ES2960953T3 - Forma de sal de clorhidrato para la inhibición de EZH2 - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporcionan nuevas formas sólidas de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino.)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida clorhidrato, y composiciones y métodos relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma de sal de clorhidrato para la inhibición de EZH2
Campo técnico
Esta divulgación se refiere a formas cristalinas sólidas de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il) amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, y composiciones y métodos relacionados.
Antecedentes de la invención
Se estima que en 2013 se diagnosticará cáncer a más de 1.6 millones de personas. Por ejemplo, uno de los tipos de cáncer más comunes en las mujeres es el cáncer de mama, y esta enfermedad es responsable de una de las tasas de mortalidad más altas de todos los cánceres que afectan a las mujeres. El tratamiento actual del cáncer de mama se limita a la mastectomía total o parcial, la radioterapia o la quimioterapia. Más de 232,340 casos de cáncer en 2013 serán cáncer de mama, lo que provocará unas 40.030 muertes. Véase, Siegel et al., CA: Cancer J. Clin. 2013; 63:11-30.
Un número de muertes por cáncer son causadas por cánceres de la sangre, incluidas leucemias, mielomas y linfomas. En 2013, casi 80,000 casos de cáncer serán linfomas, y se estima que provocarán más de 20,000 muertes.
El documento US 2012/0264734 A1 describe compuestos de benceno sustituidos con arilo o heteroarilo y composiciones farmacéuticas de los mismos.
La radioterapia, la quimioterapia y la cirugía son los principales métodos de tratamiento del cáncer. Sin embargo, estas terapias tienen más éxito sólo cuando el cáncer se detecta en un estadio temprano. Una vez que el cáncer alcanza estadios invasivos/metastásicos, líneas de células invasoras o de células en metástasis pueden escapar a la detección, lo que resulta en recaídas, lo que requiere el uso de una terapia que es altamente tóxica. En este punto, tanto las células cancerosas como las células no afectadas del paciente quedan expuestas a la terapia tóxica, lo que provoca, entre otras complicaciones, un debilitamiento del sistema inmunológico. Como tal, sigue existiendo una necesidad en la técnica de nuevos métodos para tratar el cáncer, tal como el cáncer de mama o el linfoma, en un paciente.
Sumario de la invención
La presente invención está definida por las reivindicaciones.
De acuerdo con lo anterior, en este documento se proporcionan formas sólidas (por ejemplo, formas cristalinas) de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida:
Un aspecto de la invención se dirige al polimorfo C de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4 -il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, en el que el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30; y en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando la siguiente metodología: Objetivo: Cu; Tensión del tubo: 40 kV; Corriente del tubo: 30 mA, a temperatura ambiente y con una humedad relativa del 30 %. En una realización, el polimorfo C está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de polimorfo C. En otra realización, el polimorfo C es un sólido cristalino sustancialmente libre de N-((4,6)-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil) -[1,1'-bifenil]-3-carboxamida amorfo (o cualquiera de sus formas amorfas mono o multi-HCl). El experto entiende que una muestra sólida de polimorfo C también puede incluir polimorfo A, polimorfo B y/o N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl).
El polimorfo C de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida se puede definir según su patrón de difracción de rayos X en polvo. De acuerdo con lo anterior, en una realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30.
En una realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con valores de 2-theta de acuerdo con la figura 3. En otra realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla 3.
El polimorfo C también se puede definir según su termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endoterma primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 228 /-5 °C. En otra realización, el polimorfo C exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el gráfico más inferior que se muestra en la figura 4 (es decir, el gráfico de "Polimorfo C"). El termograma de calorimetría diferencial de barrido se obtiene mediante la siguiente metodología: Temperatura inicial 35 °C, temperatura final 325-350 °C, tasa de calentamiento 10-30 °C/min.
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación del polimorfo C usando un método que comprende combinar N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro -2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida con ácido clorhídrico.
En este documento se proporciona un método para recristalizar el polimorfo C, que comprende las siguientes etapas: (a) disolver el polimorfo C en un primer disolvente para obtener una primera solución, y (b) agregar un segundo disolvente a la primera solución, de manera que dicho polimorfo se recristalice.
En otro aspecto más, se proporciona en este documento una composición farmacéutica que comprende polimorfo C y, opcionalmente, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende polimorfo C y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
También se proporciona en este documento un método para tratar un cáncer mediado por EZH2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de polimorfo C, o una composición farmacéutica del mismo. Se puede tratar una variedad de cánceres mediados por EZH2 con polimorfo C, incluido el linfoma no Hodgkin, el linfoma de células B, incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma folicular o los tumores sólidos, incluido el cáncer de mama.
En este documento se proporciona un método de inhibición de la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de polimorfo C, o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se proporciona un método de inhibición de la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2 in vitro que comprende administrar Polimorfo C o una composición farmacéutica del mismo.
También se proporciona en este documento el uso del polimorfo C, o una composición farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer mediado por EZH2 en un sujeto que lo necesita.
En este documento se proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por EZH2. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más polimorfos divulgados en este documento. El trastorno mediado por EZH2 es una enfermedad, trastorno o afección mediada al menos en parte por la actividad de EZH2. En una realización, el trastorno mediado por EZH2 está relacionado con una mayor actividad de EZH2. En una realización, el aumento de la actividad de EZH2 se debe a una mutación en el dominio SET de EZH2. En una realización, la mutación está en Y641, A677 o A687, o una combinación de las mismas. En una realización, la mutación EZH2 aumenta la trimetilación de Lys27 de la histona H3 (H3-K27). En una realización, el trastorno mediado por EZH2 es un cáncer. El cáncer mediado por EZH2 puede ser linfoma, leucemia o melanoma, por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma folicular, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia de linaje mixto o síndromes mielodisplásicos (MDS). En una realización, el cáncer mediado por EZH2 puede ser un tumor rabdoide maligno o un tumor deficiente en INI1. El diagnóstico histológico del tumor rabdoide maligno depende de la identificación de células rabdoides características (células grandes con núcleos ubicados excéntricamente y citoplasma eosinofílico abundante) y la inmunohistoquímica con anticuerpos contra vimentina, queratina y antígeno de membrana epitelial. En la mayoría de los tumores rabdoides malignos, el gen SMARCB1/INI1, ubicado en la banda cromosómica 22q11.2, se inactiva mediante deleciones y/o mutaciones. En una realización, los tumores rabdoides malignos pueden ser tumores deficientes en INI1.
