ES2205018T3 - Administracion de ketamina para destoxificacion. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE FACILITAR LA DESINTOXICACION Y EL TRATAMIENTO DE LA ADICCION A UNA SUSTANCIA. POR CONSIGUIENTE, LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA DE FORMA AMPLIA A UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ADICCION A UNA SUSTANCIA DE UN SUJETO, QUE INCLUYE ADMINISTRAR CETAMINA EN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA FACILITAR LA DESINTOXICACION, O PARA AYUDAR A SUPERAR LA ADICCION A UNA SUSTANCIA, O AMBOS. LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA DE FORMA AMPLIA A LA ADMINISTRACION TRANSMUCOSICA DE CETAMINA. EN OTRA REALIZACION, LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA UNA ADMINISTRACION PARENTERAL DE CETAMINA. EL TRATAMIENTO CON CETAMINA PERMITE DE FORMA VENTAJOSA A UN PACIENTE LA AUTOADMINISTRACION DEL FARMACO, QUE SUMINISTRA EL TRATAMIENTO DE UNA ADICCION A UNA SUSTANCIA EN BASE AL CUMPLIMIENTO POR UN PACIENTE EXTERNO. ADEMAS, LA ADMINISTRACION DE CETAMINA EN AEROSOLES NASALES E INHALADORES RESULTA EN GENERAL SOCIALMENTE ACEPTABLE. EN UN EJEMPLO CONCRETO, UN FUMADOR ADICTO FUE CAPAZ DE REDUCIR SU DESEO DETRES PAQUETES DE CIGARRILLOS DIARIOS.

Description

Administración de ketamina para destoxificación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a medios para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de enfermedades adictivas, particularmente del hábito de fumar.

Antecedentes de la invención

La ketamina ((2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona) es un anestésico general usado por los anestesistas, veterinarios e investigadores. Se ha informado sobre la administración nasal de ketamina, en un caso con midazolam, para conseguir sedación para un procedimiento oftalmológico, y antes de una cirugía facultativa en niños sanos (Louon et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77:529-530; Weksler et al., 1993, Can. J. Anaesthesia 40:119-121). Normalmente, la ketamina se administra por vía intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) para la inducción de anestesia.

También se sabe que la ketamina tiene propiedades analgésicas (Domino et al., 1965. Clin. Pharmacol. Ther. 6:279); la analgesia puede conseguirse con dosis subanestésicas de ketamina (Bovill, 1971, Br. J. Anaesth. 43:496: Sadove et al., 1971, Anesth. Analg. 50:452-457). El fármaco se administra por diversas vías, incluyendo i.v., i.m., caudal, intratecal y subcutánea (s.c.). La administración subcutánea de ketamina se ha usado para tratar el dolor después de una operación quirúrgica y el dolor asociado con un cáncer terminal (véase, por ejemplo, Oshima et al., 1990, Can. J. Anaesth. 37:385-386). Se notificó que el clorhidrato de ketamina administrado a través de una cánula subcutánea trataba satisfactoriamente el dolor de miembros fantasmas (Stannard y Porter, 1993, Pain 54:227-230).

La destoxificación y el tratamiento de enfermedades adictivas generalmente implican una interacción compleja y poco entendida entre los componentes psicológicos y fisiológicos. Siete síntomas de un síndrome de abstinencia pueden acompañar a la destoxificación de substancias tales como el alcohol, narcóticos, depresivos y estimulantes. Aunque está marcados por síntomas físicos significativamente menos severos, los síntomas del síndrome de abstinencia asociado con la destoxificación del tabaquismo pueden incluir nerviosismo, agitación, dificultad de concentración, impaciencia y mal humor. Además, la destoxificación sólo es un componente agudo del tratamiento de enfermedades adictivas. El tratamiento a largo plazo, para ser satisfactorio, debe proporcionar grandes refuerzos físicos y psicológicos para evitar la adicción.

De esta manera, un área de gran preocupación para la medicina es la destoxificación y el síndrome de abstinencia por la dependencia de substancias adictivas, incluyendo narcóticos, cocaína, alcohol y tabaco (tanto la nicotina como el propio hábito de fumar). En particular, la medicina no proporciona un alivio satisfactorio para el síndrome de abstinencia del hábito de fumar o de la adicción a la nicotina. Aunque la percepción general sostiene que la adicción al tabaco es la menos profunda de estas adicciones, desde el punto de vista de la salud pública puede ser la más importante. Además, los ayudas actuales para el tratamiento del hábito de fumar o de la adicción a la nicotina, tal como los parches transdérmicos de nicotina o los chicles de nicotina, tratan la adicción con una substancia adictiva liberada por el uso del tabaco. Tal tratamiento es imposible desde un punto de vista lógico: refuerza el mismo comportamiento que se desea eliminar. Actualmente no se dispone de ningún substituto adecuado capaz de reforzar la ausencia de la ingestión de tabaco.

