ES2200900T3

ES2200900T3 - Compuestos heterociclicos que inhiben la angiogenesis.

Info

Publication number: ES2200900T3
Application number: ES00949831T
Authority: ES
Inventors: Nandor Makk; Gabor Ambrus; Aniko Tegdes; Andras Jeney; Ferenc Timar
Original assignee: Ivax Drug Research Institute Ltd
Current assignee: Teva Hungary Pharmaceutical Marketing PLC
Priority date: 1999-08-02
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2020-08-02
Also published as: KR20020068495A; DE60003045D1; UA74341C2; AU6309000A; MXPA02001117A; PL354281A1; NO20020485D0; IS2137B; HRP20020103A2; SK1822002A3; AP2002002413A0; WO2001009113A2; HU9902628D0; JP2003506366A; CZ2002405A3; HUP9902628A3; CN1243746C; CA2378176A1; ZA200200838B; OA12004A

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula general -COOR1, -CONR2R3 o -CONR4CONR4R5, en la que R1 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo, amino, di(alquilo C1-4)-amino o o un grupoheterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o un grupo cicloalquilo C3-66; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, alcoxi C2-5 carbonilo, di(alquilo C1-4)-amino, o un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales) o un grupo aromático homocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo aromático heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno y/o nitrógeno; un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo. R4 y R5 son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-66, un grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo fenilo; y sus tautómeros, solvatos, sus mezclas y las sales de adición de ácido de todos estos compuestos.

Description

Compuestos heterocíclicos que inhiben la angiogénesis.

Este invento se refiere a nuevos derivados de la borrelidina, más específicamente a nuevos derivados de la borrelidina preparados por transformación del grupo carboxilo del anillo ciclopentano de la borrelidina. Adicionalmente, el invento se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y al uso de estos compuestos para preparar composiciones farmacéuticas.

Los nuevos compuestos de acuerdo con el invento muestran una valiosa eficacia biológica, es decir, tienen un notable efecto inhibidor de angiogénesis y acción antimetastática.

Se sabe que la angiogénesis es un fenómeno en el que se forman vasos sanguíneos en el organismo, y se forma un nuevo sistema vascular. La angiogénesis tiene muy diferentes formas, dependiendo del crecimiento y función de las células endoteliales, puede considerarse positivamente como una cierta clase de reacciones en cascada. La angiogénesis tiene lugar bajo circunstancias fisiológicas normales como parte de los procesos de la evolución y reproducción en el caso del embrión, feto, placenta, útero y órganos similares. Puede ser, sin embargo, una parte incluso de un proceso patológico que acompaña la curación de una herida, infección, así como crecimiento tumoral, adicionalmente promueve la formación de metástasis tumorales.

Se conoce desde hace mucho tiempo, a partir de la bibliografía de la bóxervación clínica, que la mayoría de los pacientes con tumores cancerosos mueren debido a metástasis. Esta situación se ha mejorado en los últimos años con la radioterapia y quimioterapia, pero los resultados logrados no son de ninguna manera alentadores.

Debido a los resultados logrados durante el estudio de las características patobiológicas del cáncer, en los últimos años se ha desarrollado una nueva tendencia de investigación de fármacos antitumorales. Se puede atribuir a esta nueva tendencia que en la actualidad la planificación de nuevos agentes activos se dirija, junto con la investigación de agentes activos que inhiben el crecimiento de tejidos tumorales, incluso hacia otros sucesos patobiológicos (inmortalización, metástasis, apoptosis, angiogénesis) responsables de mantener el cáncer. De estos sucesos, merece especial atención la neovascularización (formación de nuevos vasos sanguíneos), que asegura suministro continuo de sangre a los tumores en crecimiento, puesto que en ausencia de la misma las células tumorales mueren. De acuerdo con las conclusiones de los exámenes biológicos de tumores, la progresión del cáncer puede considerarse como una función de la angiogénesis, y la transición del período precanceroso hacia el período invasivo, además de inducir el estado latente de la población de células tumorales en la dirección de proliferación, puede realizarse en íntima conexión con la formación de vasos sanguíneos.

De este modo, la investigación de fármacos de agentes antitumorales se dirige hoy a la planificación y desarrollo de moléculas que tienen nuevos puntos de ataque, con la ayuda de los cuales la curación del cáncer se puede realizar de forma más eficaz que antes.

De entre estas nuevas moléculas, se concede prioridad al grupo de los agentes antiangiogenéticos, los cuales, inhibiendo la neovascularización y, consecuentemente, la formación de metástasis, pueden abrir un nuevo período en la terapia de enfermedades tumorales.

Se conocen diversos compuestos que tienen efecto inhibidor de la angiogénesis. De estos compuestos, los siguientes se enumeran como ejemplos, sin ser exhaustivos: esteroides angiostáticos [Folkman, J. et al., Science 221, 719 (1993)] como la cortisona, que inhibe la función de las células endoteliales; el acetato de medroxiprogesterona, que inhibe la producción por las células endoteliales del activador de plasminógeno [Nicosia, R.F. and Ottinelli, A., Lab. Invest. 63, 115 (1990)]; la fumagilina, que inhibe la formación de túbulos [Ingber, D. et al., Nature 348, 555 (1990)]; un sulfato polisacárido (SD-4152), que inhibe la migración y multiplicación de las células endoteliales; y el ácido retinoico, responsable de la diferenciación y transformación de las células endoteliales [Tsutomu Oikawa, Kekkan to Naihi 2, 470 (1992)]. Sin embargo, estas sustancias no funcionan como inhibidores de angiogénesis en la práctica clínica: algunas de ellas debido a sus fuertes efectos secundarios, y otras debido a un efecto diana insuficiente.

El primer inhibidor de angiogénesis incluso clínicamente efectivo era el á-inter-ferón [Bronty-Boye, D. and Zetter, B.E., Science 208, 516 (1980); Sidky, Y. A. y Bor-den, E.C., Cáncer Res., 47, 5155 (1987)]. En el presente, están investigándose las pruebas clínicas de diversos compuestos inhibidores de la angiogénesis con diferentes estructuras químicas; tales compuestos son, por ejemplo, los derivados de la fumagilina, por ejemplo, el AGM-1470 [Kusaka, M. et al., Blophys. Res. Comm. 174, 1070 (1991)]; el 3-(2,4-dimetilpirrol-5-il)-indolín-2-ona (SU-5416), patente de E.E.U.U. 5.792.783; el 5-metilisoxazol-4-carboxílico-N-[4-(trifluorometil) -fenil]-amida (leflunomida, SU-101), patente de E.E.U.U. 5.610.173; el 2(R)-isobutil-3(S)-dihidroxi-N-[2,2-dimetil -1(S)-(N-metilcarbamoil)-propil]-succinamida (marimastato), el 3\beta-[{3-[(4 -aminobutil)-amino]-propil}-amino]-5\alpha-colestano-7,24-diol-24-hidrógeno sulfato (escua-lamina), E.E.U.U. 5.192.758; el ZD4190, un inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial, etc.