A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye usos de los polimorfos para proporcionar tal tratamiento o profilaxis como se describe en la memoria descriptiva, así como usos de los polimorfos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades.
Además, los polimorfos o métodos descritos en este documento pueden usarse para investigación (por ejemplo, estudio de enzimas epigenéticas) y otros fines no terapéuticos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo del polimorfo A.
La figura 2 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo del polimorfo B.
La figura 3 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo del polimorfo C.
La figura 4 representa los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para los polimorfos A, B y C.
La figura 5 representa los datos de sorción dinámica de vapor (DVS) para el polimorfo C.
La figura 6 representa los datos DVS para el polimorfo A.
La figura 7 representa los datos de DSC para el polimorfo A.
Descripción detallada de la invención
La forma sólida (por ejemplo, estado cristalino) de un compuesto puede ser importante cuando el compuesto se usa con fines farmacéuticos. En comparación con un sólido amorfo, las propiedades físicas sólidas de un compuesto cristalino pueden cambiar de una forma sólida a otra, lo que puede afectar su idoneidad para su uso farmacéutico. Además, diferentes formas sólidas de un compuesto cristalino pueden incorporar diferentes tipos y/o diferentes cantidades de impurezas. Diferentes formas sólidas de un compuesto también pueden tener diferente estabilidad química tras la exposición al calor, la luz y/o la humedad (por ejemplo, humedad atmosférica) durante un período de tiempo, o diferentes velocidades de disolución. Sigue existiendo una necesidad de formas cristalinas sólidas de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida que no son higroscópicos y que exhiben una estabilidad química mejorada para su uso en el desarrollo de sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.
En este documento se proporcionan nuevas formas cristalinas de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -il)metil)-5 -(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’ - (morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida:
En este documento se describen las formas polimórficas A, B y C de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida (también denominado en este documento respectivamente "Polimorfo A", "Polimorfo B" y "Polimorfo C").
Como se usa en este documento, "Compuesto I" se refiere a N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida. El clorhidrato (es decir, la sal de clorhidrato) del compuesto I se puede usar para inhibir la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2, ya sea en un sujeto oin vitro.El clorhidrato del compuesto I también puede usarse para tratar el cáncer mediado por EZH2 en un sujeto que lo necesite.
El compuesto I puede protonarse en uno o más de sus sitios básicos, tales como las unidades estructurales morfolina, anilina disustituida y/o piridona. El compuesto puede estar protonado en cualquier sitio básico. Sin limitarse a lo siguiente, se cree que el compuesto I se protona en el nitrógeno del sustituyente morfolino, proporcionando un clorhidrato del compuesto I que tiene la siguiente estructura:
Si hay alguna discrepancia en cuanto a la identidad del polimorfo C entre (i) la estructura anterior y (ii) el compuesto identificado por los datos de las figuras 3, 5 y el gráfico más bajo representado en la figura 4, este último (es decir, las figuras de (ii)) prevalecerá.
El monoclorhidrato dibujado en el párrafo anterior puede denominarse "cloruro de 4-((3’-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-5’-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)metil) morfolin-4-io". La sal monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida se puede producir en una forma altamente cristalina, lo cual es útil en la preparación de formulaciones farmacéuticas y mejorará el manejo, la manipulación y el almacenamiento general del compuesto farmacológico. En una realización preferida, la forma cristalina de la sal clorhidrato del compuesto I está en una forma denominada "Polimorfo C". Como se describe en este documento, el polimorfo C exhibe propiedades físicas que pueden explotarse para obtener nuevas propiedades farmacológicas y que pueden usarse en el desarrollo de sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.
La capacidad de una sustancia de existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas cristalinas de una sustancia particular se denominan "polimorfos" entre sí. En general, el polimorfismo se ve afectado por la capacidad de una molécula de una sustancia (o su sal o hidrato) para cambiar su conformación o de formar diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares (por ejemplo, diferentes configuraciones de enlaces de hidrógeno), lo que se refleja en diferentes disposiciones atómicas en las redes cristalinas de diferentes polimorfos. Por el contrario, la forma externa general de una sustancia se conoce como "morfología", que se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin referencia a la estructura interna. Un polimorfo cristalino particular puede mostrar una morfología diferente en base a diferentes condiciones, tales como, por ejemplo, tasa de crecimiento, agitación y presencia de impurezas.
Los diferentes polimorfos de una sustancia pueden poseer diferentes energías de la red cristalina y, de este modo, en estado sólido pueden presentar diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, solubilidad, tasa de disolución, etc., que pueden, a su vez, afectar la estabilidad, tasa de disolución y/o biodisponibilidad de un polimorfo dado y su idoneidad para su uso como producto farmacéutico y en composiciones farmacéuticas.
El polimorfo C tiene un número de propiedades físicas ventajosas sobre su forma de base libre, así como otras sales de la base libre. En particular, el polimorfo C tiene una higroscopicidad baja en comparación con otras formas salinas del compuesto I. Más particularmente, el polimorfo C tiene una higroscopicidad baja en comparación con el polimorfo A (es decir, otra forma polimorfa de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3 -il)metil)-5 -(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida) (véanse, por ejemplo, las figuras 5 y 6). Para mantener la coherencia con la formulación del fármaco (por ejemplo, en comprimidos), generalmente se requiere que la forma polimórfica del compuesto del ingrediente farmacéutico activo (API) sea mínimamente higroscópica. Las formas de fármaco que son altamente higroscópicas también pueden ser inestables, ya que la tasa de disolución de la forma de fármaco (y otras propiedades fisicoquímicas) pueden cambiar a medida que se almacena en entornos con humedad variable. Además, la higroscopicidad puede afectar a la manipulación y fabricación a gran escala de un compuesto, ya que puede resultar difícil determinar el peso real de un agente activo higroscópico al preparar una composición farmacéutica que comprende ese agente. Por ejemplo, en comprimidos a gran escala u otras preparaciones de formulación medicinal, los compuestos altamente higroscópicos pueden dar como resultado una inconsistencia en la fabricación de lotes, creando dificultades clínicas y/o de prescripción. El polimorfo C tiene una higroscopicidad baja en comparación con otras formas salinas del compuesto I. Como tal, puede almacenarse durante períodos o condiciones apreciables (por ejemplo, condiciones de humedad relativa) y no sufrir cambios perjudiciales en la formulación.
