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ES2205451T3 - Antogonista de endotelina:n-((2`.((4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino)sulfonil)-4-(2-oxazolil)2,2-bifenil)-2-il(metil)-n,3,3,trimetilbutanamida y n-(4,5-dimetilisoxazolil)-2`-((3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil)-4`-(2-oxazolil)(1,1`-bifenil)-2-sulfonamiday sus sales. - Google Patents

Antogonista de endotelina:n-((2`.((4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino)sulfonil)-4-(2-oxazolil)2,2-bifenil)-2-il(metil)-n,3,3,trimetilbutanamida y n-(4,5-dimetilisoxazolil)-2`-((3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil)-4`-(2-oxazolil)(1,1`-bifenil)-2-sulfonamiday sus sales.

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Publication number
ES2205451T3
ES2205451T3 ES98906005T ES98906005T ES2205451T3 ES 2205451 T3 ES2205451 T3 ES 2205451T3 ES 98906005 T ES98906005 T ES 98906005T ES 98906005 T ES98906005 T ES 98906005T ES 2205451 T3 ES2205451 T3 ES 2205451T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethyl
methyl
isoxazolyl
oxazolyl
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98906005T
Other languages
English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
Joel C. Barrish
Zhengxiang Gu
Richard A. Morrison
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2205451T3 publication Critical patent/ES2205451T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Los compuestos N-{[}{[}2{sup,''}-{[}{[}{(}4,5-dimetil-3-isoxazolil{amino{]}sulfonil{]}-4-{(}2-oxazolil{{[}1,1{sup,''}-bifenil{]}-2-yl{]}metil{]}-N,3,3-trimetilbutanamida y N-{(}4,5-dimetil-3-isoxazolil{-2{sup,''}-{[}{(}3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil{metil{]}-4{sup,''}-{(}2-oxazolil{{[}1,1{sup,''}-bifenil{]}-2-sulfonamida y sus sales, son útiles como antagonistas de la endotelina.

Description

Antagonistas de endotelina: N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida y sus sales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, y sus sales, que son de utilidad como antagonistas de endotelinas.
Breve descripción de la invención
Los antagonistas de las endotelinas, que son compuestos capaces, entre otros, de inhibir la unión de los péptidos endotelinas a los receptores de endotelinas son de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca congestiva. Además de potenciar la capacidad de los antagonistas de inhibir las endotelinas, la técnica ha continuado buscando mejoras en los parámetros que se refieren a la actividad funcional global in vivo de estos compuestos.
La presente invención proporciona los compuestos N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, y sus sales, que logran tal mejora. Además de tener una gran potencia, los presentes antagonistas de las endotelinas tienen una biodisponibilidad oral, duración de acción y estabilidad metabólica presistémica dentro del tubo digestivo excelentes, y son por lo tanto particularmente útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas.
Descripción detallada de la invención
El compuesto N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida de la presente invención tiene la siguiente estructura:
1
El compuesto N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bife-
nil]-2-sulfonamida de la presente invención tiene la siguiente estructura:
2
Cualquiera y todas las sales de N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-
il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-
oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, están contempladas en la presente memoria y, en particular, las formadas con bases inorgánicas u orgánicas. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también de utilidad, por ejemplo, para aislar o purificar los presentes compuestos.
Se prefieren las sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio, potasio, y litio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, así como las sales formadas con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, terc-butilamina, benzatina, N-metil-D-glucamida e hidrabamina, y con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Las presentes sales pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida o N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida con un ión deseado (tal como mediante el uso de una cantidad equivalente de base) en un medio (tal como un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización).
Los compuestos mencionados anteriormente de la presente invención que tienen una estabilidad metabólica presistémica dentro del tubo digestivo excelente, contienen un grupo 3-isoxazol. Tal grupo puede conferir estabilidad metabólica presistémica dentro del tubo digestivo.