Recientemente, autores japoneses han descrito que la borrelidina conocida [químicamente: el ácido 2'-(7-ciano-8,16-dihidroxi-9,11,13,15-tetrametil-18-oxo -oxaci-clooctadeca-4,6-dien-2-il)-ciclopentano-1'-carboxílico], que es un antibiótico macrólido, que comprende un anillo de 18 miembros [Keller-Schierlein, W., Experientia 22, 476 (1966); Helvetica Chim. Acta 50, 731 (1967); Anderson, B.F. et al., Aust. J. Chem. 42, 717 (1989)], tiene un efecto inhibidor de la angiogénesis debido a la propiedad que induce la apoptosis de las células que forman túmulos capilares [Wakabayashi, T. et al., J. Antibiot. 50, 671 (1997)]. Adicionalmente, se ha probado que es efectivo contra las líneas celulares WiDr de cáncer humano de colon y PC-3 de cáncer de próstata humano (solicitudes de patente japonesas publicadas n^{os} B-173.176 y 9-227.549).

Adicionalmente, se conoce que la borrelidina ejerce efectos antibacterianos, antivirales, herbicidas e insecticidas y tiene un valor medio de LD_{50} (Glasby, J.S., Encyclopedia of Antibiotics, p. 145, J. Wiley (editor), 1979).

Se conoce por la bibliografía, y es secundado también por nuestras propias investigaciones, que la eficacia de la borrelidina se dirige hacia dos sucesos tumoralbiológicos: la proliferación por un lado y la formación capilar por las células endoteliales, que es la angiogénesis, por otro lado. A pesar de que hay una diferencia respecto de la sensibilidad de las dos funciones celulares (existe aproximadamente una diferencia de cinco veces a favor de la formación capilar), esta selectividad es todavía de menor grado cuando consideramos la inhibición de la proliferación de células dirigida a otras clases de células.

El invento tiene por objetivo separar los dos efectos biológicos sobre las células modificando la estructura de la borrelidina. Más específicamente, el invento se dirige a preparar, por transformación del grupo carboxilo del anillo ciclopentano de la molécula de borrelidina, nuevos derivados de la borrelidina que ejercen un efecto mucho más fuerte sobre la formación capilar por las células endoteliales que sobre la proliferación celular. A saber, de acuerdo con nuestra hipótesis, en la práctica clínica se necesita un agente activo inhibidor de la angiogénesis que inhiba la proliferación celular sólo a dosis más elevadas. (Aquí se menciona que la selectividad de los compuestos conocidos inhibidores de la angiogénesis predomina en el hecho de que inhiben la proliferación de células endoteliales más claramente que la división de las otras células del organismo).

Durante nuestras investigaciones, se ha observado sorprendentemente que los nuevos derivados de la borrelidina de fórmula general (I)

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satisfacen enteramente las objetivos anteriores.

Este reconocimiento es sorprendente para una persona experta en la técnica, porque sólo se conocen unos pocos derivados de la borrelidina en la bibliografía, es decir, su éster metílico y el diacetato del éster metílico fueron preparados por Anderson, K. y Richards, R. W. [Nature 206, 269 (1965)], además su éster bencílico el bis-O -(4 -nitrobenzoil), derivado del éster metílico de la borrelidina, fueron descritos por Berger, J. Et al. [Arch. Biochem. 22, 476 (1949)], y los anteriores autores no mencionaron ningún efecto biológico de estos compuestos. Por otro lado, de acuerdo con la bibliografía, sólo los derivados de la borrelidina en los que el grupo carboxílico localizado en el anillo ciclopentano no está sustituido tienen un efecto inhibidor de la angiogénesis. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente japonesa publicada JP09227549-A (Kokai), que especifica compuestos en los que un grupo nitrilo o carboxilo está enlazado al átomo de carbono en posición 7 de la estructura de la borrelidina y un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior está enlazado al átomo de carbono en posición 9.

Basado en lo anterior, el invento se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que

R representa un grupo de fórmula general -COOR^{1}, -CONR^{2}R^{3}, -CONR^{4}CONR^{4}R^{5}, en los que

R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, amino, di(alquilo C_{1-4})-amino o un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o con un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o un grupo cicloalquilo C_{3-6};

R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, alcoxi C_{2-5} carbonilo, di(alquilo C_{1-4})-amino, o un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales), o un grupo aromático homocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo aromático heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno y/o nitrógeno; un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo;

R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido; y sus tautómeros, solvatos, sus mezclas y las sales de adición de ácido de todos estos compuestos.

Aquí se menciona que en el esquema de fórmula general (I), las letras (R) y (S) designan la configuración absoluta de los átomos de carbono correspondientes.

En la enumeración de los significados de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula general (I), la designación "grupo alquilo" se refiere tanto a grupos de cadena lineal como ramificada. Tales grupos son, por ejemplo, los grupos etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-etil-propilo, hexilo e isohexilo.

El grupo cicloalquilo puede ser un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El átomo de halógeno puede ser un átomo de cloro o de bromo.

En el significado de R^{1}, R^{2} y R^{3}, el grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno, puede ser por ejemplo, pero no exclusivamente, el grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, hexahidro-1H-azepin-1-ilo, octahidroazocin-1 -ilo, pipera-zinilo, y morfolinilo.

En el significado de R^{2} y R^{3}, el grupo alcoxi C_{2-5} carbonilo puede ser, por ejemplo, pero no exclusivamente, los grupos carbometoximetilo, carbo-t-butiloximetilo, carbometoxietilo, y carbometoxipropilo.

En el significado de R^{2} y R^{3}, el grupo homocíclico aromático de 5 ó 6 miembros puede ser, por ejemplo, pero no exclusivamente, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.

