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ES2201104T3 - Derivados de benzociclohexilimidazoltiona. - Google Patents

Derivados de benzociclohexilimidazoltiona.

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Publication number
ES2201104T3
ES2201104T3 ES95916449T ES95916449T ES2201104T3 ES 2201104 T3 ES2201104 T3 ES 2201104T3 ES 95916449 T ES95916449 T ES 95916449T ES 95916449 T ES95916449 T ES 95916449T ES 2201104 T3 ES2201104 T3 ES 2201104T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tetrahydronaphthalen
formula
difluoro
alkyl
hydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES95916449T
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory R. Martinez
David B. Repke
Philip J. Teitelbaum
Keith A. M. Walker
Owen W. Gooding
Roger L. Whiting
Rekha P. Bansal
Alexander V. Muehldorf
Counde O'yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
Roche Palo Alto LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from US08/233,655 external-priority patent/US5438150A/en
Priority claimed from US08/403,209 external-priority patent/US5538988A/en
Application filed by Roche Palo Alto LLC filed Critical Roche Palo Alto LLC
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS BENZOCICLO-ALQUILAZOLTIONA DE **FORMULA**, DONDE N ES 0, 1 O 2; T ES O, 1, 2 O 3; R1 ES, INDEPENDIENTEMENTE, HALO, HIDROXI, O CSUB,1-4ALQUILOXI; Y R2 ESTA UNIDO EN POSICION AL, BE O GA, Y ES UN GRUPO SELECCIONADO ENTRE LAS FORMULAS (A), (B), Y (C), LOS CUALES SON INHIBIDORES DE DOPAMINA BE-HIDROXILASA, EN LOS CUALES LA PORCION BENZOCICLO-ALQUIL DEL COMPUESTO SE SELECCIONA ENTRE INDANIL, 1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTENIL Y 6,7,8,9-TETRAHIDRO-5H-BENZOCICLO-HEPTENIL (EN EL CUAL EL BENZO SE SUSTITUYE OPCIONALMENTE CON DOS O TRES SUSTITUYENTES), Y LA PORCION AZOLTIONA DEL COMPUESTO SE SELECCIONA ENTRE 2-TIOXO-2,3DIHIDRO-1H-IMIDAZOL-3-IL, 5-TIOXO-4,5-DIHIDRO-1H-[1,2,4]-TRIAZOL4-IL Y 5-TIOXO-4,5-DIHIDRO-1H-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL, (CADA UNO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR , DESDE UNO HASTA TRES SUSTITUYENTES); Y LOS PRECURSORES DE MEDICAMENTOS, SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ISOMEROS INDIVIDUALES, Y MEZCLAS DE ISOMEROS, ASI COMO LOS METODOS DE UTILIZACION Y PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS BENZOCICLO-ALQUILAZOLTIONA.

Description

Derivados de benzociclohexilimidazoltiona.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de la dopamina \beta-hidroxilasa de benzociclohexilimidazoltiona novedosos y a los métodos para usar y preparar tales inhibidores.
Descripción del campo
La dopamina es un neurotransmisor de catecolamina encontrado predominantemente, junto con los receptores dopaminérgicos específicos, en el sistema nervioso central. La norepinefrina es una catecolamina circulante, que actúa en los receptores adrenérgicos diferenciados en los sistemas periféricos. La dopamina \beta-hidroxilasa (DBH) cataliza la conversión de dopamina en norepinefrina y se encuentra tanto en las neuronas simpáticas centrales como en las periféricas. La inhibición de la DBH eleva simultáneamente los niveles de dopamina bloqueando su metabolismo y reduce los niveles de norepinefrina bloqueando su síntesis. Por tanto, los fármacos que inhiben la DBH son útiles para tratar las enfermedades asociadas con los niveles reducidos de dopamina (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson) y para tratar las enfermedades asociadas con los niveles elevados de norepinefrina (por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, etc.). El ácido fusárico, un inhibidor de la DBH, disminuye los temblores y otras anomalías asociadas con la enfermedad de Parkinson. El ácido fusárico también reduce la tensión arterial en los pacientes hipertensos; sin embargo, también se observa la liberación de norepinefrina de la glándula suprarrenal y una taquicardia resultante. Se conocen otros inhibidores de la DBH más selectivos, pero a menudo tienen efectos desventajosos.
Los documentos EP-A-0 207 563, US-A-3 567 942, Chem. Abs. 75 (1971), 766838 RN 33457-39-5 y Chem Abs. 110 (1989), 38996 g y RN 118 240-10-1 describen ciertos derivados del tetrahidronaftaleno \alpha-sustituidos, principalmente como agentes de control de malas hierbas o agentes fungicidas.
J. Med. Chem. 29 (1986), 2465-2472, J. Med. Chem. 30 (1987), 486-494 y J. Med. Chem. 33 (1990), 787-789 describen ciertos inhibidores de la dopamina \beta-hidroxilasa. Los compuestos consisten en un resto fenilo opcionalmente sustituido y un grupo funcional imidazol-2-tiona que están conectados mediante un espaciador flexible (cadena de alquilo opcionalmente sustituida de longitud variable).
J. Med. Chem. 32 (1989), 779-783, J. Med. Chem. 33 (1990) 1541-1574 y J. Med. Chem. 36 (1993), 2542-2551 describen ciertas 2-amino-tetralinas que muestran interacciones con el receptor 5-HT_{14} o actúan como un ligando para un receptor novedoso con actividad neuromoduladora similar a \delta.
Chem. Lett. 2 (1984), 239-242 describe un hidruro quiral, que puede reducir las cetonas cíclicas proquirales, tales como las \beta-tetralonas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, II ó III
1
en las que:
t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es independientemente halo, hidroxi o alquiloxi(C_{1-4}); y
R^{2} es un grupo de fórmula (a):
2
en la que:
R^{3} es hidro, R^{4} es hidro y R^{5} es -NHR^{10}; o
R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro y R^{5} es hidro; o
R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro y R^{5} es -NHR^{10}; o
R^{3} es -NHR^{10} y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro; o
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es alquilo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, formilo, 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) o -CH_{2}NHR^{13} y R^{5} es hidro; o
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o-C(O)R^{14} y R^{5} es ciano, hidroximetilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo, -C(O)R^{14}, -C(NH)NR^{15}R^{16} o -CH_{2}NR^{10}R^{17}; y
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9} y R^{4} y R^{5} son dependientemente di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo o hidroximetilo;
R^{6} es un grupo de fórmula (d):
3
en la que:
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es hidro y R^{21} es -NR^{25}R^{26}; o
R^{19} es -NR^{25}R^{26}, R^{20} y R^{21} son cada uno hidro; o
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es -CH_{2}NR^{25}R^{26} y R^{21} es hidro; y
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o -C(O)R^{14} y R^{21} es -CH_{2}NR^{25}R^{26};
R^{7} es un grupo de fórmula (g):
4
en la que:
R^{4'} es hidro y R^{5'} es -NHR^{10}; o
R^{4'} es alquilo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) o -CH_{2}NHR^{13} y R^{5'} es hidro; o
R^{4'} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o -C(O)R^{14} y R^{5'} es hidroximetilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo,
-C(O)R^{14}, -C(NH)NR^{15}R^{16} o -CH_{2}NR^{10}R^{17}; o
R^{4'} y R^{5'} son dependientemente di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo o hidroximetilo;
R^{28} es alquilo(C_{2-6}) {alquilo que está además sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de-N(R^{29})_{2}, -C(O)OR^{30}, -PO(OR^{30})_{2}, -SO_{3}R^{30}, -SO_{2}NHR^{30} y -OR^{30}};
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{9} es carboxi, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo, carbamoílo o un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo (grupo que está además opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazo-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo);
R^{10} es hidro, alcanoílo(C_{1-4}), trifluoro-alcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo, amino-alcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})amino-alcanoílo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), un grupo seleccionado de aroílo y heteroaroílo (aroílo y heteroaroílo que están además opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazol-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo o -C(NR^{11})NHR^{12};
R^{11} y R^{12} son independientemente hidro, acetilo o terc-butoxicarbonilo;
R^{13} es hidro, alquilo(C_{1-4}), alcanoílo(C_{1-4}), trifluoro-alcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo,
alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo, amino-alcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), di-
alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), carboxi-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-oxi-carbonil-alquilo(C_{1-4}), carbamoíl-alquilo(C_{1-4}), un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}), y heteroaril-alquilo(C_{1-4}), (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están además opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazol-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo o -C(NR^{11})NHR^{12};
R^{14} es amino, hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), 2-(dimetilamino)etilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2-(dimetilamino)etilmercapto, 4-(metilsulfonilamino)anilino o 1H-tetrazol-5-ilamino;
R^{15} y R^{16} son independientemente hidro, alquilo(C_{1-4}) o trifluoro-alquilo(C_{1-4});
R^{17} es hidro o alquilo(C_{1-4});
R^{25} es hidro o alquilo(C_{1-4});
R^{26} es L-alanilo, L-arginilo, L-asparaginilo, L-\alpha-aspartilo; L-\beta-aspartilo, L-cisteinilo, L-glutaminilo, L-\alpha-glutamilo, L-\gamma-glutamilo, N-alcanoílo(C_{1-4})-L-\alpha-glutamilo, N-alcanoílo(C_{1-4})-L-\gamma-glutamilo, glicilo, L-histidilo, L-isoleucilo, L-leucilo, L-lisilo, L-metionilo, L-ornitinilo, L-fenilalanilo, L-prolilo, L-serilo, L-treonilo, L-triptofilo, L-tirosilo, L-valilo, 1-amino-ciclopropilcarbonilo, 1-aminociclobutilcarbonilo, 1-aminociclo-pentilcarbonilo o 1-aminociclohexilcarbonilo;
R^{29} es independientemente hidro, acetilo o trifluoroacetilo;
R^{30} es independientemente hidro o alquilo(C_{1-5});
arilo significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono e incluye anillos aromáticos carbocíclicos condensados o monocíclicos, estando además el resto arilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano;
aroílo significa el radical -C(O)R, en el que R es arilo, tal como se definió anteriormente;
heteroarilo significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos, de 1 a 5 de los cuales son heteroátomos escogidos de N, O o S e incluye anillos aromáticos monocíclicos, heterocíclicos condensados y heterocíclicos y carbocíclicos condensados, estando además el resto heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano;
heteroarilo significa el radical -C(O)R, en el que R es heteroarilo tal como se definió anteriormente;
y las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos.
Los compuestos preferidos se definen en las reivindicaciones dependientes.
Otro aspecto de esta invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III, o un isómero individual, una mezcla de isómeros o la sal o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I, II ó III, o de un isómero individual, mezcla de isómeros o la sal o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar un estado que puede mejorar mediante la inhibición de la dopamina \beta-hidroxilasa en un animal que necesite la misma, concretamente para tratar la enfermedad de Parkinson, la hipertensión o la insuficiencia cardiaca congestiva.
Otro aspecto de esta invención son los procedimientos para preparar compuestos de la fórmula II o III, que se explican en la "Descripción detallada de la invención".
Otro aspecto de esta invención es un compuesto de la fórmula:
5
concretamente, (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina.
Otro aspecto de esta invención son los procedimientos para preparar (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (véase la "Descripción detallada de la invención").
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se usan en el presente documento:
"Alquilo(C_{1-4})" significa un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo).
"Trifluoroalquilo(C_{1-4})" significa un radical alquilo tal como se definió anteriormente que tiene desde uno hasta el número de átomos de carbono designados en el que está contenido un grupo trifluorometilo (por ejemplo, trifluoroalquilo(C_{1-4}) incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-1-propilo, 1,1,1-trifluoro-2-propilo, etc.)
"Alquiloxi(C_{1-4})" significa el radical -OR, en el que R es alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono designados (por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 1-butiloxi, 2-butiloxi, 2-metil-1-propiloxi y 2-metil-2-propiloxi).
"Arilo", tal como en arilo o aril-alquilo(C_{1-4}), significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y que incluye anillos aromáticos monocíclicos o carbocíclicos condensados (por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo), opcionalmente sustituido además con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano.
"Aroílo" significa el radical -C(O)R, en el que R es arilo tal como se definió anteriormente (por ejemplo, benzoílo).
"Heteroarilo", tal como en heteroarilo o heteroaril-alquilo(C_{1-4}), significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos, de 1 a 5 de los cuales son heteroátomos escogidos de N, O o S y que incluye anillos aromáticos monocíclicos, heterocíclicos condensados y heterocíclicos y carbocíclicos condensados (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, purinilo, isoquinolilo, pterdinilo, perimidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo) opcionalmente sustituidos además con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano.
"Heteroaroílo" significa el radical -C(O)R, en el que R es heteroarilo tal como se definió anteriormente (por ejemplo, nicotinoílo, 2-furanoílo, picolinoílo).
"Carbamoílo", tal como en carbamoílo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo o carbamoíl-alquilo(C_{1-4}), significa aminocarbonilo.
"Alcanoílo(C_{1-4})", significa el radical -C(O)R que tiene desde uno hasta 4 átomos de carbono designados (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo).
"Halo" significa fluoro, cloro o bromo.
"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones alquilantes e incluye halo y alcano, o arenosulfoniloxi, tal como mesiloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y tosiloxi.
"Animal" incluye humanos, mamíferos no humanos, por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos y ciervos, y no mamíferos, por ejemplo, aves.
En tanto que el término "enfermedad" se use en esta memoria, incluye cualquier estado de mala salud de un animal o parte del mismo e incluye un estado de mala salud que puede estar producido por, o incidir con el tratamiento médico o veterinario aplicado a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de tal tratamiento.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable ni biológicamente ni en otro caso e incluye lo que es aceptable para el uso veterinario, así como para el uso farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se definieron anteriormente, y que tienen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes pueden reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y
N-metilglucamina.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella cantidad que, cuando se administra a un animal para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) evitar que se produzca la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} o R^{5} es amino o en la que R^{4} o R^{5} es aminometilo, pueden reaccionar con aminoácidos para dar los compuestos de la fórmula II. Los aminoácidos adecuados incluyen L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, L-glutamina, ácido L-glutámico, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-ornitina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina o L-valina y aminoácidos cíclicos aquirales tales como el ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (cicloleucina) o 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico. El grupo aminoácido confiere propiedades hidrófilas a la molécula. La hidrofilicidad promueve la solubilidad en agua de la molécula. El enlace amida se escinde posteriormente in vivo por proteolisis. Por tanto, los compuestos de fórmula II son profármacos solubles en agua para los compuestos de fórmula I en la que R^{3} o R^{5} es amino o en la que R^{4} o R^{5} es aminometilo.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es hidro, pueden reaccionar para formar un enlace ditio con un grupo alquiloC_{2-6} que está sustituido por de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de -N(R^{29})_{2}, -C(O)OR^{30}, -PO(OR^{30})_{2}, -SO_{3}R^{30}, -SO_{2}NHR^{30} y -OR^{30}, en las que R^{29} es independientemente hidro, acetilo o trifluoroacetilo y cada R^{30} es independientemente hidro o alquilo(C_{1-5}). El grupo alquilo sustituido confiere propiedades hidrófilas a la molécula. La hidrofilicidad promueve la solubilidad en agua de la molécula. El enlace ditio se escinde posteriormente in vivo mediante transformación química, enzimática o metabólica. Por tanto, los compuestos de fórmula III son profármacos solubles en agua para los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es hidro.
Los compuestos de fórmulas I, II y III son derivados de la benzociclohexilimidazoltiona.
El carbono monovalente del grupo benzociclohexilo puede ser un centro quiral. Por tanto, los compuestos de fórmula I y ciertos compuestos usados en la síntesis de los mismos pueden existir como cualquiera de un par de enantiómeros de quiralidad opuesta o como una mezcla de tales enantiómeros. Los compuestos de las fórmulas II y III contienen cada uno, uno o dos centros quirales. Los compuestos de las fórmulas II y III que contienen dos centros quirales tienen dos pares de enantiómeros (es decir, cuatro diastereómeros) y pueden existir como uno cualquiera de los enantiómeros o como una mezcla de los mismos. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de la secuenciación de R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Cuando están presentes dos centros quirales, a la configuración de cada centro quiral se le asigna un descriptor R o S, según sea apropiado. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, véase "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985). A menos que se indique lo contrario, la ilustración, descripción o denominación de un compuesto quiral particular de las fórmulas I, II, III, 1-6, 8-32, 44-46 y 48 en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones pretenden incluir ambos enantiómeros individuales y las mezclas, racémicas u otras de los mismos.
La parte R^{2} de imidazoltiona de la molécula se refiere al grupo de compuestos de fórmula I, definido específicamente como un grupo de fórmula (a):
6
denominado 1,3-dihidroimidazol-2-tiona cuando forma el nombre original o 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazolilo cuando forma un prefijo del nombre original.
Ciertos grupos R^{2} y R^{6} existen en equilibrio tautomérico entre los tautómeros tioxo y mercapto (por ejemplo, un grupo de fórmula (a) en que R^{3} es hidro). Los compuestos de fórmula I o II que contienen grupos que pueden existir como cualquier tautómero se nombran, ilustran o en caso contrario se describen en esta solicitud como tionas o derivados tioxo sustituidos. Sin embargo, ha de entenderse que los tautómeros mercapto también están englobados por tales nombres, ilustraciones y descripciones.
Los compuestos de fórmulas I, II y III se nombran por AUTONOM Versión 1.0 de Beilstein-Institut y Springer-Verlag Berlin Heidelberg, un sistema informático completamente automático para asignar directamente la nomenclatura sistemática de la IUPAC a partir de los diagramas estructurales de los compuestos orgánicos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en la que t es 0 y es un grupo de fórmula (a), es decir de la fórmula:
7
se nombra 5-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona cuando R^{5} es aminometilo y se nombra como ácido 3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico cuando R^{5} es carboxi.
Un compuesto de fórmula II en la que t es 0 y R^{6} es un grupo de fórmula (d), en la que R^{21} es L-\alpha-aspartilaminometilo, es decir, de la fórmula:
8
se nombra como ácido 3S-amino-N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]succinámico.
Un compuesto de fórmula III en la que t es 0 y R^{7} es un grupo de fórmula (g), en la que R^{5'} es aminometilo y R^{28} es 2-amino-2-carboxietilo, es decir, de la fórmula:
9
se nombra como ácido 2-amino-3-[5-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico.
Realizaciones preferidas actualmente
Aunque la amplitud de compuestos a los que se dirige la invención es tal como se expone en el Sumario de la Invención, se prefieren ciertos compuestos de las fórmulas I, II y III. Los compuestos de fórmula I en los que R^{2} es un grupo de fórmula (a) se designan como compuestos de fórmula I(a). Los compuestos preferidos de fórmula I(a) son aquellos en los que R^{5} es di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo o -CH_{2}NHR^{10}. Los compuestos más preferidos de fórmula I(a) son aquéllos en los que t es 2, cada R^{1} es fluoro, preferiblemente en las posiciones 5 y 7, y R^{5} es -CH_{2}NHR^{10}, en donde R^{10} es hidro, carbamoílo o alcanoílo(C_{1-4}), preferiblemente acetilo, particularmente el enantiómero S de la misma.
Los compuestos preferidos de fórmula II son aquéllos en los que R^{21} es -CH_{2}NHR^{26}. Los más preferidos son los compuestos de fórmula II en los que t es 2, cada R^{1} es fluoro, preferiblemente en las posiciones 5 y 7 y R^{21} es -CH_{2}NHR^{26}, preferiblemente en los que R^{26} es arginilo, \alpha-aspartilo, \beta-aspartilo, histidilo u ornitinilo.
Los compuestos preferidos de fórmula III son aquellos en los que R^{5'} es di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo o
-CH_{2}NHR^{10}. Los más preferidos son los compuestos de fórmula III en los que t es 2, cada R^{1} es fluoro, preferiblemente en las posiciones 5 y 7, R^{5'} es di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo o -CH_{2}NHR^{10} y R^{28} es un grupo seleccionado de etilo, 1,1-dimetiletilo y propilo (grupo que está adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de carboxi, metoxicarbonilo, amino y trifluoroacetilamino, preferiblemente en los que R^{28} es (R)-2-amino-2-metoxicarboniletilo, (R)-2-amino-2-carboxietilo, (R)-2-trifluoroacetilamino-2-metoxicarboniletilo, 2-aminoetilo, (S)-2-amino-2-carboxi-1,1-dimetiletilo o 3-amino-3-carboxi-1-propilo.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores de la dopamina \beta-hidroxilasa. De acuerdo con esto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades que pueden mejorar mediante la inhibición de la dopamina \beta-hidroxilasa. Por ejemplo, en tanto que los compuestos de la invención bloquean la biosíntesis de norepinefrina, son útiles en el tratamiento de enfermedades producidas o agravadas por un estado hipersimpático. En particular, dado que los compuestos de la invención son vasodilatadores periféricos, son útiles como agentes reductores de la poscarga, en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Además, dado que los compuestos de la invención reducen los niveles de norepinefrina, alivian los efectos perjudiciales para el miocardio que produce la actividad hipersimpática en la insuficiencia cardiaca congestiva. Por tanto, los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva porque producen una mejora inicial en el gasto cardiaco mediante la reducción de la poscarga y una mejora continua en la función cardiaca mediante la reducción de los niveles de norepinefrina en el tejido del miocardio.
Las propiedades de inhibición de la dopamina \beta-hidroxilasa de los compuestos de prueba pueden determinarse mediante un ensayo in vitro reconocido en la técnica que depende de la conversión catalizada por la DBH de tiramina en octopamina y de la inhibición de la actividad de la DBH mediante los compuestos de prueba y se describe específicamente en el ejemplo 48. Las propiedades de inhibición de la dopamina \beta-hidroxilasa de los compuestos de prueba también puede determinarse mediante un ensayo in vivo reconocido en la técnica que depende de las concentraciones tisulares de dopamina y norepinefrina y del efecto de los compuestos de prueba sobre ellas (por ejemplo, véase el autor: B.A. Berkowitz et al., 1988, J. Pharm. Exp. Ther. 245, 850-857) y se describe específicamente en el ejemplo 49. Las propiedades de disminución de la tensión arterial de los compuestos de prueba pueden determinarse mediante un ensayo in vivo utilizando ratas espontáneamente hipertensas, lo que se describe específicamente en el ejemplo 50.
Administración y composición farmacéutica
En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, o bien de forma única o en combinación con otro compuesto de la invención o con otro agente terapéutico. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, de la edad y de la salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto usado y de otros factores. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede oscilar desde 0,1 miligramos por kg (mg/kg) de peso corporal por día hasta 30 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, la cantidad será de 1,0 a 10 mg/kg/día. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz para un humano de 70 kg puede oscilar desde 7,0 hasta 2100 mg/día, preferiblemente desde 70 hasta 700 mg/día.
