% тегло/тегло

Хидроксипропилметил целулоза65

Титанов диоксид20

Френски тебешир15

Пример 4. Както е описано в пример 3, се приготвят състави, съдържащи 200 mg ибупрофен и 2,5 mg домперидон основа (под формата на неговата малеатова сол) или 400 mg ибупрофен и 5 mg домперидон (под формата

на неговата малеатова сол)	от следните със-
тавки:
	% тегло/тегло
Ибупрофен	60,8
Домперидон основа
(под формата на неговата
малеатова сол	0,76
Микрокристална целулоза	6,1
Трикалциев фосфат	18,2
Натриева кроскармелоза	9,7
Поливинилпиролидон	3,6
Магнезиев стеарат	0,6
Пример 5. Както е описано в пример 3
се приготвят състави, съдържащи 200 mg ибуп-
рофен и 10 mg домперидон	основа (под фор-
мата на неговата малеатова сол) или 400 mg
ибупрофен и 20 mg домперидон (под формата
на неговата малеатова сол)	от следните със-
тавки:
	% тегло/тегло
Ибупрофен	59,5
Домперидон основа
(под формата на неговата
малеинова сол	2,97
Микрокристална целулоза	5,95
Трикалциев фосфат	17,9
Натриева кроскармелоза	9,5
Поливинилпиролидон	3,6
Магнезиев стеарат	0,6

Пример 6. Съставът съдържа следните съставки:

% тегло/тегло

Ибупрофен56

Домперидон2,8

Царевично нишесте37,2

Изсушено царевично нишесте3,2:

Стеаринова киселина0,3

а) ибупрофен, домперидон и царевично то нишесте се пресяват и се смесват до образуване на хомогенна смес;

б) сместа се гранулира с вода, след което се оставя да изсъхне;

в) изсушените гранули се смесват с изсушено царевично нишесте и стеаринова киселина;

г) лубрифицираните гранули се компресират, за да образуват сърцевината на таблетката, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 10 mg домперидон или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 20 mg домперидон; и

д) сърцевината на таблетката се обвива със захарно покритие, съдържащо следните съставки :

% тегло/тегло

Правилен опаглос	1,0
Акациева смола	1,0
Рафинирана захар	73,5
Калциев сулфат	23,5
Натриева карбоксил-
метил целулоза	1,0
Пример 7. Както е описано в пример 3,
се приготвя съставът, съдържащ, следните със-
тавки под формата на таблетки	, всяка от кои-
то съдържа 200 mg ибупрофен и	5 mg домпери-
дон или 400 mg ибупрофен и 10 mg домпери-
дон:
	% тегло/тегло
Ибупрофен	59
Домперидон основа	2
Царевично нишесте	35
Изсушено царевично
нишесте	3,5
Стеаринова киселина	0,5
Пример 8. Съставът съдържа следните със-
тавки:
	% тегло/тегло
Ибупрофен	70
Домперидон	3,5
Натриев лаурилсулфат	0,3
Царевично нишесте	19,3
Предварително клеистер-
зирано нишесте
5,6
Колоидален силиконов
диоксид
0,4
Магнезиев стеарат	0,9
Съставът на примера се	приготвя съг-
ласно следните етапи:
а) Ибупрофен, домперидон, натриев ла-

урилсулфат, царевично нишесте, предварително клеистеризирано нишесте, силиконов диоксид и магнезиев стеарат се смесват заедно, за да се получи хомогенна смес; и

б) сместа се пълни в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 10 mg домперидон или 400 mg ибупрофен и 20 mg домперидон.

Пример 9. Както е описано в пример 8, се приготвя съставът, съдържащ следните съставки под формата на таблетки, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 5 mg домперидон или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 10 mg домперидон.

% тегло/тегло

Ибупрофен75,5

Домперидон1,89

Натриев лаурилсулфат0,3

Царевично нишесте15,41

Предварително клеистеризирано нишесте6

Колоидален силиконов диоксид0,4

Магнезиев стеарат0,5

Пример 10. Съставът на пример 10 съдържа следните съставки:

% тегло/тегло

Ибупрофен61,54

Домперидон3,08

Микрокристална целулоза10,22

Натриева кроскармелоза14,62

Стеаринова киселина0,54

Предварително желатинирано нишесте10,00

Съставът се приготвя, както следва:

1) Ибупрофен, микрокристална целулоза, 5% натриева кроскармелоза и предварително клеистеризирано нишесте се гранулират с вода.