En el significado de R^{1}, R^{2} y R^{3}, las designaciones "grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene oxígeno y/o nitrógeno", y "grupo heteroarilo", respectivamente, se refieren por ejemplo, pero no exclusivamente, a los siguientes grupos: grupos furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadia-zolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2, 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo.

Por el término "sales" formadas con los compuestos de fórmula general (I), debería entenderse las sales formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables. Tales ácidos adecuados para la formación de sales son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico o el ácido sulfúrico. Por ejemplo, pueden usarse como ácido orgánico ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, o ácido metanosulfónico.

Un grupo aventajado de los compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con el invento, comprende compuestos de fórmula general (I), en la que R representa la fórmula general -CONR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno, o uno de R^{2} y R^{3} significa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.

Para preparar los compuestos de fórmula general (I), pueden usarse los métodos de esterificación, amidación y reducción, respectivamente, conocidos generalmente por la bibliografía, por ejemplo, a partir de Synthetic Organic Chemistry (Wagner, R.B. and Zook, H.D., Wiley, New York, 1956).

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse adaptando los métodos generales anteriores, por ejemplo usando los siguientes procedimientos:

a): reacción de un cloruro de ácido formado a partir de borrelidina con un alcohol o amina adecuados,

b): esterificación o amidación directa de borrelidina en presencia de carbodiimida y una base,

c): transesterificación de un éster, formado a partir de borrelidina, con un alcohol adecuado,

d): reacción de éster metílico de borrelidina con una amina adecuada,

e): formación de un éster activo a partir de borrelidina, por ejemplo con N-hidroxibenzotriazol, a continuación reacción con un alcohol o amina adecuados,

f): formación de un anhídrido mixto a partir de borrelidina, por ejemplo con éster de ácido clorofórmico, a continuación reacción con una amina adecuada,

g): reducción a un alcohol de un anhídrido mixto formado a partir de borrelidina con un hidruro de metal,

h): alquilación y acilación, respectivamente, de un alcohol preparado a partir de borrelidina.

Hemos encontrado que los nuevos derivados éster de borrelidina de acuerdo con el invento pueden prepararse preferiblemente haciendo reaccionar un derivado activo, formado a partir de borrelidina con N-hidroxibenzotriazol en presencia de carbodiimida, con un alcohol adecuado.

La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes, más preferiblemente en tetrahidrofurano. En el procedimiento, se usa diciclohexilcarbodiimida (DCC) como carbodiimida y dimetilaminopiridina (DMAP) como base. Es adecuado usar un exceso de 10 moles del componente de alcohol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente a 20ºC, bajo agitación durante 1 a 8 horas, preferiblemente durante 3 horas.

Los derivados amídicos de carácter ácido de la borrelidina pueden prepararse muy preferiblemente por ejemplo con el anhídrido mixto derivado, formado con éster de ácido clorofórmico. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes inertes exentos de agua, como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, tetracloruro de carbono. Se puede usar como agente ácido ligante trietilamina, piridina, y dimetilaminopiridina. De la amina que ha de acloparse se pueden usar de 1 a 10 moles. La reacción se lleva a cabo con agitación a una temperatura entre -20ºC y +20ºC, durante de 1 a 8 horas. En nuestro procedimiento más preferido, el derivado de anhídrido mixto se forma en tetrahidrofurano exento de agua a -20ºC, en presencia de trietilamina, con cloroformiato de isobutilo, a continuación la reacción se lleva a cabo con 5 moles de amina durante 3 horas.

El derivado alcohólico de la borrelidina se puede preparar más preferiblemente a partir de un anhídrido mixto adecuado derivado de la borrelidina mediante reducción llevada a cabo con un hidruro complejo metálico acuoso, preferiblemente borohidruro de sodio, en tetrahidrofurano a -20ºC.

La alquilación y acilación, respectivamente, del alcohol derivado de la borrelidina pueden llevarse a cabo de manera conocida per se.

Es evidente para una persona experta en la técnica, que cuando se preparan compuestos de fórmula general (I), que tienen compuestos de partida en los que ciertos sustituyentes contienen grupo(s) reactivo(s) que no se han de transformar en una reacción dada, entonces este (estos) grupo(s) pueden protegerse de manera conocida per se en la química orgánica, y el (los) grupo (s) protector (es) se eliminan después de la reacción dada de forma tal que otras partes de la molécula no sufran ninguna transformación no deseada. Para proteger dichos grupos, pueden usarse los grupos protectores conocidos per se usados normalmente. Tales grupos protectores se conocen, por ejemplo, del libro "Protective Groups in Organic Synthesis" de Greene, T. W. y Wuts, P. (John Wiley & Sons, New York, 1991).

Una parte de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con el invento contiene un átomo de N básico que es adecuado para formar sales. Tales bases de fórmula general (I) se pueden transformar de manera conocida en - preferiblemente aceptables desde un punto de vista farmacéutico- sales de adición de ácido, por ejemplo disolviendo la base en un disolvente orgánico adecuado y añadiendo el ácido o una disolución del ácido adecuados, preparada con un disolvente orgánico adecuado. La sal así obtenida se separa por filtración o evaporación del disolvente a vacío y, si se desea, se puede purificar de manera conocida, por ejemplo mediante recristalización.

Como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con el invento, tienen una importante eficacia biológica, a saber, muestran un efecto notable de inhibición de la angiogénesis, que se acompaña de una selectividad muy favorable.

El efecto de inhibición de la angiogénesis de los compuestos de acuerdo con el invento se ha determinado midiendo el efecto en la proliferación y la formación capilar de las células endoteliales. Los métodos de ensayo se muestran a continuación.

Examen de la proliferación celular

Las células endoteliales ECV 304 (nº de acceso en DSMZ 310) se propagaron en un cultivo in vitro monocapa en un medio de cultivo RPMI 1640 (SIGMA, E.E.U.U.), que contenía 10% de suero fetal de ternero (Proteína GMK, Gödöllö, Hungría). La borrelidina y sus nuevos derivados de fórmula general (I) de acuerdo con el invento se añadieron en el período exponencial del cultivo para alcanzar las diferentes concentraciones finales (0,1-100 \mug/ml). El crecimiento del cultivo celular se siguió en un aparato "Fluoroscan Ascent FL", en base al cambio en la cantidad del ADN, medido con ayuda del colorante Hoechst 33342.

Se podría observar un efecto similar de inhibición de la proliferación con la borrelidina y los compuestos de acuerdo con el invento, de fórmula general (I), en la proliferación endotelial incluso en un cultivo celular preparado a partir de cordón umbilical humano (HUVEC).