Un experto habitual en la técnica del tratamiento de tales enfermedades podrá determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para una enfermedad dada sin indebida experimentación y dependiendo del conocimiento personal y de la descripción de esta solicitud. En general, los compuestos de la invención se administrarán como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes vías: oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). Las composiciones pueden tomarse en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada y están compuestas, en general, de un compuesto de la invención en combinación al menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente al beneficio terapéutico del compuesto de fórmula I. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que generalmente está disponible para uno experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de calcio, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de agua, etanol, glicerol, propilén glicol y varios aceites, incluyendo los de origen sintético, vegetal, animal o del petróleo (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc.). Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar el compuesto de la invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son el nitrógeno, dióxido de carbono, óxido nitroso, etc. Otros vehículos farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones se describen en A.R. Alfonso, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17ª ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company.
La cantidad de un compuesto de la invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de formulación, del tamaño de la dosis unitaria, del tipo de excipiente y de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica de las ciencias farmacéuticas. En general, la composición final comprenderá desde el 10% en peso hasta el 90% en peso del compuesto, preferiblemente desde el 25% en peso hasta el 75% en peso, siendo el resto el excipiente o excipientes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra en una forma de dosificación unitaria única para el tratamiento continuo o en una forma de dosificación unitaria única a voluntad, cuando se requiere específicamente el alivio de los síntomas. Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I se describen en el ejemplo 52.
Química
Compuestos de fórmula I(a)
Un método para preparar los compuestos de referencia de fórmula I(a) en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro, se representa mediante el siguiente esquema de reacción I:
Esquema I
10
en el que L es un grupo saliente, R^{31} es alquilo, preferiblemente metilo o etilo y cada uno de n, t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de referencia de fórmula I(a) en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro (Fórmula 1) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con ácido tiociánico en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes adecuados, etc.) y, preferiblemente, metanol. La reacción se lleva a cabo con tiocianato de potasio en presencia de ácido acuoso (por ejemplo, ácido clorhídrico diluido, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, etc.), a de 50 a 100ºC, normalmente a de 70 a 90ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, y requiere de 1 a 5 horas.
Los compuestos de fórmula 2 pueden prepararse mediante aminación reductora de un dialquioxiacetaldehído, preferiblemente dimetoxiacetaldehído o dietoxiacetaldehído, con un compuesto de fórmula 3. La aminación reductora se lleva a cabo en presencia de un agente reductor químico (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, etc.) o hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, paladio sobre carbono, H_{2}, níquel Raney®, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc.). Opcionalmente, el agua se elimina de la mezcla de reacción mediante métodos estándar (por ejemplo, con agentes desecantes tales como tamices moleculares o por azeotropía). Detalles adicionales de las etapas de reacción explicadas en este párrafo y en el anterior se proporcionan en el ejemplo de referencia 3, posteriormente. Alternativamente, los compuestos de fórmula 2 pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula 7:
11
con una 2,2-dialquiloxietilamina, preferiblemente 2,2-dimetoxietilamina o 2,2-dietoxietilamina.
Los compuestos de fórmula 3 pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con una sal azídica apropiada (por ejemplo, azida de sodio, azida de litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF)), para dar una azida de fórmula 4 y después reduciéndola. La reacción con la sal de azida se lleva a cabo a de 50 a 90ºC, normalmente a de 50 a 60ºC y preferiblemente a aproximadamente 50ºC, y requiere de 12 a 18 horas. La reducción del compuesto de fórmula 4 puede realizarse por hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, paladio al 10% sobre carbono; o H_{2}, platino sobre carbono, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, etanol). Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 8, posteriormente.
Los compuestos de fórmula 5 se preparan tratando un compuesto de fórmula 6 con un agente apropiado para crear el grupo L saliente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 5 en la que L es mesiloxi pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 6 con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc.). La reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina a de -20 a 5ºC, normalmente a de -15 a 5ºC y preferiblemente a aproximadamente-10ºC, y requiere de 3 a 15 horas (para más detalles, véase el ejemplo 5, posteriormente).
Un método alternativo para preparar los compuestos de referencia de fórmula I(a) en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro, se representa mediante el siguiente esquema de reacción II:
Esquema II
12
en el que R^{31} es alquilo, preferiblemente metilo o etilo y cada uno de n, t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de referencia de fórmula I(a) en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 9 con una 2,2-dialquiloxietilamina, preferiblemente 2,2-dimetoxietilamina o 2,2-dietoxietilamina, en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMSO, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU)) para dar un compuesto de fórmula 8 y luego tratar el compuesto de fórmula 8 con ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) para realizar el cierre del anillo. La reacción con la amina se lleva a cabo a de 20 a 90ºC, normalmente a de 70 a 90ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 85ºC, y requiere de 1 a 2,5 horas. El tratamiento con ácido y el cierre del anillo resultante se lleva a cabo a de 20 a 90ºC, normalmente a de 70 a 85ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, y requiere de 3 a 72 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 11, posteriormente.
Los compuestos de fórmula 9 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados). La reacción se lleva a cabo a de 0 a 50ºC, normalmente a de 10 a 30ºC y preferiblemente a aproximadamente 20ºC, y requiere de 3 a 18 horas (para más detalles, véase el ejemplo 7, posteriormente).
Un método para preparar los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9} se representa mediante el siguiente esquema de reacción II:
Esquema III
13
en el que L es un grupo saliente y cada uno de n, t, R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{9} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I(a) en la que R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9} (fórmula 10) pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula 11 con un agente alquilante de fórmula L-(CH_{2})_{q}R^{9} para dar la sal de imidazolio correspondiente y después realizando una sulfuración. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, DMF, THF, cualquier mezcla de disolventes adecuados), preferiblemente acetonitrilo o DMF, a de 0 a 160ºC, normalmente a aproximadamente 25ºC hasta reflujo, y requiere de 1 a 16 horas. La sulfuración se lleva a cabo con azufre en una base débil adecuada (por ejemplo, trietilamina, piridina, cualquier mezcla apropiada de bases débiles, preferiblemente una mezcla de trietilamina y piridina) a de 50 a 125ºC, normalmente a de 80 a 100ºC y preferiblemente, a aproximadamente 90ºC, y requiere de 1 a 8 horas. De una forma similar, los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} es amino pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 11 con un amino-arilo o alquilsulfonato (por ejemplo, O-mesitilenosulfonil-hidroxilamina, O-metanosulfonilhidroxilamina o ácido O-hidroxilaminosulfónico) para dar la sal de 3-aminoimidazolio correspondiente y luego someter a sulfuración. La reacción con el sulfonato se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, cloruro de metileno, THF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente acetonitrilo) a de 0 a 40ºC, normalmente a de 10 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 20ºC, y requiere de 0,5 a 18 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 10, posteriormente.
Los compuestos de fórmula 11 pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula 5 con un imidazol apropiadamente sustituido en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, MDSO, acetonitrilo). La reacción se lleva a cabo a de 50 a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 85ºC, y requiere de 8 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 8, posteriormente). De una forma similar, los compuestos de fórmula 11 pueden prepararse haciendo reaccionar una 2-bromo-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ona apropiadamente sustituida con un imidazol apropiadamente sustituido y luego sometiendo a reducción. La reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, hidróxido de paladio) en un disolvente ácido adecuado (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético, cualquier mezcla apropiada de ácidos (de 21,77 a 1450 Pa (de 15 a 100 psi), normalmente de 58,07 a 87,0 Pa (de 40 a 60 psi) y, preferiblemente, a aproximadamente 72,5 Pa (50 psi)), y requiere de 1 a 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 11 pueden prepararse tratando un compuesto correspondiente de fórmula I con níquel Raney®. El tratamiento con níquel Raney® se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, metanol, ácido acético, agua, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente etanol) a de 0 a 100ºC, normalmente a de 25 a 80ºC y, preferiblemente a aproximadamente 80º, y requiere de 0,25 a 4 horas (para más detalles, véase el ejemplo 14, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula 11 en el que R^{4} y R^{5} son ambos hidro con una sal de N,N-metilenamonio apropiadamente disustituida (por ejemplo, una sal de N,N-dialquil(C_{1-4})metilenamonio, tal como cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio, cloruro de N,N-dietilmetilenamonio y similares, cloruro de 1-metilenpiperidinio, un cloruro de 4-metilenmorfolinio) y luego sometiendo a sulfuración. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMPU, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 50 a 100ºC, normalmente a de 80 a 100ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 95ºC, y requiere de 4 a 18 horas.
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} es hidro pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 11 con una base fuerte (por ejemplo, n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA)) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, THF, éter 2-metoxietílico) para dar la 2-imidazolida correspondiente y luego sometiendo a sulfuración. La reacción con la base se lleva a cabo enfriando una disolución de un compuesto de fórmula 12 hasta entre 0 y -78ºC, normalmente a entre -50 y -78º y, preferiblemente, a aproximadamente-78ºC, añadiendo la base y luego dejando que la reacción continúe durante de 0,25 a 3 horas. La sulfuración se lleva a cabo a de 0 a -78ºC, normalmente a -50 y -78º y, preferiblemente, a aproximadamente -78ºC, y requiere de 2 a 18 horas. Detalles adicionales de las etapas de la reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo de referencia 3a, posteriormente.
Un método para preparar los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es amino, se representa mediante el siguiente esquema de reacción IV:
Esquema IV
14
en el que t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es amino (fórmula 12) pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula 13 con una base alcalina (por ejemplo, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio) para realizar la transposición. El tratamiento con la base y la transposición posterior se lleva a cabo a de 0 a 40ºC, normalmente a de 10 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 20ºC, y requiere de 0,1 a 2 horas.
Los compuestos de fórmula 13 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 9 con clorhidrato de aminoacetonitrilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, trietilamina, trietilamina en acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido). La reacción se lleva a cabo a de 20 a 100ºC, normalmente a de 10 a 30ºC y preferiblemente a aproximadamente 20ºC, y requiere de 12 a 24 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 11, posteriormente.
Un método para preparar los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} es hidro, R^{4} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y R^{5} es ciano o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo se representa mediante el siguiente esquema de reacción V:
Esquema V
15
en el que L es un grupo saliente (por ejemplo, halo, alquiloxi, aciloxi, ariloxi, etc.), R^{32} es ciano o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, R^{33} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y cada uno de t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} es hidro, R^{4} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y R^{5} es ciano o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, (fórmula 14) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 16 con un compuesto de fórmula R^{33}C(O)L para dar un compuesto de fórmula 15 y luego haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 15 con ácido tiociánico. La reacción con el compuesto de fórmula R^{33}C(O)L se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio, LDA) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, 1,2-dietoxietano, éter dietílico, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula 15 en el que R^{4} es hidro puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 16 con un alquil o arilformiato (por ejemplo, formiato de etilo, formiato de fenilo), en presencia de terc-butóxido de potasio. La reacción con el formiato se lleva a cabo a de -40 a 65ºC, normalmente a -30 a 0ºC y, preferiblemente, a aproximadamente -15ºC, y requiere de 3 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 24, posteriormente). Un compuesto de fórmula 15 en el que R^{4} es alquilo(C_{1-4}) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 16 con un anhídrido o cloruro del ácido alcanoico(C_{2-5}) (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, anhídrido acético) en presencia de LDA. La reacción con el anhídrido o cloruro de ácido se lleva a cabo a de -78 a -15ºC, normalmente a de -50 a -78ºC y, preferiblemente, a aproximadamente -78ºC, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 25, posteriormente). La reacción con el ácido tiociánico se lleva a cabo con tiocianato de potasio en presencia de ácido acuoso (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico acuoso, ácido fosfórico acuoso) a de 50 a 100ºC, normalmente a de 75 a 95ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 85ºC, y requiere de 1 a 5 horas.
Los compuestos de fórmula 16 pueden prepararse calentando un compuesto de fórmula 17 en formiato de n-butilo a temperaturas de 70 a 105ºC, preferiblemente a aproximadamente 105ºC, durante de 3 a 24 horas. Alternativamente, los compuestos de fórmula 16 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 17 con anhídrido fórmico acético en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, THF). La reacción con anhídrido fórmico acético se lleva a cabo a de -15 a 25ºC, preferiblemente, a aproximadamente 0ºC, y requiere de 0,5 a 3 horas.
Los compuestos de fórmula 17 en los que R^{32} es etoxicarbonilo pueden prepararse mediante aminación reductiva del glioxalato de etilo con un compuesto de fórmula 3. La aminación reductiva se lleva a cabo en presencia de un agente reductor químico (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, etc.) o hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, paladio sobre carbono; H_{2}, níquel; etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados). Opcionalmente, el agua se elimina de la mezcla de reacción mediante métodos estándar (por ejemplo, con agentes desecantes tales como tamices moleculares o por azeotropía). Para más detalles de las etapas de reacción expuestas en este párrafo y en el anterior, véase el ejemplo 17, posteriormente.
Los compuestos de fórmula 17 en los que R^{32} es ciano pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con el complejo formaldehído - bisulfito de sodio y cianuro de potasio en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua, etanol acuoso, etc.). La reacción se lleva a cabo a de 50 a 80ºC, normalmente a de 50 a 60ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 50ºC, y requiere de 0,5 a 2 horas (para más detalles, véase el ejemplo 13, posteriormente).
Un método para preparar los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{5} son hidro y R^{4} es formilo, se representa mediante el siguiente esquema de reacción VI:
Esquema VI
16
en el que t y R^{1} son, cada uno de ellos, tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{5} son hidro y R^{4} es formilo (fórmula 18) se preparan mediante la oxidación de un compuesto de fórmula 19. La oxidación se realiza con un agente oxidante apropiado (por ejemplo, tetraacetato de plomo, ácido peryódico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético-benceno, ácido acético-tolueno, ácido acético, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de 0 a 80ºC, normalmente a de 20 a 40ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC, y requiere de 0,25 a 4 horas.
Los compuestos de fórmula 19 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 9 con D-(+)-glucosamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, normalmente en alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes) y preferiblemente, etanol, a de 50 a 80ºC, normalmente a de 70 a 80ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC y requiere de 1 a 2 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 16, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I(a) en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es hidroximetilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3, o la sal de adición de ácidos del mismo, con ácido tiociánico y dihidroxiacetona en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, THF, dioxano, cualquier mezcla de disolventes adecuados, preferiblemente acetato de etilo) y luego tratando opcionalmente la mezcla de reacción con ácido sulfúrico (tratando con ácido sulfúrico se aumenta la pureza). La reacción se lleva a cabo con tiocianato de potasio en presencia de ácido (por ejemplo, ácido acético glacial, ácido propiónico, preferiblemente, ácido acético glacial) bajo nitrógeno a de 20 a 50ºC durante de 0,5 a 3 horas (para más detalles, véase el ejemplo 12, posteriormente).
Procedimientos adicionales para preparar los compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es 1-H-tetrazol-5-ilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con un derivado del ácido hidrazoico (por ejemplo, azida de tributilestaño, azida de trifenilsililo, azida de t-butildifenilsililo). La reacción se lleva a cabo a de 100 a 150ºC, normalmente a de 120 a 140ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 130ºC, y requiere de 2 a 18 horas (para más detalles, véase el ejemplo 15, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es carbamoílo pueden prepararse mediante la hidrolización del compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano. La hidrólisis puede llevarse a cabo con ácido clorhídrico acuoso a de 100 a 140ºC, normalmente a de 125 a 135ºC y, preferiblemente a aproximadamente 130ºC, y requiere de 2 a 18 horas. Procediendo tal como se ha descrito anteriormente, se preparó 5, 6-difluoroindan-2-il-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-carboxamida, p.f. >280ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es -C(NH)NR^{15}R^{16} pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con un reactivo de fórmula (CH_{3})_{2}AlNR^{15}R^{16}, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, benceno, cloruro de metileno, tetracloroetano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados). La reacción se lleva a cabo a de 20 a 130ºC, normalmente a de 60 a 100ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, y requiere de 1 a 18 horas. El reactivo de fórmula (CH_{3})_{2}AlNR^{15}R^{16} se prepara haciendo reaccionar una amina de fórmula NHR^{15}R^{16} con trimetilaluminio. Procediendo tal como se ha descrito anteriormente se preparó 5-(aminoiminometil)-1-(5,6-difluoroindanil-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y 1-(5,6-difluoroindan-2-il)-5-[imino-(2,2,2-trifluoroetilamino)metil]-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 199-200ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con etilendiamina. La reacción puede llevarse a cabo calentando los reactivos en presencia de ácido p-toluenosulfónico a de 100 a 250ºC, normalmente a de 180 a 220ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 200ºC, durante de 1 a 3 horas. Procediendo tal como ha descrito anteriormente, se preparó 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il-5-(4,5-dihidroimidazol-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 130-145ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es aminometilo pueden prepararse mediante la reducción del compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano. La reducción puede realizarse con un agente reductor químico (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borano en THF, hidruro de aluminio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, 1,2-dimetoxietano, éter 2,2-dimetoxietílico, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de 0 a 65ºC, normalmente a de 0 a 20ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 0ºC y requiere de 1 a 5 horas (para más detalles, véase el ejemplo 20, posteriormente).
Un método preferido para preparar los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es aminometilo se representa mediante el siguiente esquema de reacción IX:
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IX
17
en el que R^{35} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o trifluoro-alquilo(C_{1-4}) y cada uno de t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
La sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula I en el que R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es aminometilo (fórmula 25) puede prepararse mediante la hidrólisis catalizada por ácido del compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{5} es formilaminometilo, alquil(C_{1-4})carbonilaminometilo o trifluoro-alquil(C_{1-4})carbonil-aminometilo (fórmula 26). La hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, isopropanol, etanol, metanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes) y, preferiblemente, isopropanol, y bajo nitrógeno a de 65 a 82ºC, preferiblemente a reflujo, y requiere de 0,5 a 4 horas.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es aminometilo pueden prepararse realizando la hidrólisis con un ácido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, de 2 a 8 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado, preferiblemente, aproximadamente 5 equivalentes). Alternativamente, cualquier forma de sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula 25 puede convertirse a la forma de base libre correspondiente haciéndola reaccionar con una base orgánica o inorgánica aceptable y luego convertirse en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciéndola reaccionar con un ácido apropiado farmacéuticamente aceptable. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo y en el párrafo anterior se proporcionan en el ejemplo 22, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es formilaminometilo, alquil(C_{1-4})-carbonilaminometilo o trifluoro-alquil(C_{1-4})-carbonilaminometilo pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{5} es hidroximetilo (fórmula 27) con una amida primaria de fórmula H_{2}NC(O)R^{35} (por ejemplo, formamida, acetamida, trifluoroacetamida). La reacción se lleva a cabo añadiendo el compuesto de fórmula 27 a la amida y después calentando la mezcla bajo una corriente de nitrógeno durante de 0,5 a 2 horas a de 150 a 190ºC. Preferiblemente, la amida es formamida y la reacción se lleva a cabo calentando a de 170 a 175º durante aproximadamente 1 hora. Procediendo de manera similar, pero sustituyendo la amida primaria por urea, pueden prepararse los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es ureidometilo. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 20, posteriormente.
Un procedimiento preferido para preparar los compuestos de fórmula 26 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 27 con una sal de amonio de la fórmula NH_{4}^{+} ^{-}OC(O)R^{35} (por ejemplo, formiato de amonio, acetato de amonio, trifluoroacetato de amonio, preferiblemente, formiato de amonio). Por ejemplo, un compuesto de fórmula 27 puede hacerse reaccionar con formiato de amonio para dar un compuesto de fórmula 24 en los que R^{35} es hidro. La reacción se lleva a cabo pura o en formamida, preferiblemente en formamida, a de 100 a 180ºC, preferiblemente a de 120 a 150ºC, y requiere de 1 a 2 horas (para más detalles, véase el ejemplo 24, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es aminometilo, alquil(C_{1-4})aminometilo, dialquil(C_{1-4})aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, o 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilmetilo pueden prepararse mediante la conversión de un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es hidroximetilo en un compuesto de fórmula 28.
18
en la que L es un grupo saliente y t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I, y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 28 con una amina de fórmula HNR^{3}6R^{37}, en la que R^{36} y R^{37} son independientemente alquilo(C_{1-4}) o juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}NR^{38}(CH_{2})_{2}- (en los que R^{38} es hidro o alquilo(C_{1-4})). La conversión al compuesto de fórmula 28 se realiza con un agente apropiado para formar un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de tionilo, pentacloruro fosforoso, oxicloruro fosforoso) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados). La reacción con la amina se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de -10 a 20ºC y requiere de 1 a 4 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 23, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es aminometilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{4} es formilo con clorhidrato de hidroxilamina para dar la oxima correspondiente y después reduciendo. La reacción con el clorhidrato de hidroxilamina se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio, acetato de sodio, etc.) y en un disolvente adecuado, normalmente en alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes) o una mezcla de alcohol y agua (por ejemplo, etanol/agua (1:1)) a de 20 a 100ºC, normalmente a de 50 a 70ºC y preferiblemente, a aproximadamente 60ºC y requiere de 1 a 8 horas. La reducción de la oxima puede realizarse con un agente reductor químico (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, cualquier mezcla de disolventes adecuados) a de -50 a 50ºC, normalmente a de -20 a 20ºC y preferiblemente, a aproximadamente 0ºC. Para más detalles de las etapas de reacción expuestas en este párrafo, véase el ejemplo 38, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es -CH_{2}NHR^{10}, en donde R^{10} es tal como se definió en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I, pueden prepararse mediante aminación reductiva de un compuesto de fórmula I en la que R^{4} es formilo con una amina de fórmula HN_{2}R^{10} (por ejemplo, clorhidrato del éster terc-butílico de glicina, clorhidrato de glicinamida, fenetilamina, 4-(2-amino-etil)benzoato de metilo). La aminación reductiva se lleva a cabo en presencia de un agente reductor químico (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio) o hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, paladio sobre carbono, H_{2}, níquel Raney®) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, agua, acetato de etilo, alcohol, cualquier mezcla apropiada de disolventes), normalmente un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes, etc.) a de 20 a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC y requiere de 1 a 8 horas (para más detalles, véase el ejemplo 39, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es 1-hidroxialquilo(C_{1-4}) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{4} es formilo con un agente alquilante apropiado (por ejemplo, cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de n-propilmagnesio). La alquilación se lleva a cabo pura a de -20 a 60ºC, normalmente a de 0 a 25ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 0ºC (para más detalles, véase el ejemplo 31, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} o R^{5} es -NHC(NR^{11})NHR^{12} o los compuestos de fórmula I en los que R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHC(NR^{11})NHR^{12} en donde R^{11} es hidro, acetilo o terc-butoxicarbonilo y R^{12} es acetilo o terc-butoxicarbonilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{4} o R^{5} es amino o aminometilo con una amidina apropiadamente sustituida (por ejemplo, N^{1}-(terc-butoxi-carbonil)metiltioamidina, N^{1},N^{2}-di(terc-butoxi-carbonil)metiltioamidina, N^{1},N^{2}-di(acetil)metiltioamidina). La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, metanol, etanol, DMF, agua, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente THF) a de 0ºC hasta reflujo, normalmente a 20ºC hasta reflujo y, preferiblemente, a aproximadamente 50ºC, bajo una atmósfera inerte, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 40, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} o R^{5} es -NHC(NR^{11})NHR^{12} o los compuestos de fórmula I en los que R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHC(NR^{11})NHR^{12}, en donde R^{11} y R^{12} son hidro, pueden prepararse tratando el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{11} y/o R^{12} son acetilo o terc-butoxicarbonilo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, preferiblemente TFA) y, opcionalmente, con un codisolvente adecuado (por ejemplo, etanol). El tratamiento ácido se lleva a cabo a de 0ºC a 120ºC, normalmente a de 0 a 80ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC, y requiere de 0,5 a 12 horas (para más detalles, véase el ejemplo 41, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{5} son hidro y R^{4} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro con una sal de N,N-metilenamonio apropiadamente disustituida. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 50 a 130ºC, normalmente a de 80 a 110ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 95ºC, y requiere de 1 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es hidro y R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo y R^{3} es distinto de hidro, pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula I correspondiente en el que R^{5} es hidro con aproximadamente 1 equivalente molar de una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMPU, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 0ºC a reflujo, normalmente a de 25 a 100ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 26, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo pueden prepararse mediante la alquilación de un derivado protegido en tio de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{5} es hidro (por ejemplo, el derivado 3-(imidazol-2-iltio)propionato del mismo) con aproximadamente 1 equivalente molar de una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida y después desprotegiendo. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMPU, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 50ºC a 130ºC, preferiblemente a de 80 a 100ºC, y requiere de 1 a 24 horas. La desprotección puede realizarse con una base adecuada (por ejemplo, un alcóxido de sodio, tal como etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, preferiblemente etóxido de sodio) a de 0 a 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 25ºC.