Se han descrito un número de antagonistas de endotelinas, en los siguientes documentos, todos incorporados a la presente memoria como referencia en su totalidad, pero no únicamente, con respecto a los compuestos específicos, descritos en la presente memoria: la patente de Estados Unidos nº 5.378.715; la patente de Estados Unidos nº 5.514.696; la patente de Estados Unidos nº 5.420.123; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 114.251, presentada el 30 de agosto de 1993; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/728.238, presentada el 8 de octubre de 1996; la solicitud de patente europea 702.012; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/754.715, presentada el 21 de noviembre de 1996; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/692.869, presentada el 25 de julio de 1996; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/011.974, presentada el 20 de febrero de 1996; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/013.491, presentada el 12 de marzo de 1996; la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/015.072, presentada el 9 de abril de 1996; la solicitud de patente mundial 94/27979; la patente de Estados Unidos nº 5.464.853; la patente de Estados Unidos nº 5.514.691; el documento EP 601386; el documento EP 633259; el documento US 5.292.740; el documento EP 510526; el documento EP 526708; el documento EP 658548; el documento US 5.541.186; el documento WO 96/19459; el documento WO 96/19455; el documento EP 713875; el documento WO 96/20177; el documento EP 733626; el documento JP 8059685; el documento EP 682016; el documento GB 2295616; el documento WO 95/26957; la patente de Estados Unidos nº 5.571.821; el documento EP 743307; y el documento WO 96/31492; tal como los siguientes compuestos que se describen como se indica (que se incorporan a la presente memoria como referencia como anteriormente); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M., y col., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270(1), páginas 228-235 (1994)); y TBC-11251, es decir:
3
(Conferencia Internacional IBC sobre Inhibidores Endotelinos. Coronado, California, Estados Unidos (Feb 1996) y Encuentro Nacional nº 211 de la Sociedad Americana de Química, Nueva Orleáns, Los Ángeles (Marzo 1996)). Estos compuestos contienen un grupo sulfonamida –SO_{2}-NH-, donde un resto orgánico está unido al resto de la molécula a través del grupo sulfonilo.
Además de proporcionar tales compuestos metabólicamente estables, la presente invención proporciona también el uso de estos compuestos, en el que se administran para el tratamiento de un trastorno relacionado con las endotelinas.
El documento EP 0 702 012 se refiere a isoxazol-sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonistas de las endotelinas.
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Los compuestos de la presente invención son antagonistas de ET-1, ET-2 y/o ET-3 y son de utilidad en el tratamiento de las afecciones asociadas con niveles aumentados de ET (por ejemplo, diálisis, trauma y cirugía) y de todos los trastornos dependientes de las endotelinas. Son por lo tanto de utilidad como agentes antihipertensores. Mediante la administración de una composición que tenga uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce la presión sanguínea de un hospedador mamífero hipertenso (por ejemplo, humano). Son también de utilidad en la hipertensión y coma inducidos por el embarazo (preeclampsia y eclampsia), hipertensión portal aguda e hipertensión secundaria al tratamiento con eritropoyetina.
Los compuestos de la presente invención son de utilidad también en el tratamiento de trastornos relacionados con la función celular renal, glomerular y mesangial, incluyendo la insuficiencia renal aguda y crónica, lesión glomerular, daño renal secundario a la edad avanzada o relacionada con la diálisis, nefrosclerosis (especialmente nefroesclerosis hipertensa), nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con los agentes de obtención de imágenes y contrastes y ciclosporina), isquemia renal, reflujo vesiculouretral primario, glomeruloesclerosis y similares. Los compuestos de esta invención pueden ser de utilidad también en el tratamiento de trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina.
Los compuestos de la presente invención son también de utilidad en el tratamiento de la endotoxemia o choque endotóxico así como el choque hemorrágico.