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Examen de la formación capilar endotelial

Se colocó en las células endoteliales ECV 304, el gel de proteína de membrana basal preparado a partir de tumor EHS murino, que induce la formación capilar. Se llevó a cabo el tratamiento con la borrelidina y los nuevos derivados de borrelidina de fórmula general (I) de acuerdo con el invento, de la misma manera que en el caso del examen de la proliferación celular. Se examinó microscópicamente y mediante la ayuda de un programa morfométrico el alcance en que las células toman parte en la formación capilar, y los datos así obtenidos se expresaron en porcentaje del control sin tratar.

Resultados

Los dos métodos resultaron adecuados para demostrar que los nuevos derivados de la borrelidina de acuerdo con el invento cumplen con los requisitos de selectividad en la inhibición de la formación capilar. A saber, se ha establecido que, en relación a la borrelidina, el efecto de inhibición de la proliferación celular de los nuevos derivados de fórmula general (I) disminuye definitivamente, mientras que el efecto de inhibición de la formación capilar cambia sólo en una pequeña cantidad o nada en absoluto. Se determinó el grado relativo de selectividad para cada compuesto multiplicando la relación de las concentraciones de agente activo que inhiben la proliferación celular en un 50%, y que inhiben la formación capilar. (Las proporciones se formaron dividiendo la concentración adecuada de inhibición del nuevo compuesto de acuerdo con el invento por la concentración adecuada de inhibición de la borrelidina). En base al índice de selectividad así calculado, el compuesto del ejemplo 1 inhibe la formación capilar 60 veces, el compuesto del ejemplo 3, 37 veces, el compuesto del ejemplo 2, 7,5 veces, y el compuesto del ejemplo 4, 6 veces mejor que la proliferación celular, en relación a la borrelidina.

Los datos del ensayo en relación a la inhibición de la formación de túbulos capilares se confirmaron cuando se usó el método de "formación de microvasos" [Parish et al., Cancer Res. 59, 3433 (1999)]. Este método nos permitió estudiar la neovascularización en un cultivo de tejido formado a partir de la arteria de placenta humana. Podemos afirmar que los derivados de la borrelidina de acuerdo con el invento inhiben considerablemente la propagación de células endoteliales, e incluso mejor la formación de túbulos.

Basado en nuestros resultados de ensayo, podemos concluir el hecho de que los nuevos derivados de la borrelidina de acuerdo con el invento actúan principalmente en un mecanismo celular que es capaz de interrumpir la capilarización de las células endoteliales, y tiene influencia sobre la proliferación de tales células sólo a una concentración más elevada. No es sólo nuevo, sino además sorprendente, que hemos identificado que en el mismo cultivo de células endoteliales, los nuevos derivados de borrelidina de acuerdo con el invento inhiben la formación de túbulos a una concentración más baja que la proliferación de las células endoteliales. Consecuentemente, la selectividad no aparece en las distintas sensibilidades de diferentes células, pero puede observarse entre las conexiones intercelulares, dirigiendo la formación capilar y la proliferación celular.

Investigación del efecto antitumoral en sistemas de modelo de metástasis

1. En un modelo de Lewis de adenocarcinoma de pulmón [Holmgren et al., Nature Medicine 1, 149 (1995)], la borrelidina inhibía, en un grado muy pequeño, la propagación de nódulos metastáticos formados después de eliminar el tumor principal del pulmón. Por otro lado, el compuesto de acuerdo con el ejemplo 15 inhibía muy considerablemente el aumento de micrometástasis no sólo con administración intraperitoneal, sino también con administración per os, cuando se añade una quinta parte de la dosis tóxica.

2. En un sistema de ensayo de modelo bazo-hígado de colon 38 [Dong, Z. et al., J. Natl. Cancer Inst. 86, 913 (1994); Shaheen, R.M. et al., Cancer Research 89, 5412 (1999)], la capacidad de formación de metástasis de las células de adenocarcinoma de colon de ratón transplantadas en el bazo, disminuía considerablemente después de la administración subtóxica del compuesto del ejemplo 15.

Los compuestos de acuerdo con el invento se pueden usar con propósitos terapéuticos bien solos o preferiblemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones entran dentro del alcance del presente invento.

Estas composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de fórmula general (I) en una cantidad necesaria para ejercer el efecto deseado, junto con vehículos, cargas, diluyentes y/o otros materiales farmacéuticos auxiliares conocidos per se y usados generalmente en la industria farmacéutica.

Por ejemplo, pueden usarse como vehículos, diluyentes y cargas mencionados anteriormente agua, alcoholes, gelatina, lactosa, sacarosa, almidón, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, diversos aceites animales o vegetales, así como glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Como materiales farmacéuticos auxiliares, se pueden usar, por ejemplo, agentes conservantes, antioxidantes, diferentes agentes emulsificantes naturales o sintéticos, agentes dispersantes o humectantes, agentes colorantes, agentes savorizantes, agentes tamponantes, agentes desintegrantes, y otros materiales que potencian la utilización biológica del agente activo.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento pueden estar en las formas habituales, tales como preparados orales, que pueden prepararse usando los agentes farmacéuticos auxiliares anteriormente mencionados. Estas composiciones orales pueden ser formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, píldoras, grageas, o gránulos, o formas farmacéuticas líquidas, tales como jarabes, disoluciones, emulsiones o suspensiones. Los preparados rectales pueden ser supositorios. Las preparados parenterales, que se administran evitando el sistema gástrico, pueden ser por ejemplo disoluciones de inyección o transfusión. Además, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento pueden ser preparaciones externas, tales como ungüentos, cremas, agua para compresas, disoluciones de aclarado oculares, gotas oculares, etc.

A pesar de que la dosis de los compuestos de acuerdo con el presente invento necesaria para ejercer el efecto farmacéutico requerido depende, entre otros, del estado individual y edad del paciente y es determinada finalmente por el doctor, para prevenir y/o tratar las enfermedades, en las que se pretende la inhibición de la angiogénesis, que aparece en conexión con la enfermedad, se puede usar una dosis entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 100 mg por 1 kg de peso corporal. Esta dosis se puede administrar diariamente en varias porciones, considerando incluso las condiciones de absorción.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con el invento se pueden usar junto a intervención quirúrgica y radioterapia como adyuvantes principalmente para el tratar y prevenir el aumento de tumores y para limitar la formación de metástasis cancerosas. Además, se pueden usar para tratar otras enfermedades y estados en los que la inhibición, el control y/o regresión de la vascularización ejercen un efecto favorable; aquí mencionamos como ejemplos la artritis, diversos casos oftalmológicos (por ejemplo, subretinalis neovascularisatio), así como psoriasis.

