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ES2296910T3 - Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos. - Google Patents

Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos. Download PDF

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ES2296910T3
ES2296910T3 ES02716325T ES02716325T ES2296910T3 ES 2296910 T3 ES2296910 T3 ES 2296910T3 ES 02716325 T ES02716325 T ES 02716325T ES 02716325 T ES02716325 T ES 02716325T ES 2296910 T3 ES2296910 T3 ES 2296910T3
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ES
Spain
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pyrazole
pyridin
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ES02716325T
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English (en)
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Tomio Kimura
Kazumasa Aoki
Akira Nakao
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) que se muestra a continuación, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico: donde: A representa un grupo trivalente seleccionado de entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres sustituyentes R4, un anillo de piridina que tiene dos sustituyentes R4, un anillo de piridazina que tiene un sustituyente R4, un anillo de pirimidina que tiene un sustituyente R4, un anillo de furano que tiene un sustituyente R4, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R4, un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R4, un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R4, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol; R1 representa un grupo arilo, un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes ; R2 representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes.

Description

Compuestos sustituidos con grupos amino bicíclicos.
Campo de la técnica
La presente invención trata sobre derivados de pirrol sustituidos con heteroarilo que son útiles como medicamentos. En concreto, la presente invención trata sobre compuestos sustituidos con grupos amino bicíclicos que poseen una excelente actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas inflamatorias como interleuquina (IL)-1, IL-6 y IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF) y sus intermedios sintéticos. En consecuencia, los compuestos de la presente invención poseen una valiosa actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes como reumatismo crónico, enfermedades óseas como osteoporosis y otras enfermedades en las cuales participen las citoquinas descritas anteriormente.
Antecedentes de la técnica
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) se han utilizado ampliamente para el tratamiento y la profilaxis de diversas enfermedades inflamatorias y en para el alivio del dolor debido a que tienen, como principal actividad farmacológica, actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria, que está basada en su capacidad de inhibir la biosíntesis de la protaglandina (PG) mediante la inhibición de la actividad cicloxigenasa.
Para el tratamiento del reumatismo crónico, las NSAIDs se utilizan de forma nosotrópica (es decir, dirigidas hacia los síntomas de la enfermedad) y los inmunomoduladores (DMARDs) se utilizan de forma etiotrópica (es decir, dirigidas hacia la causa de la enfermedad).
Existen diversos problemas asociados con este tipo de fármacos. Los NSAIDs convencionales pueden inducir efectos secundarios no deseados incluyendo desórdenes gastrointestinales como úlceras gástricas, que resultan en problemas para los pacientes que deben tomar tales fármacos durante un periodo largo de tiempo. Todavía no se ha demostrado claramente que las DMARDs muestren un efecto estable y de larga duración.
Recientemente se ha encontrado un tipo de sustancias activas que generalmente reciben el nombre de citoquinas, que son fabricadas en el cuerpo por inmunocitos. Un grupo de citoquinas es conocido como citoquinas inflamatorias, e incluyen la interleuquina (IL)-1, IL-6 y IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostrado que las citoquinas inflamatorias desempeñan un papel fundamental en diversos procesos biológicos. Éstos incluyen la acción como mediador de la inflamación a través de la estimulación de la ruta metabólica del ácido araquidónico, que lleva a la producción de PG, la migración de leucocitos, la fabricación de proteína de fase aguda, y la activación de
osteoclastos.
Debido a su mecanismo de acción, que es distinto del de los fármacos convencionales como los que se han descrito anteriormente, se espera que los compuestos que son capaces de inhibir la fabricación de citoquinas inflamatorias proporcionen una nueva generación mejorada de fármacos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, y medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el reumatismo crónico, enfermedades óseas como la osteoporosis y otras enfermedades en los cuales se cree que las citoquinas inflamatorias mencionadas anteriormente toman parte.
En cuanto a compuestos heteroarilo que posean actividad inhibitoria frente a la fabricación de citoquinas inflamatorias, se han revelado, por ejemplo, los siguientes.
Sin embargo, se necesitan más compuestos que posean una mejor actividad, farmacocinética y seguridad.
Los compuestos que poseen los grupos amino bicíclicos característicos de los compuestos de la presente invención no han sido revelados ni sugeridos en la técnica anterior.
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Por otra parte, como aminocetonas cíclicas que se utilizan como intermedios sintéticos de los compuestos sustituidos con grupos amino bicíclicos de la presente invención, se revela un racemato de la 7-octahidroindolizinona en la "Preparación 15" de WO 00/00490. En la "Preparación 16" de dicho documento de la técnica anterior, se ha intentado mejorar la pureza de la sustancia ópticamente activa convirtiéndola a su sal. Sin embargo, la pureza del compuesto obtenida fue de alrededor del 30%.
La síntesis de octahidroindolicina-5,7-diona utilizando N-etoxicarbonilacetilpirrolidina-2-acetato como material inicial, se reveló en la Solicitud de Patente Japonesa de Número de Publicación Hei7-206863, pero no hace referencia a isómeros ópticos.
De forma alternativa, la síntesis de 7-octahidroindolicinona utilizando ácido (2S)-metil 3-[2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidino]propiónico (la estructura se muestra a continuación) como material inicial, se reveló en Justin R. Harrison y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3623-3631 (1999); sin embargo, la pureza del compuesto obtenido fue de alrededor del 90% ee.
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Revelación de la invención
Los inventores han hecho grandes esfuerzos para estudiar, durante muchos años, la síntesis y la acción farmacológica de compuestos que puedan inhibir la producción de las citoquinas inflamatorias descritas anteriormente, y han encontrado que los compuestos sustituidos con grupos amino bicíclicos muestran una excelente actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas inflamatorias. Además, los inventores han hecho grandes esfuerzos para estudiar la preparación de aminocetonas cíclicas que posean una alta pureza óptica, y han descubierto que utilizando sus derivados monoéster como materiales iniciales, se pueden sintetizar aminocetonas cíclicas de gran pureza óptica, consiguiendo de esta forma a la consecución de la presente invención.
