ES2297494T3

ES2297494T3 - Derivados de benzotiazol para el tratamiento de diabetes.

Info

Publication number: ES2297494T3
Application number: ES04787110T
Authority: ES
Inventors: Pascale Gaillard; Jean-Pierre Gotteland; Pierre-Alain Vitte
Original assignee: Laboratoires Serono SA; Serono Laboratories UK Ltd
Current assignee: Merck Serono SA; Serono Laboratories UK Ltd
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-08
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2024-09-08
Also published as: ATE378047T1; EP1696909B1; SI1696909T1; IL174250A; CY1107820T1; DK1696909T3; IL174250A0; CA2534314A1; US20140107116A1; HK1096594A1; JP5021307B2; JP2007505083A; NO20061600L; PL1696909T3; HRP20070527T3; AU2004271740B2; DE602004010178D1; US20070088017A1; AU2004271740A1; EP1696909A1

Abstract

Uso de derivados de benzotiazol según la fórmula I así como de sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es un grupo pirimidinilo. L es un grupo alcoxi-(C1-C6) o amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S ; R1 se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6) o alcoxi-(C1-C6), arilo, halógeno, ciano o hidroxi; para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (PCOS).

Description

Derivados de benzotiazol para el tratamiento de diabetes.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con derivados de benzotiazol y sus tautómeros en el tratamiento de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (PCOS, en sus siglas en inglés).

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus es una grave enfermedad metabólica que se define por la presencia de niveles químicamente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). La expresión diabetes mellitus comprende diversos estados diferentes de hiperglucemia. Estos estados incluyen diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependiente o IDDM [en sus siglas en inglés]), y Tipo 2I (diabetes mellitus no insulino-dependiente o NIDDM [en sus siglas en inglés]). La hiperglucemia presente en individuos con diabetes Tipo I se asocia con niveles deficitarios, reducidos o inexistentes de insulina, que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro del intervalo fisiológico. De forma convencional, la diabetes Tipo I se trata por medio de la administración de dosis de sustitución de insulina, generalmente por vía parenteral.

La diabetes Tipo 2 es una enfermedad del envejecimiento, con una prevalencia en aumento. Se distingue, inicialmente, por una sensibilidad educida a la insulina y una elevación de compensación de las concentraciones de insulina circulante, en donde esta última es necesaria para mantener niveles de glucosa en sangre normales.

La prevalencia de la resistencia a la insulina en sujetos con intolerancia a la glucosa es bien conocida. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) utilizaron una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de clamp de insulina/glucosa) y pruebas de tolerancia oral a la glucosa para demostrar que existe resistencia a la insulina en un grupo diverso de sujetos no obesos y no cetósicos. Estos sujetos se incluyeron dentro de un intervalo que va desde la tolerancia límite a la glucosa hasta una hiperglucemia en ayunas manifiesta. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyeron sujetos tanto insulino-dependientes (IDDM) como no insulino-dependientes (NIDDM).

Coincidente con una resistencia sostenida a la insulina es la hiperinsulinemia, de determinación más sencilla, que se puede medir estableciendo exactamente la concentración de insulina plasmática circulante en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de resistencia a la insulina, tal como sucede en sujetos obesos y/o diabéticos (NIDDM), y/o en sujetos con intolerancia a la glucosa, o en sujetos IDDM, como consecuencia de una administración excesiva de insulina por inyección, comparada con la liberación fisiológica de la hormona por el páncreas endocrino.

La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con la obesidad se ha establecido suficientemente mediante numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)).

La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con el Síndrome del Ovario Poliquístico (PCOS) también está ampliamente reconocida (Diamanti-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998); Andrea Dunaif, Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).

La diabetes mellitus de Tipo II se trata en la actualidad con sulfonilureas, biguanidas tales como metformina, y tiazolidenodionas tales como Troglitazona, Rosiglitazona o Pioglitazona, en forma de agentes hipoglucémicos orales.

Los compuestos de la presente invención se describen en el documento WO 01/47920 (Applied Research Systems ARS NV), en el que se describen derivados de benzazoles de la fórmula (A) en particular para el tratamiento de trastornos neuronales, enfermedades autoinmunes, cáncer y enfermedades cardiovasculares:

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Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de benzotiazol de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (PCOS).