Los compuestos de la presente invención son también de utilidad en las enfermedades de hipoxia e isquemia y como agentes antiisquémicos para el tratamiento, por ejemplo, de la isquemia y reperfusión cardiaca, renal y cerebral (tal como la que ocurre tras la cirugía de derivación cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral, y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden ser también de utilidad como agentes antiarrítmicos; agentes antiangina; agentes antifibrilación; agentes antiasmáticos; agentes antiateroscleróticos y antiarterioscleróticos; aditivos a las soluciones cardioplégicas para las derivaciones cardiopulmonares; terapia combinada trombolítica; y agentes antidiarreicos. Los compuestos de esta invención pueden ser también de utilidad en la terapia del infarto de miocardio; terapia para la enfermedad vascular periférica (por ejemplo enfermedad de Raynaud y enfermedad de Takayashu); tratamiento de hipertrofia cardiaca (por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo plexógena, embólica) en adultos y en los recién nacidos e hipertensión pulmonar secundaria a la insuficiencia cardiaca, lesiones por radiación y quimioterapia, u otros traumas; tratamiento de los trastornos vasculares del sistema nervioso central, tales como apoplejía, migraña y hemorragia subaracnoidea; tratamiento de trastornos conductuales del sistema nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesiones en la mucosa gástrica, úlcera y enfermedad isquémica del intestino; tratamiento de enfermedades con base en la vesícula biliar o las vías biliares tales como colangitis; tratamiento de pancreatitis; regulación del crecimiento celular; tratamiento de hipertrofia prostática benigna; reestenosis tras la angioplastia o después de cualesquiera procedimientos que incluye el trasplante; terapia para la insuficiencia cardiaca congestiva incluyendo la inhibición de la fibrosis; inhibición de la dilatación, reestructuración y disfunción del ventrículo izquierdo; y tratamiento de la hepatotoxicidad y muerte súbita. Los compuestos de esta invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de anemia drepanocítica incluyendo la iniciación y/o evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias deletéreas de los tumores que producen ET tales como la hipertensión como resultado de un hemangiopericitoma; tratamiento de la enfermedad hepática temprana y avanzada y lesiones incluyendo las complicaciones que la acompañan (por ejemplo hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); tratamiento de enfermedades espásticas del conducto urinario y/o vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas que implican vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y tratamiento de fibrosis asociadas a la disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención pueden ser de utilidad en la terapia de trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes melitus insulinodependiente y no insulinodependiente; neuropatía; retinopatía; síndrome de disnea materna; dismenorrea; epilepsia; apoplejía hemorrágica e isquémica; reestructuración ósea; psoriaris; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eczematosa (todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención pueden formularse también en combinación con antagonistas del receptor de angiotensina II (AII); inhibidores de renina; inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE) tales como captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril y sales de tales compuestos; inhibidores duales de NEP-ACE; diuréticos, tales como clorotiazida, clorhidrotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona y sales de tales compuestos; y glicosidas cardíacos tales como digoxina.
Si se formulan en forma de dosis fijas, tales productos de combinación preferiblemente emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis que se describe más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de esta invención pueden formularse también, o ser de utilidad en conjunción con, agentes antifúngicos e inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y similares para contrarrestar la contracción glomerular y nefrotoxicidad secundaria a tales compuestos. Los compuestos de esta invención pueden usarse también en conjunción con hemodiálisis.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de cualquier forma adecuada tal como oral o parenteralmente a diversas especies de mamíferos que se sabe que son sujeto de tales enfermedades, por ejemplo, humanos, en una cantidad efectiva tal como una cantidad en el intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en una dosis única o dividida en 2 a 4 dosis diarias.
La sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de la presente invención o en forma tópica para la cicatrización de heridas (tal como 0,01 a 5% en peso del compuesto de la invención, 1 a 5 tratamientos al día). Los presentes compuestos pueden combinarse de forma convencional con un vehículo o transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aroma, etc. fisiológicamente aceptable, o con un transportador tópico tal como Plastibase (aceite mineral que forma un gel con polietileno) como requiere la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también de forma tópica para tratar enfermedades vasculares periféricas y como tales pueden formularse en forma de crema o ungüento.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral. Por ejemplo pueden combinarse aproximadamente 0,1 a 500 miligramos de un compuesto de la invención con un vehículo, transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, etc. fisiológicamente aceptable, en una forma farmacéutica monodosis como requiere la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es preferiblemente tal que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo indicado.