En determinadas realizaciones, el polimorfo C es identificable sobre la base de picos característicos en un análisis de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo, también conocido como patrón XRPD, es una técnica científica que implica la dispersión de rayos X por átomos de cristal, produciendo un patrón de difracción que proporciona información sobre la estructura del cristal. En determinadas realizaciones, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene de dos (2) a siete (7) picos característicos expresados en grados 2-theta a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30.
El experto reconoce que alguna variación está asociada con las mediciones de 2-theta. Por lo general, los valores de 2-theta pueden variar de ±0.1 a ± 0.2. Esta ligera variación puede deberse, por ejemplo, a la preparación de la muestra y otros factores experimentales. El experto en la técnica aprecia que tal variación en los valores es mayor con valores de 2-theta bajos y mínima con valores de 2-theta altos. El experto reconoce que diferentes instrumentos pueden proporcionar sustancialmente el mismo patrón de XRPD, aunque los valores de 2-theta varían algo. Además, el experto aprecia que el mismo instrumento puede proporcionar sustancialmente el mismo patrón de XRPD para muestras iguales o diferentes incluso aunque el XRPD de los patrones de XRPD recopilados respectivamente varíe ligeramente en los valores de 2-theta.
El experto también aprecia que los patrones de XRPD de la misma muestra (tomados con el mismo o diferentes instrumentos) pueden exhibir variaciones en la intensidad máxima en los diferentes valores de 2-theta. El experto en la técnica también aprecia que los patrones de XRPD de diferentes muestras del mismo polimorfo (tomado con el mismo o diferentes instrumentos) también pueden exhibir variaciones en la intensidad máxima en los diferentes valores de 2-theta. Los patrones XRPD pueden ser sustancialmente el mismo patrón aunque tengan señales 2-theta correspondientes que varían en sus intensidades máximas.
En una realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) en a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30. En otra realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene tres o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/-0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30. En otra realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30. En otra realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 21.14, 23.46 y 27.72.
En una realización particular, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos ocho picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados del grupo que consiste en 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, y 30.30. En otra realización particular, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados del grupo que consiste en 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, y 30.30.
En una realización, el polimorfo C exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) en 27.72.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo C pueden identificarse mediante comparación de los patrones de difracción de rayos X en polvo de las composiciones con un patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo C. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo C pueden exhibir patrones de difracción de rayos X en polvo no idénticos que son sustancialmente el mismo patrón en comparación con la figura 3. Las ligeras diferencias observadas en los patrones de XRPD pueden atribuirse a los factores antes mencionados, incluida la presencia de otras impurezas en la muestra.
En otras realizaciones de la invención, el polimorfo C es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. La calorimetría diferencial de barrido, o DSC, es una técnica termoanalítica en la que la diferencia en la cantidad de calor necesaria para aumentar la temperatura de una muestra y la de referencia se mide en función de la temperatura. En una realización, el polimorfo C exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico característico expresado en unidades de °C con una temperatura inicial de aproximadamente 230 /-5 °C. En otra realización, el polimorfo C exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria característica expresada en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 228 /-5 °C. En otra realización, el polimorfo C exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 4.
En otra realización de la invención, se proporciona en este documento el polimorfo C caracterizado como una forma sólida de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, en el que la forma sólida sufre un aumento de peso de menos de 1.5 % al aumentar la humedad relativa del 5.0 % al 95.0 %. En otra realización, el polimorfo C se caracteriza por tener un perfil dinámico de sorción de vapor que está sustancialmente de acuerdo con la figura 5.
En determinadas realizaciones, una muestra de polimorfo C puede contener impurezas. Los ejemplos no limitantes de impurezas incluyen otras formas polimorfas o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar el polimorfo C o fragmentos del mismo), disolventes, agua 0 sales. En una realización, una muestra de polimorfo C está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no está presente una cantidad significativa de impurezas. En otra realización, una muestra de polimorfo C contiene menos del 10 % en peso (p/p) de impurezas totales. En otra realización, una muestra de polimorfo C contiene menos del 5 % peso/peso de impurezas totales. En otra realización, una muestra de polimorfo C contiene menos del 2 % peso/peso de impurezas totales. En otra realización, una muestra de polimorfo C contiene menos del 1 % peso/peso de impurezas totales. En otra realización más, una muestra de polimorfo C contiene menos del 0.1 % peso/peso de impurezas totales.
En determinadas realizaciones, una muestra de polimorfo C es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas amorfas mono o multi-HCl). Como se usa en este documento, el término "sustancialmente libre del compuesto I amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa del compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl amorfas). En otra realización, una muestra del compuesto I cristalino comprende polimorfo C sustancialmente libre de polimorfo A y/o B. Como se usa en este documento, el término "sustancialmente libre de polimorfo A y/o B" significa que una muestra de clorhidrato del compuesto I cristalino no contiene ninguna cantidad significativa de polimorfo A y/o B. En determinadas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo solo el 10 % polimorfo A y/o B y/o compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas amorfas mono o multi-HCl). En determinadas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo solo el 5 % el polimorfo A y/o B y/o el compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas amorfas mono o multi-HCl). En otras realizaciones más de la invención, al menos aproximadamente el 98 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo solo el 2 % en peso Polimorfo A y/o B y/o el compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl). En otras realizaciones más de la invención, al menos aproximadamente el 99 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo solo el 1 % en peso Polimorfo A y/o B y/o el compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl). En otras realizaciones más de la invención, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo sólo el 0.5 % en peso Polimorfo A y/o B y/o el compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl). En otras realizaciones más de la invención, al menos aproximadamente el 99.9 % en peso de una muestra es Polimorfo C, siendo sólo el 0.1 % en peso Polimorfo A y/o B y/o el compuesto I amorfo (o cualquiera de sus formas mono- o multi-HCl).