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Descripción detallada de la invención

Los párrafos siguientes ofrecen las definiciones de los diversos restos químicos que forman los compuestos según la invención, y se prevé que sean aplicables de manera uniforme durante toda la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición expresamente opuesta proporcione una definición más extensa.

"Alquilo-(C_{1}-C_{6})" se refiere a grupos alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de esta expresión son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático instaurado de 6 a 14 átomos de carbono, con un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, y similares.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente arilo, incluidos bencilo, fenetilo, y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático de anillos fusionados bicíclicos o tricíclicos. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazol[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente heteroarilo, incluidos 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, y similares.

"Alquenilo-(C_{2}-C_{6})" se refiere a grupos alquenilo que tienen, preferentemente, 2 a 6 átomos de carbono y al menos 1 ó 2 sitios de insaturación de alquenilo. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}), y similares.

"Alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo" se refiere a grupos alquenilo-(C_{2}-C_{6}) que tienen un sustituyente arilo, incluidos fenilvinilo, y similares.

"Alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo-(C_{2}-C_{6}) que tienen un sustituyente heteroarilo, incluidos 2-(3-piridinil)vinilo, y similares.

"Alquinilo-(C_{2}-C_{6})" se refiere a grupos alquinilo que tienen, preferentemente, 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo; grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y similares.

"Alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo" se refiere a grupos alquinilo-(C_{2}-C_{6}) que tienen un sustituyente arilo, incluidos feniletinilo, y similares.

"Alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo-(C_{2}-C_{6}) que tienen un sustituyente heteroarilo, incluidos 2-tieniletinilo, y similares.

"Cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, que tiene un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluidos ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y similares.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), según la definición anterior, en el cual 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos con heteroátomos seleccionados del grupo consistente en O, S, NR, en donde R se define como hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6}). Heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y similares.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluidos 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo, y similares.

"Carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-carboxi" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente carboxi, incluidos 2-carboxietilo, y similares.

"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R, en donde R incluye H, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-acilo" se refiere a grupos alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente acilo, incluidos 2-acetiletilo, y similares.

"Aril-acilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluidos 2-acetilfenilo, y similares.

"Heteroaril-acilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, incluidos 2-acetilpiridilo, y similares.

"(Hetero)cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-acilo" se refiere a un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o grupos heterocicloalquilo que tienen un sustituyente acilo.

"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R, en donde R incluye H, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-aciloxi" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente aciloxi, incluidos 2-(ace-
tiloxi)etilo, y similares.

"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R, en donde R incluye "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-alcoxi" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente alcoxi, incluidos 2-etoxietilo, y similares.

"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, en donde R incluye "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alqui- nilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluidos 2-(benciloxicarbonil)etilo, y similares.

"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR', en donde cada R y R' incluye, de manera independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluidos 2-(dimetil-aminocarbonil)etilo, y similares.

"Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R', en donde cada R y R' es, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-acilamino" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente acilamino, incluidos 2-(propionil-amino)etilo, y similares.

"Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R'', en donde cada R, R' y R'' es, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo", y en donde R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar, opcionalmente, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-ureido" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente ureido, incluidos 2-(N'-metilureido)etilo, y similares.

"Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR', en donde cada R y R' es, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Amino" se refiere al grupo -NRR', en donde cada R y R' es, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo" y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar, opcionalmente, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-amino" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente amino, incluidos 2-(1-pirrolidinil)etilo, y similares.

"Amonio" se refiere a un grupo -N'RR'R'', con carga positiva, en donde cada R, R' y R'' es, de forma independiente, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo", y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar, opcionalmente, un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-amonio" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente amonio, incluidos 2-(1-pirrolidinil)etilo, y similares.

"Halógeno" se refiere a los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

"Sulfoniloxi" se refiere aun grupo -OSO_{2}-R, en donde R se selecciona de H, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquilo-(C_{1}-C_{6})" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluidos 2-(metil-sulfoniloxi)etilo, y similares.