La presente invención por lo tanto proporciona procedimientos novedosos para usar, y composiciones farmacéuticas que contienen, los compuestos novedosos descritos en la presente memoria. La presente invención especialmente contempla procedimientos para tratar los trastornos relacionados con las endotelinas en un mamífero, que comprenden la administración a un mamífero de una cantidad efectiva en el tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas de un compuesto de la presente invención. La presente invención también contempla especialmente composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos relacionados con endotelinas, que comprenden un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva para ellos y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. Un compuesto de la invención puede emplearse, por ejemplo, en los presentes procedimientos o composiciones farmacéuticas solo, en combinación con otro u otros compuestos de la invención y/o en combinación con, al menos, otro agente activo tal como un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ACE), inhibidor de endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE, diurético, o glicosida cardiaco, u otro agente activo que se lista anteriormente.
En los presentes procedimientos, tal(es) otro(s) ingrediente(s) activo(s) puede(n) administrarse antes, de forma simultánea, o después de la administración del (de los) compuesto(s) de la presente invención. En las presentes composiciones farmacéuticas tal(es) otro(s) agente(s) activo(s) puede(n) formularse con el (los) compuesto(s) de la presente invención, o administrarse de forma separada como se describe anteriormente para los presentes procedimientos.
Particularmente preferidos son tales procedimientos y composiciones para el tratamiento de hipertensión, especialmente hipertensión por renina baja (tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/035.825, presentada el 30 de enero de 1997 por J.E. Bird, titulada "Method for Preventing or Treating Low Renin Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist" (expediente del agente nº HA700*), que se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad) o hipertensión pulmonar, en particular hipertensión pulmonar primaria; hipertrofia prostática benigna; migraña; trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales; endotoxemia; isquemia; aterosclerosis; reestenosis; hemorragia subaracnoidea; e insuficiencia cardiaca congestiva.
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, y sus sales, pueden prepararse mediante procedimientos tales como los que se describen en la solicitud de patente europea nº 702.012 o solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 08/754.715 presentada el 21 de noviembre de 1996 (expediente del agente nº HA662e), todas las cuales se incorporan a la presente memoria por referencia en su totalidad, y/o mediante los procedimientos descritos en la sección de Ejemplos en la presente memoria.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son realizaciones preferidas de la invención. Se pretende que estos ejemplos sean ilustrativos en lugar de limitantes.
Ejemplo 1 Preparación de N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-tri-metilbutanamida A. Clorhidrato de 4,5-dimetil-3-isoxazolamina
A éster 1,1-dimetiletílico del ácido (4,5-dimetil-3-isoxazolil)carbámico (25,0 g, 117,79 mmol, preparado como se describe en Konoike, T. y col., Tet. Lett., 37, 3339-3342 (1996)) en un matraz, se añadieron 100 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró para dar el producto del título de esta etapa en forma de sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. 2-Bromo-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)bencenosulfonamida
A todo el sólido obtenido en la Etapa A y 4-dimetilaminopiridina (1,44 g, 11,78 mmol) en 79 ml de piridina a 0ºC, se añadió cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (28,59 g, 111,90 mmol) en partes durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 40ºC durante 6,5 horas y se concentró. El residuo se disolvió en 300 ml de metanol ("MeOH"), se añadieron 1000 ml de solución acuosa de NaHCO_{3} al 3%, y la mezcla se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del MeOH. Se extrajo el sólido por filtración y el filtrado acuoso se acidificó a pH 1 con HCl 6N a 0ºC, y se extrajo con acetato de etilo ("EtOAc", 2 x 400 ml). Los extractos se lavaron con 100 ml de HCl 1N, 100 ml de H_{2}O, y 100 ml de salmuera, se secaron y se concentraron para dar el producto del título de esta etapa (34,32 g, \sim95% puro, rendimiento de 84% para las dos etapas). R_{f} = 0,57, gel de sílice, hexano/EtOAc 1:1.