Basándose en lo anterior, el presente invento también se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades angiogénicas en mamíferos, dichas enfermedades causadas por una angiogénesis inapropiada excesiva.

Los compuestos de acuerdo con el invento y el procedimiento para su preparación están además ilustrados por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 Éster de borrelidina -2-morfolinoetílico [(I), R.= COO(CH_{2})_{2} -C_{4}H_{5}NO]

Se disolvieron 120 mg (0,245 mmol) de borrelidina a 20ºC con agitación en 5 ml de tetrahidrofurano abs., a continuación se añadieron a la disolución 38 mg (0,245 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 30 mg (0,245 mmol) de dimetilaminopiridina y 65 mg (0,31 mmol) de diciclohexil carbodiimida. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 0,3 ml (0,32 g, 2,45 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-morfolina. Después de agitar durante 3 h a 20ºC, desapareció el compuesto de partida (R_{f} = 0,43), y apareció el producto (R_{f} = 0,51), lo que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 50 ml de cloroformo, se lavó con 2x50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido creciente de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 65:35 se combinaron y evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso así obtenido (133 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

(Se menciona que las designaciones 1'', 2'', 3'', 5'' y 6'' en los datos espectrales se refieren al anillo de morfolina.)

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,93, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,82, d; H-8: 4,10; H-16: 3,84, m; -O-CH_{2}-CH_{2}-: 4,12, m y 4,30, m; -CH_{2}-CH_{2}-1'': \sim 2,50; H_{2}-2'' y H_{2}-6'': \sim2,50; H_{2}-3'' y H_{2}-5'': 3,68, t.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,4, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d; C-6: 143,9, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,0, d; C-18: 172,4, s; 1'-CO-O: 176,0, s; O-CH_{2}-CH_{2}-: 61,8, t; -CH_{2}-CH_{2}-1'': 57,0, t; C-2'',6'': 53,8, t; C-3'',5'': 66,9, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 602, [M]^{+}; 113, [CH_{2}=CH-morfolinilo]^{+}; 100, [CH_{2}=morfolinilo]^{+}.

Ejemplo 2 Éster de borrelidina-2-(2-piridil)-etílico [(I), R = COO(CH_{2})_{2} -C_{5}H_{4}N]

Se añadieron al éster activo de 1-hidroxibenzotriazol, preparado a partir de 150 mg (0,306 mmol) de borrelidina de acuerdo con el ejemplo 1, 0,35 ml (0,38 g, 3,06 mmol) de 2-(2-hidroxietil)-piridina. Después de agitar durante 3 horas a 20ºC, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,58), lo que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 1:1 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (171 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

(Se menciona que las designaciones 2'', 3'', 4'', 5'' y 6'' en los datos espectrales se refieren al anillo de piridina.)

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,15 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,12; H-16: 3,85, m; -O-CH_{2}-CH_{2}-: 4,35-4,60, m; -CH_{2}-CH_{2}-2'': 3,10, t; H-3'': 7,17, d; H-4'': 7,62, m; H-5'': 7,15, m; H-6'': 6,52, d.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,2, d; C-4: 138,6, d; C-5: 126,8, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,1, d; C-18: 172,4, s; 1'-CO-O-: 176,0, s; O-CH_{2}-CH_{2}-: 63,8, t; -CH_{2}-CH_{2}-2'': 37,3, t; C-2'': 157,9, s; C-3'': 123,3, d; C-4'': 136,4, d; C-5'': 126,9, d; C-6'': 149,4, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 594, [M]^{+};

Ejemplo 3 Borrelidina amida [(I), R = CONH_{2}]

Se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano abs. 150 mg (0,306 mmol) de borrelidina con agitación, entonces se añadieron 47 \mul (0,33 mmol) de trietilamina y 44 \mul (0,33 mmol) de cloroformato de isobutilo a -20ºC. Después de agitar durante 30 minutos a -20ºC, la sal de trietilamina. HCl se separó por filtración y se añadió a la disolución 100 \mul (1,5 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 25%. Después de agitación de la mezcla de reacción durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f} = 0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f} = 0,33), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). El pH de la mezcla de reacción se fijó a 7 con 1-2 gotas de ácido acético, a continuación la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 2x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 55:45 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (109 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,16 ddd; H-5: 6,30, dd; H-6: 6,75, d; H-8: 4,04; 8-OH: 2,95; H-16: 3,75, m; NH_{2}: 5,55 es 5,72.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,6, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,8, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18: 172,4, s; 1'-CONH_{2}: 178,1, s.

TS (EI, 70 eV; m/z): 488, [M]^{+}; 470, [M-H_{2}O]^{+}; 452, [M-2H_{2}O]^{+}; 435, [M-H_{2}O-NH_{3}]^{+}; 417, [M-2H_{2}O-NH_{3}]^{+};

TS (CI, i-butano; m/z): 489, [M+H]^{+}; 471, [M+H-H_{2}O]^{+};

Ejemplo 4 Borrelidina-2-morfolinoetil amida [(I), R = CONH(CH_{2})_{2} -C_{4}H_{8}NO]

Se añadió a una disolución de anhídrido mixto preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, a partir de 150 mg (0,306 mmol) de borrelidina, 0,25 ml (1,9 mmol, 0,25 g) de 4-(2-aminoetil)-morfolina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,22), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 95:5 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (172 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

(Se menciona que las designaciones 2'', 3'', 5'' y 6'' en los datos espectrales se refieren al anillo de morfolina.)

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Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 5,00, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,82, m; NH: 6,15, t; NH-CH_{2} -CH_{2}-N: 3,20-3,45, m; NH-CH_{2}-CH_{2}-N: 2,32, m; H-2''-6''; 2,45, m; H-3''-5'': 3,70, m.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,5, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,2, d; C-18: 172,2, s; 1'-CO-N: 175,5, s; NH-CH_{2}-CH_{2}-N: 57,1, t es 36,3, t; C-2'',6'': 53,3, t; C-3'',5'': 66,8, t.

TS (EI, 70 eV; m/z): 601, [M]^{+}; 585, [M-H_{2}O]^{+}; 113, [CH_{2}= CH-morfolinil]^{+}; 100, [CH_{2}=morfolinil]^{+}.