El polimorfo C puede presentarse como cualquier tautómero razonable o una mezcla de tautómeros razonables. Como se usa en este documento, "tautómero" se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los ejemplos incluyen tautómeros de cetoenol, tales como acetona/propen-2-ol y similares. El polimorfo C puede tener uno o más tautómeros y por tanto incluir varios isómeros, es decir, piridin-2(1H)-ona y el correspondiente piridin-2-ol. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención.
Preparación de polimorfos
El experto en la técnica comprende las técnicas generales para preparar polimorfos. Convencionalmente, una forma de sal se prepara combinando en solución el compuesto de base libre y un ácido que contiene el anión de la forma de sal deseada, y luego aislando el producto de sal sólido de la solución de reacción (por ejemplo, mediante cristalización, precipitación, evaporación, etc.). Se pueden emplear otras técnicas de formación de sales.
Una vez preparado un polimorfo, se puede recristalizar usando el mismo disolvente (o disolventes) que se usó para preparar el polimorfo, o un disolvente (o disolventes) diferente, para producir una composición que tenga una cristalinidad aumentada. En general, los polimorfos se pueden recristalizar disolviendo el polimorfo en uno o más disolventes, calentando opcionalmente, seguido de una etapa de enfriamiento opcional, y luego aislando la estructura cristalina, mediante, por ejemplo, una etapa de filtrado. Después de que el polimorfo se disuelva inicialmente en el primer disolvente (o combinación de disolventes), se puede agregar un disolvente diferente adicional en cualquier punto del proceso (antes o después del calentamiento, antes o después del enfriamiento, etc.) para producir la estructura cristalina deseada. Por ejemplo, se puede usar un primer disolvente para disolver el compuesto polimorfo, y después un segundo disolvente (por ejemplo, un antidisolvente) se puede agregar para provocar que el polimorfo precipite de la solución.
Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden usarse para la recristalización de polimorfos son los siguientes: metanol, etanol, acetato de etilo, metil tert-butil éter, agua, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo y 2-metiltetrahidrofurano, así como combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de combinaciones de disolventes que son útiles para la recristalización de polimorfos son (disolvente y antidisolvente, en los que se puede agregar agua al primer disolvente para ayudar a disolver el polimorfo): metanol/agua y acetato de etilo, alcohol isopropílico/ agua y acetato de etilo, tetrahidrofurano/agua y acetato de etilo, acetona y acetato de etilo, acetonitrilo/agua y acetato de etilo, etanol/agua y metil tert-butil éter, alcohol isopropílico/agua y metil tert-butil éter, etanol/agua y tetrahidrofurano, alcohol isopropílico/agua y acetona, y etanol/agua y acetato de etilo. En realizaciones particulares, las combinaciones de disolventes pueden ser etanol/agua y acetato de etilo, metanol y acetato de etilo, y etanol y acetato de etilo.
En un aspecto, en este documento se proporciona un método de preparación del polimorfo C de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3 -il)metil)-5 -(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometilH1,1'-bifenil]-3-carboxamida que comprende combinar N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4' -(morfolinometil)-[1,1' -bifenil] -3 -carboxamida con ácido clorhídrico.
En una realización, el método de preparación del polimorfo C comprende las etapas:
a) Disolver N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida en un primer disolvente para obtener una solución;
b) Combinar ácido clorhídrico con la solución;
c) Combinar un segundo disolvente con la solución;
d) Precipitar o cristalizar el polimorfo C de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4 ' - (morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida de la solución; y
e) Recoger el polimorfo C de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4' -(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
En una realización del método, el primer disolvente comprende etanol. En otra realización, el ácido clorhídrico está en una solución acuosa concentrada. En otra realización más, el segundo disolvente comprende acetato de etilo. En otras realizaciones, se calienta una o más de las soluciones de las etapas a), b) o c).
En una realización, se agrega agua al primer disolvente para ayudar a disolver el polimorfo.
En una realización particular del método de elaboración del polimorfo C, se puede utilizar una suspensión de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (aproximadamente 1 equivalente) en etanol (aproximadamente 1 volumen) se calienta y se trata. con ácido clorhídrico (aproximadamente 1 equivalente). La mezcla se agita a temperatura elevada y luego se trata con acetato de etilo (aproximadamente 2 volúmenes). La mezcla resultante se agita a temperatura elevada y luego se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca para dar el polimorfo C.
En este documento se describe un método para recristalizar el polimorfo C, que comprende las siguientes etapas: (a) disolver el polimorfo C en un primer disolvente para obtener una primera solución, y (b) agregar un segundo disolvente, de manera que dicho polimorfo se recristalice. En una realización, el método comprende (a) disolver el polimorfo C en etanol, (b) calentar la mezcla, (c) agregar acetato de etilo a la mezcla, formar un precipitado que comprende dicho polimorfo y filtrar el precipitado de modo que tal polimorfo se recristalice. En una realización, el primer disolvente es etanol y el segundo disolvente es acetato de etilo. En otra realización, el primer disolvente es etanol y agua, y el segundo disolvente es acetato de etilo. En otra realización, el primer disolvente es metanol y el segundo disolvente es acetato de etilo. En algunas realizaciones, el método comprende además calentar la primera solución antes de agregar el segundo disolvente.
En este documento se describe el polimorfo B de clorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida. El polimorfo B puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con la figura 2. El polimorfo B puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con la tabla 2. El polimorfo B puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una temperatura de inicio expresada en unidades de °C a una temperatura de 105 /- 5 °C. El polimorfo B puede exhibir un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 4. El polimorfo B puede exhibir un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con la tabla 4.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, en este documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de la presente invención (Polimorfo C) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "composición farmacéutica" incluye preparaciones apropiadas para administración a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, se pueden administrar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0.1 % al 99.9 % (más preferiblemente, del 0.5 al 90 %) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los polimorfos descritos en este documento (por ejemplo, polimorfo C) se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable según técnicas de composición farmacéutica convencionales. Como se usa en este documento, "portador farmacéuticamente aceptable" puede incluir todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes con actividad de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares. según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos, por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéutica, se contempla que su uso esté dentro de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo, aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Adicionalmente, el portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, nasal, rectal, vaginal, parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones intravenosas). Al preparar composiciones para formas de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Los medios farmacéuticos habituales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos).