C. 2-Bromo-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida
Al producto del título de la Etapa B (32,60 g, 102,78 mmol) en 343 ml de dimetilformamida ("DMF") a 0ºC, se añadió en partes NaH (al 60% en aceite mineral, 4,93 g, 123,34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se enfrió con un baño helado salado (-15ºC) y se añadió cloruro de 2-metoxietoximetilo (16,00 g, 128,48 mmol) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó en un baño de agua helada salada durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron 1400 ml de hexano/EtOAc 1:1 a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó y se lavó con 2x800 ml de agua, 400 ml de salmuera y se secó y concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/EtOAc 2,5:1 para dar el producto del título de esta etapa (32,12 g, 75%) en forma de aceite.
D. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazol)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del producto del título de la Etapa C (22,16 g, 52,85 mmol) en 264 ml de tetrahidrofurano ("THF") a -95ºC, se añadió n-butil-litio ("n-BuLi", solución 2 M en pentano, 29,07 ml, 58,14 mmol). La mezcla se agitó a -95ºC durante 10 minutos y se añadió trimetilborato (6,59 g, 63,42 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se retiró el baño frío y la mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadieron 100 ml de HCl 3 N gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml, 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron y se concentraron para dar 2-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida en forma de goma.
A los 2-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2- metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida y 2-bromo-5-(2-oxazolil)benzaldehído (13,32 g, 58,14 mmol, preparados como se describe en el Ejemplo 21 de la solicitud de patente europea nº 702.012) en 264 ml de tolueno y 132 ml de etanol al 95% ("EtOH"), se añadieron 106 ml de carbonato sódico acuoso 2 M y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,11 g, 5,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en atmósfera de argón a 85ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 250 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con 100 ml de H_{2}O y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/EtOAc 1:1 para dar el producto del título de esta etapa (16,95 g, 62,7% para las dos etapas) en forma de goma incolora.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,60-3,76 (m, 2H), 4,40-4,59 (m, 2H), 7,28-8,68 (m, 9H), 9,76 (s, 1H).
E. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazol)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al producto del título de la Etapa D (16,95 g, 33,14 mmol) en 414 ml de EtOH al 95%, se añadieron 414 ml de HCl 6 N. La mezcla se sometió a reflujo durante 55 minutos y se vertió en 800 g de hielo. Después de reposar durante 2 horas, se recolectó un precipitado blanco por filtración dando el producto del título de esta etapa (13,17 g, rendimiento de 92%).
R_{f} (gel de sílice) = 0,31 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
F. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazol)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al producto del título de la Etapa E (12,91 g, 30,48 mmol) y tamices moleculares de 3A en 305 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió ácido acético ("AcOH", 4,58 g, 76,20 mmol) seguido de metilamina (8,03 M en EtOH, 13,29 ml, 106,68 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (19,38 g, 91,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con 700 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de MeOH y se filtró con celite. El filtrado se lavó con 150 ml de H_{2}O, se secó y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico (50 ml, 30 ml, 30 ml). La evaporación azeotrópica con CH_{2}Cl_{2}-heptano varias veces dio el producto del título de esta etapa en forma de sólido gris que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD 3:1) \delta 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,87-4,27 (m, 2H), 7,11-8,09 (m, 9H).
G. N-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbuta-namida
Al producto del título de la Etapa F en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadió trietilamina (6,17 g, 60,96 mmol) y se agitó durante 5 minutos. A la mezcla, se añadió cloruro de terc-butilacetilo (3,98 g, 29,57 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 100 ml de NaHSO_{4} acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 ml de H_{2}O, 50 ml de salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/EtOAc/AcOH 60:40:1 para dar el producto del título de este Ejemplo (13,10 g, 80% para las dos etapas) en forma de sólido blanco.
Punto de fusión = 120-128ºC (amorfo).
Los intermedios novedosos que se prepararon como los productos de los títulos de las Etapas D, E, y F del Ejemplo anterior son proporcionados también por la presente invención. Los productos de los títulos de las Etapas E y F pueden en sí mismos encontrar utilidad como antagonistas de endotelinas para el tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas.