2) Гранулите се изсушават и се сортират по размер, смесват се с другите съставки и се пресоват в таблетки, които след това се обвиват с филм покритие.

Пример 11. Както е посочено в пример 10, се приготвя съставът, изготвен от следните съставки за получаване на таблетки, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 5 mg домперидон или всяка съдържа 400 mg ибупрофен и 10 mg домперидон.

% тегло/тегло

Ибупрофен 61,54

Домперидон 1,54

Микрокристална целулоза	10,89
Натриева кроскармелоза	15,49
Стеаринова киселина	0,54
Предварително клеистери-
зирано нишесте	10,00
Пример 12. Съставът се изготвя	от след-
ните съставки за получаване на таблетки, вся-
ка от които съдържа 200 mg ибупрофе:	н и 5 mg
домперидон или всяка съдържа 400 mg ибуп-
рофен и 10 mg домперидон .
% тегло/тегло
Ибупрофен	57,14
Домперидон	1,43
Микрокристална целулоза	29,72
Поливинилпиролидон	0,71
Стеаринова киселина	0,50
Колоидален силикон диоксид	0,50
Калциева карбоксиметил-
целулоза	10,0

Съставът се приготвя по следния начин:

1) Ибупрофен, микрокристална целулоза, част (21 %) от калциева карбоксиметилцелулоза и част (50%) от колоидалния силикон диоксид се гранулират чрез използуване на разтвор на поливинилпиролидон в пропан-2-ол.

Гранулите се сортират по размер и се сушат, за да се отстрани пропан-2-олът.

2) Сухите гранули се смесват с останалите съставки и се пресоват в таблетки, които по желание могат да са с покритие.

Пример 13. Работи се, както в пример 12, като следните съставки се използуват за получаване на таблетки, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 10 mg домперидон.

% тегло/тегло

Ибупрофен	57,14
Домперидон	2,86
Микрокристална целулоза	28,29
Поливинилпиролидон	0,71
Стеаринова киселина	0,50
Колоидален силикон диоксид	0,50
Калциева карбоксиметил-
целулоза	10,00
Пример 14. Двуслойна таблетка, която
съдържа 200 mg ибупрофен в слоя	със задър-

жано освобождаване и 10 mg домперидон в другия слой, от който се освобождава скоро след смилането, се приготвя от следните съставки:

% тегло/тегло Слой, съдържащ ибупрофен Ибупрофен 77,22

Поливинилпиролидон	2,51
Стеаринова киселина	1,00
Ксантанова смес	19
Колоидален силикон диоксид	0,27
Слой, съдържащ домперидон
Домперидон	4,12
Трикалциев фосфат	56,78
Микрокристална целулоза	18,52
Поливинилпиролидон	4,12
Натриева кроскармелоза	15,64
Магнезиев стеарат	0,82
Методът за изготвяне на таблетките е

следният:

A) Изготвяне на слой, съдържащ ибупрофен

Ибупрофенът и 3 % от ксантановата смола се смесват и се гранулират чрез използуване на поливинилпиролидон в пропан-2-ол. Гранулите се изсушават, калибрират, след което се смесват с останалите съставки.

Б) Изготвяне на слой, съдържащ домперидон

Домперидон, трикалциев фосфат, микрокристална целулоза и натриева кроскармелоза се смесват и се гранулират чрез използуване на поливинилпиролидон във воден пропан-2-ол. Гранулите се изсушават, калибрират и се смесват с останалите съставки.

B) Изготвяне на таблетки

Използува се таблетираща преса за двуслойни таблетки, като слоят, съдържащ домперидон, се компресира, след което и слоят, съдържащ ибупрофен, за да се получат двуслойни таблетки, които по желание могат да са с покритие.