"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO_{2}-R", en donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquilo-(C_{1}-C_{6})" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente sulfonilo, incluidos 2-(metilsulfonil)etilo, y similares.

"Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R", en donde R se selecciona de H, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquilo-(C_{1}-C_{6})" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfinilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente sulfinilo, incluidos 2-(metilsulfinil)etilo, y similares.

"Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R, en donde R incluye H, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquilo-(C_{1}-C_{6})" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo". Grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y similares.

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfanilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente sulfanilo, incluidos 2-(etilsulfanil)etilo, y similares.

"Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO_{2}-R', en donde cada R y R' incluye, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluidos 2-(etil-sulfonilamino)etilo, y similares.

"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO_{2}-NRR', en donde cada R y R' incluye, de forma independiente, hidrógeno, "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{2}-C_{6})", "cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo" o "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquenil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-arilo", "alquinil-(C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo".

"Alquil-(C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) que tienen un grupo aminosulfonilo, incluidos 2-(ciclohexil-aminosulfonil)etilo, y similares.

"Sustituido o no sustituido": A menos que se establezca de otra forma por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente expuestos tales como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo", etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en "alquilo-(C_{1}-C_{6})", "alquenilo-(C_{2}-C_{6})", "alquinilo-(C_{1}-C_{6})", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y similares. De manera alternativa, dicha sustitución podría comprender, asimismo, situaciones en las que sustituyentes vecinos han experimentado un cierre de anillo, en especial, cuando intervienen sustituyentes funcionales vecinos, formando de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por el cierre de anillo, por ejemplo, en un intento de obtener un grupo protector.

"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de la fórmula (I), indicados más adelante, que conservan la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero sin estar limitados a ellos, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalen-sulfónico, ácido naftalen-disulfónico, ácido metano-sulfónico, y ácido poli-galacturónico. Dichos compuestos se pueden administrar también en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables, conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen, de forma específica, la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR,R',R''^{+}Z, en la cual R, R', y R'' son, independientemente, hidrógeno, alquilo, o bencilo, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un ion conjugado, incluidos cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato).

"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, tras su administración al receptor, es capaz de desarrollar directa o indirectamente la actividad que se describe en este documento.

"Exceso enantiómero" (ee) se refiere a los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que comprende materiales y/o reactivos de partida no racémicos, o una síntesis que comprende al menos una etapa enantioselectiva, mediante la cual se genera un exceso de un enantiómero del orden de al menos 52% de ee.

Ahora se ha encontrado que los derivados de benzotiazol según la fórmula I son adecuados para el tratamiento de la diabetes Tipo II.

Los compuestos según la presente invención son los de la fórmula I.

3

En los compuestos según la fórmula I

G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido.

L es un grupo alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o amino, no sustituido o sustituido, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, no sustituido o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S (por ejemplo, una piperazina, una morfolina, una pirrolidina).

R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquenilo-(C_{2}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquinilo-(C_{2}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, arilo (por ejemplo, fenilo) no sustituido o sustituido, halógeno, ciano o hidroxi.

Preferentemente, R^{1} es H o alquilo-(C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, un grupo metilo o etilo).

La fórmula (I) comprende, asimismo, sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros, y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I) son sales de adición de ácido formadas con ácido farmacéuticamente aceptables tales como sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno-fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato.

De manera más específica, los benzotriazol acetonitrilos de la fórmula (I) comprenden la formas tautómeras, por ejemplo, las siguientes:

4

Una realización específica de la presente invención consiste en benzotiazol acetonitrilos de la fórmula (Ia) en sus formas tautómeras, por ejemplo, las siguientes:

5

en las que R^{1} y L son como se han definido para la fórmula (I).

De acuerdo con una realización específica, el resto L es un grupo amino de la fórmula -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} son cada uno, de forma independiente entre sí, H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquenilo-(C_{2}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquinilo-(C_{2}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alcoxi-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, no sustituido o sustituido (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido.

De manera alternativa, R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo junto con el nitrógeno al que están unidos.

En una realización específica, R^{3} es hidrógeno o un grupo metilo, etilo o propilo, y R^{4} se selecciona del grupo consistente en alquilo-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, y cicloalquilo de 4-8 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido.