Ejemplo 5 Borrelidina-alcohol [(I), R_{1} = CH_{2}OH]

Se añadió gota a gota a la disolución de 60 mg (1,5 mmol) de NaBH_{4} en 2 ml de agua una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 150 mg (0,306 mmol) de borrelidina de acuerdo con el ejemplo 3 y se enfrió a -20ºC. Después de agitar durante 5 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,52), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). A continuación se añadieron 1-2 gotas de ácido acético a la mezcla de reacción para descomponer el exceso de NaBH_{4}, a continuación la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 2x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco (185 mg) se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 3:1 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (117 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,92, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,87, m; 1'-CH_{2}-OH: 3,45, m.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 70,5, d; C-18: 172,3, s; 1'-CH_{2}-OH: 66,4, t.

TS (EI, 70 eV; m/z): 475, [M]^{+}; 457, [M-H_{2}O]^{+}; 439, [M-2H_{2}O]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 476, [M+H]^{+}; 458, [M+H-H_{2}O]^{+}; 440, [M+H-2H_{2}O]^{+};

Ejemplo 6 Borrelidina-N,N'-diciclohexilcarbamidoamida [(I), R = CON(C_{6}H_{11})CONHC_{6}H_{11}]

Se disolvieron a 20ºC en 2 ml de tetrahidrofurano abs. con agitación, 98 mg (0,2 mmol) de borrelidina, a continuación se añadieron a la disolución 124 mg (0,6 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura, y se siguió el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina. En una capa de gel de sílice, en un sistema de elución cloroformo/metanol 95:5,la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció después de 5 horas y apareció el producto (R_{f}=0,74). A continuación la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto obtenido (240 mg) se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 8:2 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (105 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,93, d,t; H-4: 6,28 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,84, d; H-8: \sim 4,10; H-16: 3,85, m; grupos ciclohexilo: 3,65, m, 1H; 4,05, m, 1H; 1,4-2,1, m, 20H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 77,0, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,1, d; C-18: 172,7, s; 1'-CO-N: señal que se ensancha, no emerge de la línea base; N-CO-N: 153,6, s; grupos ciclohexilo: 50,1, d; 40,9, d (señal que se ensancha); 32,7, t (2C); 32,6, t (2C); 24,7, t; 25,9, t (2C); 26,0, t (2C).

TS (EI, 70 eV; m/z): 695, [M]^{+}; 570, [M-O=C=N-C_{6}H_{11}]^{+}; 552, [570-H_{2}O]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 696, [M+H]^{+}; 571, [M+H-O=C=N-C_{6}H_{11}]^{+}; 553, [571-H_{2}O]^{+}; 83, [C_{6}H_{11}]^{+}.

Ejemplo 7 Borrelidina-bencilamida [(I), R = CONHCH_{2}C_{6}H_{5}]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 220 \mul (2 mmol, 2,14 mg) de bencilamida. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,52) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,69), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 3:7). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 8:2 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto Aceitoso que solidifica así obtenido (135 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,95, d,t; H-4: 6,24 ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,79, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,80, m; 1'-CONH- 5,98, t; NH-CH_{2}-Ph: 4,26, dd, y 4,44, dd; Ph: 7,15-7,35, m, 5H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18: 172,4, s; 1'-CO-NH: 175,4, s; NH-CH_{2}-Ph: 43,8, t; Ph: 138,2, s; 128,7, d; 127,7, d; 127,6, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 578, [M]^{+}; 560, [M-H_{2}O]^{+}; 542, [M-2H_{2}O]^{+}; 435, [M-2H_{2}O-C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{2}]^{+}; 106,
[C_{7}H_{8}N]^{+}; 91 [C_{7}H_{7}]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 579, [M+H]^{+}; 561, [M+H-H_{2}O]^{+}; 106, [C_{7}H_{8}N]^{+}; 91, [C_{7}H_{7}]^{+}.

Ejemplo 8 Borrelidina-2-picolilamida [(I), R = CONHCH_{2}-C_{5}H_{4}N]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 206 \mul (2 mmol, 216 mg) de 2-picolilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,52) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,29), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 3:7). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 1:1 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (188 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 5,00, d.t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,40, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,15, m; H-16: 3,82, m; 1'-CONH-: 7,14, t; NH-CH_{2}-2Py: 4,55, d; Py: 7,20-7,36, m, 2H; 7,70, td, 1H y 8,50, d, 1H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 139,2, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,2, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,3, d; C-18: 172,3, s; 1'-CO-NH: 175,6, s; NH-CH_{2}-2Py: 44,3, t; Py: 156,3, s; 122,8, d; 137,2, d; 122,5, d; 148,8, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 579, [M]^{+}; 561, [M-H_{2}O]^{+}; 336, [C_{20}H_{22}N_{3}O_{2}]^{+}; 109, [C_{5}H_{4}NCH_{2}NH_{3}]^{+}; 107, [C_{6}H_{7}N_{2}]^{+}; 92 [C_{6}H_{6}N]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 580, [M+H]^{+}.

Ejemplo 9 Borrelidina-4-picolilamida [(I), R = CONHCH_{2}-C_{5}H_{4}N]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 206 \mul (2 mmol, 216 mg) de 4-picolilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,24), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de diclorometano y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 15:85 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (201 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,98, d,t; H-4: 6,22 m; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,78, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,78, m; 1'-CONH-: 6,55, t; NH-CH_{2}-4Py: 4,18, dd y 4,62, dd; Py: 7,15, d, 2H y 8,48, d, 2H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,6, d; C-4: 138,7, d; C-5: 126,7, d; C-6: 143,9, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 72,9, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,2, s; 1'-CO-NH: 176,0, s; NH-CH_{2}-4Py: 42,3, t; Py: 149,7, d; 122,2, d y 147,7, s.