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los polimorfos de la presente invención (Polimorfo C) pueden formularse para tener cualquier concentración deseada. En algunas realizaciones, la composición se formula de manera que comprenda al menos una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en este documento, "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad necesaria para lograr una mejoría clínicamente observada en el paciente. En algunas realizaciones, la composición se formula de manera que comprenda una cantidad que no cause uno o más efectos secundarios no deseados.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas apropiadas para administración oral, sublingual, nasal rectal, vaginal, tópica, bucal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral en forma de píldora, cápsula, comprimido para deshacer en la boca o comprimido. En otras realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de suspensión.
Los compuestos proporcionados en este documento son apropiados como agente activo en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para tratar trastornos asociados a EZH2, especialmente cáncer. La composición farmacéutica en diversas realizaciones tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C), junto con otros excipientes, portadores, cargas, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables.
Una "cantidad eficaz" terapéutica o farmacéuticamente es una cantidad de un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C), que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de una enfermedad o afección mediada por EZH2, por ejemplo, previene diversos síntomas morfológicos y somáticos de un cáncer mediado por EZH2. La cantidad puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invención. La cantidad de un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C) que constituye una "cantidad eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente que se va a tratar y similares. La cantidad eficaz puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y esta divulgación.
El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad farmacéuticamente eficaz. Un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C), y composiciones del mismo, se pueden administrar al sujeto ya sea antes o después de la aparición de una enfermedad. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosis escalonadas, diaria o secuencialmente, o la dosis se puede infundir continuamente o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosificaciones pueden aumentarse o disminuirse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Además, las dosificaciones se pueden coadministrar en combinación con otros agentes quimioterapéuticos conocidos por los expertos en la técnica.
Métodos de tratamiento
Los polimorfos de la presente invención (Polimorfo C) inhiben la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2 o un mutante del mismo y, de acuerdo con lo anterior, en un aspecto de la invención, determinados polimorfos divulgados en este documento son candidatos para tratar o prevenir ciertas afecciones y enfermedades en las que EZH2 juega un papel. En este documento se describen métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse influenciado mediante la modulación del estado de metilación de histonas u otras proteínas, en los que dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EZH2. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de genes diana activados por metilación y/o genes diana suprimidos por metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C).
A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye usos de los polimorfos para proporcionar tal tratamiento o profilaxis como se describe en la memoria descriptiva, así como usos de los polimorfos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades.
En este documento se proporciona un método para modular la actividad de EZH2, la subunidad catalítica del complejo PRC2 que cataliza la monometilación a trimetilación de la lisina 27 en la histona H3 (H3-K27) en un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, el método comprende la etapa de administrar a un sujeto que tiene un cáncer que expresa un EZH2 mutante (por ejemplo, un mutante Y641 de EZH2) una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo descrito en este documento, en el que el polimorfo inhibe la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2, tratando de ese modo el cáncer.
Por ejemplo, el cáncer mediado por EZH2 se selecciona del grupo que consiste en linfoma folicular y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) del subtipo similar a células B del centro germinal (GCB). Por ejemplo, el cáncer es linfoma, leucemia o melanoma. Preferiblemente, el linfoma es linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes. Alternativamente, la leucemia es leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda o leucemia de linaje mixto.
Por ejemplo, la condición precancerosa mediada por EZH2 son los síndromes mielodisplásicos (MDS, antes conocido como preleucemia).
Por ejemplo, el cáncer mediado por EZH2 es un cáncer hematológico.
El polimorfo de la presente invención (Polimorfo C) inhibe la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2 o un mutante del mismo y, de acuerdo con lo anterior, en este documento se proporcionan métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse influenciado modulando el estado de metilación de histonas u otras proteínas, en las que dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EZH2. Determinados polimorfos descritos en este documento son candidatos para tratar o prevenir ciertas afecciones y enfermedades. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de genes diana activados por metilación y/o genes diana suprimidos por metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de la presente invención.
Como se usa en este documento, un "sujeto" es intercambiable con un "sujeto que lo necesita", los cuales se refieren a un sujeto que tiene un trastorno en el que la metilación de proteínas mediada por EZH2 desempeña un papel, o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar dicho trastorno. en relación con la población en general. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser por ejemplo, un ser humano o un mamífero no humano apropiado, tal como primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o cerdo. El sujeto también puede ser un pájaro o un ave. En una realización, el mamífero es un ser humano. Un sujeto que lo necesita puede ser uno a quien previamente se le ha diagnosticado o identificado que tiene cáncer o una condición precancerosa. Un sujeto que lo necesita también puede ser uno que tiene (por ejemplo, padece) un cáncer mediado por EZH2 o una afección precancerosa mediada por EZH2. Alternativamente, un sujeto que lo necesite puede ser alguien que tenga un mayor riesgo de desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general(es decir,un sujeto que está predispuesto a desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general). Un sujeto que lo necesite puede tener una condición precancerosa mediada por EZH2. Un sujeto que lo necesite puede tener cáncer mediado por EZH2 refractario o resistente (es decir, cáncer que no responde o aún no ha respondido al tratamiento). El sujeto puede ser resistente al inicio del tratamiento o puede volverse resistente durante el tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita tiene una recurrencia del cáncer después de la remisión de la terapia más reciente. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita recibió y falló todas las terapias efectivas conocidas para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita recibió al menos una terapia previa. En una realización preferida, el sujeto tiene un cáncer mediado por EZH2 o una afección cancerosa mediada por EZH2. Por ejemplo, el cáncer mediado por EZH2 es linfoma, leucemia, melanoma o rabdomiosarcoma. Preferiblemente, el linfoma es linfoma no Hodgkin, linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes. Alternativamente, la leucemia es leucemia mielógena crónica (CML). La condición precancerosa son los síndromes mielodisplásicos (MDS, antes conocido como preleucemia).