Ejemplo 2 Actividad funcional in vivo de N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
La excelente actividad funcional in vivo del compuesto del título (incluyendo biodisponibilidad, potencia y duración de la acción, y estabilidad metabólica) se demostró como sigue:
(A) Biodisponibilidad
Se administra una dosis única del compuesto del título a ratas macho en ayunas (n = 3) por vía intravenosa (10 \mumol/kg en forma de infusión en 10 minutos) u oralmente mediante cebado (20 \mumol/kg). El vehículo de dosificación era propilenglicol para la dosis intravenosa y PEG-400 para la dosis oral. Después de la dosificación, la concentración media en plasma del compuesto del título se midió en función del tiempo, y se calculó el área bajo la curva (AUC\propto (\muM x h) calculado como 31,3 \pm 2,9 y 72,8 \pm 17,3 para las dosis intravenosa y oral respectivamente. Ya que los valores de AUC_{\infty} normalizados para las dosis para las dosis intravenosa y oral no eran estadísticamente diferentes, se determinó la biodisponibilidad oral del compuesto del título como aproximadamente de 100%.
(B) Ensayos de vasotensores
(i) La inyección intravenosa de ET-1 grande en ratas conscientes, normotensas produce un aumento transitorio de la tensión arterial media que puede reducirse mediante un antagonista del receptor ET_{A}.
Se administró una inyección embolada de ET-1 grande humana (1 nmol/kg, por vía intravenosa; vehículo: Tween 80 al 1% en NaHCO_{3} al 5%) a ratas Sprague-Dawley antes y 5 minutos después de la inyección intravenosa de una cantidad del compuesto del título (0,01 \mumol/kg (n = 10), 0,03 \mumol/kg (n = 10), y 0,1 \mumol/kg (n = 3)). Se compararon las respuestas pico al vasotensor para determinar la cantidad de inhibición provocada por el compuesto del título. La dosis del compuesto del título que provocaba una inhibición del 50% de la respuesta vasotensora de ET-1 grande (DE_{50}) era de 0,03 \mumol/kg.
(ii) Se llevó a cabo un experimento similar usando la administración oral del compuesto del título que demuestra la duración de su acción así como su potencia. Se administró una inyección embolada de ET-1 grande humana (1 nmol/kg, por vía intravenosa; vehículo: Tween 80 al 1% en NaHCO_{3} al 5%) a ratas Sprague-Dawley (n = 3) antes y 15, 105 y 195 minutos después de una dosis de 3 \mumol/kg del compuesto del título. Se compararon las respuestas pico al vasotensor para determinar la cantidad de inhibición provocada por el compuesto del título. Los resultados obtenidos, que demuestran tanto la potencia como la larga duración de la acción del compuesto del título se muestran en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
Tiempo después de la dosificación % de Inhibición
(Minutos)
15 57 \pm 7
105 65 \pm 13
195 74 \pm 8
(C) Estabilidad metabólica presistémica en el tubo digestivo In vitro
Se colocaron los contenidos cecales de ratas en tampón de fosfato potásico frío y desgasificado (50 mM, pH 7,4; purgado mediante burbujeo con nitrógeno durante, al menos, 30 minutos). Cada incubación contenía aproximadamente 0,1 g de contenidos cecales/ml. El compuesto del título se añadió a las incubaciones en forma de solución en tampón bicarbonato. Las incubaciones se llevaron a cabo con 200 \muM del compuesto del título y se mezclaron con acetonitrilo 1:1 y se centrifugaron antes de analizar. Las muestras se analizaron por HPLC-UV y LC-MS en una columna YMC-ODS AQ (4,6 x 1500 mm, 3 \mu) eluida con un gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo y se detectó a 270 nm. El porcentaje del compuesto del título que permanecía intacto (es decir, no se observaron los metabolitos) tras la incubación con homogenado cecal de rata durante 1 hora era de 100%.