De esta manera, aún existe una necesidad crítica en la técnica de un agente que pueda ayudar a la destoxificación y al abandono de la adicción a ciertas substancias, particularmente el tabaquismo.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere, en sentido amplio, a un medio para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de la adicción a substancias en un sujeto, que comprende administrar una dosis de ketamina eficaz para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de la adicción.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de ketamina en la fabricación de un medicamento para uso en un sujeto que sufre adicción a una substancia, para facilitar la destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción a la substancia, donde el medicamento consta de ketamina como único ingrediente activo para ayudar a la destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción; y donde dicho medicamento, opcionalmente, comprende además benzodiazepina en una cantidad eficaz para inhibir la disforia.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un dispositivo para la fabricación de un medicamento para uso en un sujeto que sufre adicción a una substancia eficaz para facilitar la destoxificación y/o para tratar la adicción a la substancia, siendo dicho dispositivo para la autoadministración de ketamina por parte del paciente, y comprendiendo un inhalador nasal que contiene una formulación de aerosol de ketamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, donde el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la formulación de aerosol que contenga una dosis de ketamina.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un medicamento que consta esencialmente de ketamina o que comprende ketamina y una benzodiazepina, estando la composición en forma de un chicle farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto preferido, la ketamina se administra a través de la mucosa, más preferiblemente por vía nasal. En otra realización, la presente invención proporciona la administración pulmonar de ketamina por inhalación. Cuando el estado de un paciente impide la administración nasal de ketamina, ésta puede substituirse por la administración ocular, usando, por ejemplo, gotas de ketamina. Además de la administración de ketamina a través de la mucosa, por ejemplo, nasal, transbucal, sublingual, vaginal y rectal, la invención contempla la administración oral (a través del tracto gastrointestinal, en lugar de la mucosa orofaríngea) y la administración parenteral, por ejemplo intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intraventricular o subcutánea.

También se ha descubierto que la administración de una dosis analgésica de ketamina proporciona ventajosamente un refuerzo potente para no caer en el comportamiento adictivo, por ejemplo, fumar o tomar drogas. La invención permite que el paciente se autoadministre el fármaco, lo cual facilita la destoxificación y el tratamiento de la adicción en una base de pacientes externos. La administración de ketamina en pulverizaciones nasales e inhaladores generalmente es aceptable desde el punto de vista social.

En una realización preferida, la invención proporciona medios para la destoxificación y el tratamiento de la adicción al tabaco, es decir, el tabaquismo.

Otra ventaja de la invención es que evita la administración de la substancia adictiva, particularmente nicotina, para el tratamiento de la adicción.

Otra ventaja adicional de la invención es que la ketamina es un fármaco barato, fácilmente adquirible, con efectos secundarios adversos sin trascendencia. De esta manera, la invención contempla ahorros adicionales al sistema sanitario sobrecargado.

La administración nasal de ketamina es rápida, permitiendo una acción rápida del fármaco, y se realiza fácilmente por un paciente no entrenado en la práctica médica.

En un aspecto, la dosis de ketamina para tratar la adicción es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. En un aspecto más preferido, la dosis de ketamina es de 0,05 a 0,7 mg/kg de peso corporal. En otra realización, la dosis total de ketamina por administración nasal varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg.

La presente invención contempla además la administración de una dosis de benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia que puede estar asociada con la administración de altas dosis de ketamina. En un aspecto preferido, la benzodiazepina se administra por vía nasal con la ketamina. Los efectos sedantes de la benzodiazepina también pueden reducir parte de la agitación y el nerviosismo que acompañan a la destoxificación (síndrome de abstinencia).

Debe indicarse que una ventaja adicional de la presente invención es que evita administrar a un paciente cantidades disfóricas o alucinógenas de ketamina proporcionando una dosis analgésica, que está muy por debajo del nivel asociado con la disforia o las alucinaciones.

Por consiguiente, en una realización preferida, la invención proporciona el uso de un dispositivo para la fabricación de un medicamento para la autoadministración de ketamina por el paciente. En su aspecto más amplio, el dispositivo de la invención comprende un inhalador nasal que contiene una formulación de aerosol de ketamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, donde el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la formulación de aerosol que contenga una dosis de ketamina eficaz para ayudar a la destoxificación y el tratamiento de la adicción. El dispersante puede ser un tensioactivo tal como, pero sin limitación, ésteres de ácido grasos de polioxietileno, alcoholes de ácidos grados de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán.

Particularmente, para el tratamiento de la adicción, el dispositivo proporciona una dosis medida de ketamina e incluye un mecanismo limitante de la dosis que limita el número de dosis, y preferiblemente incluye un tiempo de "cierre" antes de que pueda administrarse otra dosis.

