ES2205034T3 - Procedimiento mejorado para producir ester fenilico de penicilina g. - Google Patents
Procedimiento mejorado para producir ester fenilico de penicilina g.Info
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Abstract
UN NUEVO PROCESO PARA LA PRODUCCION DE UN ESTER FENILO DE PENICILINA G DE FORMULA: O UNA SAL DERIVADA CON UN COMPUESTO DE LA FORMULA: O UNA SAL DERIVADA CON UN COMPUESTO DE LA FORMULA: O UNA SAL DERIVADA.
Description
Procedimiento mejorado para producir éster
fenílico de penicilina G.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para producir ésteres fenílicos de penicilina G. Más
particularmente, esta invención se refiere a un procedimiento para
producir ésteres fenílicos de penicilina G ventajosamente a escala
comercial por medio de intermedios que son compuestos nuevos.
El compuesto objeto (I) de esta invención muestra
una característica de absorción muy favorable después de la
administración oral cuando se usa como un agente terapéutico para
la enterococcicosis en el pescado, por ejemplo, y se conoce la
siguiente ruta de síntesis para su producción (PCT/JP92/01327)
Sin embargo, este procedimiento supone manipular
los anteriores compuestos (B) y (C) teniendo cada uno el esqueleto
inestable de la penicilina y alergénico para el hombre y, por
tanto, inseguro para los trabajadores en la producción.
Los inventores de esta invención exploraron la
búsqueda de una tecnología de producción segura y comercialmente
ventajosa y descubrieron un procedimiento seguro e industrialmente
útil para producir ésteres fenílicos de penicilina G mediante los
intermedios (II) y (IIa) siguientes que son compuestos nuevos.
Comparados con los intermedios (B) y (C)
mencionados anteriormente con respecto al procedimiento
convencional, el intermedio (II) descrito en lo sucesivo,
particularmente el intermedio (IIa) siguiente:
tiene una pequeña masa molecular que ofrece la
ventaja adicional, según el procedimiento, de que basta un reactor
de capacidad más pequeña para la etapa de reacción
intermedia.
El compuesto objeto (I) de la invención puede
representarse por la fórmula:
De acuerdo con esta invención, el compuesto
objeto (I) puede ser producido acilando un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo y hacerlo reaccionar además
con un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del
mismo.
De acuerdo con esta invención, el compuesto
objeto (I) puede ser producido por los siguientes
procedimientos.
Procedimiento
1
Procedimiento
2
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
objeto (I) es, preferiblemente, una sal no tóxica de tipo común,
que incluye varias sales de adición de ácido. Así, pueden
mencionarse sales inorgánicas de adición de ácido (por ejemplo,
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.), sales
orgánicas de adición de ácido sulfónico o carboxílico (por ejemplo,
formiato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, fumarato,
tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, etc.) y sales con aminoácidos
acídicos (por ejemplo, aspartato, glutamato, etc.).
Los procedimientos para producir el compuesto
objeto (I) se describen ahora con detalle.
Procedimiento
1
El compuesto (II) o una sal del mismo puede ser
producido sometiendo el compuesto (III) o una sal del mismo a
acilación selectiva de su grupo hidroxilo alcohólico.
La sal preferida del compuesto (II) y del
compuesto (III) incluye sales con bases inorgánicas, como las sales
de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio,
sal de cesio, etc.), las sales de metales alcalinotérreos (por
ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.) y las sales de
amonio; sales con bases orgánicas, como las sales de aminas
orgánicas (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina,
sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de
trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,
N'-dibenciletilendiamina, etc.).
El agente acilante que puede usarse para esta
reacción de acilación incluye el compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo, o un derivado reactivo del
mismo. El derivado reactivo preferido es un haluro de ácido, aunque
también puede emplearse un anhídrido de
ácido.
El haluro de ácido preferido incluye el cloruro
de ácido y el bromuro de ácido.
El "anhídrido de ácido" preferido incluye
anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos (por ejemplo, el anhídrido
mixto con ácido acético) y también aquellos con ácidos alquenoicos
(por ejemplo, el anhídrido mixto con ácido
2-butenoico).
