ES2298964T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo y su aplicacion en la sintesis de agomelatina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): caracterizado porque se hace reaccionar 7-metoxi-1-tetralona, de fórmula (IV): con ácido cianoacético, de fórmula (V): en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (VI): en la cual R y R'', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C3-C10) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, para conducir al compuesto de fórmula (I) después de filtración y lavado con una solución básica, compuesto de fórmula (I) que se aisla en forma de sólido después de recristalización, entendiéndose que: - por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, - el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
y su aplicación en la síntesis de agomelatina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
y a su aplicación en la producción industrial de agomelatina, o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I):
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de agomelatina,
o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida,
de fórmula (II):
La agomelatina, o
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida,
presenta propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de
ser, por una parte, agonista sobre los receptores del sistema
melatoninérgico y, por otra, antagonista del receptor
5-HT_{2C}. Estas propiedades le confieren una
actividad sobre el sistema nervioso central y, más en particular,
en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales,
trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del
sistema digestivo, insomnio y fatiga por el desfase horario,
trastornos del apetito y de la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447
285.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder al mismo con un
procedimiento de síntesis industrial que diese rendimiento, que
fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese a
la agomelatina con un alto rendimiento y con una excelente
pureza.
La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la
agomelatina en ocho etapas a partir de
7-metoxi-1-tetralona
con un rendimiento medio inferior al 30%.
Este procedimiento implica la acción del
bromoacetato de etilo, seguida de aromatización y saponificación
para conducir al ácido correspondiente, que se transforma
seguidamente en la acetamida y luego se deshidrata para conducir
dar
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo,
seguidamente reducción y posterior condensación del cloruro de
acetilo.
Cuando se ha trasladado a escala industrial,
rápidamente se han puesto de manifiesto las dificultades de
realización de este procedimiento, debidas principalmente a
problemas de reproducibilidad de la primera etapa, constituida por
la acción del bromoacetato de etilo sobre la
7-metoxi-1-tetralona
según la reacción de Réformatsky, lo que conduce a
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo.
Además, la etapa de aromatización del
(7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoato
de etilo siguiente a menudo era parcial y conducía, después de la
saponificación, a una mezcla de productos de difícil
purificación.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial que conduce, de forma
reproducible y sin necesidad de una purificación laboriosa, a una
agomelatina con una pureza que es compatible con su utilización
como principio activo farmacéutico.
Una alternativa a las dificultades encontradas
con el procedimiento descrito en la patente EP 0 447 285 se obtuvo
condensando directamente un derivado ciano sobre la
7-metoxi-1-tetralona.
Además era necesario que el compuesto de condensación obtenido
pudiese someterse fácilmente a una aromatización, con el fin de
conducir al
(7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo.
Ha resultado que el
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
constituye un intermedio de síntesis ideal que responde a las
exigencias requeridas para la síntesis directa a partir de
7-metoxi-1-tetralona,
siendo un excelente sustrato para la etapa de aromatización.
En la literatura se describen condensaciones
directas de tetralonas con acetonitrilo o con derivados de
acetronitrilo. En particular, la patente US 3.992.403 describe la
condensación de cianometilfosfonato sobre
6-fluor-1-tetralona
y la patente US 3.931.188 describe la condensación de acetonitrilo
sobre tetralona conduciendo al intermedio ciano, que se utiliza
directamente en la reacción siguiente.
Aplicado a la
7-metoxi-1-tetralona,
la condensación del acetonitrilo conduce a una mezcla de isómeros
"exo", mayoritariamente, y "endo" según la figura 1:
donde la obtención de una mezcla de
este tipo requiere condiciones de aromatización posteriores
drásticas no compatibles con las exigencias industriales para
continuar con la síntesis de
agomelatina.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial que permite obtener el
(7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
de forma reproducible y sin necesidad de una purificación
laboriosa, en particular libre de la impureza "exo" de fórmula
(III):
que no puede someterse a una
reacción de aromatización en condiciones operativas compatibles con
las exigencias industriales, con el fin de continuar con la
síntesis de
agomelatina.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque se hace reaccionar
7-metoxi-1-tetralona,
de fórmula (IV):
con ácido cianoacético, de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones de eliminación del agua formada,
en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula
(VI):
en la cual R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o
ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado no sustituido o
sustituido,
para conducir al compuesto de fórmula (I)
después de filtración y lavado con una solución básica, compuesto
de fórmula (I) que se aisla en forma de un sólido después de la
recristalización,
entendiéndose que:
- -
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
- -
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Más en particular, el agua formada se elimina
por destilación. Preferentemente se utiliza un disolvente de
reacción con una temperatura de ebullición superior o igual a la del
agua y, en especial, que forme un azeótropo con el agua, por
ejemplo xileno, tolueno, anisol, etilbenceno, tetracloroetileno,
ciclohexeno o mesitileno.
De forma preferente, la reacción se lleva a cabo
a reflujo de tolueno o de xileno, y especialmente a reflujo de
tolueno.