Пример 15. Съставът на пример 15 се изготвя чрез смесване на посочените съставки и чрез директно пресоване се приготвят таблетки, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 5 mg домперидон или всяка от които съдържа 400 mg ибупрофен и 10 mg домперидон чрез директно пресоване.

% тегло/тегло

Ибупрофен	78,03
Домперидон	1,95
Микрокристална целулоза	10,92
Стеаринова киселина	1,95
Лактоза	5,19
Натриев лаурилсулфат	1,05
Колоидален силикон диоксид	0,12
Магнезиев стеарат	0,78
Пример 16. Както е описано в примера,

се изготвят таблетки чрез директно пресоване, всяка от които съдържа 200 mg ибупрофен и 10 mg домперидон от следните съставки:

% тегло/тегло

Ибупрофен	78,93
Домперидон	3,90
Микрокристална целулоза	8,97
Стеаринова киселина	1,95
Лактоза	5,19
Натриев лаурилсулфат	1,05
Колоидален силикон диоксид	0,12
Магнезиев стеарат	0,78
Фармацевтичните състави съгласно нас-

тоящото изобретение могат, също така, да се изготвят чрез замяна на ибупрофена в който и да е пример от 1 до 16 с еквивалентно количество на някоя сол на ибупрофена (например, натриева сол) или негов активен S (+) -енантиомер и/или чрез замяна на домперидона с еквивалентно количество на някоя сол на домперидона (например, сол на малеиновата киселина).

Claims

Патентни претенции

1. Използване на комбинация от терапевтично ефективно количество от ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично ефективно количество от домперидон или негова фармацевтично приемлива сол за получаването на лекарствено средство за лечение на мигрена, така че да се осигури медикамент за дневно прилагане на 200 до 3200 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 10 до 100 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол, при което медикаментът е свободен от антиациден компонент.
2. Използване съгласно претенция 1 за осигуряване на медикамент за дневно прилагане на 200 до 3200 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 20 до 100 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
3. Използване съгласно претенциите 1 или 2 за осигуряване на медикамент за прилагане на повече от една доза дневно, като всяка доза съдържа от 50 до 800 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 5 до 50 mg домперидон или съответното количество от не гова фармацевтично приемлива сол.
4. Използване съгласно всяка предходна претенция за осигуряване на медикамент за прилагане на повече от една доза дневно, като всяка доза съдържа 50 до 400 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 5 до 25 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
5. Използване съгласно всяка предходна претенция за осигуряване на медикамент за прилагане на повече от една доза дневно, като всяка доза съдържа 200 до 400 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 5 до 20 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
6. Използване съгласно претенция 1, при което всяка единична доза от медикамента съдържа 25 до 400 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 25 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
7. Използване съгласно претенциите 1 или 6, при което всяка единична доза от медикамента съдържа 25 до 200 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 12.5 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
8. Използване съгласно всяка от претенциите 1, 6 и 7, при което всяка единична доза от медикамента съдържа 100 до 200 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 10 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
9. Използване съгласно всяка предшестваща претенция за получаване на медикамент, подходящ за перорално, ректално, парентерално, букално или топично приложение.
10. Използване съгласно претенция 9 за получаване на медикамент под формата на таблетка, капсула или супозитория.
11. Фармацевтичен състав за лечение на мигрена, характеризиращ се с това, че съдържа 50 до 800 mg ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 5 до 50 mg домперидон или негова фар10 мацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, при което медикаментът е свободен от антиациден компонент.
12. Фармацевтичен състав съгласно пре- 5 тенция 11, характеризиращ се с това, че съдържа 25 до 400 mg ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 25 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 11 или претенция 12, характеризиращ се с това, че съдържа 25 до 200 mg ибупрофен или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 12.5 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
14. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 11 до 13, характеризиращ се с това, че съдържа 100 до 200 mg ибупрофен или негова фармацевтично приемлива сол или енантиомер и 2.5 до 10 mg домперидон или съответното количество от негова фармацевтично приемлива сол.
15. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 11 до 14, подходящ за перорално, ректално, парентерално, букално или топично приложение.
16. Състав съгласно претенция 15, който е под формата на таблетка, капсула или супозитория.