La formulación de aerosol también comprende una benzodiazepina en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación de aerosol dispersada por el dispositivo contenga una dosis de la benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia, o un narcótico en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación de aerosol dispersada por el dispositivo contenga una dosis del narcótico eficaz para aliviar el dolor. La presente invención contempla además la inclusión de tanto una benzodiazepina como un narcótico en la formulación de aerosol.

De esta manera, es un objeto de la invención proporcionar medios para la autoadministración de un fármaco seguro no narcótico para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de una adicción.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar medios para la administración de un fármaco en una cantidad controlada para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de una adicción.

Es otro objeto de la invención proporcionar un dispositivo que pueda usarse fuera de un hospital o consultorio médico por personal no médico para la autoadministración nasal de ketamina.

Estos y otros objetos de la presente invención se harán más evidentes haciendo referencia a la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la invención proporciona la administración nasal de ketamina para facilitar la destoxificación y ayudar al tratamiento de la adicción a substancias, particularmente del tabaquismo.

En otra realización relacionada, la administración de ketamina puede usarse en el tratamiento de las náuseas agudas asociadas con el síndrome de abstinencia. La ketamina administrada a través de la mucosa, especialmente nasal o rectal, es particularmente atractiva para esta situación, ya que las náuseas impiden el uso de medicaciones orales. En particular, la ketamina puede aliviar el dolor que puede ser el causante de las náuseas, y puede aliviar el dolor abdominal que a menudo acompaña a las náuseas severas.

En un aspecto preferido, la administración de ketamina es una ayuda potente y eficaz para dejar de fumar. En un aspecto más preferido, la invención proporciona la administración a través de la mucosa, preferiblemente nasal, pero también incluyendo fecal, sublingual o rectal (por medio de un supositorio), por mencionar algunas vías preferidas. Varios individuos, de los que algunos presentan una fuerte adicción al tabaco, han podido romper la adicción por medio de la administración nasal de ketamina en lugar de fumar un cigarrillo cuando surge el deseo de fumar.

La invención se basa adicionalmente en el descubrimiento inesperado de que la administración nasal de ketamina es un potente refuerzo para abandonar y para evitar substancias aditivas, tales como fumar tabaco, los narcóticos y otras substancias. En particular, la administración nasal de ketamina ha permitido a los fumadores con una fuerte adicción dejar los cigarrillos inmediatamente. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría particular en cuanto al mecanismo por el cual la ketamina ayuda en el tratamiento de la adicción a substancias, se cree que las propiedades anestésicas compensan los efectos eufóricos de las substancias adictivas. Por ejemplo, cuando se fuma, se secretan endorfinas en respuesta a la hipoxia inducida por el monóxido de carbono (CO), y estas endorfinas proporcionan un potente refuerzo al hábito de fumar. La endorfinas son péptidos opiáceos que se unen a los mismos receptores que los opiáceos. Como se ha indicado anteriormente, la ketamina puede aliviar el dolor intratable que habitualmente se trata con opiáceos. De esta manera, la observación de que la administración de ketamina es muy eficaz en el tratamiento de la adicción al tabaco es coherente con la capacidad de la ketamina de suplementar o de superar a los opiáceos en el tratamiento del dolor.

Como se indica en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US95/02418, presentada el 24 de febrero de 1955, se ha descubierto que docenas de pacientes que sufren dolor intratable, migrañas, síndrome de fatiga crónica y otras afecciones asociadas con el dolor, se han beneficiado de la administración nasal de ketamina, y de los dispositivos modificados para la administración nasal de ketamina. Además, los pacientes adictos han descubierto que la ketamina nasal inhibe fuertemente el deseo de fumar.

Por consiguiente, en un aspecto preferido, la presente invención se refiere a medios para ayudar a la destoxificación y al tratamiento de una adicción a substancias, en una base de pacientes externos, por medio de la administración nasal o rectal de ketamina, y al uso de un dispositivo para la fabricación de un medicamento que se pueda usar por personal no médico para la autoadministración nasal o rectal de ketamina.

La ketamina puede prepararse en una formulación o composición farmacéutica apropiada para la administración a través de la mucosa, por ejemplo, nasal, bucal, sublingual o rectal.

Más adelante se describen con detalle formulaciones adecuadas. La ketamina puede formularse con un potenciador de la penetración en la mucosa para facilitar el suministro del fármaco a través de la mucosa. La formulación también puede prepararse con un pH optimizado para la solubilidad, estabilidad del fármaco, absorción a través de la mucosa y otras consideraciones.