Como es el caso con el compuesto (III), un
compuesto que tiene un grupo hidroxilo fenólico y uno alcohólico
dentro de su molécula experimenta la acilación preferencial del
grupo hidroxilo alcohólico en condiciones ácidas o neutras. Esta
selectividad de la acilación se acentúa cuando la reacción se lleva
en presencia de un aceptor ácido (por ejemplo,
N,N-dimetilacetamida, N,
N-dietilacetamida,
N,N-dimetilpropionamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metil-acetanilida,
tetrametilurea, tetraetilurea, etc.). Particularmente preferida es
N-metil-2-pirrolidona.
Esta reacción se lleva, generalmente, en un
disolvente común como acetona, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dietílico, éter diisopropílico, acetonitrilo, cloroformo, cloruro
de metileno, cloruro de etileno, acetato de etilo, N,
N-dimetilformamida, tolueno, etc., o una mezcla de
disolventes de este tipo, aunque la reacción puede llevarse a cabo,
opcionalmente, en cualquier otro disolvente orgánico que no
interfiera con la reacción.
No hay ninguna limitación particular sobre la
temperatura de reacción pero la reacción se lleva a cabo,
generalmente, bajo refrigeración, a temperatura ambiente o bajo
calentamiento suave.
Procedimiento
2
El compuesto objeto (I) o la sal mencionada
anteriormente puede ser producido por reacción del compuesto (IV) o
una sal del mismo con el compuesto (II) o una sal del mismo.
La sal preferida del compuesto (IV) incluye las
que corresponden a las sales anteriormente mencionadas del
compuesto (II).
Esta reacción se lleva a cabo, generalmente, por
el procedimiento de esterificación convencional, por ejemplo, en
presencia de un agente condensante que se usa de forma rutinaria,
como las carbodiimidas (por ejemplo, N,
N'-diciclohexilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida,
N,N'-dietilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida,
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
etc.), triazoles (por ejemplo,
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)
-6-cloro-1H-benzotriazol,
N-hidroxibenzotriazol, etc.), sales de halopiridinio
(por ejemplo, yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio,
etc.), complejos cloruro cianúrico-piridina,
cloruro de tionilo-dimetilformamida (reactivo de
Vilsmeier), cloruro de metanosulfonilo, etc., o el método del
anhídrido de ácido mixto. Los preferidos entre los agentes
condensantes anteriormente mencionados son el complejo de cloruro
cianúrico-piridina, cloruro de
tionilo-dimetilformamida (reactivo de Vilsmeier) y
N, N'-diciclohexilcarbodiimida.
Esta reacción se lleva a cabo, generalmente, en
presencia de una base inorgánica u orgánica como hidróxidos de
metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.),
hidrógeno-carbonatos de metal alcalino (por
ejemplo, hidrógeno-carbonato de sodio,
hidrógeno-carbonato de potasio, etc.),
tri-alquilo(inferior)aminas (por
ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina y sus
derivados (por ejemplo, picolina, lutidina,
4-dimetilaminopiridina, etc.),
N-alquilo(inferior)morfolina y
N,N-di-alquilo(inferior)bencilamina,
entre otras bases.
Esta reacción se lleva, generalmente, en un
disolvente común como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico,
éter diisopropílico, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno,
cloruro de etileno, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, etc., o usando cualquier
disolvente orgánico deseado que no interfiera con la reacción.
El agente condensante o la base, que es líquida,
puede usarse como disolvente también.
No hay ninguna limitación particular sobre la
temperatura de reacción pero la reacción se lleva a cabo,
generalmente, con refrigeración, a temperatura ambiente o con
calentamiento.
El compuesto obtenido por el procedimiento
anterior puede ser aislado y purificado por procedimientos de
rutina como, por ejemplo, extracción, precipitación, cristalización
fraccionada, recristalización, destilación a presión reducida y
cromatografía.
La presente invención proporciona una tecnología
de producción para el éster fenílico de la penicilina G (I) que es
superior a la tecnología de la técnica anterior tanto en seguridad
como en sensibilidad para producción a escala comercial.
El siguiente experimento que compara el
procedimiento de la invención con el procedimiento de la técnica
anterior (PCT/JP92/01327) es demostrativo de la superioridad del
procedimiento de la invención en términos de rendimiento del
producto.
Además de dicho superior rendimiento, el
procedimiento de esta invención tiene las siguientes ventajas sobre
el procedimiento de la técnica anterior. Así, el intermedio (B)
usado en el procedimiento de la técnica anterior no cristaliza sino
que sólo está disponible en forma de un aceite y su purificación
tiene que depender de la cromatografía de columna sobre gel de
sílice que no es adecuada para la producción comercial. Por otra
parte, el intermedio (D) para uso en el procedimiento de esta
invención, aunque es también aceitoso, puede ser purificado
fácilmente por destilación a presión reducida (punto de ebullición
150ºC/0,4 torr).