Un derivado protegido en tio adecuado puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es hidro con acrilato de etilo para dar un derivado 3-(imidazol-2-iltio)propionato. La etapa de protección se lleva a cabo en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico anhidro) en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes adecuados) y preferiblemente etanol, a de 0ºC hasta reflujo, normalmente a de 50ºC hasta reflujo y, preferiblemente a aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es hidro y R^{4} y R^{5} son cada uno dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo pueden prepararse mediante la alquilación de un derivado protegido de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{4} y R^{5} son cada uno hidro con de 2 a 15 equivalentes molares de una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida, normalmente de 5 a 10 equivalentes molares y, preferiblemente, aproximadamente 7 equivalentes molares, y después desprotegiendo. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMPU, acetonitrilo, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 50ºC a 130ºC, normalmente a de 90 a 110ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 100ºC, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 27, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} y/o R^{5} son hidroximetilo pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula I en el que R^{4} y/o R^{5} es etoxicarbonilo. La reducción puede realizarse con un agente reductor químico (por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de calcio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, preferiblemente borohidruro de sodio en presencia de cloruro de calcio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, "diglyme" (dietilén glicol dimetil éter), dioxano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc., preferiblemente, THF) a de -20ºC hasta reflujo, normalmente a de 0 a 80ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 50ºC, requiriéndose de 1 a 72 horas (para más detalles, véase el ejemplo 24, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3}, R^{4} o R^{5} es un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están adicionalmente sustituidos por un sustituyente 1H-tetrazol-5-ilo que pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que el sustituyente aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo están adicionalmente sustituidos por un sustituyente ciano con un derivado del ácido hidrazoico (por ejemplo, azida de tributilestaño). La reacción se lleva a cabo pura o en un disolvente adecuado (por ejemplo, xileno, tolueno, benceno, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc., preferiblemente xileno) a de 80 a 150ºC, normalmente a de 80 a 130ºC y, preferiblemente, a reflujo, y requiere de 4 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 30, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son 1H-tetrazol-5-il-aminocarbamoílo, 2-(dimetilamino)etilcarbamoílo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, metilsulfonilanilinocarbonilo o 2-(dimetilamino)etilmercaptocarbonilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son carboxi, o un derivado ácido del mismo, con una amina o tiol apropiados (es decir, 5-amino-1H-tetrazol, 2-(dimetilamino)etilamina, 4-metilpiperizina, 4-metilsulfonilaminoanilina o clorhidrato de 2-dimetilaminoetanotiol). Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{5} es 1H-tetrazol-5-ilcarbamoílo pueden prepararse mediante la conversión del ácido carboxílico correspondiente en un haluro de ácido y después haciendo reaccionar el haluro de ácido con
5-amino-1H-tetrazol. La reacción con el 5-amino-1H-tetrazol se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, DMF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de 0 a 40ºC, normalmente a de 20 a 30ºC y, preferiblemente, a de aproximadamente 25ºC, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo
32, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es 2-(dimetilamino)etilcarbamoílo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 2-(dimetilamino)etilmercaptocarbonilo, pueden prepararse tratando un ácido carboxílico correspondiente con un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida,hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, cloruro de metileno, DMF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) y después haciéndolo reaccionar con la amina o tiol apropiados. La reacción con la amina o tiol se lleva a cabo a de 0 a 80ºC, normalmente a de 20 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC, y requiere de 1 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 35, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es 2-alquil(C_{1-4})oxicarboniletilo pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es hidro con acrilato de alquilo(C_{1-4}) (por ejemplo, acrilato de metilo, acrilato de etilo). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo, etóxido de sodio, hidróxido de benciltrimetilamonio, hidruro de sodio) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo) a de 50 a 100ºC, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, y requiere de 1 a 6 horas (para más detalles, véase el ejemplo 25, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que un sustituyente de R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente de carboxi, pueden prepararse mediante la hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que un sustituyente R^{3}, R^{4} o R^{5} es alquil(C_{1-4})oxicarboniletilo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente de alquil(C_{1-4})oxicarboniletilo. La hidrólisis puede llevarse a cabo con una base acuosa (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio) en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes) y, preferiblemente, etanol, o un ácido acuoso (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, DMF, THF) a de 20 a 120ºC, normalmente a de 90 a 110ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 100ºC, y requiere de 4 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 28, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carbamoílo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente de carbamoílo, pueden prepararse mediante la aminación de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que un R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente de carboxi. La aminación puede llevarse a cabo mediante la conversión del ácido carboxílico en el cloruro de ácido correspondiente y luego haciendo reaccionar el cloruro de ácido con un hidróxido de amonio acuoso. La conversión del ácido en el cloruro de ácido se lleva a cabo con un agente de cloración apropiado (por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro fosforoso) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, dicloroetano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de 10 a 40ºC, normalmente a de 15 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 20ºC, y requiere de 2 a 18 horas. La reacción entre el cloruro de ácido y el hidróxido de amonio acuoso se lleva a cabo a de 0 a 50ºC, normalmente a de 20 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC, y requiere de 0,5 a 24 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 29, posteriormente.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{3}, R^{4} o R^{5} es alquil(C_{1-4})oxicarbonilo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un grupo alquil(C_{1-4})oxicarbonilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un grupo carboxi con un alcohol(C_{1-4}). La reacción se lleva a cabo a de 20 a 110ºC, preferiblemente a aproximadamente 85ºC, y requiere de 8 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{10} es alcanoílo(C_{1-4}), trifluoroalcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})carbamoílo, dialquil(C_{1-4})carbamoílo, aminoalcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})aminoalcanoílo
(C_{1-4}), dialquil(C_{1-4})aminoalcanoílo(C_{1-4}), aroílo o heteroaroílo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es amino o aminometilo con un agente acilante apropiado (por ejemplo, haluros de acilo, tales como el cloruro de dimetilcarbamilo, el cloruro de benzoílo, el cloruro de nicotinoílo, anhídridos tales como el anhídrido acético, ésteres activados tales como el cloroformato de metilo) o un derivado protegido de los mismos. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, THF, piridina, agua, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente piridina) a de -10 a 40ºC, normalmente a de 15 a 35ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC, y requiere de 0,5 a 8 horas (para más detalles, véase el ejemplo 35, posteriormente).
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en los que R^{10} es carbamoílo, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})carbamoílo, dialquil(C_{1-4})carbamoílo, aminoalcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})aminoalcanoílo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-4})aminoalcanoílo(C_{1-4}), aroílo o heteroaroílo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es amino o aminometilo con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido picolínico y similares) o un derivado protegido de los mismos (por ejemplo, N-(terc-butoxicarbonil)glicina). La reacción se lleva a cabo en una base no nucleófila (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIEA), N,N-diciclohexilmetilamina, preferiblemente, DIEA) y un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, PyBOP, 1,1'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, preferiblemente PyBOP) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMPU, acetonitrilo, THF, cloruro de metileno, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, preferiblemente DMF) a de -20 a 80ºC, normalmente a de 0 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 25ºC (para más detalles, véase el ejemplo 36, posteriormente).
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en los que R^{3} o R^{5} es -NHR^{10}, o los compuestos de fórmula I en los que R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHR^{10}, en donde R^{10} es alquil(C_{1-4})carbamoílo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es amino o aminometilo con un isocianato de alquilo(C_{1-4}). La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, benceno, cloruro de metileno, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc., preferiblemente THF) a de 0ºC hasta reflujo, normalmente a de 25 a 80ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 50ºC (para más detalles, véase el ejemplo 37, posteriormente).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sus esteroisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica de los mismos con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoméricos, separando los diastereómeros y recuperando el enantiómero ópticamente puro. Aunque la resolución de los enantiómeros puede llevarse a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de compuestos de fórmula I, se prefieren los complejos que pueden disociarse (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas). En esos compuestos de fórmula I que contienen un grupo amino básico, tales sales diastereoisoméricas cristalinas pueden prepararse usando un ácido adecuado ópticamente activo como el agente de resolución (por ejemplo, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido málico, los ácidos 2-arilpropiónicos en general, el ácido alcanforsulfónico, etc.)
Los diastereómeros tienen propiedades físicas bien diferenciadas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no diera como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de sus mezclas racémicas puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
En resumen, un aspecto de esta invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
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tal como se definió anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3:
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o una sal de adición de ácidos del mismo en el que t y R^{1} son cada uno tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con ácido tiociánico y dihidroxiacetona, seguido por el tratamiento opcional de la mezcla de reacción con ácido sulfúrico para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es hidroximetilo; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9:
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en la que cada t y R^{1} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con clorhidrato de amino-
acetonitrilo y después tratar con una base para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es amino; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9 con D-(+)-glucosamina y después oxidar para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{3} y R^{5} son cada uno hidro y R^{4} es formilo; o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11:
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en la que cada t y R^{1}, R^{4} y R^{5} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con una base fuerte y después sulfurar para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es hidro; o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11 en el que cada t, R^{1}, R^{4} y R^{5} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con un compuesto de fórmula L-(CH_{2})_{q}R^{9} en la que L es un grupo saliente y cada q y R^{9} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I y después sulfurar para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9}; o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11 en el que R^{4} y R^{5} son cada uno hidro y cada t y R^{1} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con un aminoarilo o alquilsulfonato para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{3} es amino; o
(g) alquilar un compuesto de fórmula 11 en el que R^{4} y R^{5} son cada uno hidro y cada t y R^{1} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida y luego sulfurar para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo; o
(h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 16:
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en la que R^{32} es ciano o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y cada t y R^{1} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I, con un compuesto de fórmula R^{33}C(O)L y después tratar con ácido tiociánico para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un grupo de fórmula (a) en el que R^{3} es hidro, R^{5} es ciano o alquil(C_{1-4})oxicarbonilo y R^{4} es hidro, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo o alquilo(C_{1-4}); o
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es hidroximetilo con un compuesto de fórmula H_{2}N(O)R^{31} o una sal de amonio de la fórmula NH_{4}^{+} ^{-}OC(O)R^{31} (en la que R^{31} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}) o trifluoroalquilo(C_{1-4})) para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es formilaminometilo, alquil(C_{1-4})carbonil-aminometilo o trifluoroalquil(C_{1-4})carbonil-aminometilo, compuesto que puede hidrolizarse además opcionalmente para dar una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es aminometilo; o
(j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es hidroximetilo con urea para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ureidometilo; o
(k) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con un derivado del ácido hidrazoico para dar el compuesto de fórmula I en el que R^{5} es 1H-tetrazol-5-ílo; o
(l) reducir un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es aminometilo; o
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(m) hidrolizar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano para dar el compuesto de fórmula I en el que R^{5} es carbamoílo; o
(n) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con etilendiamina para dar el compuesto de fórmula I en el que R^{5} es 4,5-dihidroimidazol-2-ilo; o
(o) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es ciano con un compuesto de fórmula (CH_{3})_{2}
AlNR^{15}R^{16} para dar el compuesto de fórmula I en el que R^{5} es -C(NH)NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} son tal como se definieron anteriormente con respecto a la fórmula I; o
(p) reducir un compuesto de fórmula I en el que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son etoxicarbonilo para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son hidroximetilo; o
(q) convertir un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es hidroximetilo en un compuesto de fórmula 28:
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en la que L es un grupo saliente y t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula 28 con una amina de fórmula HNR^{36}R^{37}, en la que R^{36} y R^{37} son independientemente alquilo(C_{1-4}) o juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-o -(CH_{2})_{2}NR^{38}(CH_{2})_{2}-, en los que R^{38} es hidro o alquilo(C_{1-4}), para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} es aminometilo, alquil(C_{1-4})aminometilo, dialquil(C_{1-4})aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, o 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilmetilo; o
(r) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es formilo con clorhidrato de hidroxilamina y después reducir para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es aminometilo; o
(s) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es formilo con una amina de fórmula HN_{2}R^{10} en presencia de un agente reductor químico o hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es -CH_{2}NHR^{10}, en el que R^{10} es tal como se definió anteriormente con respecto a la fórmula I; o
(t) alquilar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es formilo para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es 1-hidroxialquilo(C_{1-4}); o
(u) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es amino o R^{4} o R^{5} es aminometilo con una amidina apropiadamente sustituida para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHC(NR^{11})NHR^{12} o R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHC(NR^{11})NHR^{12} en donde R^{11} es hidro, acetilo o terc-butoxicarbonilo y R^{12} es acetilo o terc-butoxicarbonilo; o
(v) tratar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHC(NR^{11})NHR^{12} o R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHC(NR^{11})NHR^{12}, en donde R^{11} es hidro, acetilo o terc-butoxicarbonilo y R^{12} es acetilo o terc-butoxicarbonilo, con ácido para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHC(NH)NH_{2} o R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHC(NH)NH_{2}; o
(w) acilar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es amino o R^{4} o R^{5} es aminometilo con un agente acilante apropiado, o un derivado protegido del mismo, y después desproteger cuando sea necesario para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHR^{10} o R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHR^{10}, en donde R^{10} es alcanoílo(C_{1-4}), trifluoroalcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})carbamoílo, dialquil(C_{1-4})carbamoílo, aminoalcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})aminoalcanoílo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-4})aminoalcanoílo(C_{1-4}) o un grupo seleccionado de aroílo y heteroaroílo (aroílo y heteroaroílo que están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloxi(C_{1-4}), ciano, carboxi y alquil(C_{1-4})oxicarbonilo); o
(x) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es amino o R^{4} o R^{5} es aminometilo con isocianato de alquilo(C_{1-4}) para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHR^{10} o R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHR^{10}, en los que R^{10} es alquil(C_{1-4})carbamoílo; o
(y) alquilar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro con una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} y R^{5} son cada uno hidro y R^{4} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo; o
(z) alquilar un compuesto de fórmula I en el que R^{4} es hidro y R^{3} es distinto de hidro con una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo; o
(aa) proteger un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es hidro con un grupo protector de tiol, alquilar con una sal de metilenamonio apropiadamente N,N-disustituida y después desproteger para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo o en el que R^{3} es hidro y tanto R^{4} como R^{5} son dialquil(C_{1-4})aminometilo, piperidin-1-ilmetilo o morfolin-4-ilmetilo; o
(bb) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son carboxi, o un derivado ácido del mismo, con una amina o tiol apropiados para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{5} o tanto R^{4} como R^{5} son 1H-tetrazol-5-il-carbamoílo, 2-(dimetilamino)etilcarbamoílo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 2-(dimetilamino)etilmercapto; o
(cc) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es hidro con un acrilato de alquilo(C_{1-4}) para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} es 2-alquil(C_{1-4})oxicarboniletilo; o
(dd) hidrolizar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es alquil(C_{1-4})oxicarboniletilo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente de alquil(C_{1-4})oxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente carboxi; o
(ee) aminar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente carboxi para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carbamoílo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un sustituyente carbamoílo; o
(ff) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es carboxi o un grupo que está adicionalmente sustituido por un grupo carboxi con un alcohol(C_{1-4}) para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es alquil(C_{1-4})oxicarbonilo o un grupo que está adicionalmente sustituido por un grupo alquil(C_{1-4})oxicarbonilo; o
(gg) desmetilar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es metoxi y/o en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} es un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están adicionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes metoxi) para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es hidroxi y/o R^{3}, R^{4} o R^{5} es un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están adicionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes); o
(hh) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R^{3} o R^{5} es -NHR^{10} o en el que R^{4} o R^{5} es -CH_{2}NHR^{10}, en donde R^{10} es un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están adicionalmente sustituidos con un sustituyente ciano) con un derivado del ácido hidrazoico para dar un compuesto de fórmula I en el que R^{10} es un grupo seleccionado de aroílo, heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo que están adicionalmente sustituidos con un sustituyente 1H-tetrazol-5-ilo; o
(ii) hacer reaccionar la forma no salina correspondiente de un compuesto de fórmula I con una base o ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables para dar una sal farmacéuticamente aceptable; o
(jj) hacer reaccionar la forma de sal de adición de ácidos o sal de adición de bases correspondiente de un compuesto de fórmula I con una base o ácido adecuados, respectivamente, para dar el ácido libre o la base libre; o
(kk) separar una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de fórmula I para dar un estereoisómero único.
Compuestos de fórmula 3
Un método preferido para preparar un compuesto de fórmula 3 como enantiómero (S) individual se representa mediante el siguiente esquema de reacción X:
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema X
25
en el que cada t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse como el enantiómero (S) individual (fórmula 3(a)) mediante la hidrólisis de un compuesto de fórmula 29. La hidrólisis puede llevarse a cabo con una base acuosa (por ejemplo, hidróxido de litio monohidrato, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, preferiblemente hidróxido de litio monohidrato) en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol) y, preferiblemente, metanol, a de 25 a 100ºC, preferiblemente a reflujo, y requiere de 0,5 a 5 horas.
Los compuestos de fórmula 29 se preparan mediante la hidrogenolisis de un compuesto de fórmula 30. La hidrogenolisis puede llevarse a cabo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende (i) hidrogenar un compuesto de fórmula 30 hasta que la conversión en el 1-naftol correspondiente es completa y (ii) añadir ácido sulfúrico y continuar la hidrogenación para dar el compuesto de fórmula 29. La hidrogenación del compuesto de fórmula 30 en el 1-naftol se lleva a cabo en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo, el catalizador de Pearlman, paladio sobre carbono, etc., preferiblemente, el catalizador de Pearlman) en ácido acético o ácido trifluoroacético (TFA), preferiblemente, ácido acético, a de 1 a 130 psig y de 10 a 30ºC y requiere de 0,5 a 4 horas. La hidrogenación del 1-naftol se lleva a cabo añadiendo de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 4 a 6 equivalentes, de ácido sulfúrico o ácido perclórico y continuando la hidrogenación en las mismas condiciones durante de 3 a 120 horas. Alternativamente, la hidrogenolisis se realiza mediante un procedimiento de una única etapa que comprende la hidrogenación del compuesto 30 en presencia de un catalizador apropiado y, o bien ácido sulfúrico, o ácido perclórico en ácido acético. La hidrogenolisis de etapa única se lleva a cabo a de 1 a 130 psig y de 10 a 30ºC y requiere de 3 a 120 horas.
Los compuestos de fórmula 30 se preparan a partir de los compuestos de fórmula 31 mediante la reacción intramolecular de Friedel-Crafts. La reacción se realiza mediante la conversión de un compuesto de fórmula 31 en el cloruro de ácido correspondiente y después tratando el cloruro de ácido con un ácido de Lewis apropiado (por ejemplo, cloruro de aluminio, fluoruro de hidrógeno, etc., preferiblemente cloruro de aluminio) para dar el compuesto de fórmula 30. La conversión al cloruro de ácido puede llevarse a cabo con un agente de cloración apropiado (por ejemplo, pentacloruro fosforoso, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, preferiblemente, pentacloruro fosforoso) en cloruro de metileno a de 0 a 10ºC, preferiblemente a de 5 a 10ºC, y requiere de 0,5 a 2 horas. El tratamiento con el ácido de Lewis y el cierre del anillo resultante se lleva a cabo a de 0 a 10ºC, preferiblemente a de 5 a 10ºC, y requiere de 1 a 3 horas. Preferiblemente, el producto bruto se aísla por cristalización a partir de una mezcla de metanol/agua o isopropanol/agua; y después, si es necesario, recristalización a partir de una mezcla de tolueno/heptano.
Los compuestos de fórmula 31 se preparan mediante la hidrogenolisis de un compuesto de fórmula 32. La hidrogenolisis se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo, hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (catalizador de Pearlman), paladio sobre carbono, etc., preferiblemente, el catalizador de Pearlman) y de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 2 equivalentes, de ácido sulfúrico, en ácido acético glacial, a de 1 a 60 psig y de 5 a 30ºC y requiere de 2 a 48 horas.
Los compuestos de fórmula 32 se preparan mediante una alquilación de Friedel-Crafts de benceno opcionalmente sustituido con anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico. La alquilación se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, fluoruro de hidrógeno, preferiblemente, cloruro de aluminio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno) a de 25 a 40ºC, preferiblemente a reflujo, y requiere de 2 a 5 horas.
El anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico se prepara haciendo reaccionar ácido L-aspártico con anhídrido trifluoroacético (TFAA). La reacción es altamente exotérmica y cuando se emplean cantidades de más de 100 g de reactivos, debe realizarse en unas condiciones tales que la liberación de calor esté controlada. Por ejemplo, un método conveniente para llevar a cabo la reacción es calentando de 2 a 4 equivalentes, preferiblemente de 2,3 a 2,5 equivalentes, de TFAA hasta entre 30 y 40ºC, preferiblemente a reflujo, y después añadir 1 equivalente de ácido L-aspártico a una tasa tal que la reacción continúe fácilmente, pero que el calor generado por la reacción pueda disiparse por reflujo. Preferiblemente, el ácido L-aspártico se añade al TFAA como una disolución en TFA durante de 30 a 60 minutos.