La invención proporciona medios para la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de ketamina, es decir, una dosis eficaz facilita la destoxificación y ayuda en el tratamiento de la adicción a substancias. La dosis real variará dependiendo del peso corporal del paciente, la gravedad de la adicción a la substancia, la vía de administración, la naturaleza de medicaciones administradas conjuntamente, el número de dosis administrar al día, y otros factores considerados generalmente por el médico con experiencia habitual en la administración de fármacos. En una realización específica, la cantidad de ketamina administrada es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% de la cantidad usada para inducir anestesia. En otra realización específica, la dosis de ketamina es de 0,01 mg por kg de peso corporal (0,01 mg/kg) a 1 mg/kg; preferiblemente de 0,05 mg/kg a 0,7 mg/kg. En otra realización, la dosis total varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg. Preferiblemente, la dosis eficaz se valora bajo la supervisión de un médico o de un profesional sanitario, de forma que la dosis óptima para la aplicación particular se determine de forma precisa. De esta manera, la presente invención proporciona una dosis adecuada a cada paciente individual.

Una vez establecido el intervalo de dosificación para la administración a través de la mucosa, una ventaja adicional de la invención es que el paciente puede administrarse ketamina cuando sea necesario basándose en una relación dosis-efecto. De esta manera, la frecuencia de administración está bajo el control del paciente. Sin embargo, la relativamente baja dosis con cada administración reducirá la posibilidad de abuso.

Lo que es más importante, en el aspecto preferido para la administración a través de la mucosa, un paciente puede controlar la administración de la ketamina, porque la administración proporciona un control preciso sobre la dosificación y el efecto del fármaco usado para compensar los cambios en la actividad a lo largo del día. La administración de ketamina a través de la mucosa proporciona óptimamente una administración del fármaco basada en la relación dosis-efecto.

De esta manera, de acuerdo con la invención, el paciente puede administrarse de forma segura una cantidad de fármaco eficaz para ayudar en el síndrome de abstinencia y para el tratamiento de la adicción a una substancia, por medio del control de la cantidad y de la frecuencia de administración de una formulación de acuerdo con la invención.

El control seguro de la medicina regulado por el paciente para el tratamiento de la adicción es una ventaja importante, porque la adicción es un estado subjetivo. En este caso la ventaja es doble, ya que el paciente puede eliminar eficazmente o reducir en gran medida el ansia, y la posibilidad de reducir el ansia tendrá efectos psicológicos beneficiosos significativos. Una actitud psicológica positiva puede mejorar significativamente el curso y el resultado de un régimen de tratamiento, así como hacer que el proceso entero sea más llevadero para el paciente.

De forma similar, la ketamina, que no es adictiva por sí misma, es un refuerzo potente para evitar substancias adictivas. Para evitar el abuso de substancias por una personalidad adictiva, la ketamina para administración para ayudar a la destoxificación o para el tratamiento de la adicción a substancias puede proporcionarse en un dispositivo de dosis medidas, por ejemplo, un dispositivo que contenga un mecanismo limitante de la dosis. El mecanismo limitante de la dosis puede proporcionar un número limitado de dosificaciones de ketamina con un tiempo de "cierre" entre dosis para evitar una administración demasiado frecuente.

A lo largo de la memoria descriptiva se usan diversos términos, que se definen en este documento:

El término "mucosa" se refiere a un tejido que comprende membranas mucosa, tales como la mucosa nasal, la mucosa pulmonar, la mucosa oral (sublingual, bucal, faríngea) o rectal (por medio de un supositorio).

La expresión "administración a través de la mucosa", en todas sus formas gramaticales, se refiere a la administración de un fármaco a través de la membrana mucosa a la corriente sanguínea para el suministro sistémico del fármaco. Las ventajas de la administración a través de la mucosa para el suministro del fármaco son que no se requiere inyección usando una jeringa y una aguja, evita la necrosis que puede acompañar a la administración i.m. de fármacos, evita la necesidad de chupar constantemente una piruleta, y la administración de un fármaco a través de la mucosa es muy susceptible de autoadministración.

En un aspecto particular, la presente invención contempla además la administración pulmonar a través de un inhalador.

La expresión "potenciador de la penetración en la mucosa" se refiere a un reactivo que aumenta la velocidad o la facilidad de penetración de la ketamina a través de la mucosa, tal como, pero sin limitación, una sal biliar, ácido graso, tensioactivo o alcohol. En realizaciones específicas, el potenciador de la infiltración puede ser colato sódico, dodecil sulfato sódico, desoxicolato sódico, taurodesoxicolato, glicocolato sódico, dimetilsulfóxido o etanol. Los potenciadores de la penetración adecuados también incluyen ácido glicirretínico (Patente de Estados Unidos Nº 5.112.804 de Kowarski) y polisorbato-80, este último preferiblemente en combinación con un tensioactivo no iónico tal como nonoxynol-9, laureth-9, poloxamer-124, octoxynol-9 o lauramida-DEA (Patente Europea EP 0 242 643 B1 de Stoltz).

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad suficiente para demostrar una actividad deseada del fármaco. De acuerdo con la presente invención, en una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina facilita la destoxificación de un sujeto de una substancia adictiva. En otra realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que facilita el tratamiento de la adicción a una substancia, es decir, una cantidad eficaz como refuerzo para evitar la substancia adictiva o el comportamiento adictivo.