In vivo
Se hizo ayunar toda la noche a ratas con las vías biliares canuladas. Se administró el compuesto del título en forma de solución en bicarbonato sódico al 5% (aproximadamente 8 mg/ml, 29 mg/kg) mediante cebado oral. Se preparó homogenado del tubo digestivo en 3 volúmenes de agua y se añadió un volumen igual de acetonitrilo. El compuesto del título se identificó mediante LC-MS/MS y se cuantificó mediante LC-UV en una en una columna YMC-ODS AQ (4,6 x 150 mm, 3 \mu) eluida con un gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo y se detectó a 270 nm. El porcentaje del compuesto del título que permanecía intacto (es decir, no se observaron los metabolitos) en el tubo digestivo de las ratas 9 horas después de la dosis oral era de 100%.
Ejemplo 3 Preparación de N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida A. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)-N-[2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del producto del título de la Etapa D del Ejemplo 1 (0,37 g, 0,76 mmol) en 10 ml de MeOH a temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico (0,035 g, 0,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución transparente se concentró después a 5 ml y se diluyó con 100 ml de agua y la solución acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se secaron y evaporaron para dar 0,36 g (95%) del producto del título de esta etapa en forma de goma incolora.
Rf (gel de sílice) = 0,32 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
B. 2'-(Bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del producto del título de la Etapa A (0,37 g, 0,72 mmol) en 5 ml de DMF a 5ºC, se añadieron trifenilfosfina (0,283 g, 1,08 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,358 g, 1,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La solución se diluyó después con 100 ml de agua y la solución acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo así obtenido se cromatografió en 20 g de gel de sílice usando hexano:EtOAc 2:1 para dar 0,285 g (69%) del producto del título de esta etapa.
Rf (gel de sílice) = 0,34 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
C. 3,3-Dimetil-2-pirrolidinona
A un matraz que contenía clorhidrato del éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidincarboxílico (0,5 g, 2,34 mmol, preparado como se describe en J. Chem. Res. (Sinopsis)., 414-415 (1993), se añadió HCl 1 N en éter (15 ml) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente. Después se evaporó la solución y el residuo se secó a vacío para dar 0,26 g (98%) del producto del título de esta etapa en forma de goma amarillo pálido que solidificó al reposar.
D. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del producto del título de la Etapa C (0,055 g, 0,49 mmol) en 3 ml de DMF, se añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,019 g, 0,49 mmol) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente en argón durante 5 minutos. Después se añadió el producto del título de la Etapa B (0,14 g, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. En un matraz separado, se agitaron 0,0275 g adicionales (0,25 mmol) del producto del título de la Etapa C y 0,01 g (0,25 mmol) de hidruro sódico en 1 ml de DMF durante 10 minutos y esta mezcla se añadió después a la solución anterior y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas más. La mezcla se concentró después a 100 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron para dar 0,16 g (100%) del producto del título de esta etapa en forma de goma incolora.
Rf (gel de sílice) = 0,24 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
E. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del producto del título de la Etapa D (0,157 g, 0,25 mmol) en 2 ml de acetonitrilo, se añadieron clorotrimetilsilano (0,157 g, 1,45 mmol) y yoduro sódico (0,15 g, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron porciones adicionales de clorotrimetilsilano (0,078 g, 0,726 mmol) y yoduro sódico (0,075 g, 0,726 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con 20 ml de tiosulfato sódico acuoso al 1% y se extrajo con 3 x 12 ml de EtOAc. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria de fase inversa en una columna de 30 x 500 mm ODS S10 usando disolvente B al 70% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético ("TFA") al 0,1%) y disolvente A al 30% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético ("TFA") al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recolectaron y neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron a 10 ml. La solución se acidificó después a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y secó para dar 0,036 g (28%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco, p.f. 110-117ºC (amorfo).
Los intermedios novedosos que se prepararon como los productos de los títulos de las Etapas A, B, y D del Ejemplo anterior son proporcionados también por la presente invención.