Procediendo tal como se describe en el esquema de reacción XIII, pero sustituyendo el ácido L-aspártico por ácido D-aspártico, puede prepararse el enantiómero (R) del compuesto de fórmula 3(a). Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas anteriormente por el esquema de reacción XII se proporcionan en el ejemplo 4.
Compuestos de fórmula 6
Los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula 7. La reducción se lleva a cabo con un agente reductor químico tal como borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, normalmente un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, cualquier mezcla apropiada de alcoholes adecuados) o hidruro de litio y aluminio (LAH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico, THF, 1,2-dimetoxietano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de 0 a 80ºC y requiere de 1 a 2 horas (para más detalles, véase el ejemplo de referencia 1, posteriormente).
Un método alternativo para preparar los compuestos de fórmula 6 se representa mediante el siguiente esquema de reacción XI:
Esquema XI
26
en el que cada t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula 6(b) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 34 con el ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) para dar un epóxido de fórmula 33 y después reducir el epóxido para dar el correspondiente alcohol \beta. La reacción con el m-CPBA se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, benceno, cloruro de metileno, cloroformo) a de 0 a 20ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, y requiere de 0,5 a 5 horas. La reducción del epóxido puede realizarse por hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, etanol, isopropanol).
Los compuestos de fórmula 34 pueden prepararse haciendo reaccionar un alcohol \alpha de fórmula 6(a) con el ácido p-toluenosulfónico en un disolvente adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno, dicloroetano, cloruro de metileno) a de 20 a 110ºC, normalmente a de 60 a 100ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 80ºC, durante de 1 a 5 horas. Detalles adicionales de las etapas de la reacción expuestas en este párrafo y el anterior se proporcionan en el ejemplo 2.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales a partir de los estereoisómeros individuales del material de partida. El material de partida puede prepararse como estereoisómeros individuales mediante cualquiera de las técnicas de resolución descritas anteriormente o mediante cualquier método conocido por uno de los expertos habituales en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales por resolución enzimática cinética con una enzima adecuada (por ejemplo, lipasa pancreática porcina, Candida cylindracea, pancreatina).
Alternativamente, ciertos materiales de partida en el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales mediante síntesis quiral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales mediante la reducción quiral del compuesto correspondiente de fórmula 7.
Los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse como el enantiómero (R) mediante la reducción del compuesto correspondiente de fórmula 7 con hidruro de litio y aluminio en presencia de (1R, 2S)-N-metilefedrina y 2-etilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en éter dietílico a de -78 a-65ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, y requiere de 2 a 3 horas (para más detalles, véase el ejemplo 3, posteriormente). De manera similar, el enantiómero (S) puede prepararse mediante la reducción del compuesto de fórmula 7 en presencia de (1S,2R)-N-metilefedrina y 2-etilaminopiridina.
Compuestos de fórmula 7
Los compuestos de fórmula 7 están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente por aquellos expertos habituales en la técnica. Por ejemplo, los compuestos adecuados de fórmula 7 pueden obtenerse mediante la oxidación de un compuesto disponible de fórmula 6. La oxidación del compuesto de fórmula 6 puede realizarse con un agente oxidante apropiado (por ejemplo, reactivo de Dess-Martin) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, cloruro de metileno) a de 20 a 50ºC.
Un método para preparar los compuestos de fórmula 7 se representa mediante el siguiente esquema de reacción XIII:
Esquema XIII
27
en el que cada t y R^{1} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula 7 pueden prepararse mediante la conversión de un compuesto de fórmula 38 en el cloruro de ácido correspondiente (fórmula 37) y después haciendo reaccionar el cloruro de ácido con etileno en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, bromuro de aluminio). La conversión en el cloruro de ácido se lleva a cabo con un agente de cloración apropiado (por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, preferiblemente, pentacloruro fosforoso) en un disolvente apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) a de 20 a 40ºC, normalmente a de 20 a 30ºC y, preferiblemente, a aproximadamente 20ºC, y requiere de 2 a 18 horas. La reacción con etileno se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, disulfuro de carbono, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) y mediante la adición del cloruro de ácido al ácido de Lewis a una velocidad tal que la mezcla de reacción permanezca a menos de -40ºC, preferiblemente a menos de -60ºC, y después burbujeando la mezcla con gas de etileno durante de 0,1 a 0,5 horas a de -78 a -40ºC, normalmente a de -60 a -78ºC y, preferiblemente, a aproximadamente -78ºC. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas en este párrafo se proporcionan en el ejemplo 3.
Preparación de compuestos de fórmula II
Un método para preparar compuestos de fórmula II en la que R^{21} es -CH_{2}NR^{25}R^{26} se representa mediante el siguiente esquema de reacción XVI:
Esquema XVI
28
en el que cada t, R^{1}, R^{25} y R^{26} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula II.
Los compuestos de fórmula II en la que R^{21} es -CH_{2}NR^{25}R^{26} (fórmula 44) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I(a) en el que R^{5} es -CH_{2}NHR^{25} (fórmula 45) con un derivado protegido de un L-aminoácido en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, THF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados, etc.) y después eliminando todos los grupos protectores presentes. La reacción con el L-aminoácido se lleva a cabo en presencia de una base no nucleófila (por ejemplo, DIEA, N,N-diciclohexilmetilamina, etc.) y un agente de acoplamiento a péptidos (por ejemplo, PyBOP, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, N,N-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidin-1-il)fosfonio a de 20 a 80ºC, preferiblemente aproximadamente a 20ºC y requiere de 8 a 24 horas (para más detalles, véase el ejemplo 42, posteriormente).
Los L-aminoácidos protegidos se preparan haciendo reaccionar un L-aminoácido apropiado con un agente protector adecuado (por ejemplo, di-terc-butildicarbonato, 9-fluorenilmetilsuccinimidilcarbonato). Por ejemplo, el derivado protegido de L-lisina se prepara haciendo reaccionar la L-lisina con di-terc-butildicarbonato en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, DMF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados). La reacción se lleva a cabo a de 0 a 20ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC, y requiere de 8 a 48 horas. La eliminación de los grupos protectores puede realizarse mediante hidrólisis ácida (por ejemplo, cloruro de hidrógeno al 15%) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados. Los grupos protectores 9-fluorenilmetoxicarbonilo pueden eliminarse con piperidina en DMF. Los grupos protectores carbobenciloxi pueden eliminarse mediante hidrogenación con paladio sobre carbono.
Procediendo de manera similar, los compuestos de fórmula II en los que R^{20} es -CH_{2}NR^{25}R^{26} se preparan a partir de compuestos de fórmula I(a) en los que R^{4} es -CH_{2}NHR^{25}. Los compuestos de fórmula II en los que R^{21} es -NR^{25}R^{26} se preparan a partir de compuestos de fórmula I(a) en los que R^{5} es -NHR^{25}. Compuestos de fórmula II en la que R^{19} es -NR^{25}R^{26} pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula I(a) en el que R^{3} es -NHR^{25}.
Preparación de compuestos de fórmula III
Un método para preparar compuestos de fórmula III se representa mediante el siguiente esquema de reacción XVII:
Esquema XVII
29
en el que cada t y R^{28} son tal como se definieron en el Sumario de la Invención con respecto a la fórmula III.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I(a) en el que R^{3} es hidro (fórmula 48) con un compuesto de fórmula 47, o un derivado protegido del mismo, en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, etilendicloruro, THF, cualquier mezcla apropiada de disolventes adecuados) y después eliminando todos los grupos protectores presentes. La reacción con el compuesto de fórmula 47 se lleva a cabo a de 20 a 110ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, durante de 1 a 4 horas.
Los compuestos de fórmula 47 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X-SR^{28}, en el que X es halo, o los derivados protegidos del mismo, con ftalimida de potasio en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilendicloruro, tetracloruro de carbono, 1,1,1,2-tetracloroetano). La reacción se lleva a cabo a de -30 a 20ºC, preferiblemente a aproximadamente-20ºC, y requiere de 1 a 3 horas. Los compuestos de fórmula X-SR^{28} pueden prepararse fácilmente por aquéllos que sean expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula X-SR^{28} en el que X es bromo y R^{28} es 2-terc-butoxicarbonilo-2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo puede prepararse haciendo reaccionar N-(terc-butoxicarbonil)cistina con bromo en un disolvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano). La reacción se lleva a cabo a de-40 a 20ºC, preferiblemente a aproximadamente-23ºC, y requiere de 1 a 3 horas. Detalles adicionales de las etapas de reacción expuestas por el esquema de reacción XVII se proporcionan en el ejemplo de referencia 4, posteriormente.
Ejemplo de referencia 1
5,6-Difluoro-1-hidroxiindano
Se disolvió ácido 3-(3,4-difluorofenil)propiónico (80,0 g, 0,43 moles) en 3 gotas de DMF y 350 ml de cloruro de metileno. Se añadió cloruro de oxalilo (75 ml, 0,860 moles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de oxalilo por evaporación, y el residuo se volvió a evaporar dos veces con 200 ml de tetracloruro de carbono dando 95,0 g de residuo como un aceite.
Se suspendió cloruro de aluminio (200 g) en 800 ml de disulfuro de carbono y la suspensión se enfrió a 0ºC. Se añadió a la suspensión una disolución del residuo en 300 ml de disulfuro de carbono durante 20 minutos y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se vertió sobre 2 kg de hielo molido y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Tanto la capa de disulfuro de carbono como el extracto de acetato de etilo se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se combinaron. Se eliminaron los disolventes por evaporación y el residuo se cristalizó a partir de éter de isopropilo dando 54,3 g de 5,6-difluoroindan-1-ona como un sólido. La disolución madre se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: hexano / acetato de etilo al 10%) dando 5,2 g adicionales de 5,6-difluoroindan-1-ona.
Se disolvió la 5,6-difluoroindan-1-ona (59,3 g, 0,353 moles) en 1 L de etanol y se añadió borohidruro sódico (6,68 g, 0,176 moles). La mezcla se agitó durante 48 horas y el etanol se eliminó por evaporación a presión reducida. El residuo se repartió entre éter de dietilo y agua y la mezcla se adicidificó con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Los disolventes se evaporaron dando 5,6-difluoro-1-hidroxiindano (59,8 g) como un aceite.
Ejemplo 1
Procediendo como en el ejemplo de referencia 1, pero sustituyendo el ácido 3-(3,4-difluorofenil)propiónico por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 6:
sustituyendo con ácido 4-(2,4-difluorofenil)butírico dio 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno como un aceite;
sustituyendo con ácido 4-(3,4-difluorofenil)butírico dio 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno como un aceite;
sustituyendo con ácido 4-(4-fluorofenil)butírico dio 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno como un aceite;
sustituyendo con ácido 4-(3-fluorofenil)butírico dio 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno como un aceite; y
sustituyendo con ácido 4-(3,5-difluorofenil)butírico dio 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno, p.f: 102-103ºC.
Ejemplo de referencia 2
5-6-difluoro-2-hidroxiindano
Se disolvió 5,6-difluoro-1-hidroxiindano (59,8 g, 356 moles), preparado como en el ejemplo 1, en 600 ml de benceno y se añadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (3,36 g, 17,66 moles). La mezcla se calentó hasta 120ºC, se destiló durante aproximadamente 2 horas y después se dejó enfriar.
Se añadió una disolución de bicarbonato sódico saturado y la capa de benceno se secó sobre sulfato magnésico. La capa de benceno se filtró entonces y el residuo filtrado se lavó con éter de dietilo.
La mezcla de benceno / éter de dietilo se enfrió a 0ºC y se añadió m-CPBA (75,5 g, 0,35 moles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El éter de dietilo se eliminó por evaporación por rotación, se añadieron 400 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió m-CPBA adicional (30,0 g, 0,14 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió yoduro potásico (45 g) en 150 ml de agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y después se añadió tiosulfato sódico (40 g) en 150 ml de agua. La destilación de Kugelrohr (p.e. 60-90ºC [0,1 ml]) dio 30 g de 1,2-epoxi-5,6-difluoroindano impuro como un aceite.
Se disolvió el 1,2-epoxi-5,6-difluoroindano impuro (4,5 g) en 100 ml de etanol y se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (450 mg) durante 15 horas. La mezcla se filtró, y la evaporación dio 5,6-difluoro-2-hidroxiindano (2,72 g, 15,9 moles), p.f. 57-58ºC.
Ejemplo 2
Procediendo como en el ejemplo de referencia 2, pero sustituyendo el 5,6-difluoro-1-hidroxiindano por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 6:
sustituyendo con 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno dio 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 93-94ºC;
sustituyendo con 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno dio 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, como un aceite; y
sustituyendo con 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftaleno dio 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno.
Ejemplo 3 (R)-5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 6 en el que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se agitó una mezcla de ácido 3,5-difluorofenilacético (100 g, 0,58 mmoles) y cloruro de tionilo (13,7 M, 100 ml, 1,37 moles) durante 15 horas a temperatura ambiente. La evaporación dio cloruro de 3,5-difluorofenilacetilo como un residuo oleoso. En enfrió una suspensión agitada de cloruro de aluminio (154 g, 1,16 mmoles) en 1 l de cloruro de metileno hasta -65ºC y se añadió gota a gota el cloruro de ácido en 200 ml de cloruro de metileno, de manera que la temperatura de la reacción no excediera de -60ºC. Se burbujeó gas etileno a la suspensión a una velocidad rápida durante 10 minutos a -65ºC. La mezcla de reacción se dejó templar a 0ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta -10ºC y se trató con 500 ml de agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con 100 ml de cloruro sódico acuoso, y después se secó sobre sulfato magnésico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La destilación del residuo a vacío (p.e. 90-110ºC [1,0 hasta 0,7 ml]) dio un destilado claro. La segunda destilación (p.e. 100-105ºC [0,3 mm]) dio 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ona (73,56 g, 342 moles) como un sólido blanco, p.f. 46ºC.
Una disolución de (1R,2S)-N-metilefedrina (81,3 g, 0,454 moles) en 1,2 l de éter de dietilo anhidro se añadió a hidruro de litio y aluminio (1,0 M en éter de dietilo, 416 ml, 0416 moles) durante 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 2-etilaminopiridina (110,7 g, 0,907 moles) en 100 ml de éter de dietilo anhidro durante 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a -65ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ona (23,0 g, 0,107 moles) en 100 ml de éter de dietilo de manera que la temperatura de la reacción no sobrepase los -60ºC. La mezcla se agitó a de -65ºC hasta -68ºC durante 3 horas, y después se añadieron 100 ml de metanol de manera que la temperatura de la reacción no excediera los -60ºC. La mezcla se agitó a de -65ºC hasta -68ºC durante 10 minutos, después se dejó templar hasta -20ºC, y se añadieron 3,0 l de ácido clorhídrico 3N de manera que la temperatura de la reacción no excediera los 35ºC. Se separó la capa de éter de dietilo, se lavó con 200 ml de cloruro sódico saturado, y se secó sobre sulfato magnésico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida.
La cristalización a partir de 20 ml de éter de dietilo y 200 ml de hexano, y el secado a vacío dio (R)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno (10,87 g, 0,05 moles), p.f. 85ºC. [\alpha]_{D}^{25} = +36,03º (c = 1,59, CHCl_{3}).
Procediendo como en el ejemplo 3, pero sustituyendo el ácido 3,5-difluorofenilacético por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 6:
sustituyendo con ácido 3-fluorofenilacético dio (R)-7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 59-61ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +48,8º (c = 2,0, CHCl_{3});
sustituyendo con ácido 4-fluorofenilacético dio (R)-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, [\alpha]_{D}^{25} = +49,2º (c = 1,84, CHCl_{3});
sustituyendo con ácido fenilacético dio (R)-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, como un aceite, [\alpha]_{D}^{25} = +62,2º (c = 1,6, CHCl_{3}); y sustituyendo con ácido 3,4-difluorofenilacético dio (R)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 88-92ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +39,0º (c = 2,2, CHCl_{3});
Procediendo como en el ejemplo 3, pero sustituyendo (1S,2R)-N-metilefedrina por (1R,2S)-N-metilefedrina, dio (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 84-85ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -37,4º (c = 2,6, CHCl_{3});
Procediendo como en el ejemplo 3, pero sustituyendo el ácido 3,5-difluorofenilacético por un material de partida diferente, y reduciendo sin estar presente ni (1R,2S)-N-metilefedrina ni 2-etilaminopiridina, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 6:
sustituyendo con ácido 4-bromofenilacético dio 6-bromo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno como un aceite;
sustituyendo con ácido 4-clorofenilacético dio 6-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno como un aceite;
sustituyendo con ácido 3-clorofenilacético dio 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 79-81ºC;
sustituyendo con ácido 3,5-diclorofenilacético dio 5,7-dicloro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f. 84-86ºC;
sustituyendo con ácido 3,5-difluorofenilacético dio 5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno;
sustituyendo con ácido 3,4-difluorofenilacético dio 6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno;
sustituyendo con ácido 3,4-diclorofenilacético dio 6,7-dicloro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno, p.f.
103-105ºC; y
sustituyendo con ácido 4-fluorofenilacético dio 6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno.
Ejemplo 4 Clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 3 en el que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
(a) Se calentó anhídrido trifluoroacético (7,7 kg, 5,3 l, 37,5 moles) a reflujo, y se añadió una disolución de ácido L-aspártico (2,0 kg, 15,0 moles) en 9 l de ácido trifluoroacético (preparado por el calentamiento gradual hasta 65ºC y agitando durante 3 horas) al TFAA (anhídrido trifluoroacético) en reflujo durante 30 minutos. La mezcla se destiló entonces, y se eliminaron 9 l de TFA. La mezcla restante se añadió a 8 l de hexano frío en nitrógeno. La mezcla de hexano se agitó durante 3 horas en un baño de hielo dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con aproximadamente 25 l de hexano. El secado hasta peso constante en un horno a vacío a 50ºC bajo gas nitrógeno dio anhídrido N-(trifluoroacético)-L-aspártico (2,9 kg, 13,7 moles), p.f. 140-141ºC. [\alpha]_{D}^{25} = -27,4º (c = 3,28, THF).
(b) Se añadió una disolución de 1,3-difluorobenceno (2,3 kg, 20,0 moles) en 5 l de cloruro de metileno a una mezcla de anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico (4,2 kg, 20,0 moles) y cloruro de aluminio (7,4 kg, 55,5 moles) en 25 l de cloruro de metileno. La temperatura de la mezcla de reacción se fue incrementando de forma gradual durante 1,5 horas y se mantuvo a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrió entonces y se añadieron 10 l de agua y 20 l de ácido clorhídrico 6N con buena agitación. Se separó la capa de cloruro de metileno, se lavó con agua, después con salmuera, y los volátiles se eliminaron por destilación a presión atmosférica.
El residuo se disolvió en 40 l de tolueno y se eliminaron 8 l de volátiles por destilación de la mezcla a vacío. La disolución se calentó hasta 50ºC y se añadieron 8 l de hexano. La mezcla se enfrió hasta 30ºC y se añadieron 90 l de hexano. La mezcla se agitó entonces a 25ºC durante 3 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con hexano (3 x 10 l). El secado hasta peso constante en un horno de vacío a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno dio ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluorofenil)-4-oxobutanoico (5,2 kg, 16,0 moles), p.f. 82,4-84,0ºC. [\alpha]_{D}^{25} = +15,2º (c = 0,956, CH_{3}OH).
(c) Se agitó una mezcla de ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluorofenil)-4-oxobutanoico (4,8 kg, 14,7 moles) y carbón activado, Darco©, (0,4 kg) en 5 l de ácido acético a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró sobre un catalizador de Pearlman (0,5 kg, humedad del 50%) y se lavó con 15 l de ácido acético glacial. Se filtró sobre la mezcla ácido sulfúrico (1,2 l, 21,8 moles) en 1 l de ácido acético glacial, y se lavó con 2,8 l de ácido acético glacial. El vaso de reacción se purgó a vacío / presión 3 veces con nitrógeno y después 6 veces con hidrógeno hasta 10 psi. La mezcla se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente, durante 24 horas. El vaso de reacción se purgó entonces con nitrógeno y la mezcla se filtró sobre 4,6 kg de acetato sódico trihidratado. El filtro se lavó con 10 l de ácido acético glacial. El ácido acético glacial se eliminó por destilación de la mezcla a vacío.
El residuo se repartió entre 20 l de cloruro de metileno y 40 l de agua. La capa acuosa se extrajo con 10 l de cloruro de metileno y el cloruro de metileno combinado se lavó con 10 l de agua. La mezcla de cloruro de metileno se secó entonces sobre sulfato sódico (10 kg) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en 5 l de cloruro de metileno. la disolución se añadió bajo nitrógeno a 15 l de hexano a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de hexano permaneciera entre 0 y 5ºC. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora, dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 10 l de hexano. El secado hasta peso constante a vacío a 25ºC con una corriente de nitrógeno dio ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluorofenil)butanoico (3,3 kg, 10,4 moles), p.f. 62-83,5ºC. Una muestra analíticamente pura tuvo un punto de fusión de 86-89ºC. [\alpha]_{D}= +6,8º (c = 0,995, CH_{3}OH).
(d) Se enfrió una suspensión de pentacloruro de fósforo (2,2 kg, 10,6 moles) en 12 L de cloruro de metileno hasta 5ºC y se añadió ácido (S)-4-(2,4-difluorofenil)-2-[(trifluoroacetil)amino]butanoico (3,1 kg, 9,9 moles) en 12 l de cloruro de metileno durante 20 minutos. La cromatografía en capa fina de una alícuota extinguida con metanol confirmó que el ácido butanoico se había convertido en el cloruro de ácido correspondiente.
La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió a una mezcla de cloruro de aluminio (4,3 kg) en 38,8 l de cloruro de metileno a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla permanezca entre 1 y 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió a 28 kg de hielo y a 5,3 kg de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante 1 hora y la temperatura se dejó subir hasta 20ºC.
Se separó la capa acuosa y se separó y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 l). La capa de cloruro de metileno se lavó una vez con agua y se combinó con los extractos de cloruro de metileno. El cloruro de metileno combinado se lavó entonces con agua. El pH de la fase acuosa se ajustó a 6 por la adición de disolución de bicarbonato sódico acuoso. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua y después con salmuera. El cloruro de metileno se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La mezcla se concentró por evaporación a presión atmosférica y el residuo se disolvió en 15 l de metanol. La disolución de metanol se destiló hasta eliminar el cloruro de metileno residual y después se añadieron 9,9 l de agua. La mezcla se templó hasta 56ºC, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante aproximadamente 12 horas. Se obtuvo un material de cristalización y se aisló por filtración. El residuo filtrado se lavó con 15 l de agua. El material aislado se secó hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente con una corriente de nitrógeno.