La expresión "adicción a una substancia" se refiere a una adicción o hábito asociado con una substancia adictiva particular. La expresión "substancia adictiva" se refiere a un fármaco o agente capaz de producir una adicción, incluyendo pero sin limitación narcóticos, depresivos, anfetaminas, analgésicos opiáceos, cocaína, marihuana, tabaco (particularmente el hábito de fumar, tanto por la euforia hipóxica leve que produce como por la nicotina contenida en el tabaco), y alcohol.

El sujeto en el que la administración de ketamina es un régimen terapéutico eficaz para el tratamiento de la adicción a una substancia preferiblemente es un ser humano, pero puede ser cualquier animal. De esta manera, como podrá apreciar fácilmente un especialista habitual en la técnica, los métodos y dispositivos en el contexto de la presente invención son particularmente adecuados para la administración de ketamina a cualquier animal, particularmente a un mamífero e incluyendo, pero sin limitación, animales domésticos tales como gatos o perros, animales de granja tales como, pero sin limitación, vacas, caballos, cabras, ovejas y cerdos, animales salvajes (tanto en el medio salvaje como en un zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., es decir, para uso veterinario.

La invención se describirá a continuación con más detalle, haciendo referencia particular a la administración a través de la mucosa, tal como nasal, pulmonar, rectal, transbucal y sublingual de ketamina y fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales con los que se puede administrar la ketamina.

Administración nasal/pulmonar

Las formulaciones que comprenden ketamina para uso en una amplia diversidad de dispositivos se diseñan para el suministro de composiciones farmacéuticas y formulaciones terapéuticas en el tracto respiratorio, preferiblemente en las vías nasales. La vía de administración preferida de la presente invención es una pulverización de aerosol para inhalación nasal. La ketamina, preferiblemente combinada con un agente de dispersión, o dispersante, puede administrarse en una formulación de aerosol como un polvo seco o en una solución o suspensión con un diluyente.

Como se usa en este documento, el término "aerosol" se refiere a la suspensión en el aire. En particular, aerosol se refiere a la particularización o atomización de una formulación de la invención y su suspensión en el aire. De acuerdo con la presente invención, una formulación de aerosol es una formulación que comprende ketamina para inhalación nasal o administración pulmonar.

Como se usa en este documento, el término "inhalador" se refiere tanto a dispositivos para administración nasal como a dispositivos para administración pulmonar de un fármaco, por ejemplo, en solución, en polvo y similares. Por ejemplo, el término "inhalador" pretende incluir un inhalador accionado por un propelente, tal como el que se usa para administrar antihistamínicos para ataques agudos de asma, y frascos de pulverización de plástico, tales como los que se usan para administrar descongestionantes.

Como se usa en este documento, el término "dispersante" se refiere a un agente que ayuda a la aerosolización de la ketamina o a la absorción de la ketamina en el tejido mucoso, o ambas cosas. En un aspecto preferido, el dispersante puede ser un potenciador de la penetración en la mucosa. Preferiblemente, el dispersante es farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o presentado en la farmacopea de Estados Unidos o en otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en seres humanos.

Los agentes de dispersión adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitación, tensioactivos y similares. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos que se usan generalmente en la técnica para reducir la agregación de ketamina inducida en la superficie causada por la atomización de la solución que forma el aerosol líquido. Son ejemplos no limitantes de tales tensioactivos tensioactivos tales como ésteres y alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán. Las cantidades de tensioactivos usadas variarán, estando generalmente dentro del intervalo del 0,001 al 4% en peso de la formulación. Los tensioactivos adecuados son bien conocidos en la técnica y pueden seleccionarse basándose en las propiedades deseadas, dependiendo de la formulación específica, la concentración de ketamina, el diluyente (en una formulación líquida) o la forma de polvo (en una formulación de polvo seco), etc.

Las formulaciones de aerosol líquidas contienen ketamina y un agente de dispersión en un diluyente fisiológicamente aceptable. Las formulaciones de aerosol en polvo seco útiles en la presente invención constan de una forma sólida finalmente dividida de ketamina y un agente de dispersión. Con la formulación de aerosol líquida o en polvo seco, la formulación debe aerosolizarse. Es decir, debe romperse en partículas líquidas o sólidas para asegurar que la dosis aerosolizada alcanza realmente las membranas mucosas de las vías nasales o el pulmón. La expresión "partícula de aerosol" se usa en este documento para describir la partícula líquida o sólida adecuada para administración nasal o pulmonar, es decir, la que alcanzará las membranas mucosas. También son importantes otras consideraciones, tales como la construcción del dispositivo de liberación, los componentes adicionales de la formulación y las características de las partículas. Estos aspectos de la administración nasal o pulmonar de un fármaco son bien conocidos en la técnica, y la manipulación de formulaciones, los medios de aerosolización y la construcción de un dispositivo de liberación requieren como máximo una experimentación rutinaria por un especialista habitual en la técnica.