En una realización específica adicional, R^{3} y R^{4} forman un anillo piperazina, piperidina, morfolina o pirrolidina sustituido o no sustituido, junto con el nitrógeno al que están unidos, en donde dicho sustituyente opcional se selecciona del grupo consistente en alquilo-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquenilo-(C_{2}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alquinilo-(C_{2}-C_{6}) no sustituido o sustituido, alcoxi-(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, no sustituido o sustituido, (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-arilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, alquinil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo no sustituido o sustituido, o alquinil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo no sustituido o sustituido.

En una realización específica, L se selecciona de:

6

en donde n es 1 a 3, preferentemente 1 ó 2.

R^{5} y R^{5'} se seleccionan, de forma independiente entre sí, del grupo consistente en H, alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo sustituido o no sustituido, y alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo sustituido o no sustituido.

Se prefiere en especial que L sea el resto (d).

Los compuestos de la fórmula (I) son adecuados para el uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprenden diabetes Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), en especial para la diabetes Tipo II.

Ejemplos específicos de compuestos de la fórmula (I) incluyen los siguientes:

1,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-[4-(benciloxi)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[4-hidroxi-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinil-metil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}.4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-il-etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-il-propil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]pirimidin-4-il)acetonitrilo,

({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetato de terc-butilo,

{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

{2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-il-etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

3-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoato de isopropilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-il-metil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-il-metil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil-carbamato de terc-butilo,

(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-({2-[3-trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fenoxi-fenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fenoxi-fenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-[1,1'-bifenil]4-il-etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroxi(óxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-pirazol-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]bencenosulfonamida,

{2-[(2-piridin-3-il-etil)amino]pirimidin-4-il}-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1H-tetrazol-5-il-metil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-il-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-(3-piridin-2-il-propoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-([1,1'-bifenil]-3-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-dicloro-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxi-piridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-il-metil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-2-il-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperidin-1-il-metil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)fenoxi]pirimidin-4-il}-(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

[2-(4-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo,

N-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-4-cloro-benzamida,

1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-il-metil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-formil-piperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

[2-({4-[(4-acetil-piperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]-(1.3-benzotiazol-2-il)-acetonitrilo,

(3H-benzotiazol-2-iliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-metil-piperazin-1-il-metil)-benciloxi]pirimidin-4-il}ace-
tonitrilo,

éster metílico del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-il-oximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico

2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-il-oxi-metil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida,

(2-{4-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1-il-metil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-iliden)-acetonitrilo,

éster metílico del ácido [4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-il-oximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético,

(3H-benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il-metil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo,

dimetilamida del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-il-oxi-metil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico,

(3H-benzotiazol-2-iliden)-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo,

(3H-benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il-metil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 01/47920.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de benzotiazol según la fórmula (I) y al menos un medicamento adicional (en particular, un antidiabético). En una realización, los antidiabéticos adicionales se seleccionan del grupo que comprende o consiste en insulina (o sustancias que imitan la acción de la insulina), inhibidores de la aldosa-reductasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, sulfonilureas, biguanidas (por ejemplo, metformina), tiazolidinas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, véase el documento WO 02/100396), un inhibidor de PTP1B, un agonista de PPARs o un inhibidor de GSK-3.

Insulinas útiles con el método según la presente invención incluyen insulinas de acción rápida, insulina de acción intermedia, insulinas de acción prolongada, y combinaciones de insulinas de acción intermedia y rápida.

Inhibidores de la aldosa-reductasa útiles con el método según la invención incluyen los conocidos en la técnica. Entre éstos, se incluye una relación no limitante de:

a): los compuestos de espiro-isoquinolina-pirrolidina tetrona descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.927.831 (Malamas), cuyo contenido se incorpora como referencia a este documento, que incluyen ARI-509, conocido también como minalrestat o espiro[isoquinolina-4(1H), 3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona, y sus análogos;

b): 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-(9CI);

c): los compuestos de la Patente de EE.UU. Nº 4.439.617, cuyo contenido se incorpora como referencia al presente documento, y que incluyen Tolrestat, también conocido como Glicina, N-[[6-metoxi-5-(trifluorome- til)-1-naftalenil]-tioxometil]-N-metil-(9CI) o AY-27773 y sus análogos;