Así, el procedimiento de esta invención es
superior al procedimiento de la técnica anterior en rendimiento,
operatividad y economía (los intermedios (E) y (D) en el
procedimiento de esta invención son compuestos de bajo peso
molecular comparados con los intermedios (B) y (C) en el
procedimiento de la técnica anterior y, por tanto, el volumen del
sistema de reacción es más pequeño sobre una base de reacción
equimolar).
Ejemplo de producción
1
Se suspende 3-hidroxibenzaldehido
(20,1 g) en agua (41 ml). A esta suspensión se añade borohidruro
sódico (1,65 g) en atmósfera de nitrógeno a 20-30ºC
y la mezcla se agita durante 30 minutos. A una temperatura que no
supera 20ºC, se añade gradualmente ácido hidroclórico concentrado
(aproximadamente 2,5 ml) para ajustar la mezcla a pH 7. A esta
mezcla, se añaden acetato de etilo (41 ml) y cloruro de sodio (11,5
g) para extracción. La capa orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro (10 g) y se concentra a presión reducida
hasta 30 ml. A este residuo se añaden 205 ml de
n-heptano para cristalización. Los cristales
resultantes se recuperan por filtración y se secan en vacío para
proporcionar cristales blancos de alcohol
3-hidroxibencílico (20,2 g;rendimiento del
99%).
Ejemplo de producción
2
Penicilina G potásica (10,0 g) se suspende en
piridina (50 ml) y en una atmósfera de nitrógeno a 20 \sim 10ºC
se añade gota a gota una solución de cloruro cianúrico (5,71 g) en
tetrahidrofurano (40 ml). Después, a la misma temperatura, se añade
gota a gota 3-hidroxibenzaldehido (2,76 g) y se lava
con tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agita a –5ºC \sim 0ºC
durante 2,5 horas, al final de cuyo tiempo se añaden el acetato de
etilo (100 ml) y el agua (150 ml). La mezcla se deja reposar y la
capa orgánica se separa y se lava dos veces con una mezcla enfriada
con hielo de ácido hidroclórico 2N (100 ml) y cloruro de sodio (20
g). Esta solución se lava, además, una vez con una mezcla de agua
(100 ml), hidrógeno-carbonato de sodio (5,0 g) y
cloruro de sodio (50 ml) enfriada con hielo y dos veces con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se clarifica
con carbón activado y se concentra a presión reducida para recuperar
14,49 g de residuo. El examen de este residuo por cromatografía de
líquidos muestra que contiene 8,59 g (rendimiento del 87%) de éster
3-formilfenílico de penicilina G.
Ejemplo de producción
3
A una solución de éster
3-formilfenílico de penicilina G (contenido 8,6 g)
en acetato de etilo (16,25 g) se añaden 40 ml de metanol y, después
de que la mezcla se enfríe a –20ºC \sim 10ºC, se añade
borohidruro de sodio (209 mg) con agitación. Luego, a –10ºC \sim
0ºC, se añade agua (50 ml) gota a gota para la cristalización. Los
cristales resultantes se recuperan por filtración y se secan en
vacío para proporcionar éster
3-hidroximetilfenílico de penicilina G en forma de
cristales blancos (7,94 g, rendimiento del 92%).
Ejemplo de producción
4
Una mezcla de
3-hidroximetilfenol de penicilina G (7,68 g),
4-dimetilaminopiridina (52 mg) y dimetilformamida (5
ml) se enfría a una temperatura no superior a 10ºC y se añade
anhídrido isobutírico (2,96 g). Esta mezcla se agita a 25ºC durante
2 horas, después de lo cual se añade alcohol isopropílico (27 ml).
La mezcla de reacción se filtra luego y, además, al filtrado se
añade alcohol isopropílico (50 ml). Después de añadir cristales
semilleros, la mezcla se agita. Luego, se añade agua (120 ml) gota
a gota para cristalización. Los cristales resultantes se recuperan
por filtración y se secan en vacío para proporcionar éster
3-isobutiriloximetilfenílico de penicilina G (8,14
g, 94%).