Ejemplo 4 Preparación alternativa de N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida A. Ácido 4-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]amino]-2,2-dimetilbutanóico
Al producto del título de la Etapa E del Ejemplo 1 (2,00 g, 4,72 mmol), se añadieron cloruro de 3-carboxi-3-metilbutilamonio (1,58 g, 9,45 mmol, preparado como se describe en J. Chem. Research(S), 414-415 (1993)) y tamices moleculares de 3A en 47 ml de CH_{2}Cl_{2}, AcOH (0,85 g, 14,17 mmol) seguido de acetato sódico (0,775 g, 9,45 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,00 g, 14,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 40 minutos, se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtró con celite. El filtrado se lavó con 2 x 30 ml de H_{2}O, 30 ml de salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo que contenía el producto del título.
Rf (gel de sílice) = 0,06 (CH_{2}Cl_{2}:metanol 10:1).
B. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La totalidad del residuo obtenido en la Etapa A se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (775 mg, 6,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 30 ml de H_{2}O y 30 ml de salmuera, se secó y concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano/EtOAc/AcOH 50:50:1 para dar el producto del título de este Ejemplo (1,47 g, 60% para las dos etapas) en forma de sólido blanco, p.f. 206-208ºC (EtOH/H_{2}O).
El intermedio novedoso que se preparó como el producto del título de la Etapa A del Ejemplo anterior es proporcionado también por la presente invención. Este intermedio puede en sí mismo encontrar utilidad como antagonista de endotelinas para el tratamiento de trastornos relacionados con las endotelinas.
Ejemplo 5 Actividad funcional in vivo de N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La excelente actividad funcional in vivo del compuesto del título (incluyendo biodisponibilidad, potencia y duración de la acción, y estabilidad metabólica) se demostró como sigue:
(A) Biodisponibilidad
Usando el procedimiento del Ejemplo 2(A), se determinó la biodisponibilidad oral del compuesto del título como aproximadamente de 78%.
(B) Ensayos de vasotensores
Usando el procedimiento del Ejemplo 2(B)(i), la dosis del compuesto del título que provocaba una inhibición del 50% de la respuesta vasotensora de ET-1 grande (DE_{50}) era aproximadamente de 0,01 \mumol/kg.
La potencia y la larga duración de la acción del compuesto del título se demuestran mediante los resultados que se muestran en la Tabla 2 siguiente, resultados que se obtuvieron usando el procedimiento del Ejemplo 2(B)(ii).
TABLA 2
Tiempo después de la dosificación % de Inhibición
(Minutos)
15 62 \pm 5
105 50 \pm 7
195 38 \pm 7
(C) Estabilidad metabólica presistémica en el tubo digestivo
Usando los procedimientos del Ejemplo 2(C), se obtuvieron los siguientes datos de estabilidad para el compuesto del título.
In vitro
El porcentaje del compuesto del título que permanecía intacto tras la incubación con homogenado cecal de rata durante 1 hora era de 100%.
In vivo
El porcentaje del compuesto del título que permanecía intacto en el tubo digestivo de las ratas 9 horas después de la dosis oral era de 100%.

Claims (12)

1. El compuesto N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida o una sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto que es N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
4. El compuesto N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida o una sal del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 que es N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 que es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que dicha sal es una sal de litio, sodio, o potasio o una sal formada con una base de una amina orgánica.
7. El compuesto que es N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2'-(bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida y
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)
[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 ó 5.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende además, al menos, un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ACE), inhibidor de endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE, diurético, o glicosida cardiaco para la administración simultánea o secuencial.
10. Uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 2 ó 5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con las endotelinas.
11. Uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 2 ó 5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertrofia prostática benigna, migraña, trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales, endotoxemia, isquemia, aterosclerosis, reestenosis, hemorragia subaracnoidea, insuficiencia cardiaca congestiva o asma.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para la administración secuencial o simultánea con, al menos, un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ACE), inhibidor de endopeptidasa neutral dual (NEP)-ACE, diurético o glicosida cardiaco.
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