d): Sorbinil (Registro Nº 68367-52-2), conocido también como espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolina]-2'-5'-diona, 6-fluoro-2,3-dihidro-, (4S)-(9CI), o CP 45634;

e): Metosorbinil;

f): Zopolrestat, que es el ácido 1-ftalazin-acético, 3,44-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(9CI) (Registro Nº 110703-94-1);

g): Epalrestat, que es el ácido 3-tiazolidin-acético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propeniliden]-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro Nº 82150-09-9);

h): Zenarestat (Registro Nº 112733-40-6), o ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolin-acético;

i): Imirestat, conocido también como 2,7-difluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolina)-2',5'-diona;

j): Ponalrestat (Registro Nº 72702-95-5), que es ácido 1-ftalazin-acético, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]3,4-dihidro-4-oxo-(9CI), y conocido también como Stalil o Statyl;

k): ONO-2235, que es ácido 3-tiazolidin-acético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propeniliden-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI);

l): GP-1447, que es el ácido {3-[(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil]-5-metilfenil-acético};

m): CT-112, que es 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidina-diona;

n): BAL-ARI 8, que es Glicina, N-[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il)sulfonil]-N-metil-(9CI), (Registro Nº 124066-40-6);

o): AD-5467, que es el ácido 2,3-dihidro-2,8-bis-(1-metiletil)-3-tioxo-4H-1,4-benzoxazin-4-acético, 2,3-dihidro-2,8-bis-(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI);

p): ZD5522, que es (3*,5'-dimetil-4'-nitro-metilsulfonil-2-(2-tolil)-acetanilida);

q): ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-acético;

r): 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidina-diona (M-16209);

s): NZ-314, que es ácido 1-imidazolidina-acético, 3-[(3-nitrofenil)metil]-2,4,5-trioxo-9(CI) (Registro Nº 128043-99-2);

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t): ácido 1-ftalazin-acético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2-benzo-tiazolil]-metilo];

u): M-79175, que es espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2',5'-diona; 6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (2R,4S)-(9CI);

v): SPR-210, que es ácido 2H-1,4-benzotiazin-2-acético, 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-(9CI);

w): espiro[pirrolidin-3,6'(5'H)-pirrolo[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-2,5,5'-triona, 8'-cloro-2'-3'-dihidro-(9CI) (conocido también como AND 138 u 8-cloro-2',3'-dihidro-espiro[pirolizin-3,6'(5H)-pirrolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]-2,5,5'-triona);

x): 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-(2S-cis)-espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (conocido también como SNK-860).

Entre los inhibidores de la aldosa-reductasa preferidos según esta invención, se citan minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat y Ponalrestat, o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables.

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa útiles con el método de la presente invención incluyen miglitol o acarbosa, o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables.

Las sulfonilureas útiles con el método de la presente invención incluyen glipizida, gliburida (glibenclamida), cloropromazina, tolbutamida, tolazamida y glimepirida, o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, este agente farmacéuticamente activo suplementario se selecciona del grupo consistente en una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, miglitol, acarbosa, glipizida, gliburida, cloropropamida, tolbutamida, tolazamida o glimepirida.

Los compuestos según la invención, junto con un coadyuvante, vehículo, diluyente o excipiente utilizado de forma convencional pueden adoptar las formas de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, en forma de comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos ellos para uso por vía oral, o en la forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluido el subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, correspondiente con el intervalo de dosificación diaria prevista que se usará.

Cuando se utilizan como productos farmacéuticos, los derivados de benzotiazol de esta invención se administran, típicamente, en forma de composición farmacéutica. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y comprenden al menos un compuesto activo. Por lo general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad de compuesto realmente administrada será determinada, típicamente, por el médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluido el trastorno a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto que se va a administrar en realidad, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por una variedad de vías, incluidas la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos se formulan, preferentemente, en forma de composiciones inyectables, tópicas u orales. Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, con mayor frecuencia, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una administración de dosis exactas. La expresión "formas de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicas discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringuillas pre-llenadas y pre-medidas con las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de composiciones sólidas. En estas composiciones, el compuesto de benzotiazol es, habitualmente, un componente menor (desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y ayudas para el procesamiento que contribuyen a generar la forma de dosificación deseada.