Como se usa en este documento, "que trata", "tratamiento" o "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un polimorfo de la presente invención (Polimorfo C)., para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célulain vitroo un modelo animal.
Un polimorfo de la presente invención también puede usarse para prevenir una enfermedad, afección o trastorno relevante, o usarse para identificar candidatos apropiados para tales fines. Como se usa en este documento, "que previene", "prevenir" o "proteger contra" describe reducir, mejorar o eliminar la aparición de los síntomas o complicaciones de dicha enfermedad, afección o trastorno.
Se ha informado que las mutaciones puntuales del gen EZH2 en un único residuo de aminoácido (por ejemplo, Y641, A677 y A687) de EZH2 están relacionadas con el linfoma. Más ejemplos de mutantes EZH2 y métodos de detección de mutaciones y métodos de tratamiento de trastornos asociados a mutaciones se describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 20130040906.
Un experto en la técnica puede consultar los textos de referencia generales para obtener descripciones detalladas de las técnicas conocidas analizadas en este documento o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Por supuesto, también se puede hacer referencia a estos textos al realizar o utilizar un aspecto de la invención.
Todos los porcentajes y proporciones usados en este documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso (es decir, peso en peso o peso/peso). Otras características y ventajas de la presente invención resultan evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente invención.
Basándose en la presente divulgación, el experto puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para practicar la presente invención.
Ejemplos
Difracción de rayos X en polvo
XRPD para todas las muestras se tomó en un Rigaku MultiFlex (Objetivo: Cu; Tensión del tubo: 40 kV; Corriente del tubo: 30 mA, a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y con una humedad relativa (RH) del 30 %).
Calorimetría diferencial de barrido
El DSC de todas las muestras se tomó en un Mettler-Toledo DSC 1/700 (condiciones de ejecución: Temperatura inicial 35 °C, temperatura final 325-350 °C, tasa de calentamiento 10-30 °C/min).
Sorción dinámica de vapor
La DVS se midió en un sistema VTI Modelo SGA-100. Método de medida: La humedad relativa (RH) se cambió de manera controlada, en pasos del 5 %, del 5.0 % al 95.0 % y luego nuevamente al 5.0 % usando el sistema de sorción de vapor gravimétrico, y el cambio porcentual en peso (% en peso) de la muestra en cada etapa. fue medido.
Síntesis del compuesto I
Ácido 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico: a una solución agitada de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (100 g, 552 mmol) en H2SO4 conc. (400 mL), se agregó en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (88 g, 308 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo, el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido (140 g, 98 %). El compuesto aislado se llevó directamente a la siguiente etapa. 1RMN H (DMSO-de, 400 MHz) 68.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
5-Bromo-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo: A una solución agitada de ácido 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico (285 g, 1105 mmol) en DMF (2.8 L) a temperatura ambiente se le agregó carbonato de sodio (468 g, 4415 mmol) seguido de la adición de yoduro de metilo (626.6 g, 4415 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C, durante 8 h. Después de completarse (monitoreado por TLC), la mezcla de reacción se filtró (para eliminar el carbonato de sodio) y se lavó con acetato de etilo (1 L x 3). El filtrado combinado se lavó con agua (3 L x 5) y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 L x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto base en forma de un sólido (290 g, rendimiento del 97 %). El compuesto aislado se llevó directamente a la siguiente etapa. 1RMN H (CDCl3, 400 MHz) 5 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
3-Amino-5-bromo-2-metilbenzoato de metilo: A una solución agitada de 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (290 g, 1058 mmol) en etanol (1.5 L) se le agregó cloruro de amonio acuoso (283 g, 5290 mmol disuelto en 1.5 L de agua). La mezcla resultante se agitó a 80 °C a lo que se agregó en porciones polvo de hierro (472 g, 8451 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C, durante 12 h. Una vez completada, según lo determinado por TLC, la mezcla de reacción se filtró en caliente sobre celite®y el lecho de celite se lavó con metanol (5 L) seguido de lavado con MeOH al 30 % en DCM (5 L). El filtrado combinado se concentró al vacío, el residuo obtenido se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 L) y se extrajo con acetato de etilo (5 L x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido (220 g, 85 %). El compuesto se llevó directamente a la siguiente etapa. 1RMN H (CDCls, 400 MHz) 57.37 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (bs, 2H), 2.31 (s, 3H).
5-Bromo-2-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzoato de metilo: Se cargó un reactor con 3-amino-5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (455.8 g, 1.87 mol), 1,2-dicloroetano (4.56 L) y ácido acético (535 ml, 9.34 mol). A la mezcla se le agregaron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (280 g, 2.80 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (594 g, 2.80 mol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C. La mezcla se agitó a 25 °C, durante 2.5 h y luego la reacción se inactivó con una solución de hidróxido de sodio (448 g, 11.20 mol) en agua (5.61 L). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3.65 L). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1.5 L) y se concentraron al vacío.
El residuo se trató con acetato de etilo (1.8 L) y se calentó a 65-70 °C. La mezcla se agitó a 65-70 °C, durante 15 minutos para dar una solución transparente y luego se trató con n-heptano (7.3 L) manteniendo la temperatura entre 60-70 °C. Una vez que se agregó completamente el heptano a la solución, la mezcla se mantuvo a 65-70 °C, durante 15 minutos y luego se dejó enfriar a 18-22 °C, durante 3 h. La suspensión resultante se agitó a 18-22 °C, durante 4 h, se enfrió a 0-5 °C, durante 1 h y se mantuvo a 0-5 °C, durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con nheptano (1.4 L) y se secó al vacío para dar el compuesto base (540 g, 88 %).
5-Bromo-3-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo: A una solución agitada de 5-bromo-2-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzoato de metilo (14 g, 42.7 mmol) en dicloroetano (150 mL) se le agregó acetaldehído (3.75 g, 85.2 mmol) y ácido acético (15.3 g, 256 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (27 g, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción determinada por TLC, se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción hasta que se obtuvo un pH de 7-8, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo:hexano para proporcionar el compuesto deseado en forma de un líquido viscoso (14 g, 93 %). 1RMN H (DMSO-de,400 MHz) 57.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.80 (bs, 5H), 3.31 (t, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz).