El material se disolvió en 5 l de tolueno a una temperatura de 90ºC y se combinó con 10 l de heptano a una temperatura de 80ºC. La temperatura de la mezcla disminuyó de forma gradual durante 1,5 horas. La mezcla se agitó entonces a 5ºC durante aproximadamente 12 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 15 l de heptano. El secado hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente con una corriente de nitrógeno dio (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3,4-dihidro(2H)-naftalen-1-ona (2,0 kg, 6,8 moles), p.f. 142,4-144,6ºC. [\alpha]_{D} = -59,4º (c = 0,994, CH_{3}OH).
(e) Se purgó a vacío / presión un vaso de reacción que contenía una mezcla de (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3,4-dihidro(2H)-naftalen-1-ona (1,1 kg, 3,8 moles), y catalizador de Pearlman (0,55 kg, humedad del 50%) en 11 l de TFA, 8 veces con nitrógeno, y después 8 veces con hidrógeno hasta 11 psi. La mezcla se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (125 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas. La cromatografía en capa fina confirmó que la naftalen-1-ona se había convertido en (S)-1-hidroxi-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3,4-dihidro-(2H)-naftaleno.
(f) Se añadió entonces ácido sulfúrico (1,1 l, 19,4 moles) en 1 l de TFA, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno (125 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. El vaso de reacción se purgó entonces con nitrógeno y la mezcla se filtró sobre Celita y se lavó con 11 l de TFA. El filtrado se combinó con 2,8 kg de acetato sódico trihidratado y 80 l de agua. La mezcla se enfrió hasta 10ºC dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 10 l de agua helada. El secado dio (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,8 kg, 2,9 moles), p.f. 159,9-160,9ºC. [\alpha]_{D} = -56,0º (c = 1,01, CH_{3}OH).
(g) Se añadió hidróxido de litio monohidratado (7,8 g, 0,2 moles) a una disolución de (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (20,8 g, 74,5 moles), en 187 ml de metanol y 21 ml de agua. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos y se diluyó con 200 ml de metanol. La mezcla diluida se combinó entonces con 60 ml de agua, 24,8 ml de ácido clorhídrico concentrado y 4,2 g de carbón activado, Darco®. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró a través de Celita. El filtrado se destiló hasta que la temperatura de cabeza alcanzó los 75ºC. La mezcla restante se dejó enfriar y se dejó en reposo durante aproximadamente 60 horas. La mezcla se enfrió entonces en un baño de hielo dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con agua. El secado hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno dio clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (14,8 g, 67,6 moles), p.f. > 280ºC. [\alpha]_{D} = -66,2º (c = 0,162, CH_{3}OH).
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Ejemplo 5 Metanosulfonato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 5 en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y L es mesiloxi.
En enfrió una mezcla de (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno (59,0 g, 0,32 moles) preparado como en el ejemplo 3, y trietilamina (13,8 M, 74,2 ml, 0,53 moles) en 1,78 l de éter de dietilo usando un baño de metanol / hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12,9 M, 37,2 ml, 0,48 moles) bajo argón durante 5-10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y éter y la capa de éter se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron una vez con cada uno de ácido clorhídrico 1N, disolución de bicarbonato sódico saturado y salmuera y después se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación dio metanosulfonato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo como un sólido blanquecino (87,12 g), p.f. 79-80ºC. [\alpha]_{D}^{25} = +16,77º (c = 2,0, CHCl_{3}).
Procediendo como en el ejemplo 5 pero sustituyendo el (R)-5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno por diferentes materiales de partida, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 5:
sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
sustituyendo (R)-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (R)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (S)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (R)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (S)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (R)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (S)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (S)-2-6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (-)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (-)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo (R)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxinaftaleno dio metanosulfonato de (S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo;
sustituyendo 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-7-metoxinaftaleno dio metanosulfonato de 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-ilo.
Ejemplo 6 Clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 3 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Una mezcla de metanosulfonato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo (54,0 g), preparado como en el ejemplo 5 y azida de litio (15,8 g, 0,322 moles) en 400 ml de DMF se agitó bajo argón a 50ºC durante 16 horas. La reacción se extinguió con 200 ml de agua y la mezcla se extrajo con 1 l de pentano. El extracto se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación bajo presión reducida a 35ºC dio (S)-2-azido-5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en bruto como un residuo oleoso amarillo (59,8 g).
El residuo de azida se disolvió en 1,2 l de acetato de etilo y se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (6 g) durante 6 horas, recargándose con hidrógeno cada hora para eliminar el gas nitrógeno evaporado. La mezcla se filtró entonces a través de Celita y se agitó con cloruro de hidrógeno etéreo (1N, 250 ml) dando un material cristalino. El material se aisló por filtración durante 4 horas y el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo. La eliminación de los disolventes restantes a vacío dio clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (48,2 g, 0,22 moles) como un sólido blanco, p.f. > 280ºC. [\alpha]_{D}^{25} = -60,15º (c = 2,7, CH_{3}OH).
Procediendo como en el ejemplo 6, pero sustituyendo el metanosulfonato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 3:
sustituyendo con metanosulfonato de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. 239-242ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. 241-244ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de (R)-5-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (S)-5-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. >280ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de (R)-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (S)-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. 264-265ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de (R)-7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (S)-7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. >280ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de 6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. >280ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de (-)-6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (-)-6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina;
sustituyendo con metanosulfonato de 6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina;
sustituyendo con metanosulfonato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (R)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, p.f. > 280ºC;
sustituyendo con metanosulfonato de 5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina;
sustituyendo con metanosulfonato de 6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina;
sustituyendo con metanosulfonato de (R)-6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo dio clorhidrato de (S)-6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina;
sustituyendo con metanosulfonato de 6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-ilo dio clorhidrato de 6, 8-difluoro-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina.
Ejemplo de referencia 3
5,7-difluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2 y R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se hidrogenó una mezcla de (S)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (2,50 g, 11,2 moles), preparado como en el ejemplo 8, y dimetoxiacetaldehído (1,73 g, 13,1 mmoles) en 50 ml de etanol sobre paladio sobre carbono al 10% (500 mg) durante 18 horas. La mezcla se filtró y se concentró por evaporación. El residuo se combinó con tiocianato potásico (1,57 g, 16,2 moles) en 30 ml de ácido clorhídrico 1N y 20 ml de etanol y la mezcla se calentó a 70-80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo dando un material cristalino que se aisló por filtración. Al volver a cristalizar a partir de acetato de etilo / hexano dio 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (1,27 g, 4,76 moles), p.f. 250-251ºC. (Referencia)
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Procediendo como en el ejemplo de referencia 3, pero sustituyendo el (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina, por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 215-217ºC (referencia);
sustituyendo con 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 242-243ºC (referencia);
sustituyendo con 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 260-261ºC (referencia);
sustituyendo con 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftalen-2-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 233-235ºC (referencia);
sustituyendo con 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-2-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 226-227ºC (referencia);
sustituyendo con 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 271-273ºC (referencia);
sustituyendo con 8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxinaftalen-2-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 249-251ºC (referencia);
sustituyendo con 6,8-difluoro-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-ilo)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 228-230ºC (referencia);
sustituyendo con 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftalen-1-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 176-177ºC (referencia);
sustituyendo con 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-1-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 190-192ºC (referencia);
sustituyendo con 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-1-ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 142-143ºC (referencia).
Ejemplo 7 (-)-6,7-Difluoro-2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 9 en el que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 6 y 7.
Se agitó una mezcla de (-)-6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (0,56 g, 3,06 mmoles), preparados como en el ejemplo 6, y 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,82 g, 4,59 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo hasta que la reacción fue completa. El disolvente se eliminó por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: acetona / cloruro de metileno al 5%) dio (-)-6, 7-difluoro-2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (0,55 g, 2,42 mmoles). [\alpha]_{D}^{25} = -15,5º (c = 1,0, CH_{3}OH).
Procediendo como en el ejemplo 7 pero sustituyendo el (-)-6, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina por un material de partida diferente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 9:
sustituyendo con 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 2-isotiociano-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno como un aceite; y
sustituyendo con (+)-6-7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (+)-6,7-difluoro-2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen, p.f. 206-207ºC.
Ejemplo 8 1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)imidazol
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 11 en el que t es 0.
Se calentó una mezcla de metanosulfonato de 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo (15,74 g, 69,6 moles), preparado como en el ejemplo 5, e imidazol (23,68 g, 349 mmoles) en 100 ml de DMF a 80 hasta 90ºC bajo argón durante 24 horas. El disolvente se eliminó a vacío por evaporación por rotación. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y la disolución se lavó con agua (5 x 250 ml). La capa acuosa combinada se extrajo con 500 ml de acetato de etilo y el extracto se lavó entonces con agua (5 x 250 ml). El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con disolución de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró por evaporación por rotación. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: metanol / cloruro de metileno al 5%) dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol (5,18 g, 26,1 mmoles), p.f. 93-95ºC.
Procediendo como en el ejemplo 8, pero sustituyendo el imidazol por 4-metilimidazol y el metanosulfonato de 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilo por 2-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona y después reduciendo dio 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-metilimidazol.
Ejemplo 9 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 11 en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{4} es hidro.
Se agitó rápidamente una mezcla de formamida, preparada como en el ejemplo 20, (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2ilo)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-formamida (1,38 g, 4,27 mmoles) y níquel Raney® activado (11 g) en 50 ml de etanol a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó para dar un sólido blanco (0,98 g). El sólido se volvió a cristalizar en acetato de etilo / metanol para dar (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida; p.f. 194-195ºC.
Procediendo como en el ejemplo 9, pero sustituyendo la (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-formamida por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula 11:
sustituyendo con clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2ilo)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio (S)-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]amina, p.f. 273-274ºC; y
sustituyendo con 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol.
Ejemplo 10 3-Amino-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a), en la que t es 0, R^{3} es amino y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Una mezcla de 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol (198 mg, 1mmol), preparado como en el ejemplo 8, y O-mesitilensulfonilhidroxilamina (215 mg, 1 mmol) en acetonitrilo se agitó bajo argón durante 18 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con éter de dietilo dando un precipitado como un aceite. El disolvente se decantó y el residuo se lavó con éter de dietilo (2 x 10 ml). Los disolventes residuales se evaporaron a vacío.
Una mezcla del residuo y azufre (32 mg, 1,0 mmoles) en 1 ml de piridina y 0,5 ml de trietilamina se calentaron a aproximadamente 90ºC bajo argón durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno. El residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno dando 3-amino-1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (5,18 g, 26,1 mmoles), p.f. 187-189ºC.
Procediendo como en el ejemplo 10 pero sustituyendo la O-mesitilensulfonatohidroxilamina y/o el 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con bromoacetato de terc-butilo dio 3-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilacetato de terc-butilo, p.f. 167-169ºC;
sustituyendo con 4-bromobutirato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butirato de metilo;
sustituyendo con 5-bromometilpicolinato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 5-[3-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]picolinato de metilo como un aceite;
sustituyendo con 4-bromometilbenzoato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo, p.f. 133-135ºC;
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sustituyendo con 3-bromometilbenzoato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 3-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo, p.f. 130-132ºC;
sustituyendo con cloruro de 3,4-dimetoxibencilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 129-131ºC;
sustituyendo con 4-bromometilbenzoato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)4-metilimidazol dio 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo, p.f. 140-141ºC;
sustituyendo con 6-dimetilamino-3-bromopiridazina y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 3-(6-dimetilaminopiridazin-3-il)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 198-199ºC;
sustituyendo con 2-bromoetilbenceno y 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio 3-(2-feniletil)-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 140-142ºC;
sustituyendo con 4-(2-bromoetil)benzoato de metilo y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio 4-{2-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]etil}benzoato de metilo, p.f. 159-161ºC;
sustituyendo con ácido 4-(2-bromoetil)benzoico y 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)imidazol dio ácido 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-iletil]benzoico, p.f. 227-230ºC;
sustituyendo con 3,4-dimetoxi-1-(2-bromoetil)benceno y 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio 3-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil)etil]-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 97-101ºC;
sustituyendo con ácido 4-(2-bromoetil)benzoico y (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio ácido (S)-4-{2-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]etil}benzoico, p.f. 222-224ºC, y se trató con hidróxido potásico en metanol evaporándose hasta la sequedad y al volver a cristalizar del metanol / isopropanol dio (S)-4-{2-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]etil}benzoato potásico, p.f. >280ºC;
sustituyendo con 4-(2-bromoetil)-1-cianobenceno y (S)-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio (S)-3-[2-(4-cianofenil)etil]-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 130-133ºC;
sustituyendo con 4-(2-bromoetil)benceno y (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio (S)-(2-feniletil)-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 131-133ºC;
sustituyendo con 4-(2-bromoetil)-1-cianobenceno y 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol dio (3-[2-(4-cianofenil)etil]-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 169-170ºC;
sustituyendo con ácido 4-(2-bromoetil)benzoico y (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida dio ácido (S)-4-{2-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]etil}benzoico; y
sustituyendo 3-bromopropionato de etilo y (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida dio (S)-3-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo;
Ejemplo de referencia 3a
1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 0 y R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Una disolución de 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)imidazol (1,6 g, 8,1 mmoles), preparada como en el ejemplo 13, en 30 ml de THF se enfrió hasta -78ºC y se añadió n-butillitio (6 ml, 9,7 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y se añadió azufre (0,34 g, 10,5 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas adicionales y después se dejó templar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 100 ml de agua dando un material cristalino. El material se aisló por filtración, se lavó con éter de etilo y se secó. El filtrado se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml) y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [elución: metanol al 1,5% (que contiene hidróxido amónico concentrado al 2%)]. Combinando el material cristalino dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,81 g, 3,5 mmoles), p.f. 233-234ºC.
Ejemplo 11 5-Amino-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es amino.
Se calentó una mezcla de 2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,92 g, 10,1 mmoles), preparado como en el ejemplo 7, y clorhidrato de aminoacetonitrilo (0,94 g, 10,1 moles) en 1,41 ml de trietilamina a 60ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución: cloruro de metileno seguido por metanol al 3% en cloruro de metileno). El residuo purificado se volvió a cristalizar en acetato de etilo / hexano. El residuo (1,06 g) y 44 ml de hidróxido potásico 0,1N se agitó bajo nitrógeno durante 15 minutos. El residuo se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó con aire y luego se agitó con cloruro de metileno. La filtración y el secado dieron 5-amino-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 169-171ºC.
Ejemplo 12 (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es hidroximetilo.
Se secó el tiocianato potásico (15,9 g, 162,6 mmoles) calentando hasta 175ºC bajo nitrógeno y después se enfrió hasta 35ºC a vacío con varias purgas de nitrógeno. Se añadió una mezcla de dihidroxiacetona (15,9 g, 176,7 mmoles) y clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (30,0 g, 137,0 mmoles), preparada como en el ejemplo 6, en 540 ml de acetato de etilo al tiocianato potásico anhidro. El vaso de reacción se purgó con nitrógeno y se añadieron 40,83 g de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 2 horas y se añadieron 100 ml de ácido sulfúrico 1,0 M. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidróxido sódico 2,5M hasta que la mezcla tuvo un pH 7. La capa orgánica se lavó con 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y después con 50 ml de salmuera. La capa orgánica se concentró hasta 480 ml por destilación y la mezcla se enfrió hasta 6ºC y se dejó en reposo durante 12 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración, el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo frío y el material aislado se secó.
El material se disolvió en 650 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. La mezcla se destiló hasta que se eliminaron 500 ml de volátiles. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo frío. El secado a vacío con una corriente de nitrógeno dio (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (30,4 g, 107,4 moles), p.f. 206-207ºC. [\alpha]_{D} -40º (c = 0,682 CH_{3}OH).
Procediendo de forma similar al Ejemplo 18, pero sustituyendo el clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina por clorhidrato de (S)-6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-hidroximetil-1-(6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 247-248ºC.
Ejemplo 13 (S)-5-Ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7-, R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{1} es ciano.
Se calentó una disolución de clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (50,3 g, 0,23 moles), preparada como en el ejemplo 8, e hidróxido sódico (10,0 g, 0,25 moles) en 450 ml de agua, hasta 50ºC y después se añadió complejo de bisulfito sódico formaldehído (30,8 g, 0,23 moles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió cianuro potásico (15,0 g, 0,23 moles). La mezcla se calentó hasta 80ºC, se agitó durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y después se extrajo con acetato de etilo. La evaporación dio un residuo oleoso (51,3 g). La purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: metanol /cloruro de metileno al 5%) dio (S)-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il-amino)acetonitrilo (39,4 g) y (S)-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina (7,12 g). Procediendo de forma similar como anteriormente, el reciclado y la recuperación del material de partida y los rendimientos combinados dieron (S)-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)acetonitrilo (44,8 g, 0,20 moles), p.f. 73-76ºC. [\alpha]_{D}^{25} = -58,04º (c = 1,6, CHCl_{3}).
Se calentó una disolución del (S)-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il-amino)acetonitrilo en formiato de butilo (8,7M, 240 ml, 2,10 moles) hasta reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante 19 horas. Los disolventes se eliminaron a presiónreducida, se añadió tolueno y después se evaporó. El secado dio (S)-N-(cianometil)-N-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)formamida como un residuo oleoso (53,2 g). Se enfrió una mezcla agitada de la formamida (53,2 g) y formiato de etilo (12,4 M, 48,7 ml, 0,604 moles) en 0,925 l de THF anhidro hasta -15ºC. Se añadió una disolución de terc-butóxido potásico en THF (1,0 M, 302 ml, 0,302 moles) durante 20 minutos y la mezcla se agitó durante 18 horas. La evaporación del disolvente dio (S)-N-(1-ciano-2-oxivinil)-N-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-etrahidronaftalen-2-il)formamida potásica como un residuo.
Una mezcla de (S)-N-(1-ciano-2-oxivinil)-N-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)formamida potásica y tiocianato potásico (78,1 g, 0,80 moles) en 0,99 l de ácido clorhídrico 1N y 0,497 l de etanol se calentó hasta 85ºC y se agitó durante 135 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo para formar un precipitado que se recogió como una suspensión. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice empaquetada en hexano (elución: acetona / cloruro de metileno al 10%) dio (S)-5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (18,1 g, 0,06 moles) p.f. 241-249ºC. [\alpha]_{D}^{25} = -69,1º (c = 1,20, DMSO).
Procediendo como en el ejemplo 13, pero sustituyendo el clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina por un material de partida diferente dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 255ºC (dec);
sustituyendo (R)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (R)-5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-ciano-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-ciano-1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-ciano-1-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-ciano-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
sustituyendo 6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio 5-ciano-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio (S)-5-ciano-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona.
Ejemplo 14 Clorhidrato de (S)-5-Aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tioxo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7, R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es aminometilo.
Se agitó una disolución de (S)-5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (5,0 g, 0,017 moles), preparado como en el ejemplo 13, en 75 ml de THF bajo argón en un baño de hielo y se añadió una disolución de LAH en THF (1,0 M, 34,3 ml, 34,3 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se agitó durante 30 minutos, se dejó templar a temperatura ambiente, y se dejó en reposo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y después se añadió una cantidad suficiente de disolución de tartrato sódico potásico saturada de manera que la mezcla pudiera agitarse libremente. Se añadieron 30 ml adicionales de disolución de tartrato sódico potásico saturada y 200 ml de metanol al 10% en cloruro de metileno, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y después se añadieron 100-150 ml de agua. La capa orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con metanol en cloruro de metileno al 10% (2 x 125 ml). Los extractos combinados se lavaron con 75 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron por evaporación hasta un residuo (5,2 g). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: metanol / cloruro de metileno al 5%) dio (S)-5-aminometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (2,92 g, 10,0 mmoles).
La (S) 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona se disolvió en metanol y se trató con 1,5 equivalentes de cloruro de hidrógeno anhidro en éter de etilo. La eliminación de los disolventes por evaporación conjunta con acetato de etilo dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 245ºC, [\alpha]_{D}^{25} = 11,30º (c = 0,5, DMSO).
Procediendo como en el ejemplo 14, pero sustituyendo la (S)-5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo la 5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 172-178ºC y clorhidrato de 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 265-270ºC;
sustituyendo (R)-5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (R)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
sustituyendo (S)-5-ciano-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 237-247ºC;
sustituyendo (S)-5-ciano-1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 240-249ºC;
sustituyendo (S)-5-ciano-1-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 273-276ºC;
sustituyendo (S)-5-ciano-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 255-258ºC;
sustituyendo 5-ciano-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de 5-aminometil-1-(6, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 260-263ºC (dec);
sustituyendo (S)-5-ciano-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 253-270ºC;
Ejemplo 15 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5(1H)-tetrazol-5-il-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es 1H-tetrazol-5-ilo.
Se calentó una mezcla de 5-ciano-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,544 g, 1,9 mmoles) preparada como en el ejemplo 19, en 1,6 ml de azida de tributilestaño a 130ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas, y después se añadieron 10 ml de tolueno. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadieron aproximadamente 5 ml de éter de dietilo. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y después se trató con 10 ml de cloruro de hidrógeno 1N en éter de dietilo durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se vertió en una disolución de fluoruro potásico monohidratado (15,0 g) en de 15 a 20 ml de agua y 75 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se extrajo con hidróxido sódico 2N y la capa acuosa se lavó 6 veces con cloruro de metileno. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con acetato de etilo. La evaporación de los disolventes dio 1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-5(1H)-tetrazol-5-il-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (0,57 g, 1,7 mmoles), p.f. 214-215ºC.
Procediendo como en el ejemplo 15, pero sustituyendo el 5-ciano-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con 5-ciano-1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio 1-(6,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-5(1H)-tetrazol-5-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 195-212ºC.
Ejemplo 16 3-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} y R^{5} son cada uno hidro, y R^{4} es formilo.
Se agitó una mezcla de 2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,89 g, 10 mmoles), preparado como en el ejemplo 7, y D-(+)-glucosamina (1,78 g, 10 mmoles) a 90ºC hasta que estuvo homogénea y después se añadieron 0,8 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a 90ºC durante 30 minutos y después se enfrió. Los disolventes se eliminaron por evaporación por rotación y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (2 x 25 ml). El residuo se disolvió en ácido acético y se calentó hasta 90 a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se trituró con acetona dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con acetona. El secado dio 4-(1R,2R,3S,4)-tetrahidroxibut-1-il)-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (1,48 g, 4,23 mmoles).