Ventajosamente, uno de los grupos R ó R' del
catalizador utilizado representa un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o
ramificado y el otro representa un grupo arilo o arilalquilo. En
particular, un catalizador preferente es aquel de fórmula
(VI_{a}):
donde R'_{a} representa un grupo
fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados, n equivale a 0 ó 1 y R_{a} representa un grupo
alquilo(C_{3}-C_{10})
lineal.
Muy ventajosamente, R'_{a} representa un grupo
fenilo no sustituido o sustituido y en especial un grupo fenilo no
sustituido.
El grupo R_{a} preferete es el grupo
hexilo.
Ventajosamente, n equivale a 1.
El catalizador preferente utilizado en el
procedimiento según la invención es heptanoato de bencilamonio, de
fórmula (VII):
Ventajosamente, el compuesto de fórmula (I) se
obtiene después de filtración y lavado con una solución básica
orgánica o inorgánica, tal como NaOH, KOH,
Ca(OH)_{2}, Sr(OH)_{2} o NH_{4}OH,
y en especial con una solución de hidróxido de sodio.
Este procedimiento es particularmente
interesante por los motivos siguientes:
- -
- permite obtener a escala industrial el compuesto "endo" de forma exclusiva. Este resultado es completamente sorprendente cuando se considera la literatura respecto a este tipo de reacción, donde en su mayoría se tiene en cuenta la obtención de mezclas "exo"/"endo" (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Este resultado se deriva de utilizar en la reacción un catalizador de fórmula (VI) en lugar de los acetatos de amonio habitualmente utilizados en estas reacciones (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
- -
- el porcentaje de transformación obtenido es muy elevado, superior al 97%, contrariamente a lo que se ha podido observar con la utilización de ácido acético, donde este porcentaje no sobrepasa el 75%.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido es
nuevo y es útil como intermedio de síntesis de agomelatina, donde
se somete a una reacción de aromatización seguida de una reacción de
reducción y posteriormente de acoplamiento con anhídrido
acético.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención, pero no la limitan en modo alguno.
En un reactor de 670 l se introducen 85,0 kg de
7-metoxi-1-tetralona,
60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en
tolueno, en presencia de 12,7 kg de bencilamina. El medio se lleva a
reflujo. Cuando todo el sustrato de partida ha desaparecido, la
solución se enfría y se filtra. El precipitado obtenido se lava con
tolueno, entonces el filtrado obtenido se lava con una disolución de
hidróxido sódico 2N y luego con agua hasta neutralidad. Después de
evaporación del disolvente, el sólido obtenido se recristaliza en
una mezcla etanol/agua (80/20) para conducir al producto del título
con un rendimiento del 90% y una pureza química superior al
99%.
Punto de fusión:
48-50ºC
En un reactor de 670 l se introducen 85,0 kg de
7-metoxi-1-tetralona,
60,3 kg de ácido cianoacético y 15,6 kg de ácido heptanoico en
tolueno, en presencia de 11,0 kg de anilina. El medio se lleva a
reflujo. Cuando todo el sustrato de partida ha desaparecido, la
solución se refrigera y filtra. El precipitado obtenido se lava con
tolueno, entonces el filtrado obtenido se lava con una una
disolución de hidróxido sódico 2N y luego con agua hasta
neutralidad. Después de evaporación del disolvente, el sólido
obtenido se recristaliza en una mezcla etanol/agua (80/20) para
conducir al producto del título con un rendimiento del 87% y una
pureza química superior al 99%.
Punto de fusión:
48-50ºC
Claims (8)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):11 caracterizado porque se hace reaccionar 7-metoxi-1-tetralona, de fórmula (IV):12 con ácido cianoacético, de fórmula (V):13 en condiciones de eliminación del agua formada, en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (VI):14 en la cual R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal o ramificado, un grupo arilo no sustituido o sustituido o un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido,para conducir al compuesto de fórmula (I) después de filtración y lavado con una solución básica,compuesto de fórmula (I) que se aisla en forma de sólido después de recristalización,entendiéndose que:- -
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
- -
- el término "sustituido" atribuido a las expresiones "arilo" y "arilalquilo" significa que la parte aromática de estos grupos puede estar sustituida con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
- 2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a reflujo de tolueno.
- 3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado es el compuesto de fórmula (VI_{a}):
15 en la cual R'_{a} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, n equivale a 0 ó 1 y R_{a} representa un grupo alquilo(C_{3}-C_{10}) lineal.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo hexilo.
- 5. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R' representa un grupo bencilo.
- 6. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado es heptanoato de bencilamonio, de fórmula (VII):
16 - 7. Compuesto de fórmula (I) que es el (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo, útil como intermedio en la síntesis de agomelatina.
- 8. Procedimiento de síntesis de agomelatina a partir del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y porque se somete a una reacción de aromatización seguida de una reacción de reducción y posterior acoplamiento con anhídrido acético.
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