5-(Etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo : Una mezcla de 5-bromo-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo (580 g, 1.63 mol), 4-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina (592 g, 1.95 mol), 1,4-dioxano (3.86 L), carbonato de sodio (618 g, 5.83 mol) y agua (771 ml) se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la mezcla a 20 °C, durante 20 minutos y se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (14.11 g, 12.21 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 20 minutos más y luego se calentó a 87-89 °C, durante 17 h. Después de enfriar a 20 °C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (5.80 L) y una solución de ácido (R)-2-amino-3-mercaptopropiónico (232 g) en agua (2.320 L). Después de agitar durante 1 h a 20 °C, la capa orgánica se separó y se lavó nuevamente con una solución de ácido (R)-2-amino-3-mercaptopropiónico (232 g) en agua (2.320 L). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (5.80 L). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de hidróxido de sodio (93 g) en agua (2.32 L) y se concentraron al vacío a 35 °C para dar el compuesto base en forma de un aceite de color naranja (1.21 kg, rendimiento del 164 %).
Ácido 5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico: 5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (69.0 g, 152.5 mmol) (basado en el rendimiento teórico de la etapa anterior) se suspendió en etanol (380 mL) y se trató con una solución de hidróxido de sodio (24.84 g, 621.0 mmol) en agua (207 mL). La mezcla se agitó a 40 °C, durante 18 h. Después de enfriar a 0-5 °C, la mezcla se neutralizó a pH 6.5 con ácido clorhídrico 1 N (580 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. Luego, la mezcla se extrajo dos veces con una mezcla de diclorometano (690 mL) y metanol (69.0 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo (127 g).
El producto en bruto se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (656 mL) a 70 °C y luego se trató con IPA (828 mL). La mezcla se dejó enfriar a rt durante 3-4 h y luego se agitó durante la noche a rt. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con IPA (207 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido blanquecino (53.54 g, 80 %).
N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)- [1, 1’-bifenil]-3-carboxamida (Compuesto I): Una mezcla de ácido 5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (540 g, 1.23 mol) y clorhidrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetil-dihidro-piridin-2(1H)-ona (279 g, 1.48 mol) en DMSO (2.70 L) y se trató con trietilamina (223 mL, 1.60 mol). La mezcla se agitó a 25 °C, durante 30 min y se trató con EDC-HCl (354 g, 1.85 mol) e hidrato de HOBT (283 g, 1.85 mol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Después de la adición de trietilamina (292 ml, 2.09 mol), la mezcla se enfrió a 15 °C, se diluyó con agua (10.1 L) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °Cy se agitó a 19-25 °C, durante 4 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó dos veces con agua (2.70 L) y se secó al vacío para dar un producto en bruto (695 g, análisis peso-peso = 78 %).
Para la purificación adicional del producto se llevó a cabo una recristalización. Se suspendió un producto en bruto (20.00 g, 34.92 mmol) en una mezcla de etanol (190 ml) y agua (10.00 ml) y se calentó a 75 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se dejó enfriar hasta rt durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con una mezcla de etanol (30.0 ml) y agua (30.0 ml) y se secó al vacío a 35 °C para dar el compuesto base en forma de un sólido blanquecino (14.0 g, 70 % de recuperación del producto en bruto y rendimiento del 90 % basado en el ensayo peso-peso).
Preparación del polimorfo C
Cloruro 4-((3’-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-5’-(etil(tetrahidro-2H piran-4-il)amino)-4’-metil -[1,1’-bifenil]-4-il)metil)morfolin-4-io
Una suspensión de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida (10.0 g, 17.46 mmol) en etanol (70.0 ml) se calentó a 70 °C (baño) y se trató con HCl conc. (1.455 ml, 17.46 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C, durante 20 min y después se trató con acetato de etilo (140.0 ml). La mezcla resultante se agitó a 70 °C, durante 30 min y se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente durante 20 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se secó sobre N2 de purga durante 20 h para dar el polimorfo C (617 g, 63 %).
Preparación del polimorfo A (referencia)
Cloruro de 4-((3’-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-5’-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)metil)morfolin-4-io (Polimorfo A)
Una suspensión de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida (100 mg, 0.18 mmol) en una mezcla de etanol (0.2 mL) y agua (0.1 mL) se calentó a 80 °C (baño) y se trató con HCl conc. (0.29 mL, 3.49 mmol). La solución transparente resultante se trató con etanol (1 ml) a 80 °C (baño) y se agitó a 40 °C (baño) durante 30 min y a rt durante 16 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol (1 mL) y se secó sobre N2 de purga para dar un compuesto base en bruto (60 mg).
La sal de HCl en bruto se trató con acetato de etilo (1 mL), se calentó a 80 °C (baño) y se trató con metanol (0.15 mL) para dar una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó sobre N2 de purga para dar el compuesto base de polimorfo A (54 mg, 51 %). Preparación del polimorfo B (referencia)
Cloruro de 4-((3’-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-5’-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4’-metil -[1,1’-bifenil]-4-il)metil)morfolin-4-io (Polimorfo B)
N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida (2.0 g, 3.49 mmol) se suspendió en una mezcla de metanol (2.65 mL) y acetato de etilo (2.65 mL), y se calentó a 60 °C (baño). La mezcla se trató con HCl conc. (0.29 mL, 3.49 mmol). La solución oscura transparente resultante se trató con acetato de etilo (10 ml), se agitó a 6o °C (baño) durante 10 min y se enfrió lentamente hasta rt durante 20 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó dos veces con acetato de etilo (5 mL) y se secó sobre N2 de purga durante 4 h para dar un compuesto base en bruto (2.05 g, 96 %).