Una suspensión de 4-(1R,2R,3S, 4)-tetrahidroxibut-1-il)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona(0,252 g, 0,72 mmoles) y tetraacetato de plomo (0,851 g, 1,92 mmoles) en 15 ml de ácido acético / benceno al 33% se agitó hasta que la mezcla fue homogénea y 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 125 ml de disolución de carbonato sódico saturado y la mezcla se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se disolvió en 40 ml de THF y 2 ml de ácido sulfuroso (SO_{2} al 6%). La evaporación del disolvente dio 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído (0,15 g, 0,59 mmoles), p.f. 206-210ºC.
Procediendo como en el ejemplo 16, pero sustituyendo el 2-isotiociano-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno por (S)-2-isotiociano-5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno dio (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído, p.f. > 285ºC.
Ejemplo 17 [(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(formil)amino]acetato de etilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 17 en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{2} es etoxicarbonilo.
Una mezcla de 5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (6,0 g, 32,8 mmoles), preparada como en el ejemplo 6, y glioxilato de etilo (4,6 g, 36,0 mmoles) en 300 ml de etanol, se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (0,75 g) durante 10 horas. La mezcla se filtró y se concentró por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: acetato de etilo / hexano al 30%) dio [(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]acetato de etilo (7,5 g, 27,9 mmoles) como un aceite.
Una disolución de [(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]acetato de etilo (7,15 g, 25,6 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno bajo argón, se enfrió hasta aproximadamente 0ºC. Se enfrió anhídrido fórmico acético (9,7 ml, 67,3 mmoles) hasta 0ºC y se añadió durante 5 a 10 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se dejó templar hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación conjunta con tolueno (3 x 50 ml). La cristalización del residuo bajo alto vacío dio [(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)(formil)amino]acetato de etilo (7,68 g, 25,0 mmoles).
Procediendo como en el ejemplo 17, pero sustituyendo el 5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula 17:
Sustituyendo con 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina dio [(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(formil)amino]acetato de etilo.
Ejemplo 18 3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7, R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es etoxicarbonilo.
Se enfrió una mezcla de [(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-(formil)amino]acetato de etilo (7,58 g, 24,7 mmoles), preparado como en el ejemplo 17, y formiato de etilo (5,91 ml, 72,7 mmoles) en 60 ml de THF hasta -10ºC bajo argón. Se añadieron terc-butóxido potásico (4,08 g, 36,4 mmoles) en 45 ml de THF y la mezcla se agitó a -10ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó entonces templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. Los disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo se disolvió en 75 ml de ácido clorhídrico 1N y 50 ml de etanol. Se añadió tiocianato potásico (2,65 g, 75 mmoles) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con 125 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico y el acetato de etilo se eliminó por evaporación rotativa. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: metanol / cloruro de metileno al 2,5%) dio 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (8,07 g, 24,6 mmoles), p.f. 159-161ºC.
Procediendo como en el ejemplo 18, pero sustituyendo el [(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-(formil)amino]acetato de etilo por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con [(6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-(formil)amino]acetato de etilo dio 3-(6, 8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 187-189ºC;
sustituyendo (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(formil)aminoacetato de etilo dio 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 70-72ºC;
sustituyendo con [(7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-(formil)amino]acetato de etilo dio 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
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Ejemplo 19 3-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 0, R^{3} es hidro, R^{4} es metilo y R^{5} es etoxicarbonilo.
Una disolución de diisopropilamina (1,54 ml, 11 mmoles) en 30 ml de THF anhidro bajo argón se enfrió hasta 0ºC y se añadió n-butillitio (6,25 ml, 10 mmoles). La mezcla se enfrió hasta-78ºC y se añadió [(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-(formil)amino]acetato de etilo (1,33 g, 5,0 mmoles) preparado como en el ejemplo 17 en 20 ml de THF durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y se añadió cloruro de acetilo (0,427 ml, 6,0 moles) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas a -78ºC y después se dejó templar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en 25 ml de ácido clorhídrico 1N y 25 ml de etanol. Se añadió tiocianato potásico (1,94 g, 20 mmoles) y la mezcla se agitó a 75-80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El acetato de etilo se concentró hasta un aceite oscuro. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: metanol / cloruro de metileno al 2%) y la trituración con acetato de etilo / éter de isopropilo dio 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 225-227ºC, como un sólido amarillo claro.
Procediendo como en el ejemplo 19 pero sustituyendo el [(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(formil)amino]acetato de etilo y/o cloruro de acetilo por diferentes materiales dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con cloruro de isobutirilo dio 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-prop-2-il-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 195-197ºC;
sustituyendo con cloruro de trimetilacetilo dio 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(1,1-dimetiletil)-2-tioxo-1, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, como una espuma;
sustituyendo con (5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) (formil)-aminoacetato de etilo dio 3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-1, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 207-209ºC, y
sustituyendo con cloruro de etil oxalilo dio 3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-etoxicarbonil-2-tioxo-1, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 160-161ºC.
Ejemplo 20 (S)-N-[3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es formilaminometilo.
Se calentó la formamida (250 ml, 6,3 moles) hasta 175ºC y (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (25,0 g, 88,3 mmoles), preparado como en el ejemplo 18, se añadió en porciones durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 50ºC y se añadieron 2,5 g de carbón activado, Darco®. La mezcla se enfrió hasta 30ºC, se filtró a través de Celita y se lavó con 25 ml de formamida. El filtrado se calentó hasta 95ºC y después se añadió 1 l de agua gota a gota. La mezcla se dejó enfriar y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y se secó. El material se agitó con aproximadamente 5 veces en peso de THF al 70% / hexanos al 30% durante cinco minutos. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con THF al 50% /hexanos al 50%. El secado hasta peso constante dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (19,5 g,62,7 mmoles), p.f. 245-246ºC. [\alpha]_{D} + 48,9º (c = 0,613, DMSO).
Procediendo igual que en ejemplo 20, pero sustituyendo el (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona o formamida con diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I(a):
sustituyendo con (S)-5-hidroximetil-1-(6,7-dicloro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio (S)-N-[3-(6, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]formamida;
y sustituyendo por urea dio (S)-5-ureidometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 258-260ºC, [\alpha]_{D} + 34,3º (c = 0,574, DMSO).
\newpage
Ejemplo 21 (S)-N-[3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es formilaminometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (1,0 g, 3,5 mmoles), preparado como en el ejemplo 18, y formiato amónico (10 g, 158,6 mmoles) a aproximadamente 125ºC durante 1 hora. La mezcla se calentó entonces hasta aproximadamente 138ºC y se agitó durante 35 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se envejeció durante aproximadamente 18 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con agua. El secado hasta peso constante dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (0,92 g, 2,96 mmoles).
Procediendo como en el ejemplo 21, pero sustituyendo el acetato amónico por formiato amónico dio (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]acetamida, p.f. 275,5-276ºC dec. [\alpha]_{D} + 41,3º (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 22 Clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es aminometilo.
Se calentó una mezcla de (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (19,1 g, 59,0 mmoles), preparado como en el ejemplo 30, y 25 ml de ácido clorhídrico concentrado (12,0 M, 25 ml, 300 mmoles) en 400 ml de isopropanol a reflujo durante 12 minutos y se agitó durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla se destiló eliminando 150 ml de isopropanol. La mezcla se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas y 45 minutos. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 75 ml de isopropanol. El secado a vacío a de 110 a 125ºC con una corriente de nitrógeno dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (15,6 g, 47,1 mmoles), p.f. 251,9ºC. [\alpha]_{D} + 10,2º (c = 0,500, DMSO).
Procediendo como en el ejemplo 22, pero sustituyendo la (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo (S)-N-[3-(6,7-dicloro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(6,7-dicloro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 190ºC dec;
sustituyendo con ácido (S)-4-{2-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il]etil}benzoico dio ácido (S)-4-{2-[4-aminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]etil}benzoico, p.f. 246-248ºC; y
sustituyendo con ácido (S)-3-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico dio ácido (S)-3-[4-aminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico, p.f. 191ºC (eff.).
Ejemplo 23 (S)-1-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-pirrolidin-1-ilmetil-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{3} y R^{4} son hidro y R^{5} es pirrolidin-1-ilmetilo.
Se enfrió una disolución de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)5-hidroximetil-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (140 mg, 0,47 mmoles), preparado como en el ejemplo 18, en 20 ml de THF y 1 gota de DMF hasta 0 y 5ºC y se añadió cloruro de tionilo (13,7 M, 109 \mul, 1,49 mmoles), gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, bajo reflujo durante 0,5 horas, y otra vez a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta entre 0 y 5ºC y se añadió gota a gota pirrolidina (12,0 M, 818 \mul, 9,8 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 1,5 horas. Los disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo se diluyó con agua. Se añadió acetato de etilo a la dilución y la mezcla se ajustó hasta pH 7. Se secó la capa de acetato de etilo y se concentró por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía en columna dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-imidazol-2-tiona (100 mg, 0,29 mmoles). [\alpha]_{D}^{25} = -10,96º (c = 1,3, DMSO).
El tratamiento con 2 equivalentes molares de cloruro de hidrógeno anhidro 1M en éter de dietilo dio clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-imidazol-2-tiona (100 mg, 0,26 mmoles), p.f. 187-189ºC.
Procediendo como en el ejemplo 23, pero sustituyendo el (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona por un material de partida diferente dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con metilamina dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(metilaminometil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 250-260ºC, y clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(metilaminometil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = + 7,7º (c = 2,4, DMSO);
sustituyendo con dimetilamina dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(dimetilaminometil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, y clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(dimetilaminometil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 207-208ºC;
sustituyendo con piperidina dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(piperidin-1-ilmetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, y clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(piperidin-1-ilmetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 169-170ºC;
sustituyendo con morfolina dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 198-201ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -7,56º (c = 2,38, DMSO) y clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 182-184ºC; y
sustituyendo con 1-metilpiperazina dio (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, y clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 237-245ºC.
Ejemplo 24 1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-4,5-di(hidroximetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} es hidro y R^{4} y R^{5} son cada uno hidroximetilo.
Se agitó una mezcla de borohidruro sódico (0,22 g, 5,8 mmoles) y cloruro cálcico anhidro (0,34 g, 3,1 mmoles) en 10 ml de THF anhidro a aproximadamente 25ºC durante 1 hora, y después se añadió 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-etoxicarbonil-2-tioxo-1, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,37 g, 1 mmol), preparado como en el ejemplo 19, en 10 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó a 50ºC durante aproximadamente 72 horas y después se concentró. El residuo se trató entonces con 20 ml de hidróxido sódico al 10% y 50 ml de acetato de etilo y se filtró y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se agitó con cloruro de metileno / metanol (93:7) y la mezcla se filtró. La fase acuosa anterior se evaporó hasta la sequedad y el residuo se agitó con metanol. La mezcla de metanol se filtró y después se combinó con el cloruro de metileno / metanol filtrado. La mezcla combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (93:7 hasta 96:4) dando 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4,5-di(hidroximetil)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (35 mg, 0,12 mmoles), p.f. 199-200ºC.
Ejemplo 25 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} es 2-etoxicarboniletilo y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Se calentó una mezcla de 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (1,3 g, 5,6 mmoles), preparado como en el ejemplo 9, y acrilato de etilo (3,1 ml, 28,2 moles) en 14 ml de etanol, y 1,28 ml de hidróxido de N-benciltrimetilamonio (2,8 mmoles) en metanol hasta 80ºC bajo argón durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se concentró por evaporación con rotor. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (3:1) dando 3-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo (1,2 g, 3,7 mmoles), p.f. 71-73ºC.
Procediendo como en el ejemplo 25, pero sustituyendo la 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con 4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-tioxo-1, 5-dihidro[1,2,4]triazol-3-ilmetilaminoformiato de terc-butilo dio 3-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-tioxo-1,-dihidro-[1,2,4]triazol-il]propionato de etilo; y sustituyendo con (S)-(1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona dio(S)-3-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo, p.f. 105-107ºC.
Ejemplo 26 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-4-dimetilaminometil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} es 2-(etoxicarbonil)etilo, R^{4} es hidro y R^{5} es dimetilaminometilo.
Se calentó una mezcla de 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo (0,5 g, 1,5 mmoles), preparado como en el ejemplo 34, y cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio (0,17 g, 1,8 mmoles) en 7 ml de DMF a 80ºC bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se repartió entonces entre disolución de bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo / hexano dando 3-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-dimetilaminometil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo (277 mg, 0,7 mmoles), p.f. 128-130ºC.
Procediendo como en el ejemplo 26, pero sustituyendo el 3-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo por 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo dio 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-dimetilamino-5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo, como una espuma.
Ejemplo 27 1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-4,5-di(dimetilamino)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} es hidro y R^{4} y R^{5} son cada uno dimetilaminometilo.
Se calentó una mezcla de 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (1 g, 4,3 mmoles), preparada como en el ejemplo de referencia 3, acrilato de etilo (4,7 ml, 43 mmoles) y ácido clorhídrico (1N en éter, 8,7 ml, 8,7 mmoles) en 20 ml de etanol a 80ºC bajo nitrógeno durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se dejó enfriar, se concentró y se repartió entre disolución de bicarbonato sódico saturada y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (99:1) dando 3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) imidazol-2-il-tio]propionato de etilo (1,36 g, 4,1 mmoles).
Se calentó una mezcla de 3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) imidazol-2-il-tio]propionato de etilo (1,36 g, 4,1 mmoles) y cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio (1,66 g, 17,7 mmoles) en 25 ml de DMF hasta 100ºC bajo nitrógeno durante aproximadamente 22 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta aproximadamente 90ºC y después se añadió cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio adicional (0,83 g, 8,8 mmoles). La mezcla se calentó durante 31,5 horas y después se repartió entre bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5-10% en cloruro de metileno dando 3-[1-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4, 5-di(dimetilaminometil)imidazol-2-il-tio]propionato de etilo (0,55 g, 1,2 mmoles).
Se agitó una mezcla de 3-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-4, 5-di(dimetilaminometil)imidazol-2-il-tio]propionato de etilo (0,55 g, 1,2 mmoles) y etóxido sódico (3,5 ml de una disolución preparada a partir de 450 mg de sodio en 45 ml de etanol, 1,4 mmoles) en 5 ml de etanol se agitó a aproximadamente 25ºC durante 1,75 horas. La mezcla se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (97:3) dando 1-(1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4,5-di(dimetilamino)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,24 g, 0,7 mmoles), p.f. 182-184ºC.
Ejemplo 28 Ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7, R^{3} y R^{4} son cada uno hidro y R^{5} es carboxi.
Se agitó una mezcla de 3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (4,6 g, 13,6 mmoles), preparado como en el ejemplo 24, e hidróxido potásico (3,14 g, 47,6 mmoles) en 130 ml de etanol / agua (10:3), a 85-90ºC durante 5 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en agua. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta un pH de 1 dando un material cristalino. El aislamiento del material por filtración dio ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (3,86 g, 12,5 mmoles), p.f. 250-252ºC.
Procediendo como en el ejemplo 28, pero sustituyendo el 3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula I(a):
sustituyendo con 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo dio ácido 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico, p.f. 231-232ºC (dec);
sustituyendo con 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo dio ácido 3-(7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico, p.f. 207-209ºC;
sustituyendo con 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo dio ácido 3-(6, 8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico, p.f. 207-208ºC, y tratando con hidróxido potásico en metanol, evaporando hasta sequedad y volviendo a cristalizar a partir de metanol / isopropanol dio 3-(6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato potásico, p.f. 160-163ºC;
sustituyendo con 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo e hidróxido sódico dio ácido 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoico, p.f. 252-254ºC;
sustituyendo con 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo e hidróxido sódico dio ácido 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoico, p.f. 211-212ºC;
sustituyendo con 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butirato de metilo dio ácido 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butírico, p.f. 156-158ºC;
sustituyendo con 5-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]picolinato de metilo y volviendo a cristalizar a partir de una disolución de ácido clorhídrico en etanol dio clorhidrato del ácido 5-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]picolínico, p.f. 204-205ºC;
sustituyendo con 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de metilo dio ácido 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico, p.f. 167-168ºC;
sustituyendo con 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoato de metilo dio ácido 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-ilmetil]benzoico, p.f. 181-182ºC;
sustituyendo con 3-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(terc-butoxi-carbonilaminometil)-5-tioxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il]propionato de etilo dio ácido 3-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-tioxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il]propiónico, p.f. 76-78ºC;
sustituyendo con (S)-3-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo dio ácido (S)-3-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico, p.f. 182-184ºC;
sustituyendo con 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-dimetilamino-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de metilo dio ácido 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-dimetilaminometil-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico, p.f. 171-174ºC;
sustituyendo con (S)-4-{2-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metilamino]etil}benzoato de metilo dio clorhidrato del ácido (S)-4-{2-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-etilamino]etil}benzoico, p.f. 240-241ºC; y sustituyendo con (S)-3-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionato de etilo dio ácido (S)-3-[4-formilaminometil-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico.
Procediendo como en el ejemplo 28, pero sustituyendo el 3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo por un material de partida diferente y realizando una hidrólisis catalizada por ácido dio los siguientes compuestos de fórmula I(a):
sustituyendo con 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilacetato de terc-butilo y ácido trifluoroacético dio ácido 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il-acético, p.f. 228-230ºC;
sustituyendo con 1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacetato de terc-butilo y ácido clorhídrico dio clorhidrato del ácido 1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacético, p.f. 214-216ºC;
sustituyendo con (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacetato de terc-butilo y ácido clorhídrico dio clorhidrato del ácido (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacético, p.f. 214ºC (eff.); y
sustituyendo con 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacetato de terc-butilo y ácido clorhídrico dio clorhidrato del ácido 1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminoacético, p.f. 208-211ºC.
Ejemplo 29 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butiramida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 0, R^{3} es 4-(carbamoil)propil y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Una mezcla de ácido 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butírico (100 mg, 0,32 moles), preparado como en el ejemplo 37, cloruro de oxalilo (2 M, 0,32 ml, 0,64 moles) y 5 gotas de DMF en 10 ml de cloruro de metileno se agitó durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes y el exceso de cloruro de oxalilo por evaporación y el residuo se trató con 5 ml de hidróxido amónico acuoso al 30% y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (99:1 hasta 96:4) dando 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butiramida (70 mg, 0,22 mmoles), como una espuma.
Procediendo como en el ejemplo 29 pero sustituyendo el ácido 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]butírico por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con ácido 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-iletil]benzoico dio 4-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-iletil]benzamida, p.f. 158-160ºC;
y sustituyendo con ácido 3-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico dio 3-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionamida, p.f. 180-181ºC.
Ejemplo 30 3-[2-(4(1H-Tetrazol-5-ilfenil)etil]1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 0, R^{3} es 2-(4(1H)-tetrazol-5-ilfenil)etil y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Se calentó una mezcla de 3-[2-(4-cianofenil)etil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,5 g, 1,4 mmoles), preparada como en el ejemplo 10, y azida de tributilestaño (1,39 g, 4,2 mmoles) en 3 m de xileno a 120ºC bajo nitrógeno durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol y el producto purificado se volvió a cristalizar en acetato de etilo / metanol dando 3-[2-(4(1H)-tetrazol-5-ilfenil)etil]1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (0,5 g, 1,4 mmoles), p.f. 218-220ºC.
Ejemplo 31 (S)-4-(1-Hidroxi)etil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{3} y R^{5} son cada uno hidro y R^{4} es 1-hidroxietilo.
Se agitó una mezcla de (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,3-tetrahidro-naftalen-2-il)2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído (178 mg, 0,6 mmoles), preparada como en el ejemplo 22, y cloruro de metilmagnesio (3M, 0,4 ml, 1,2 mmoles) a aproximadamente 0ºC durante 1 hora y a aproximadamente 25ºC durante una hora adicional. La mezcla se trató con 5 ml de ácido sulfúrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (98:2). El residuo purificado se purificó otra vez por una cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (95:5) dando (S)-4-(1-hidroxi)etil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (22 mg, 0,1 mmoles),p.f. 210-211ºC.
Procediendo como en el ejemplo 31, pero sustituyendo el cloruro de metilmagnesio con cloruro de n-propilmagnesio dio (S)-4-(1-hidroxi)but-1-il-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 154-156ºC.
Ejemplo 32 N-1H-Tetrazol-5-il-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es 1H-tetrazol-5-il-carbamoilo.
Se disolvió ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (1 g, 3,33 mmoles), preparado como en el ejemplo 28, en 15 ml de cloruro de oxalilo, y 1 gota de DMF y la disolución se agitó bajo nitrógeno durante 3 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de oxalilo por evaporación rotativa y el residuo se evaporó conjuntamente con tetracloruro de carbono (2 x 25 ml). El residuo se enfrió a 0ºC y se añadieron 5-amino-1H-tetrazol anhidro (0,85 g, 10 mmoles) y 25 ml de piridina. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y después se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice empaquetada en metanol / cloruro de metileno al 5% que contenía ácido acético al 1% dio 0,9 g del producto con impurezas. El producto con impurezas se disolvió en carbonato potásico acuoso y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó dando un material sólido. El aislamiento del material por filtración dio N-1H-tetrazol-5-il-3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida (0,54 g, 1,56 mmoles) como un sólido naranja claro, p.f. 228-230ºC.
Ejemplo 33 (4-Metilpiperazin-1-il)[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]metanona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es 4-metil-piperazin-1-ilcarbonilo.
Se agitó una mezcla de ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico, preparado como en el ejemplo 28,(0,75 g, 2,42 mmoles), y 1-1'-carbonildiimidazol (0,43 g, 2,65 mmoles) en 6 ml de THF, bajo argón a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se añadió N-metilpiperazina (0,29 ml, 2,65 mmoles) y la mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa de cloruro de metileno se lavó 4 veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró por evaporación. Al volver a cristalizar el residuo en acetato de etilo / metanol dio (4-metilpiperazin-1-il)[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]metanona (0,69 g, 1,76 mmoles), 248-250ºC.
Procediendo como en el ejemplo 33, pero sustituyendo el ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico y /o la N-metilpiperazina por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con ácido 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico dio (4-metilpiperazin-1-il)[3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]metanona como un aceite;
sustituyendo con ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico y N,N-dimetiletilendiamida dio N-(2-dimetilaminoetil)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida, p.f. 125ºC;
sustituyendo con ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico y p-metilsulfonilaminoanilina dio N-[4-metilsulfonilamino)fenil)]-3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida, p.f. 225-230ºC;
sustituyendo con ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de dimetilaminoetanotiol en presencia de diclorohexilcarbodiimida dio S-(2-dimetilaminoetil)éster del ácido 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carbotioico, p.f. 204-206ºC; y
sustituyendo con ácido 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de dimetilaminoetanotiol en presencia de diclorohexilcarbodiimida dio S-(2-dimetilaminoetil)éster del ácido 3-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-carbotioico, p.f. 275-277ºC.