En una realización particular, el diámetro dinámico medio de la masa será de 5 micrómetros o menor para asegurar que las partículas de fármaco alcanzan los alvéolos pulmonares (Wearley, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. en Ther. Drug Carrier Systems 8:333).

Con respecto a la construcción del dispositivo de liberación, en la práctica de la invención puede usarse cualquier forma de aerosolización conocida en la técnica, incluyendo pero sin limitación frascos de pulverización, nebulización, atomización o aerosolización por medio de una bomba de una formulación líquida, y aerosolización de una formulación de polvo seco.

Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo para aerosolización preferiblemente es un inhalador de dosis medidas. Un inhalador de dosis medidas proporciona una dosis específica cuando se administra, en lugar de una dosis variable dependiendo de la administración. Tal inhalador de dosis medidas puede usarse con una formulación de aerosol líquida o de polvo seco. Los inhaladores de dosis medidas son bien conocidos en la técnica. En un aspecto preferido, particularmente para el tratamiento de la adicción a una substancia, el inhalador de dosificación contiene un mecanismo de cierre para limitar la frecuencia de administración de dosis de ketamina. Tal dispositivo se prevé como un conmutador cambiable o programable externamente electrónico para diferentes situaciones, o un sistema hidráulico o de presión que requiere algún tiempo para recargarse.

Para la administración nasal, un dispositivo útil es un frasco pequeño y duro al que se asocia un pulverizador de dosis medidas. En una realización, la dosis medida se suministra extrayendo la solución de ketamina hasta el interior de una cámara de volumen definido, teniendo dicha cámara una abertura dimensionada para aerosolizar la formulación de aerosol por medio de la formación de una pulverización cuando se comprime un líquido en la cámara. La cámara se comprime para administrar la ketamina. En una realización específica, la cámara tiene un dispositivo de pistón. Tales dispositivos están disponibles en el mercado.

Como alternativa, puede usarse un frasco de plástico comprimible con una apertura u orificio dimensionado para aerosolizar una formulación de aerosol por medio de la formación de una pulverización cuando se comprime. La abertura normalmente se encuentra en la parte superior del frasco, y la parte superior generalmente está ahusada para ajustarse parcialmente a las vías nasales para una administración eficaz de la formulación de aerosol. Preferiblemente, el inhalador nasal proporcionará una cantidad medida de la formulación de aerosol, para la administración de una dosis medida del fármaco.

A menudo, la aerosolización de una formulación líquida o de polvo seco para inhalación en el pulmón requerirá un propelente. El propelente puede ser cualquier propelente usado generalmente en la técnica. Son ejemplos específicos no limitantes de tales propelentes útiles un clorofluorocarburo, un hidrofluorocarburo, un hidroclorofluorocarburo o un hidrocarburo, incluyendo trifluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o combinaciones de los mismos.

En Newman, S.P Aerosols and the Lung, Clarke, S.W. y Davia, D. editors, pág. 197-22 se describen sistemas de liberación de aerosol tales como el inhalador de dosis medida presurizado y el inhalador de polvo seco, y pueden usarse en relación con la presente invención.

Como se describe con detalle más adelante, una formulación de aerosol puede incluir otros ingredientes terapéutica o farmacológicamente activos además de la ketamina, tales como, pero sin limitación, una benzodiazepina o un analgésico narcótico.

En general, como se describe con detalle más adelante, la ketamina se introduce en el sujeto en la forma de aerosol en una cantidad comprendida entre 0,01 mg por kg de peso corporal del mamífero y 1 mg por kg de peso corporal de dicho mamífero. En una realización específica, la dosis se administra cuando es necesario. Un especialista habitual en la técnica puede determinar fácilmente un volumen o peso de aerosol correspondiente a esta dosis basándose en la concentración de ketamina en la formulación de aerosol.

Formulaciones de aerosol líquidas

En general, tales formas de dosificación contienen ketamina en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, agua estéril, solución salina, solución salina tamponada, solución de dextrosa y similares. En una realización específica, un diluyente que puede usarse en la presente invención es solución salina tamponada con fosfato, o una solución salina tamponada generalmente en el intervalo de pH comprendido entre 7,0 y 8,0, o agua.

La formulación de aerosol líquida para uso en la presente invención puede incluir, como ingredientes opcionales, vehículos, diluyentes, agentes solubilizantes o emulsionantes, tensioactivos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

La formulación puede incluir un vehículo. El vehículo es una macromolécula que es soluble en el sistema circulatorio y que es fisiológicamente aceptable, donde la aceptación fisiológica significa que los especialistas en la técnica aceptarían la inyección de dicho vehículo en un paciente como parte de un régimen terapéutico. El vehículo preferiblemente es relativamente estable en el sistema circulatorio y tiene una vida media en plasma aceptable para su eliminación. Tales macromoléculas incluyen, pero sin limitación, lecitina de soja, ácido oleico y trioleato de sorbitán, siendo preferido el trioleato de sorbitán.