En tetrahidrofurano (20 ml) se disuelve alcohol
3-hidroxibencílico (8,0 g) y luego se añade gota a
gota cloruro de isobutirilo (8,9 g) a la anterior solución de tal
manera que la temperatura interna no supere los 30ºC. A esta mezcla
de reacción se añade solución acuosa saturada de cloruro de sodio
(40 ml) para detener la reacción. La capa orgánica se separa
entonces y se lava dos veces cada vez con solución acuosa saturada
de cloruro de sodio (40 ml) y solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (40 ml) y una vez con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (40 ml). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a
presión reducida para proporcionar
3-isobutiriloximetilfenol (12,8 g) en forma de
aceite.
IR (Nujol): 3325, 1697, 1587 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (6H, d, J=7,0
Hz), 2,61 (1H, hep, J=7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 5,40
(1H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,22
(1H, t, J=7,7 Hz).
Una mezcla de alcohol
3-hidroxibencílico (25,1 g),
N-metil-2-pirrolidona
(32,0 g) y diclorometano (150 ml) se enfría a 10ºC. A esta mezcla
enfriada se añade cloruro de isobutirilo (25,7 g) gota a gota
durante 15 minutos. Después de terminar la adición gota a gota, la
mezcla se agita además a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Esta mezcla de reacción se ajusta a pH 6 con una solución diluida
de hidróxido de sodio y se extrae con diclorometano. La capa
orgánica se separa, se lava 3-5 veces con agua y
solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio y se concentra a presión reducida para recuperar
aproximadamente 40 g de residuo aceitoso. Este residuo se purifica
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano-acetato de etilo = 4:1 -
3:1) para proporcionar 3-isobutiriloximetilfenol
(32,6 g) en forma de aceite.
Una mezcla de penicilina G potásica (60,0 g) y
piridina (29,7 g) se añade gota a gota con agitación en una
atmósfera de nitrógeno a –10ºC \sim -20ºC. Luego, a la misma
temperatura, se añade gota a gota
3-isobutiriloximetilfenol (26,0 g). Después de
terminar la adición gota a gota, la mezcla se agita además a –20ºC
\sim 0ºC durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se diluye con
agua (400 ml) y acetato de etilo (350 ml) y luego se ajusta a pH 3
con HCl diluido para extracción. La capa orgánica se separa, se
lava dos veces con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato
de sodio anhidro y se concentra. Al residuo aceitoso se añade éter
diisopropílico y la mezcla se agita para cristalización. Los
cristales en bruto se recogen por filtración y se disuelven en
metanol (500 ml) con calentamiento. Después del tratamiento con
carbón activo, la solución se concentra y se provoca su
cristalización de nuevo en el seno de éter diisopropílico. Este
cultivo de cristales se recoge por filtración para proporcionar
éster 3-isobutiriloximetilfenilo de penicilina G
(52,6 g) en forma de cristales blancos.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (6H, d, J=7,0
Hz), 1,53 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,61 (1H, hep, J=7,0 Hz), 3,66
(2H, s), 4,60 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,70
(1H, dd,J=4,2, 9,01 Hz), 6,10 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,0-7,5 (9H,m).
\newpage
Mientras una mezcla de penicilina G potásica
(60,0 g) y piridina (300 ml) se mantiene a –10ºC \sim -20ºC en un
atmósfera de nitrógeno, se añade gota a gota una solución de
cloruro cianúrico (29,7 g) en diclorometano (180 ml) con agitación.
Luego, a la misma temperatura, se añade gota a gota
3-isobutiriloximetilfenol (26,0 g). Después de
terminar la adición gota a gota, la mezcla se agita además a –20ºC
\sim 0ºC durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se diluye con
agua (400 ml) y acetato de etilo (350 ml) y después se ajusta a pH
3 con HCl diluido para extracción. La capa orgánica se separa, se
lava dos veces con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato
de sodio anhidro y se concentra. Al aceite resultante se añade éter
diisopropílico (400 ml) y la mezcla se agita para cristalización.
Los cristales en bruto se recogen por filtración y se disuelven en
metanol (500 ml) con calentamiento, y después del tratamiento con
carbón activado (5 g), la solución se concentra y se provoca la
cristalización de nuevo en el seno de éter diisopropílico (250 ml).
Este cultivo de cristales se recoge por filtración para
proporcionar éster 3-isobutiriloximetilfenílico de
penicilina G (52,6 g) en forma de cristales blancos.