El polimorfo B se preparó mediante dos métodos:
a) Se trataron 200 mg de la sal de HCl cruda con acetonitrilo (3 mL), se calentaron a 70 °C (baño) y se trataron con agua (0.3 mL) para dar una solución transparente. La mezcla se agitó a 70 °C (baño) durante 10 min y se enfrió lentamente hasta rt durante 20 h. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío durante 4 h para dar el compuesto base de polimorfo B (160 mg, 80 %).
b) Se trataron 200 mg de la sal de HCl cruda con acetona (3 mL), se calentaron a 70 °C (baño) y se trataron con agua (0.45 mL) para dar una solución transparente. La mezcla se agitó a 70 °C (baño) durante 10 min y se enfrió lentamente hasta rt durante 20 h. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío durante 4 h para dar el compuesto base de polimorfo B (152 mg, 76 %).
Tablas
Tabla 4
Características de las formas polimorfas
Se prepararon y caracterizaron tres formas cristalinas sólidas del clorhidrato del compuesto I. Estas formas se identifican en este documento como Polimorfo A, Polimorfo B y Polimorfo C. Entre ellos, el polimorfo C tenía las propiedades fisicoquímicas más ventajosas en términos de estabilidad (cf. Figura 4) e higroscopicidad (cf. Figuras 5 y 6). La formación del polimorfo C como se describe en este documento también es ventajosa porque da como resultado una forma del compuesto I HCl que está sustancialmente libre del compuesto I amorfo (o sus formas mono- o multi-HCl amorfas).
Como se muestra en la figura 7, los datos de DSC del polimorfo A indican cierto grado de no cristalinidad con una endotermia a 190.5 °C. Además, se obtuvieron datos de sorción dinámica de vapor (DVS) para el polimorfo A y se encontró que mostraban cierta higroscopicidad: se observó un aumento de peso de entre 4-6 % con una humedad relativa (RH) del 75 % a 25 °C (Figura 6).
Sorprendentemente, se encontró que el polimorfo C era altamente cristalino y estable (con la endotermia más alta de las tres formas polimórficas analizadas en este documento; véase la figura 4) y no higroscópico (Figura 5).
Claims (17)
1. Polimorfo C de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene dos o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/-0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30; y en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando la siguiente metodología: Objetivo: Cu; Tensión del tubo: 40 kV; Corriente del tubo: 30 mA, a temperatura ambiente y con una humedad relativa del 30 %.
2. El polimorfo según la reivindicación 1, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene tres o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30,
opcionalmente cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 y 30.30.
3. El polimorfo según la reivindicación 1, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2) a 17.53, 21.14, 23.46, y 27.72.
4. El polimorfo según la reivindicación 1, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos ocho picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados del grupo que consiste en 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, y 30.30,
opcionalmente al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados del grupo que consiste en 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, y 30.30,
opcionalmente al menos diez picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados del grupo que consiste en 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, y 30.30.
5. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con valores de 2-theta de acuerdo con la figura 3; y/o en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos con valores de 2-theta en 10.083, 10.940, 16.583, 17.124, 17.534, 18.340, 18.662, 20.500, 21.143, 21.917, 22.219, 23.460, 26.222, 26.596, 27.722, y 30.299.
6. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endoterma primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 228 /-5 °C, opcionalmente un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el gráfico más bajo se muestra en la figura 4; y en el que el termograma de calorimetría diferencial de barrido se obtiene usando la siguiente metodología: Temperatura inicial 35 °C, temperatura final 325-350 °C, tasa de calentamiento 10-30 °C/min.
7. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
(i) dicho polimorfo contiene menos del 10 %, 5 %, 2 %, 1 %, o 0.1 % en peso (p/p) de impurezas totales, o
(ii) dicho polimorfo es un sólido cristalino libre de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
8. Un método de preparación del polimorfo C de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida según una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de combinar N-((4,6- dimetil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida con ácido clorhídrico.
9. El método de la reivindicación 8, que comprende las etapas de:
a) Disolver N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida en un primer disolvente para obtener una solución;
b) Combinar ácido clorhídrico con la solución;
c) Combinar un segundo disolvente con la solución;
d) Precipitar o cristalizar el polimorfo C del monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida de la solución; y
e) Recoger el polimorfo C de monoclorhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida.
10. El método de la reivindicación 9, en el que el primer disolvente comprende etanol, y/o en el que el ácido clorhídrico está en una solución acuosa concentrada, y/o en el que el segundo disolvente comprende acetato de etilo.
11. El método de la reivindicación 9, en el que se calienta una o más de las soluciones de las etapas a), b) o c).
12. Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Un polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento del cáncer o una afección precancerosa.
14. El polimorfo o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en el que el cáncer es un cáncer mediado por EZH2 o un tumor deficiente en INI1.
15. El polimorfo o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en el que el cáncer es
(i) linfoma, leucemia o melanoma; o
(ii) tumor sólido.
16. El polimorfo o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en el que
(i) el cáncer es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma folicular, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia de linaje mixto o síndromes mielodisplásicos (MDS); o
(ii) el cáncer es cáncer de mama; o
(iii) la condición precancerosa son los síndromes mielodisplásicos (MDS).
17. Un método de inhibición de la actividad de la histona metiltransferasa de EZH2in vitroque comprende administrar un polimorfo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
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|---|---|---|---|---|
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| US7700293B2 (en) | 2001-08-02 | 2010-04-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
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| US7442685B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-10-28 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | DOT1 histone methyltransferases as a target for identifying therapeutic agents for leukemia |
| US7563589B2 (en) | 2004-06-01 | 2009-07-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof |
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| ATE547514T1 (de) | 2005-10-28 | 2012-03-15 | Univ North Carolina | Protein-demethylasen mit einer jmjc-domäne |
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| EP1974055A4 (en) | 2006-01-20 | 2010-01-27 | Univ North Carolina | DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC OBJECTIVES AGAINST LEUKEMIA |
| US20100016379A1 (en) | 2006-05-15 | 2010-01-21 | Irm Llc | Terephthalamate Compounds and Compositions, and Their Use as HIV Integrase Inhibitors |
| US20070287706A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-12-13 | Dickson John K Jr | Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof |
| JP2010505958A (ja) | 2006-10-10 | 2010-02-25 | バーンハム インスティトゥート フォー メディカル リサーチ | 神経防護作用組成物および方法 |
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| WO2008113006A1 (en) | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
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