Las formulaciones también pueden incluir otros agentes útiles para el mantenimiento del pH, la estabilización de la solución o para la regulación de la presión osmótica. Los ejemplos de los agentes incluyen, pero sin limitación, sales tales como cloruro sódico o cloruro potásico, y carbohidratos tales como glucosa, galactosa o manosa, y similares.

La presente invención contempla además el uso de formulaciones de aerosol líquidas que comprenden ketamina y otro fármaco terapéuticamente eficaz, tal como una benzodiazepina o un analgésico narcótico.

Formulaciones de aerosol en polvo seco

También se contempla que la formulación de aerosol puede prepararse como una formulación en polvo seco que comprende una forma en polvo finamente dividido de ketamina y un dispersante.

La formulación en polvo seco puede comprender un polvo seco finamente dividido que contiene ketamina, un agente dispersante y también un agente voluminoso. Los agentes voluminosos útiles en relación con la presente formulación incluyen agentes tales como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol, en cantidades que facilitan la dispersión del polvo desde el dispositivo.

La presente invención contempla además el uso de formulaciones de polvo seco que comprende ketamina y otro fármaco terapéuticamente eficaz, tal como una benzodiazepina o un analgésico narcótico.

Administración por medio de supositorios

La ketamina puede formularse en un matriz adecuada para inserción rectal (o vaginal), es decir, en un supositorio. De hecho, en la técnica se conocen muchas formulaciones de supositorio, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, Physician's Desk Reference, y en la Farmacopea de Estados Unidos.

La administración por medio de supositorios puede ser preferida en ciertas situaciones, por ejemplo, porque la convención y la clientela lo prefieren, o cuando la administración nasal se considera inaceptable.

Administración por medio de un parche bucal

La ketamina puede formularse en un parche bucal para administración a través del interior del carrillo. Puede apreciarse que un parche bucal constituye otra forma de administración a través de la mucosa. La tecnología para preparar formulaciones de parches bucales es conocida en la técnica, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.

Administración sublingual u orofaríngea

La ketamina puede formularse para administración sublingual y/u orofaríngea, incluyendo la administración transbucal. Por ejemplo, la ketamina puede incorporarse en una matriz de "caramelo", tal como la descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.671.953, en una base de chicle, o como una pastilla. En otra realización, la ketamina puede formularse en forma de una cápsula o píldora para colocarse debajo de la lengua.

Se contempla que la administración sublingual u orofaríngea puede ser deseable en relación con el tratamiento para dejar de fumar. La formulación para el suministro a través de la boca, además de tener los efectos mediados por la ketamina, también puede satisfacer el deseo de un fumador o de otro usuario del tabaco por la fijación oral. A este respecto, puede ser particularmente preferido un chicle.

Otras vías de administración

Como se ha indicado anteriormente, la presente invención no se limita a ningún modo o vía de administración particular de ketamina. Por consiguiente, cuando lo dicte la necesidad médica o la preferencia, puede realizarse la administración parenteral de ketamina para la destoxificación y el tratamiento de una adicción. En particular, para casos severos de síndrome de abstinencia acompañados por delirium tremens y otros síntomas físicos violentos, puede preferirse la ketamina intramuscular o intravenosa.

La invención contempla adicionalmente la administración de dosis sostenidas a largo plazo de ketamina, por ejemplo, por medio de un parche transdérmico, bombas osmóticas, una matriz polimérica u otros medios conocidos para la administración sostenida a largo plazo de un fármaco.

Fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales

Como se ha indicado anteriormente, la invención contempla la administración coordinada de ketamina con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco, en particular una benzodiazepina o un analgésico narcótico.

La coadministración de ketamina con una benzodiazepina está indicada para contrarrestar los efectos disfóricos o alucinógenos potenciales de la administración de una alta dosis de ketamina. De esta manera, una cantidad terapéuticamente eficaz de una benzodiazepina es una cantidad eficaz para inhibir la disforia. En otra realización, puede administrarse una cantidad de una benzodiazepina también eficaz para sedar al paciente.

Los efectos adversos leves de la ketamina, por ejemplo, disforia y/o alucinaciones, algunas veces denominados "sueños de ketamina" pueden aparecer tras la administración de una dosis mayor de 50 mg de ketamina y normalmente requieren dosis mayores de 100 mg de ketamina. Una ventaja de la presente invención es que la dosis eficaz de ketamina es un nivel eficaz para la analgesia, pero está por debajo del nivel que produce disforia. Sin embargo, es posible que un individuo pueda recibir una sobredosis, particularmente en respuesta a un episodio agudo. De esta manera, en ciertas circunstancias puede estar indicada la coadministración de una benzodiazepina.