IR (Nujol): 3370, 1780, 1770, 1760, 1730, 1686,
1516 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (6H, d, J=7,0
Hz), 1,53 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,61 (1H, hep,J=7,0 Hz), 3,66 (2H,
s), 4,60 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,70 (1H,
dd,J=4,2 Hz, 9,01 Hz)), 6,10 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,0-7,5 (9H, m).
En diclorometano (40 ml) se suspenden penicilina
G potásica (6,2 g), 3-isobutiriloximetilfenol (2,5
g) y yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(4,3 g), y mientras esta suspensión se agita a temperatura
ambiente, se añade gota a gota trietilamina (1,7 g) de tal manera
que la temperatura interna no supere los 35ºC. Después de terminar
la adición gota a agota, la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se concentra a presión
reducida y el residuo se distribuye usando agua (60 ml) y acetato
de etilo (60 ml). La capa acuosa se extrae, además, con acetato de
etilo (30 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan una vez
con agua (30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentran a presión reducida. El aceite resultante se purifica
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (100 g de gel
de sílice; eluyente: acetato de
etilo-n-hexano = 1:2) para
proporcionar éster 3-isobutiriloximetilfenílico de
penicilina G (3,43 g) en forma de cristales blancos. Las constantes
físicas de este compuesto están de acuerdo con las del compuesto
sintetizado en el Ejemplo 4.
Se suspenden en tetrahidrofurano (40 ml)
penicilina G potásica (6,1 g),
3-isobutiriloximetilfenol (2,5 g) y
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3,5 g), seguido por
adición de 4-dimetilaminopiridina (70 mg). Mientras
esta mezcla se agita a temperatura ambiente, se añade gota a gota
HCl 4N/acetato de etilo (4 ml) de tal manera que la temperatura
interna permanezca a 25º-35ºC. Después de terminar la adición gota
a agota, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos y, luego, se filtra mediante succión. El filtrado se
concentra a presión reducida y el residuo se distribuye usando agua
(70 ml) y acetato de etilo (70 ml). La capa de acetato de etilo se
separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a
presión reducida. El aceite residual se purifica mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (70 g de gel de
sílice; eluyente: acetato de
etilo-n-hexano = 1:2) para
proporcionar éster 3-isobutiriloximetilfenílico de
penicilina G (5,22 g) en forma de cristales blancos. Las constantes
físicas de este compuesto están de acuerdo con las del compuesto
sintetizado en el Ejemplo 4.
Una suspensión de sal potásica de penicilina G
(4,60 g) en cloruro de metileno (18 ml) se enfría a una temperatura
que no supere –5ºC y N-metilmorfolina (1,2 ml) y
cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml) se añaden en ese orden a –5ºC
con agitación constante. La mezcla se agita además a una
temperatura no superior a 0ºC durante 90 minutos. Después, se añade
gota a gota 3-isobutiriloximetilfenol (2,21 g) a
0ºC \sim –5ºC. El embudo de goteo se lava con cloruro de metileno
(4 ml) y los lavados se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla
se agita entonces a 0ºC \sim -5ºC durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción se diluye con agua (14 ml) y la capa orgánica se separa,
se lava en serie con ácido cítrico al 5%, NaCl acuoso al 25%,
NaHCO_{3} acuoso al 10%, NaCl acuoso al 25% y agua (14 ml cada
vez), se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y finalmente se
concentra hasta sequedad a presión reducida. Los cristales en bruto
resultantes se disuelven en acetato de etilo (9 ml) y se añade gota
a gota n-heptano (46 ml) para cristalización. El
cultivo de cristales se recoge por filtración y se seca en vacío
para proporcionar éster de
3-isobutiriloximetilfenílico de penicilina G en
forma de cristales blancos (2,63 g). Las constantes físicas del
compuesto así obtenido están de acuerdo con las del compuesto
sintetizado en el Ejemplo 4.