Formas líquidas apropiadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado, con tampones, agentes para la suspensión y dispersantes, colorantes, saborizantes, y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato metílico o sabor de naranja.

Las composiciones inyectables se basan, típicamente, en soluciones salinas o soluciones salinas tamponadas con fosfato estériles inyectables, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Tal como se ha mencionado anteriormente, los derivados de benzotiazol de la fórmula (I) en estas composiciones representan, típicamente, un componente menor, que con frecuencia se encuentran dentro de un intervalo entre 0,05 y 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable, y similares.

Los componentes anteriormente descritos de composiciones administradas por vía oral o inyectables son meramente representativos. Materiales adicionales, así como técnicas de procesamiento, y similares, se exponen de la Parte 5 de la obra Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora como referencia a este documento.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar también como formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de medicamentos de liberación sostenida. También se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en los texto incorporados de Remington's Pharmaceutical Sciences.

Ejemplo 1 Preparación de una formulación farmacéutica

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas según la presente invención, pero sin estar limitadas a los mismos.

Formulación 1

Comprimidos

Se mezcla un compuesto de benzotiazol de la fórmula (I), en forma de polvo seco, con un aglutinante de gelatina seco, en una relación en peso aproximada de 1:2. Se agrega una cantidad mínima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de benzotiazol por comprimido), en una máquina comprimidora.

Formulación 2

Cápsulas

Se mezcla un compuesto de benzotiazol de la fórmula (I), en forma de polvo seco, con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de benzotiazol por cápsula).

Formulación 3

Líquido

Se mezclan un compuesto de benzotiazol de la fórmula (I) (250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), se hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 10 de EE.UU., y a continuación se mezclan con una solución, preparada anteriormente, de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89,50 mg) en agua. Se diluyen en agua benzoato sódico (10 mg), saborizante y colorante y se agregan con agitación a la mezcla. Seguidamente, se agrega agua suficiente para dar un volumen total de 5 ml.

Formulación 4

Comprimidos

Se mezcla un compuesto de benzotiazol de la fórmula (I), en forma de polvo seco, con un aglutinante de gelatina seco, en una relación en peso aproximada de 1:2. Se agrega una cantidad mínima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de benzotiazol) en una máquina comprimidora.

Formulación 5

Inyección

Se disuelve un compuesto de benzotiazol de la fórmula (I) en una solución salina estéril y tamponada de medio acuoso inyectable, en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

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Ejemplo 2 Ensayo biológico Ensayo in vivo; Modelo experimental de diabetes Tipo II (glucemia postprandial oral en ratones db/db)

El siguiente ensayo se dirige a determinar el efecto antidiabético de los compuestos de la fórmula (I) estudiados, en un modelo de glucemia postprandial en ratones db/db, in vivo.

El ensayo se llevó a cabo de la forma siguiente:

Un total de 18 ratones db/db (de aproximadamente 8-9 semanas; adquiridos en IFFACREDO, l'Arbreste, Francia) se mantuvo en ayunas durante 20 horas.

Se formaron 3 grupos, cada uno compuesto por 6 animales:

\bullet: Grupo 1: los animales recibieron (por vía oral) una dosis de 10 mg/kg de vehículo.

\bullet: Grupo 2: los animales recibieron (por vía oral) una dosis de 50 mg/kg del compuesto de la fórmula (I) de estudio.

\bullet: Grupo 3: los animales recibieron (por vía oral) una dosis de 100 mg/kg del compuesto de la fórmula (I) de estudio.

Después de la administración oral de los compuestos de la fórmula (I), solubilizados o suspendidos en carboximetilcelulosa (al 0,5%), Tween 20 (al 0,25%) y agua como vehículo, los animales tuvieron acceso a pienso comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) ad libitum. El estado diabético de los ratones se verificó determinando el nivel de glucosa antes de la administración del medicamento. A continuación, se determinaron los niveles de glucosa en sangre e insulina en suero 4 horas después de la administración del medicamento.