Las benzodiazepinas que pueden administrarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, flurazepam (Dalmane), diazepam (Valium) y, preferiblemente, Versed. En un aspecto preferido, la formulación para administración a través de la mucosa para uso en la invención comprende ketamina y una benzodiazepina, estando cada una presente en un cantidad terapéuticamente eficaz.

La invención puede entenderse mejor haciendo referencia al siguiente ejemplo, que se proporciona simplemente a modo de ilustración y no pretende limitar la invención.

Ejemplo

El siguiente es un informe de casos en relación con K.N., un hombre de aproximadamente 40 años, y L.O., una mujer de aproximadamente 40 años. Los dos pacientes, que estaban casados entre sí, eran fumadores de 1-3 paquetes de cigarrillos al día desde hacía al menos 10 años. Ninguno de los tratamientos convencionales para dejar de fumar tuvo éxito con esta pareja. Por lo demás, los dos sujetos tenían buen estado de salud, sin historia de enfermedades. Después de la entrevista, se incluyeron en un grupo de administración de ketamina en pulverización nasal. K.N. afirmaba que no tenía adicción a los cigarrillos, sino que sólo fumaba cuando su esposa se encendía uno. En el cuestionario, ella admitió una fuerte adicción con síndrome de abstinencia.

Se les pidió que pasaran un corto periodo (1-2 horas) sin fumar un solo cigarrillo. A la pareja se le presentó un cigarrillo encendido y una lata de cerveza en el ambiente de una situación social. L.O. admitió un fuerte deseo de fumar. K.N. no tuvo tal ansia pero dijo que podría fumar si ella lo hacía. Se administraron 5 mg de ketamina nasal a L.O.. En 30 segundos, ella ya no tenía deseos de encender un cigarrillo. Se le dio el fármaco restante en el frasco de pulverización y se le dijo que tomara la misma dosis (una pulverización) en caso de que tuviera el deseo de encender un cigarrillo en el futuro.

El seguimiento por contacto telefónico a los cinco días no indicó ningún problema, excepto alguna irritabilidad. Ninguno de los pacientes experimentó una dificultad extrema para evitar el tabaco, y ninguno notificó que había fumado o usado cualquier producto del tabaco, drogas o alcohol.

El seguimiento durante semanas y varios meses indicó que la pareja había dejado el tabaco. A L.O. se le dijo que usará las 50 dosis (5 ml que contenían 250 mg de ketamina, 0,1 ml por dosis) de ketamina que recibió en el primer y único encuentro con el médico. Ella tuvo algún deseo de fumar después de los 5 días de síndrome de abstinencia agudo, pero la administración de una dosis nasal de ketamina solucionó este ansia. No se le pidió que renovara la medicación. La paciente notificó que no tenía adicción al tabaco ni a otro substituto y no ganó peso.

Los pacientes que iniciaron el tratamiento como fumadores y que deseaban dejar de fumar, han descubierto que la ketamina nasal suprime fuertemente el deseo de fumar. En total, los pacientes han tomado más de 100.000 dosis de ketamina nasal sin ningún problema significativo.

Claims (15)

1. Uso de ketamina en la fabricación de un medicamento para uso en un sujeto que sufre adicción a una substancia para facilitar la destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción a la substancia, donde el medicamento consta de ketamina como único ingrediente activo para ayudar a la destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción; y donde dicho medicamento, opcionalmente, comprende además benzodiazepina en una cantidad eficaz para inhibir la disforia.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el medicamento contiene una dosis de ketamina de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el medicamento contiene una dosis de ketamina de 0,05 a 0,7 mg/kg de peso corporal.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento está adaptado para la administración a través de la mucosa.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la administración a través de la mucosa se selecciona entre el grupo compuesto por administración nasal, orofaríngea, bucal, sublingual, rectal y vaginal.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el medicamento está en la forma de un chicle farmacéuticamente aceptable o un caramelo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento está adaptado para administración parenteral.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la administración parenteral se selecciona entre el grupo compuesto por administración intravenosa e intramuscular.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el sujeto sufre adicción al tabaco.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el uso comprende la administración de dosis sostenidas a largo plazo de ketamina.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde el medicamento está adaptado para la administración a través de un parche transdérmico.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el medicamento está adaptado para la administración oral en el tracto gastrointestinal.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la adicción al tabaco es el hábito de fumar.

14. Uso de un dispositivo para la fabricación de un medicamento para uso en un sujeto que sufre una adicción a una substancia eficaz para facilitar la destoxificación y/o para tratar la adicción a la substancia, siendo dicho dispositivo para la autoadministración de ketamina por el paciente, y comprendiendo un inhalador nasal que contiene una formulación de aerosol de ketamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, donde el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la formulación de aerosol que contiene una dosis de ketamina.

15. Una composición farmacéutica que contiene un medicamento que consta esencialmente de ketamina o que comprende ketamina y una benzodiazepina, estando la composición en forma de un chicle farmacéuticamente aceptable.