\newpage
Ejemplo 34 3-(3,4-Dihidroxibencil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 0, R^{3} es 3,4-dihidroxibencil y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro.
Se enfrió una disolución de 3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (900 mg, 2,37 moles), preparada según el ejemplo 10, en cloruro de metileno, hasta 0ºC bajo nitrógeno y después se añadió tribromuro de boro (1M, 7,1 ml, 7,1 mmoles) en 10 ml adicionales de cloruro de metileno gota a gota. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y después se añadió agua lentamente. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno / metanol (96:4) y después se cristalizó en metanol / etanol /hexano dando 3-(3,4-dihidroxibencil)-1-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (520 mg), p.f. 173-174ºC.
Procediendo como en el ejemplo 34, pero sustituyendo la 3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio 3-[2-(3, 4-dihidroxifenil)etil]-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 165-167ºC;
sustituyendo con 1-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-5-hidroxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 263-265ºC (Referencia);
sustituyendo con 1-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-6-hidroxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 240-241ºC (Referencia);
sustituyendo con 1-(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-7-hidroxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 248-250ºC (Referencia);
sustituyendo con 1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(1,2,3, 4-tetrahidro-8-hidroxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 274-276ºC (Referencia);
y sustituyendo con 1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona dio 1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxinaftalen-2-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona, p.f. 258-260ºC (Referencia).
Ejemplo 35 (S)-N-[3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-4-butilbenzamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es 4-butilbenzoilaminometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,30 g, 1 mmol), preparada como en el ejemplo 22 y cloruro de 4-butilbenzoilo (0,21 ml, 1,1 mmoles) en 10 ml de piridina anhidra en argón a aproximadamente 0ºC durante 1 hora y después a aproximadamente 25ºC durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentró y el residuo se trató con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se volvió a cristalizar en acetato de etilo dando (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-4-butilbenzamida (0,25 g, 0,55 mmoles), p.f. 242-243ºC.
Procediendo como en el ejemplo 35, pero sustituyendo la (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y / o el cloruro de 4-butilbenzoilo por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con clorhidrato de cloruro de nicotinoílo dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-nicotinamida, p.f. 218-221ºC;
sustituyendo con cloruro de benzoílo dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]benzamida, p.f. 260-261ºC;
sustituyendo con cloruro de dimetilcarbamilo dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]dimetilcarbamida, p.f. 218-220ºC;
sustituyendo con cloroformiato de metilo dio (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil-carbamato de metilo, p.f. 220-222ºC;
sustituyendo con (S)-3-amino-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y anhídrido acético dio N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il]acetamida, p.f. 195-200ºC;
sustituyendo con cloruro del ácido 2-furancarboxílico dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]2-furancarboxamida, p.f. 227-231ºC.
Ejemplo 36 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]picolinamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es picolinoilaminometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (295 mg, 1 mmol), preparada como en el ejemplo 22 y ácido picolínico(123 mg, 1 mmol), y PyBOP (620 mg, 1,2 mmoles) en 10 ml de DMF anhidro en argón a aproximadamente 25ºC durante 5 minutos y entonces se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,58 ml, 3,3 mmoles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas y después se añadieron 10 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano / THF (1:1 hasta 8:2) dando (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-picolinamida (80 mg, 0,2 mmoles), p.f. 216-217ºC.
Procediendo como en el ejemplo 36, pero sustituyendo el ácido picolínico por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con N-(terc-butoxicarbonil)glicina y desprotegiendo dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-aminoacetamida, p.f. 144-153ºC;
sustituyendo con N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalanina y desprotegiendo dio trifluoroacetato de (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-2-amino-2-metilpropionamida, p.f. 158ºC; y
sustituyendo con ácido butilpicolínico dio (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-5-butilpicolinamida, p.f. 99-104ºC.
Ejemplo 37 (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]etilcarbamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en la que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es etilureidometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (294 mg, 1 mmol), preparada según el ejemplo 22, e isocianato de etilo (0,16 ml, 2 mmoles) en 10 ml de THF, a aproximadamente 50ºC en argón durante aproximadamente 60 horas. La mezcla se filtró y los sólidos filtrados se volvieron a cristalizar en acetato de etilo / metanol dando (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]etilcarbamida (110 mg, 0,3 mmoles), p.f. 219-220ºC.
Ejemplo 38 4-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es O, R^{3} y R^{5} son cada uno hidro y R^{4} es aminometilo.
Se agitó una mezcla de 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carbaldehído (0,25 g, 1,0 mmoles), cloruro de hidroxilamina (0,09 g, 1,3 mmoles) e hidróxido sódico (0,064 g, 1,6 mmoles) en 2 ml de etanol y 2 ml de agua, a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y se secó. El filtrado se agitó con acetato de etilo dando más material cristalino. El material se aisló por filtración y se secó. La combinación del material cristalino dio 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído oxima (0,186 g, 0,68 mmoles).
Se enfrió una suspensión de 3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído oxima (0,158 g,0,58 mmoles), preparada como en el ejemplo 16, en 20 ml de THF hasta 0ºC y se añadió LAH (1,0 M, 1,16 ml, 1,16 mmoles) en THF lentamente. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se añadieron cloruro amónico saturado, agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato magnésico y se concentró por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (elución metanol / cloruro de metileno al 3-10%) dio 4-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 197-200ºC.
Ejemplo 39 (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(2-feniletil)aminometil-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{4} es 2-(fenil)etilaminometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído (147 mg, 0,5 mmoles), preparado como en el ejemplo 16, fenetilamina (75 \mul, 0,6 mmoles) y cianoborohidruro sódico (47 mg, 0,75 mmoles) en 10 ml de metanol a aproximadamente 60ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol (97:3). El producto purificado se concentró, se convirtió en la sal clorhidrato y se volvió a cristalizar en acetato de etilo / metanol dando clorhidrato de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(2-feniletil)aminometil-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (68 mg, 0,2 mmoles), p.f. 227-229ºC.
Procediendo como en el ejemplo 39, pero sustituyendo el (S)-3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído y/o la fenetilamina dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído y clorhidrato del éster de terc-butilo glicina dio 3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-ilmetilaminoacetato de terc-butilo;
sustituyendo con (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído y clorhidrato del éster de terc-butilo glicina dio (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-ilmetilaminoacetato de terc-butilo;
sustituyendo con 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-carbaldehído y clorhidrato del éster de terc-butilo glicina dio 3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-ilmetilaminoacetato de terc-butilo;
sustituyendo con clorhidrato de glicinamida dio (S)-3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-5-ilmetilaminoacetamida, p.f. 212-213ºC; y
sustituyendo con clorhidrato de 4-(2-aminoetil)benzoato de metilo dio (S)-4-{2-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-5-il-metilamino]etil}benzoato de metilo, p.f. 159-160ºC.
Ejemplo 40 (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-N^{1},N^{2}-di(terc-butoxicarbonil)formamidina
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es N^{1},N^{2}-di(terc-butoxicarbonil)amidinoaminometilo.
Se agitó una mezcla de (S)-1-(5,7-difluoro-1,2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-aminometil-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (0,6 g, 2 mmoles), preparado como en el ejemplo 22, y N^{1},N^{2}-di(terc-butoxicarbonil)metiltioamidina (0,65 g, 2,2 mmoles) en 15 ml de THF y 0,3 ml de agua a aproximadamente 50ºC en argón durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se combinó con bicarbonato sódico acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno / metanol dando (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-N^{1},N^{2}-di(terc-butoxicarbonil)formamidina (0,54 g, 1 mmol), p.f. 155ºC (eff).
Procediendo como en el ejemplo 40, pero sustituyendo la N^{1},N^{2}-di(terc-butoxicarbonil)metiltioamidina por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula I:
sustituyendo con N^{1},N^{2}-di(acetil)metiltioamidina dio (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-N^{1},N^{2}-di(acetil)formamidina, p.f. 213-214ºC; y
sustituyendo con N^{1}-(terc-butoxicarbonil)metiltioamidina dio (S)-N^{3}-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-N^{1}-(terc-butoxicarbonil)formamidina, p.f. >280ºC.
Ejemplo 41 (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamidina
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula I(a) en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{5} es amidinoaminometilo.
Se agitó una disolución de (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]-N^{1}, N^{2}-di(terc-butoxicarbonil) formamidina (0,34 g, 0,6 mmoles), preparada según el ejemplo 41 en 20 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 25ºC durante 1,5 horas. La disolución se concentró y el residuo se combinó con 100 ml de éter de dietilo. El éter de dietilo se decantó y el residuo se combinó con 100 ml de éter de dietilo. La mezcla se filtró y el residuo filtrado se disolvió en acetato de etilo. La disolución se concentró, se evacuó y la espuma resultante se trató con éter de dietilo. La mezcla se filtró dando trifluoroacetato de (S)-N^{3}-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamidina (0,28 g, 0,6 mmoles), p.f. 103ºC (eff).
Ejemplo 42 Clorhidrato de 2S-Amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]propionamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula II en el que t es 2, R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{18} es un grupo de fórmula (d) en donde R^{21} es L-histidilaminometilo.
Se agitó una mezcla de (R)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (0,55 g, 1,86 mmoles), preparada como en el ejemplo 22, ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)propiónico (0,76 g, 1,86 mmoles) y PyBOP (1,07, 2,05 mmoles) en 6,2 ml de DMF bajo argón, hasta que la mezcla fue homogénea. Se añadió dietilisopropiletilamina (1,07 ml, 6,15 mmoles) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía en columna (elución: metanol / cloruro de metileno al 5%) dio 2S-(terc-butoxi-carbonil)amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2R-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]propionamida (1,003 g) como una espuma.
Se disolvió la 2S-(terc-butoxi-carbonil)amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2R-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]propionamida (0,935 g) en 45 ml de cloruro de hidrógeno anhidro / acetato de etilo al 30% y la mezcla se agitó durante 18 horas dando un material cristalino. El aislamiento del material por filtración y el secado a 60ºC a vacío dio el clorhidrato de 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2R-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]propionamida (0,655 g, 1,24 mmoles), p.f. 228ºC.
Procediendo como en el ejemplo 42 pero sustituyendo la (R)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y/o el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)propiónico por diferentes materiales de partida, dio los siguientes compuestos de fórmula II:
sustituyendo con 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-3-terc-butoxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico dio clorhidrato del ácido 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]succinámico, p.f. 220ºC;
sustituyendo con 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-3(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propiónico dio clorhidrato del ácido 2S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]succinámico, p.f. 220ºC;
sustituyendo con 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2,5-di(terc-butoxicarbonilamino)valérico dio lorhidrato de 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]valeramida, p.f. 212-216ºC;
sustituyendo con 5-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2,5-di(terc-butoxicarbonilamino)valérico dio clorhidrato de 2S,5-diamino-N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]valeramida, p.f. 191-205ºC;
sustituyendo con 5-aminometil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(terc-butoxicarbonil) guanidinovalérico dio clorhidrato de 2S-amino-N-[3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]-5-guanidinovaleramida, p.f. 160ºC;
sustituyendo con 3-amino-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)propiónico dio clorhidrato de 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionamida, p.f. 197-205ºC;
sustituyendo con 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)propiónico dio clorhidrato de 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]propionamida, p.f. 195-238ºC;
sustituyendo con (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-etrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il)propiónico dio clorhidrato de 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]propionamida, p.f. 225ºC;
sustituyendo con (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-4-acetilamino-4-terc-butoxicarbonilbutírico dio ácido 2S-acetilamino-4-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilaminocarbonil]butírico, p.f. 159ºC;
sustituyendo con (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2,5-di(terc-butoxicarbonilamino)pentanoico dio clorhidrato de 2S,5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]valeramida, p.f. 233-237ºC;
sustituyendo con (R)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-2,5-di(terc-butoxicarbonilamino)pentanoico dio clorhidrato de 2S, 5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2R-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]valeramida, p.f. 128-150ºC;
sustituyendo con (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propiónico dio clorhidrato del ácido 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil] succinámico, p.f. 194ºC;
sustituyendo con (R)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y el ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propiónico dio clorhidrato del ácido 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2R-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil] succinámico, p.f. 193ºC.
Ejemplo de referencia 4
Clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[1-(4,6-difluoroindan-1-il)-1-H-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico (referencia)
Se enfrió una disolución de (R,R')-3,3'-disulfanilbis [terc-butil 2-(terc-butoxi-carbonil)aminopropionato (1,06 g, 2,0 mmoles) en 5 ml de dicloruro de etileno hasta -23ºC en argón. Se añadió bromo (51,3 \mul, 1,0 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos y después se diluyó con 2 ml adicionales de dicloruro de etileno. Se enfrió una suspensión de ftalimida potásica (370 mg, 2,0 mmoles) en 5 ml de dicloruro de etileno hasta aproximadamente-23ºC y se añadió la mezcla de disulfuro. La mezcla se agitó durante 1 hora a -23ºC y después se dejó templar hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en benceno. La purificación por cromatografía dio (R)-N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonil)etilsulfanil]ftalimida (684 mg) como un aceite.
Se calentó una mezcla de (R)-N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonil)etilsulfanil]ftalimida (660 mg, 1,61 mmoles) y 1-(4, 6-difluoroindan-1-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (400 mg, 1,59 mmoles), preparada como en el ejemplo 9, en 8 ml de acetato de etilo a reflujo en argón durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente dando un precipitado cristalino y después los disolventes se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El semisólido remanente se trituró con benceno y la mezcla de benceno se filtró. La disolución de benceno se concentró por evaporación. La purificación del residuo por cromatografía dio 2R-(terc-butoxicarbonil)amino-3-[1-(4,6-difluoroindan-1-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propionato de terc-butilo (672 mg).
Se agitó una mezcla de 2R-(terc-butoxicarbonil)amino-3-[1-(4,6-difluoroindan-1-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propionato de terc-butilo (672 mg) en 15 ml de ácido trifluoroacético y 15 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo se evaporó conjuntamente con acetato de etilo (2 x 50 ml).
El tratamiento con cloruro de hidrógeno etéreo dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[5-aminometil-1-(4,6-difluoroindan-1-il)-1-H-imidazol-2-ildisulfanil] propiónico (768 mg, 1,74 mmoles) como un sólido, p.f. 147-154ºC (referencia).
Procediendo como en el ejemplo de referencia 4 pero sustituyendo el (R,R')-3,3'-disulfanilbis[terc-butil 2-(terc-butoxi-carbonil)aminopropionato y / o la 1-(4, 6-difluoroindan-1-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona por diferentes materiales de partida dio los siguientes compuestos de fórmula III:
sustituyendo con 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico, p.f. 130ºC;
\newpage
sustituyendo con 1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[1-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico, p.f. 141ºC;
sustituyendo con 1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[1-(6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico, p.f. 130ºC;
sustituyendo con 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-1,3-dihidroimidazol-5-carboxílico dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[5-carboxi-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico, p.f. 129-138ºC;
sustituyendo con 1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5(1H)-tetrazol-5-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y 3,3'-disulfanilbis[2-(terc-butoxicarbonil)aminoetil] dio clorhidrato de 2-(2-aminoetildisulfanil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(1H)-tetrazol-5-il-1,3-dihidroimidazol, p.f. 165ºC dec; y
sustituyendo con (S)-5-(terc-butoxicarbonil)aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y (R,R')-3,3'-disulfanilbis[terc-butil-2-(terc-butoxicarbonil) aminopropionato dio clorhidrato del ácido 2R-amino-3-[5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-(1H)-imidazol-2-ildisulfanil]propiónico, p.f. 179-180ºC.
Ejemplo de referencia 5
Anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico
Se calentó anhídrido trifluoroacético (7,7 kg, 5,3 l, 37,5 moles) hasta temperatura de reflujo y se añadió una disolución de ácido L-aspártico (2,0 kg, 15,0 moles) en 9 l de ácido trifluoroacético (preparado calentando gradualmente hasta 65ºC y agitando durante 3 horas) al anhídrido trifluoroacético en reflujo durante 30 minutos. La mezcla se destiló entonces y se eliminaron 9 l de ácido trifluoroacético. La mezcla restante se añadió a 8 l de hexano frío, bajo nitrógeno. La mezcla de hexano se agitó durante 3 horas en un baño de hielo dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con aproximadamente 25 l de hexano. El secado hasta peso constante en un horno de vacío a 50ºC bajo una corriente de gas nitrógeno dio el anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico (2,9 kg, 13,7 moles), p.f. 140-141ºC. [\alpha]_{D}-27,4º (c = 3,28, THF).
Ejemplo de referencia 6
Ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluorofenil)-4-oxobutanoico
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de la fórmula 31 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 2 y 4.
Se añadió una disolución de 1,3-difluorobenceno (2,3 kg, 20,0 moles) en 5 l de cloruro de metileno a una mezcla de anhídrido N-(trifluoroacetil)-L-aspártico (4,2 kg, 20,0 moles), preparado como en el ejemplo de referencia 5, y cloruro de aluminio (7,4 kg, 55,5 moles) en 25 l de cloruro de metileno. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementó gradualmente durante 1,5 horas y se dejó a reflujo durante 3 horas adicionales. Entonces la mezcla se enfrió y se añadieron 10 l de agua y 20 l de ácido clorhídrico 6 N con gran agitación. Se separó la capa de cloruro de metileno, se lavó con agua y con salmuera y se eliminaron los volátiles por destilación a presión atmosférica.
El residuo se disolvió en 40 l de tolueno y se eliminaron 8 l de volátiles por destilación de la mezcla a vacío. La disolución se calentó hasta 50ºC y se añadieron 8 l de hexano. La mezcla se enfrió hasta 30ºC y se añadieron 90 l de hexano. Se agitó entonces la mezcla a 25ºC durante 3 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con hexano (3 x 10 l). El secado hasta un peso constante en un horno de vacío a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno dio ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluoro-fenil)-4-oxobutanoico (5,2 kg, 16,0 moles), p.f. 82,4-84,0ºC. [\alpha]_{D} +15,2º (c = 0,956, CH_{3}OH).
Ejemplo de referencia 7
Ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2,4-difluoro-fenil)butanoico
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de la fórmula 30 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 2 y 4.
Se agitó una mezcla de ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2, 4-difluoro-fenil)-4-oxobutanoico (4,8 kg, 14,7 moles), preparado como en el ejemplo de referencia 6 y carbón activado, Darco ®, (0,4 kg) en 5 l de ácido acético, a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró en un catalizador de Pearlman (0,5 kg, humedad del 50%), y se lavó con 15 l de ácido acético glacial. Se filtró ácido sulfúrico (1,2 l, 21,8 moles) en 1L de ácido acético glacial en la mezcla, y se lavó con 2,8 l de ácido acético glacial. El vaso de reacción se purgó 3 veces a vacío / presión con nitrógeno y después 6 veces con hidrógeno hasta 10 psig. La mezcla se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 24 horas. El vaso de reacción se purgó entonces con nitrógeno y la mezcla se filtró sobre 4,6 kg de acetato sódico trihidratado. El filtro se lavó con 10 l de ácido acético glacial. El ácido acético glacial se eliminó por destilación de la mezcla a vacío.
El residuo se repartió entre 20 l de cloruro de metileno y 40 l de agua. La capa acuosa se extrajo con 10 l de cloruro de metileno y el cloruro de metileno combinado se lavó con 10 l de agua. La mezcla de cloruro de metileno se secó entonces sobre sulfato sódico (10 kg) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en 5 l de cloruro de metileno. La disolución se añadió bajo nitrógeno a 15 l de hexano, a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de hexano permaneciera entre 0 y 5ºC. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 10 l de hexano.
El secado hasta pesado constante a vacío a 25ºC con una corriente de nitrógeno dio ácido (S)-2-[(trifluoroacetil)amino]-4-(2, 4-difluoro-fenilbutanoico (3,3 kg, 10,4 moles), p.f. 62-83,5ºC. Una muestra analíticamente pura tuvo un punto de fusión de 86-89ºC. [\alpha]_{D} +6,8º (c = 0,995, CH_{3}OH).
Ejemplo de referencia 8
(S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3, 4-dihidro-1(2H)-naftalenona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de la fórmula 29 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se enfrió una suspensión de pentacloruro de fósforo (2,2 kg, 10,6 moles) en 12 l de cloruro de metileno hasta 5ºC y se añadió ácido (S)-4-(2,4-difluorofenil)-2-[(trifluoroacetil)amino]-butanoico (3,1 kg, 9,9 moles) preparado como en el ejemplo de referencia 7, en 12 l de cloruro de metileno durante 20 minutos. La cromatografía en capa fina de un alícuota extinguida con metanol confirmó que el ácido butanoico se había convertido en el cloruro de ácido correspondiente.
La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió a una suspensión de cloruro de aluminio (4,3 kg) en 38,8 l de cloruro de metileno a una velocidad tal que la temperatura de la suspensión permaneciera entre 1 y 5ºC. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora, y después se añadió a 28 kg de hielo y 5,3 kg de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante 1 hora y la temperatura se dejó subir hasta 20ºC.
Se separó la capa acuosa y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 l). La capa de cloruro de metileno se lavó una vez con agua y se combinó con los extractos de cloruro de metileno. El cloruro de metileno combinado se lavó entonces con agua. El pH de la fase acuosa se ajustó a 6 por adición de disolución de bicarbonato sódico acuoso. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua y después con salmuera. El cloruro de metileno se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La mezcla se concentró por evaporación a presión atmosférica y el residuo se disolvió en 15 l de metanol. La disolución de metanol se destiló para eliminar el cloruro de metileno residual y después se añadieron 9,9 l de agua. La mezcla se templó hasta 56ºC, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante aproximadamente 12 horas. Se obtuvo un material cristalino y se aisló por filtración. El residuo filtrado se lavó con 15 l de agua. El material aislado se secó hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente con una corriente de nitrógeno.
El material se disolvió en 5 l de tolueno a una temperatura de 90ºC y se combinó con 10 l de heptano a una temperatura de 80ºC. La temperatura de la mezcla disminuyó de forma gradual durante 1,5 horas. Entonces, la mezcla se agitó a 5ºC durante aproximadamente 12 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 15 l de heptano. El secado hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente con corriente de nitrógeno dio (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3, 4-dihidro-1(2H)-naftalen-1-ona (2,0 kg, 6,8 moles), p.f. 142,4-144,6ºC. [\alpha]_{D} -59,4º (c = 0,994, CH_{3}OH).