A dimetilformamida (30 ml) se añade cloruro de
tionilo (7,35 g) a una temperatura que no supere 0ºC y la mezcla se
agita adecuadamente. La agitación se continúa además a una
temperatura que no supere 0ºC, y se añaden penicilina G potásica
(21,10 g), 3-isobutiriloximetilfenol (10,94 g) y
piridina (9,76 g) se añaden en el orden mencionado. La mezcla se
agita entonces a –10º \sim 0ºC durante 30 minutos, después de lo
cual se añaden en serie acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa
de NaCl al 20% (100 ml). La capa orgánica se separa y se lava con
NaCl al 20%, ácido cítrico al 10%-NaCl al 20% (1:1), NaHCO_{3} al
5%-NaCl al 20% (1:1) y NaCl al 20% (100 ml cada vez) en el orden
mencionado. La capa orgánica se separa y se concentra a presión
reducida y el aceite residual se disuelve en alcohol isopropílico
(100 ml). Mientras esta solución se agita a 20º \sim 25ºC, se
añaden cristales semilleros y luego se añade agua (150 ml) gota a
gota para cristalización. Los cristales resultantes se recogen
mediante filtración y se secan en vacío para proporcionar éster
3-isobutiriloximetilfenílico de penicilina G (24,3
g). Las constantes físicas del compuesto así obtenido están de
acuerdo con las del compuesto sintetizado en el Ejemplo 4.
Se enfría una mezcla de cloruro cianúrico (3,70
g) y acetato de etilo (54 ml) a –10ºC \sim -5ºC. Después, se
añade piridina (7,94 g) gota a gota con agitación a la misma
temperatura. Después de enérgica agitación, se añaden
dimetilformamida (27 ml), sal potásica de penicilina G (6,90 g) y
3-isobutiriloximetilfenol (3,0 g) en ese orden y la
mezcla se agita a –10º \sim -5ºC durante 5 horas. Después, a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava dos veces con
ácido cítrico al 5% y NaCl acuoso al 10% (60 ml cada vez) y una
vez con NaHCO_{3} acuoso al 2,5%, NaCl acuoso al 10% y agua (60
ml cada vez). La capa orgánica se concentra hasta sequedad a presión
reducida y el residuo se disuelve en alcohol isopropílico (30 ml) a
20º-25ºC. Después de añadir los cristales semilleros, la mezcla se
agita durante 30 minutos, después de lo cual se añade agua (45 ml)
gota a gota para cristalización. Los cristales se recogen por
filtración y se secan para proporcionar éster
3-isobutiriloximetilfenílico de penicilina G (6,95
g) en forma de cristales blancos. Las constantes físicas de este
compuesto están de acuerdo con las del compuesto sintetizado en el
Ejemplo 4.
Una mezcla de penicilina G potásica (2,0 kg) y
piridina (10 l) se enfría a -15ºC en una atmósfera de nitrógeno. A
esta mezcla se añade una solución de cloruro cianúrico (1,1 kg) en
tetrahidrofurano (8 l) con agitación a una temperatura interna de
–10ºC \sim -20ºC. Luego, a la misma temperatura, se añade gota a
gota 3-isobutiriloximetilfenol (0,89 kg). Después de
terminar la adición gota a gota, la mezcla se agita a –5º \sim
0ºC durante 2,5 horas. Esta mezcla de reacción se diluye con
acetato de etilo (20 l) y se lava una vez con agua (30 l), dos
veces con una solución enfriada de HCl diluido/NaCl acuoso (22 l),
dos veces con solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% (10 l) y una vez
con solución acuosa saturada de NaCl (10 l) en el orden mencionado.
La capa orgánica se seca (sobre MgSO_{4}) y se filtra con la
ayuda de carbón activado. El filtrado se concentra a presión
reducida hasta aproximadamente 4 l y se añade
N-hexano (22 l) al residuo para cristalización. Los
cristales se recogen por filtración para proporcionar éster
3-isobutiriloximetilfenílico de penicilina G (2,0
kg) en forma de cristales blancos. Las constantes físicas de este
compuesto están de acuerdo con las del compuesto sintetizado en el
Ejemplo 4.
Claims (6)
1. Un procedimiento para producir un éster
fenílico de penicilina G de la fórmula:
o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo con un compuesto de la
fórmula:
o una sal del
mismo.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente
condensador.
3. Un procedimiento para producir un éster
fenílico de penicilina G de la fórmula:
o una sal del mismo, que comprende acilar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, y hacer reaccionar el mismo
con un compuesto de la
fórmula:
o una sal del
mismo.
4. Un procedimiento para producir un éster
fenílico de penicilina G de la fórmula:
o una sal del mismo, que comprende acilar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o una sal del mismo, y hacer reaccionar el mismo
con un compuesto de la
fórmula:
o una sal del
mismo.
\newpage
5. Un compuesto de la fórmula:
o una sal del
mismo.
6. Un compuesto de la fórmula:
o una sal del mismo.
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