TS (EI, 70 eV; m/z): 579, [M]^{+}; 561, [M-H_{2}O]^{+}; 336, [C_{20}H_{22}N_{3}O_{2}]^{+}; 107, [C_{6}H_{7}N_{2}]^{+}; 9, [C_{6}H_{7}N]^{+}.; 92 [C_{6}H_{6}N]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 580, [M+H]^{+}; 562, [M+H_{2}O]^{+};

Ejemplo 10 Borrelidina-2-furfurilamida [(I), R = CONHCH_{2}-C_{4}H_{3}O]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 177 \mul (2 mmol, 194 mg) de 2-furfurilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,52) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,70), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/acetato de etilo 3:7). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de diclorometano y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 65:35 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (105 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

IR: 3357; 2958; 2213; 1723; 1651 cm^{-1}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,88, dt; H-4: 6,15, m; H-5: 6,30, dd; H-6: 6,75, d; H-8: 4,03, m; H-16: 3,76, m; 1'-CONH-: 5,86, t; NH-CH_{2}-2Fu: 4,28, dd y 4,48, dd; Fu: 6,13, dd; 6,25, d y 7,27, d.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,6, d; C-18: 172,5, s; 1'-CO-NH: 175,2, s; NH-CH_{2}-2Fu: 36,8, t; Fu: 151,0, s; 110,5, d; 107,5, d; 142,2, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 568, [M]^{+}; 550, [M-H_{2}O]^{+}; 96, [C_{5}H_{6}NO]^{+}; 81, [C_{5}H_{5}O]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 569, [M+H]^{+}; 551, [M+H-H_{2}O]^{+}; 96, [C_{5}H_{6}NO]^{+}; 81, [C_{5}H_{5}O]^{+}.

Ejemplo 11 Borrelidina 3-piridilamida [(I), R = CONH-C_{5}H_{4}N]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 188 mg (2 mmol) de 3-aminopiridil.Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,25), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de diclorometano y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 1:9 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (144 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

IR: 3318; 2958; 2212; 1730; 1542 cm^{-1}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,92, dt; H-4: 6,20, m; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,76, d; H-8: 4,08, d; H-16: 3,76, m; CO-NH-3Py: 7,70, s; Py: 8,53, d; 8,22-8,36, m, 2H y 7,25, t.

\newpage

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,5, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d; C-6: 143,9, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,6, d; C-18: 172,4, s; 1'-CO-NH-: 174,6, s; Py: 145,1, d; 126,9, s; 140,6, d; 123,7, d; 135,1, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 565, [M]^{+}; 547, [M-H_{2}O]^{+}; 322, [C_{20}H_{22}N_{3}O_{2}]^{+}; 121, [C_{5}H_{5}N_{2}O]^{+}; 95 [C_{5}H_{7}N_{2}]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 566, [M+H]^{+}; 548, [M+H-H_{2}O]^{+}; 95, [C_{5}H_{7}N_{2}]^{+}.

Ejemplo 12 Éster de borrelidinil-glicina-terc-butílico [(I), R = CONHCH_{2}-COOC_{4}H_{9}]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 280 mg (1,67 mmol) de hidrocloruro del éster glicina-terc-butílico y 235 \mul (1,69 mmol, 170 mg) de trietilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,52) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,73), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/acetato de etilo 3:7). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y metanol con contenido de metanol creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 96:4 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (129 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,92, dt; H-4: 6,22, m; H-5: 6,38, dd; H-6: 6,82, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,85, m; CO-NH-CH_{2}: 6,15, t; NH-CH_{2}-CO-: 3,88, dd y 3,99, dd; tBu: 1,48, s, 3H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,2, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,5, s; 1'-CO-NH-: 175,5, s; NH-CH_{2}-CO: 42,2, t; CH_{2}-CO-O: 169,5, s; O-C-(CH_{3})_{3}: 82,5, s; O-C-(CH_{3})_{3}: 28,0, q.

TS (EI, 70 eV; m/z): 602, [M]^{+}; 528, [M- C_{4}H_{9}OH]^{+}; 435, [M-2H_{2}O-C_{5}H_{13}NO_{2}]^{+};

TS (CI, i-butano; m/z): 603, [M+H]^{+}; 547, [M+H-C_{4}H_{8}]^{+}; 529, [M+H-C_{4}H_{9}OH]^{+}.

Ejemplo 13 Borrelidina-ciclohexilamida [(I), R = CONH-C_{6}H_{11}]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 234 \mul (2 mmol,203 mg) de ciclohexilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,52) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,68), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/acetato de etilo 3:7). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y metanol con contenido de metanol creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 96:4 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (205 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

IR: 3344; 2931; 2213; 1717; 1647; 1541 cm^{-1}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,94, dt; H-4: 6,25, m; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,88, m; CO-NH-: 5,35, d; ciclohexil-CH: 3,75, m, 1H.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,8, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,2, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,5, s; 1'-CO-NH-: 174,3, s; ciclohexil: 50,47, d; 33,3, t; 33,4, t; 25,3, t; 24,7, t; 24,8, t.

TS (EI, 70 eV; m/z): 570, [M]^{+}; 552, [M-H_{2}O]^{+}; 534, [M-2H_{2}O]^{+}; 327, [C_{20}H_{27}N_{2}O_{2}]^{+}; 224, [C_{13}H_{22}NO_{2}]^{+};

TS (CI, i-butano; m/z): 571, [M+H]^{+}; 553, [M+H-H_{2}O]^{+}.

Ejemplo 14 Borrelidina-1-etanolamida [(I), R = CONH-CH_{2}CH_{2}OH]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 200 mg (0,41 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 124 \mul ( 2 mmol, 125 mg) de etanolamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,26), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 3:7 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. La estructura del producto aceitoso que solidifica así obtenido (198 mg) se confirmó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

IR: 3350; 2958; 2212; 1719; 1646 cm^{-1}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H- 2: 4,98, dt; H-4: 6,28, m; H-5: 6,38, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,82, m; CO-NH-CH_{2}: 6,32, t; NH-CH_{2}-CH_{2}-: 3,38, m; CH_{2}-CH_{2}-OH: 3,70, m.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,7, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,6, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 73,1, d; C- 16: 69,4, d; C-18: 172,3, s; 1'-CO-NH-: 176,7, s; NH-CH_{2}-CH_{2}: 42,3, t; CH_{2}-CH_{2}-OH: 61,7, t.

TS (EI, 70 eV; m/z): 532, [M]^{+}; 514, [M-H_{2}O]^{+}; 496, [M-H_{2}O]^{+}; 478, [M-3H_{2}O]^{+}; 289, [C_{16}H_{21}N_{2}O_{3}]^{+}; 271, [C_{16}H_{19}N_{2}O_{2}]^{+}; 186, [C_{9}H_{16}NO_{3}]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 533, [M+H]^{+}; 515, [M+H-H_{2}O]^{+}.