Ejemplo de referencia 9
(S)-5,7-Difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 28 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se purgó un vaso de reacción que contenía una mezcla de (S)-5, 7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3,4-dihidro-(2H)-naftalen-1-ona (1, 1 kg, 3,8 moles), preparada como en el ejemplo de referencia 8, y catalizador de Pearlman (0,55 kg, humedad al 50%) en 11 L de TFA, a vacío / presión 8 veces con nitrógeno y después 8 veces con hidrógeno hasta 11 psi. La mezcla se agitó con fuerza en hidrógeno (125 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas. La cromatografía en capa fina confirmó que la naftalen-1-ona se había convertido en (S)-1-hidroxi-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-3, 4-dihidro-(2H)-naftaleno.
Entonces, se añadió ácido sulfúrico (1,1 l, 19,4 moles) en 1 l de TFA y la mezcla se agitó en hidrógeno (125 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. El vaso de reacción se purgó entonces con nitrógeno y la mezcla se filtró sobre Celita y se lavó con 11 l de TFA. El filtrado se combinó con 2,8 kg de acetato sódico trihidratado y 80 l de agua. La mezcla se enfrió hasta 10ºC dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 10 l de agua helada. El secado dio (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (0,8 kg, 2,9 moles), p.f. 159,9-160,9ºC. [\alpha]_{D} -56,0º (c = 1,01, CH_{3}OH).
Ejemplo 43 Clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 3 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (7,8 g, 0,2 moles) a una disolución de (S)-5,7-difluoro-2-[(trifluoroacetil)amino]-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (20,8 g, 74,5 mmoles), preparado como en el ejemplo de referencia 9, en 187 ml de metanol y 21 ml de agua. La mezcla se agitó a reflujo durante 10 minutos y se diluyó con 200 ml de metanol. La mezcla diluida se combinó entonces con 60 ml de agua, con 24,8 ml de ácido clorhídrico concentrado y 4,2 g de carbón activado Darco®. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró a través de Celita. El filtrado se destiló hasta que la temperatura de cabeza alcanzó los 75ºC. La mezcla restante se dejó enfriar y se dejó en reposo durante aproximadamente 60 horas. Se enfrió entonces la mezcla en un baño de hielo dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con agua. El secado hasta peso constante a vacío a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno dio clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (14,8 g, 67,6 moles), p.f. > 280ºC. [\alpha]_{D} -66,2º (c = 0,162, CH_{3}OH).
Ejemplo 44 (S)-5-Hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 27 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se secó tiocianato potásico (15,9 g, 162,6 mmoles) por calentamiento hasta 175ºC bajo nitrógeno y después se enfrió hasta 35ºC a vacío con varias purgas de nitrógeno. Se añadió una mezcla de dihidroxiacetona (15,9 g, 176,7 mmoles) y clorhidrato de (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (30,0 g, 137,0 mmoles), preparada como en el ejemplo 43, en 540 ml de acetato de etilo al tiocianato potásico anhidro. El vaso de reacción se purgó con nitrógeno y se añadió 40,83 g de ácido acético glacial. La mezcla de la reacción se agitó a 35ºC durante 2 horas y se añadieron 100 ml de ácido sulfúrico 1,0 M. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidróxido sódico 2,5 M hasta que la mezcla tuvo un pH de 7. La capa orgánica se lavó con 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y después con 50 ml de salmuera. La capa orgánica se concentró hasta 480 ml por destilación y la mezcla se enfrió hasta 6ºC y se dejó en reposo durante 12 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración, el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo frío y se secó el material aislado.
El material se disolvió en 650 ml de acetato de etilo, y 25 ml de agua. La mezcla se destiló hasta que se eliminaron 500 ml de volátiles. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo frío. El secado a vacío con una corriente de nitrógeno dio (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (30,4 g, 107,4 moles), p.f. 206-207ºC. [\alpha]_{D} -40º (c = 0,682, CH_{3}OH).
Ejemplo 45 (S)-N-[3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 26 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{3} es hidrógeno.
Se calentó formamida (250 ml, 6,3 moles) hasta 175ºC y se añadió (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (25,0 g, 88,3 mmoles), preparada como en el ejemplo 44, en porciones durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo corriente de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 50ºC y se añadieron 2,5 g de carbón activado, Darco®. La mezcla se enfrió hasta 30ºC, se filtró a través de Celita y se lavó con 25 ml de formamida. El filtrado se calentó hasta 95ºC y después se añadió gota a gota 1 l de agua. La mezcla se dejó enfriar y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y se secó.
El material se agitó con aproximadamente 5 veces en peso del THF al 70% / hexanos al 30% durante cinco minutos. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con THF al 50% / hexanos al 50%. El secado hasta pesado constante dio (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (19,5 g, 62,7 mmoles), p.f. 245-246ºC. [\alpha]_{D} +48,9º (c = 0,613, DMSO).
Procediendo de manera similar al ejemplo 45, pero sustituyendo la formamida por urea dio (S)-5-ureidometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, p.f. 258-260ºC, [\alpha]_{D} +34,3º (c = 0,574, DMSO).
Ejemplo 46 (S)-N-[3-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 26 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7 y R^{3} es hidrógeno.
Se agitó una mezcla de (S)-5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (1,0 g, 3,5 mmoles),preparada como en el ejemplo 44, y formiato amónico (10 g, 158,6 mmoles) a aproximadamente 125ºC durante 1 hora. La mezcla se calentó entonces hasta aproximadamente 138ºC y se agitó durante 35 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se envejeció durante aproximadamente 18 horas dando un material cristalino. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con agua. El secado hasta pesado constante dio (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (0,92 g, 2,96 mmoles).
Procediendo de forma similar a como en el ejemplo 46, pero sustituyendo el formiato amónico por acetato amónico dio (S)-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetilacetamida p.f. 275,5 – 276 (dec)ºC, [\alpha]_{D} +41,3º (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 47 Clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2,3-dihidro-2-tioxo-1H-imidazol
A continuación se facilita la preparación de un compuesto de fórmula 25 en la que t es 2 y R^{1} es fluoro en las posiciones 5 y 7.
Se calentó una mezcla de (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]formamida (19,1 g, 59,0 mmoles) preparada como en el ejemplo de referencia 9, y 25 ml de ácido clorhídrico concentrado (12,0 M, 25 ml, 300 mmoles) en 400 ml de isopropanol, a reflujo durante 12 minutos y se agitó durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla se destiló eliminando 150 ml de isopropanol. La mezcla se enfrió de forma gradual hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas y 45 minutos. El material se aisló por filtración y el residuo filtrado se lavó con 75 ml de isopropanol. El secado a vacío a de 110 hasta 125ºC con una corriente de nitrógeno dio clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (15,6 g, 47,1 mmoles), p.f. 251,9ºC. [\alpha]_{D} +10,2º (c = 0,500, DMSO).
Ejemplo 48 Inhibición in vitro de la dopamina \beta-hidroxilasa
A continuación se describe un ensayo in vitro para identificar compuestos que inhiban la dopamina \beta-hidroxilasa (DBH). El ensayo se basa en la conversión catalizada por la DBH de la tiramina en octopamina y la inhibición de la actividad de la DBH por los compuestos de prueba.
Se incubó una mezcla que comprendía DBH suprarrenal bovina (13,8 mUnidades/ml), Cu^{2+} (2 mM), ácido ascórbico (10 mM), catalasa (200 \mug/ml) y el compuesto de prueba, en 0,65 ml de tampón acetato de sodio 50 mM (pH 4,5) a 37ºC durante 10 minutos. Se añadió tiramina y la mezcla de reacción se incubó a 37ºC durante 10 minutos. La reacción se extinguió con 0,1 ml de hidróxido de amonio concentrado. El producto de octopamina se oxidó hasta p-hidroxibenzaldehído, añadiendo 0,2 ml de metaperyodato de sodio al 2% y se incubó durante 4 minutos adicionales. Se redujo el metaperyodato de sodio en exceso con 0,2 ml de bisulfito de sodio al 10% y la concentración de p-hidroxibenzaldehído se midió por espectrofotometría a una longitud de onda de 330 nanometros.
Alternativamente, se incubó una mezcla que comprendía DBH suprarrenal bovina (0,02 mUnidades/ml), acetato de sodio 0,125 M, fumarato 10 mM, CuSO_{4} 0,5 \muM, catalasa 100 \mug/ml, tiramina 10 mM y Cu^{2+} (2 mM) a 30ºC durante 5 minutos y luego se añadió N,N-dimetil-1-4-fenilendiamina (DMPD) para iniciar la reacción. La absorbancia se monitorizó continuamente por espectrofotometría a una longitud de onda de 515 nanometros.
Los compuestos de prueba se sometieron a ensayo en un amplio intervalo de concentraciones y se interpoló la concentración del compuesto de prueba necesaria para producir una inhibición del 50% de la actividad de la DBH (ID_{50}).
Procediendo como en el ejemplo 48, se probaron los compuestos de la invención y se encontró que tienen actividad inhibitoria de la DBH. Por ejemplo, el clorhidrato de 5-(S)-aminometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona tiene una ID50 de 8,5 nM.
Ejemplo 49 Inhibición in vivo de la dopamina \beta-hidroxilasa
A continuación se describe un ensayo in vivo para identificar compuestos que inhiban la dopamina \beta-hidroxilasa (DBH). El ensayo se basa en las concentraciones tisulares de dopamina y norepinefrina y en el efecto de los compuestos de prueba sobre las mismas.
Se administró a ratas macho normotensas o espontáneamente hipertensas un vehículo (de 1 a 10 ml/kg) o compuesto de prueba (de 0,3 a 100 mg/kg) mediante administración oral o intravenosa. A algunas ratas se les administró de 1 a 2 veces al día durante hasta 24 días. A de 2 a 12 horas tras la dosis final, se anestesió a las ratas con halotano y se las decapitó. Los tejidos seleccionados (por ejemplo, cortical cerebral, medular, arterial mesentérico y ventricular izquierdo) se recogieron rápidamente, se pesaron y se colocaron en 0,4 ml de ácido perclórico frío. Las concentraciones tisulares de dopamina y norepinefrina se midieron mediante métodos de HPLC y detección electroquímica.
Los compuestos de prueba se sometieron a ensayo en un amplio intervalo de dosis y sus efectos de compararon con los de los controles. La inhibición de la DBH se definió como una disminución estadísticamente significativa (p \pm 0,05) en la concentración de norepinefrina, un aumento concomitante en la concentración de dopamina y un aumento en la relación de dopamina frente a norepinefrina.
Procediendo como en el ejemplo 49, se probaron los compuestos de la invención y se encontró que tienen actividad inhibitoria de la DBH. El efecto del clorhidrato de 5-(S)-aminometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona sobre la dopamina y la norepinefrina (g/g de tejido) y la relación dopamina/norepinefrina (g/g) en el ventrículo izquierdo de ratas espontáneamente hipertensas tras tres dosis orales administradas con una diferencia de 12 horas, se resume en la tabla siguiente. Los valores se presentan como la media (9 ratas / grupo) \pm la desviación estándar.
Dosis (mg/Kg, Norepinefrina Dopamina Dopamina/norepinefrina
v.o.)
0 1,30 \pm 0,18 0,02 \pm 0,01 0,02 \pm 0,00
3 1,26 \pm 0,64 0,06 \pm 0,01 0,05 \pm 0,02
10 1,04 \pm 0,37 0,09 \pm 0,02 0,09 \pm 0,02
30 0,95 \pm 0,21 0,14 \pm 0,03 0,15 \pm 0,03
100 0,85 \pm 0,17 0,18 \pm 0,02 0,22 \pm 0,04
Ejemplo 50 Efectos de disminución de la tensión arterial
A continuación se describe un ensayo para identificar compuestos que disminuyen la tensión arterial.
Se anestesiaron ratas espontáneamente hipertensas y se canuló una arteria femoral o carótida para monitorizar continuamente la tensión arterial. Se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia durante de 30 a 60 minutos y después se obtuvieron los niveles basales de tensión arterial. Se administró a las ratas vehículo (10 ml/kg) o el compuesto de prueba (de 0,3 a 30 mg/kg) mediante administración oral o intravenosa y se realizó un seguimiento durante de 4 a 6 horas.
Los compuestos de prueba se sometieron a ensayo en un amplio intervalo de dosis y se definió la actividad de disminución de la tensión arterial como una disminución estadísticamente significativa (p \leq 0,05) de la tensión arterial, en comparación con las ratas tratadas con vehículo.
Procediendo como en el ejemplo 50, se probaron los compuestos de la invención y se encontró que tienen actividad de disminución de la tensión arterial. Por ejemplo, el efecto del clorhidrato de 5-(S)-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona sobre el cambio en la tensión arterial media desde antes de la dosis hasta 4 horas después de la administración de una dosis oral única (mg/kg) administrada a ratas con hipertensión espontánea moderada se resume en la tabla siguiente.
Dosis (mg/Kg) Cambio en la tensión arterial media
0 20 mm Hg
0,3 27 mm Hg
1,0 32 mm Hg
3,0 41 mm Hg
10 53 mm Hg
Ejemplo 51 Toxicidad
El clorhidrato de 5-(S)-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona no fue mutagénico en una batería de ensayos. La dosis oral letal del compuesto fue de 1000 mg/kg en ratones y superior a 2500 y 400 mg/kg, respectivamente, en ratas y perros.
Ejemplo 52
A continuación se facilitan las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I.
Formulación oral
Una disolución representativa para la administración oral contiene:
Compuesto de fórmula I 70-700 mg
Ácido cítrico monohidrato 105 mg
Hidróxido sódico 18 mg
Aromatizante
Agua c.s. para 100 ml
Formulación intravenosa
Una disolución representativa para la administración intravenosa contiene:
Compuesto de fórmula I 7-70 mg
Dextrosa monohidrato c.s. para hacerla isotónica
Ácido cítrico monohidrato 1,05 mg
Hidróxido sódico 0,18 mg
Agua para inyección c.s. para 1,0 ml
Formulación del comprimido
Una forma de comprimido representativa de un compuesto de fórmula I puede contener:
Compuesto de fórmula I 25%
Celulosa microcristalina 54%
Ácido esteárico 20%
Sílice coloidal 1%
Procediendo como en el ejemplo 52, pueden prepararse formulaciones farmacéuticas representativas que contengan un compuesto de fórmula II o III.

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula I, II ó III,
30
en los que:
t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es independientemente halo, hidroxi o alquiloxi(C_{1-4}); y
R^{2} es un grupo de fórmula (a):
31
en la que:
R^{3} es hidro, R^{4} es hidro, y R^{5} es NHR^{10}; o
R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro y R^{5} es hidro; o
R^{3} es -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro y R^{5} es NHR^{10}; o
R^{3} es -NHR^{10} y R^{4} y R^{5} son cada uno hidro; o
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es alquilo (C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, formilo, 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) o -CH_{2}NHR^{13} y R^{5} es hidro; o
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{4} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o -C(O)R^{14} y R^{5} es ciano, hidroximetilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 4, 5-dihidroimidazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo, -C(O)R^{14}, -C(NH)NR^{15}R^{16} o -CH_{2}NR^{10}R^{17}; o
R^{3} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9} y R^{4} y R^{5} son dependientemente di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo o hidroximetilo;
R^{6} es un grupo de fórmula (d):
32
en la que:
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es hidro y R^{21} es -NR^{25}R^{26}; o
R^{19} es -NR^{25}R^{26}, R^{20} y R^{21} son cada uno hidro; o
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es -CH_{2}NR^{25}R^{26} y R^{21} es hidro; o
R^{19} es hidro o -(CH_{2})_{q}R^{9}, R^{20} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o -C(O)R^{14} y R^{21} es -CH_{2}NR^{25}R^{26};
R^{7} es un grupo de fórmula (g):
33
en la que:
R^{4'} es hidro y R^{5'} es -NHR^{10}; o
R^{4'} es alquilo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) o -CH_{2}NHR^{13} y R^{5'} es hidro; o
R^{4'} es hidro, alquilo(C_{1-4}) o -C(O)R^{14} y R^{5'} es hidroximetilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})-piperazin-1-ilmetilo,
-C(O)R^{14}, -C(NH)NR^{15}R^{16} o -CH_{2}NR^{10}R^{17}; o
R^{4'} y R^{5'} son dependientemente di-alquil(C_{1-4})-aminometilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo o hidroximetilo;
y
R^{28} es alquiloC_{2-6} {cuyo alquilo está además sustituido por de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de -N(R^{29})2, -C(O)OR^{30}, -PO(OR^{30})_{2}, -SO_{3}R^{30}, -SO_{2}NHR^{30} y-OR^{30}};
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{9} es carboxi, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo, carbamoílo o un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo (cuyo grupo está además opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazo-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo);
R^{10} es hidro, alcanoílo(C_{1-4}), trifluoro-alcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo, amino-alcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})amino-alcanoílo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), un grupo seleccionado de aroílo y heteroaroílo (cuyos aroílo y heteroaroílo están además opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazol-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo o -C(NR^{11})NHR^{12};
R^{11} y R^{12} son independientemente hidro, acetilo o terc-butoxicarbonilo;
R^{13} es hidro, alquilo(C_{1-4}), alcanoílo(C_{1-4}), trifluoro-alcanoílo(C_{1-4}), carbamoílo, alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo, amino-alcanoílo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), di-alquil(C_{1-4})-amino-alcanoílo(C_{1-4}), carboxi-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-oxi-carbonil-alquilo(C_{1-4}), carbamoíl-alquilo(C_{1-4}), un grupo seleccionado de aroílo,heteroaroílo, aril-alquilo(C_{1-4}) y heteroaril-alquilo(C_{1-4}) (cuyos aroílo, heteroaroílo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), ciano, 1H-tetrazol-5-ilo, carboxi y alquil(C_{1-4})-oxicarbonilo o -C(NR^{11})NHR^{12};
R^{14} es amino, hidroxi, alquiloxi(C_{1-4}), 2-(dimetilamino)etilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2-(dimetilamino)etilmercapto, 4-(metilsulfonilamino)anilino o 1H-tetrazol-5-ilamino;
R^{15} y R^{16} son independientemente hidro, alquilo(C_{1-4}) o trifluoro-alquilo(C_{1-4});
R^{17} es hidro o alquilo(C_{1-4});
R^{25} es hidro o alquilo(C_{1-4});
R^{26} es L-alanilo, L-arginilo, L-asparaginilo, L-\alpha-aspartilo; L-\beta-aspartilo, L-cisteinilo, L-glutaminilo, L-\alpha-glutamilo, L-\gamma-glutamilo, N-alcanoílo(C_{1-4})-L-\alpha-glutamilo, N-alcanoílo(C_{1-4})-L-\gamma-glutamilo, glicilo, L-histidilo, L-isoleucilo, L-leucilo, L-lisilo, L-metionilo, L-ornitinilo, L-fenilalanilo, L-prolilo, L-serilo, L-treonilo, L-triptofilo, L-tirosilo, L-valilo, 1-amino-ciclopropilcarbonilo, 1-aminociclobutilcarbonilo, 1-aminociclo-pentilcarbonilo o 1-aminociclohexilcarbonilo;
R^{29} es independientemente hidro, acetilo o trifluoroacetilo;
R^{30} es independientemente hidro o alquilo(C_{1-5});
arilo significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono e incluye anillos aromáticos carbocíclicos condensados o monocíclicos; el resto arilo está además opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano;
aroílo significa el radical -C(O)R, en donde R es arilo, tal como se definió anteriormente;
heteroarilo significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos, de 1 a 5 de los cuales son heteroátomos escogidos de N, O, ó S, e incluye anillos aromáticos monocíclicos, heterocíclicos condensados y heterocíclicos y carbocíclicos condensados; el resto heteroarilo está además opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y ciano;
heteroaroílo significa el radical -C(O)R, en donde R es heteroarilo tal como se definió anteriormente;
y las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R^{5} es dialquil(C_{1-4})aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo piperazin-1-ilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})piperazin-1-ilmetilo o -CH_{2}NHR^{10}.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que R^{5} es ureidometilo, aminometilo o acetilaminometilo.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que t es 2 y cada R^{1} es fluoro.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en los que R^{1} es fluoro en la posición 5 y 7.
6. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 5-aminometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilo)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, clorhidrato de (S)-5-aminometil-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, 5-ureidometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, (S)-5-ureidometil-1-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]acetamida, (S)-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]acetamida.
7. Compuestos de fórmula II según la reivindicación 1, en los que t es 2, cada R^{1} es fluoro y R^{21} es -CH_{2}NHR^{26}.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en los que R^{1} es fluoro en la posición 5 y 7 y R^{26} es L-arginilo, L-\alpha-aspartilo, L-\beta-aspartilo, L-histidilo o L-ornitilo.
9. Compuesto de fórmula II según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ácido 3S-amino-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]succinámico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, clorhidrato del ácido 3S-amino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]succinámico, 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, diclorhidrato de 2S-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-N-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propionamida, 2S,5-diamino-N-[3-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilmetil]valeramida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma y diclorhidrato de 2S, 5-diamino-N-[3-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2S-il)-2-tioxo-2, 3-dihidro-1H-imidazol-4-il-metil]valeramida.
10. Compuestos de fórmula III según la reivindicación 1, en los que t es 2, cada R^{1} es fluoro.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en los que R^{1} es fluoro en la posición 5 y 7.
12. Compuestos según la reivindicación 11, en los que R^{28} es un grupo seleccionado de etilo, 1,1-dimetiletilo y propilo (cuyo grupo está adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de carboxi, metoxicarbonilo, amino y trifluoroacetilamino).
13. Compuestos según la reivindicación 12, en los que R^{28} es (R)-2-amino-2-metoxicarboniletilo, (R)-2-amino-2-carboxietilo, (R)-2-trifluoroacetilamino-2-metoxicarboniletilo, 2-aminoetilo, (S)-2-amino-2-carboxi-1,1-dimetiletilo o 3-amino-3-carboxi-1-propilo.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como una sustancia terapéutica.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para tratar un estado que puede mejorarse mediante un fármaco que inhiba a la dopamina \beta-hidroxilasa en un animal, a saber para tratar la enfermedad de Parkinson, la hipertensión o la insuficiencia cardiaca congestiva.
17. (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina:
34
18. Procedimiento para la preparación de (S)-5,7-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamina:
35
cuyo procedimiento comprende:
(a) reducir, en presencia de 2S-dimetilamino-1R-fenilpropanol y 2-etilaminopiridina, el compuesto de fórmula:
36
para dar el enantiómero (R) de fórmula:
37
(b) tratar el enantiómero (R) con cloruro de metanosulfonilo y después hacerlo reaccionar con una sal de azida para dar el enantiómero (S) de fórmula:
38
y
(c) reducir.
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