La determinación del nivel de glucosa en sangre se llevó a cabo usando un glucómetro (Precision Q.I.D., Medisense, Abbott, ref. 212.62.31).

La determinación del nivel de insulina se llevó a cabo usando un kit ELISA (Cristal CHEM, Ref. INSK R020).

Las variaciones de glucosa en sangre e insulina en suero de los ratones tratados con los medicamentos se expresaron como porcentaje del control (grupo 1: ratones tratados con vehículo).

El tratamiento (por vía oral) de los animales con los compuestos de la fórmula (I) estudiados, a una dosificación de 50 mg/kg, redujo los niveles de glucosa en sangre antes la ingesta de alimentos en aproximadamente 20-40%, y el nivel de insulina en suero en aproximadamente 20-65%, en comparación con los animales que recibieron el vehículo (Grupo 1).

Por ejemplo, después de utilizar 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-il-metil)bencil]oxi}-pirimidin-4-il)acetonitrilo como compuesto estudiado (100 mg/kg, por vía oral), se determinó un descenso de 22% del nivel de glucosa en sangre, así como un descenso de 36% del nivel de insulina (en comparación con los animales que recibieron el vehículo (Grupo 1)).

Por ejemplo, después de utilizar 1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo como compuesto estudiado (100 mg/kg, por vía oral), se determinó un descenso de 38% del nivel de glucosa en sangre, así como un descenso de 64% del nivel de insulina (en comparación con los animales que recibieron el vehículo (Grupo 1)).

Relación bibliográfica

1. Reaven et al. American Journal of Medicine, 60, 80 (1976);

2. Stout, Metabolism, 34, 7 (1985);

3. Diamanti-Kandarakis et al.; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998);

4. Andrea Dunaif; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997).

5. Documento WO 01/47920.

Claims

1. Uso de derivados de benzotiazol según la fórmula I

7

así como de sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde

G es un grupo pirimidinilo.

L es un grupo alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S ;

R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6}), arilo, halógeno, ciano o hidroxi;

para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes Tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (PCOS).

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno metabólico es diabetes Tipo II.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{1} es H o alquilo-(C_{1}-C_{3}).

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el derivado de benzotiazol tiene cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ia') o (Ia''):

8

en las que R^{1} se selecciona del grupo consistentes en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6}), arilo, halógeno, ciano o hidroxi, y

L es un grupo amino de la fórmula -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} son, de manera independiente entre sí, H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, o

R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo junto con el nitrógeno al que están unidos.

5. Uso según la reivindicación 4, en donde R^{3} es hidrógeno o un grupo metilo, etilo o propilo, y R^{4} se selecciona del grupo consistente en alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y cicloalquilo de 4-8 miembros, saturado o insaturado.

6. Uso según la reivindicación 4, en donde R^{3} y R^{4} forman un anillo piperazina, piperidina, morfolina, o pirrolidina, opcionalmente sustituido, junto con el nitrógeno al que están unidos, en donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo consistente en alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales), alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-arilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquenil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, alquinil-(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L se selecciona de:

9

en donde n es 1 a 10, preferentemente 1 a 6,

R^{5} y R^{5'} se seleccionan, de manera independiente entre sí, del grupo consistente en H, alquilo-C_{1}-C_{10}), arilo o heteroarilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo y alquil-(C_{1}-C_{6})heteroarilo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de benzotiazol se selecciona del grupo siguiente:

1,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[4-hidroxi-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinil-metil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}.4-pirimidinil)acetonitrilo,

{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

{2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-il-metil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-il-metil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-il-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-(3-piridin-2-il-propoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-([1,1'-bifenil]-3-il-metoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-dicloro-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxi-piridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-2-il-bencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo,

1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo,

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, adicionalmente, al menos un medicamento suplementario seleccionado del grupo consistente en insulina, inhibidores de la aldosa-reductasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinas, agonistas de PPARs, inhibidores de GSK-3.

10. Uso según la reivindicación 9, en donde dicho medicamento suplementario se selecciona del grupo consistente en una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acciones intermedia y rápida, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Cloropropamida, Tolbutamida, Tolazamida, o Glimepirida.