Ejemplo 15 Borrelidina-3-picolilamida [(I), R = CONHCH_{2} - C_{5}H_{4}N]

A una disolución de anhídrido mixto preparada a partir de 4,0 g (8,2 mmol) de borrelidina de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadieron 4,2 ml ( 41,2 mmol, 4,46 g) de 3-picolilamina. Después de agitar durante 3 horas, la borrelidina de partida (R_{f}=0,43) desapareció y apareció el producto (R_{f}=0,24), que se comprobó mediante cromatografía en capa fina (capa de gel de sílice, sistema de elución: cloroformo/metanol 95:5). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se disolvió en 500 ml de cloroformo, se lavó con 3x30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo seco se cromatografió en una columna de gel de sílice con mezclas de cloroformo y acetato de etilo con contenido de acetato de etilo creciente. Las fracciones que contenían el producto eluído con una mezcla de elución 2:8 se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. A la sustancia del producto aceitoso que solidifica así obtenido (3,62 g) se añadieron 4 ml de acetato de etilo y 20 ml de n-hexano, el material sólido se trituró y a continuación se filtró. De esta forma se obtuvieron 3,04 g de producto. Mp.: 99-105ºC.

Análisis elemental para C_{34}H_{49}N_{3}O_{5} (M: 579.785):

calculado: C = 70,43%, H = 8,52%, N = 7,25%

encontrado: C = 70,45%, H = 8,88%, N = 6,91%

UV: \lambda_{máx} (EtOH) = 256 nm (\epsilon = 29166)

La estructura del producto se comprobó mediante datos espectroscópicos (PMR, CMR, TS).

Datos espectrales característicos

IR: 3325; 2958; 2212; 1732; 1651; 1251 cm^{-1}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,98, dt; H-4: 6,22, m; H-5: 6,39, dd; H-6: 6,81, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,80, m; 1'-CONH-: 6,50, t; NH-CH_{2}-3Py: 4,25, dd y 4,60, dd; Py: 7,25, dd; 7,63, d y 8,43-8,53, m, 2H.

^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 76,5, d; C-4: 138,7, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,0, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,5, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,2, s; 1'-CO-NH-: 175,8, s; NH-CH_{2}-3Py: 41,1, t; Py: 148,8, d; 134,2, s; 135,7, d; 123,6, d; 148,6, d.

TS (EI, 70 eV; m/z): 579, [M]^{+}; 561, [M-H_{2}O]^{+}; 336, [C_{20}H_{22}N_{3}O_{2}]^{+}; 107, [C_{6}H_{7}N_{2}]^{+}; 93, [C_{6}H_{7}N]^{+}; 92,
[C_{6}H_{6}N]^{+}.

TS (CI, i-butano; m/z): 580, [M+H]^{+}.

Preparación de la sal de hidrocloruro

Se disolvieron 350 mg (0,6 mmol) del producto anterior en 5 ml de tetrahidrofurano, a continuación se añadieron 70 \mul de una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 37%, a 0ºC con agitación. El disolvente se evaporó a vacío y el agua se eliminó mediante destilación azeotrópica con benceno. El residuo seco se trituró con éter absoluto. El material sólido se filtró y lavó con éter. De esta forma se obtuvieron 330 g de producto. Mp.: 114-119ºC.

Análisis elemental para C_{34}H_{49}N_{3}O_{5}.HCl.2H_{2}O (M: 652.246):

calculado: C = 62,61%, H = 8,35%, N = 6,44%, Cl = 5,44%, H_{2}O = 5,52%

encontrado: C = 64,16%, H = 8,22%, N = 6,44%, Cl = 5,67%, H_{2}O = 5,57%

UV: \lambda_{máx} (EtOH) = 256 nm (\epsilon = 30170)

Datos espectrales característicos

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): H-2: 4,85, dt; H-4: 6,30, m; H-5: 6,48, dd; H-6: 6,95, d; H-8: 4,08, d; H-16: 3,70, m; 1'-CONH-: 8,60, t; NH-CH_{2}-3Py: 4,26, dd y 4,54, dd; Py: 7,92, dd; 8,30, d y 8,68-8,82, m, 2H.

^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}; \delta [ppm], \delta_{TMS}= 0; multiplicidad): C-2: 75,6, d; C-4: 139,1, d; C-5: 127,5, d; C-6: 143,4, d; C-7: 116,6, s; 7-CN: 119,4, s; C-8: 70,8, d; C-16: 70,0, d; C-18: 171,1, s; 1'-CO-NH-: 175,9, s; NH-CH_{2}-3Py: 38,2, t; Py: 143,4, d; 141,5, d; 141,3, d; 139,3, s; 126,6, d.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

1

en la que

R representa un grupo de fórmula general -COOR^{1}, -CONR^{2}R^{3} o -CONR^{4}CONR^{4}R^{5}, en la que

R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, amino, di(alquilo C_{1-4})-amino o un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales); o un grupo cicloalquilo C_{3-6};

R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, que opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, amino, alcoxi C_{2-5} carbonilo, di(alquilo C_{1-4})-amino, o un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene nitrógeno (que puede comprender además del átomo de nitrógeno incluso un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno adicionales) o un grupo aromático homocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo aromático heterocíclico que contiene un átomo de oxígeno y/o nitrógeno; un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo.

R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, o un grupo fenilo; y sus tautómeros, solvatos, sus mezclas y las sales de adición de ácido de todos estos compuestos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

borrelidina-3-picolilamida y sus sales de adición de ácido

borrelidina-2-picolilamida y sus sales de adición de ácido

borrelidina-N,N-diciclohexilcarbamidoamida

3. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1, que es borrelidina-3-picolilamida o su sal hidrocloruro.

4. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) como principio activo - en la que R, R^{1}, R^{2},R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1 - o un tautómero o una sal terapéuticamente aceptable de la misma junto con un vehículo, disolvente, diluyente y/o agente de carga, farmacéuticamente utilizable.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar como fármaco.

6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar una composición farmacéutica para inhibición, control y/o regresión terapéuticas de la angiogénesis.

7. El uso según la reivindicación 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar tumores.

8. El uso según la reivindicación 6, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la formación de metástasis tumorales.

9. El uso según la reivindicación 6, para preparar una composición farmacéutica para suplementar una terapia del cáncer.

10. El uso según la reivindicación 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar artritis o pannus.

11. El uso según la reivindicación 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar la psoriasis.

12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de angiogénesis en un mamífero cuya enfermedad está causada por angiogénesis excesiva, inapropiada.