La presente invención trata sobre
(1) compuestos de fórmula (I) que se muestra a continuación, o sus sales, ésteres u otros derivados aceptables para su uso farmacológico:
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donde:
A representa un grupo trivalente seleccionado de entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres sustituyentes R^{4}, un anillo de piridina que tiene dos sustituyentes R^{4}, un anillo de piridacina que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de pirimidina que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de furano que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol;
R^{1} representa un grupo arilo; un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; un grupo heteroarilo; o un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
R^{2} representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; o un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; y
R^{3} representa un grupo de fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) que se muestra a continuación:
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[donde
un enlace que incluye una línea de puntos representa un enlace simple o un enlace doble,
m representa 1 ó 2,
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
uno de entre D y E representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un grupo de fórmula -C(R^{6})- (donde R^{6} es un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta), y
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo)], y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno; un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \beta; un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo arilo; un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo heteroarilo; un grupo heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo heterociclilo; o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma;
Mientras que dichos sustituyentes R^{1} y R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho grupo cíclico A que son adyacentes al átomo del grupo cíclico A al cual está unido dicho sustituyente R^{2};
Grupo de sustituyentes \alpha
grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, átomos halógenos, grupos alcoxilo menores tal como se define más adelante, grupos halógeno alcoxilo menores tal como se define más adelante, grupos alquiltio menores tal como se define más adelante, grupos halógeno alquiltio menores tal como se define más adelante y grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como se define más adelante, un grupo alquenilo menor tal como se define más adelante, un grupo alquinilo menor tal como se define más adelante, un grupo aralquilo o un grupo alquilsulfonilo menor tal como se define más adelante, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo
heterociclilo);
Grupo de sustituyentes \beta
grupos alquilo menores tal como se define más adelante, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante, grupos alquinilo menores tal como se define más adelante, grupos aralquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y grupos alquinilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha;
Grupo de sustituyentes \gamma
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxi menor imino tal como se define más adelante, grupos alcoxiimino menores tal como se define más adelante, grupos alquilendioxilo menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfinilo menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfonilo menores tal como se define más adelante, grupos arilo, grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos ariloxi, grupos ariloxi que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos alquilidenilo menores tal como se define más adelante y grupos aralquilidenilo;
los grupos alquilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquenilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono;
los grupos alquinilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquinílica de los grupos alquinilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfonilo menor en la definición de R^{a}, R^{b} o el Sustituyente \gamma es un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente que está unido a un grupo sulfonilo (-SO_{2}-);
el grupo alcoxilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un átomo de oxígeno que está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
el grupo halógeno alcoxilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alquiltio menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual un átomo de azufre está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
el grupo halógeno alquiltio menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquiltio menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alcoxi menor imino en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
los grupos alquileno menores en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma son grupos alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilendioxi menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual la mitad alquilénica es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfinilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual un grupo alquilo menor, tal como se ha definido anteriormente, está unido a un grupo sulfinilo (-SO-); y
el grupo alquilidenilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
De estos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y amidas de los mismos farmacológicamente aceptables donde:
(2) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo arilo; o un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(3) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo fenilo o naftilo; o un grupo fenilo o naftilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(4) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo fenilo; o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha^{1} y el Grupo de sustituyentes \beta^{1};
(5) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo fenilo; o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a continuación,
(grupo de sustituyentes: un átomo de halógeno, un grupo halógeno alquilo menor y un grupo halógeno alcoxilo menor),
(6) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo o 3-trifluorometilfenilo;
(7) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta;
(8) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo piridilo o pirimidinilo; o un grupo piridilo o pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(9) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo; o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(10) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo; o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido en su posición 2 con un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(11) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo; o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que está sustituido en su posición 2 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a continuación,
(grupo de sustituyentes: metoxi, amino, metilamino, bencilamino y \alpha-metilbencilamino);
(12) compuestos en los cuales R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb); y B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente tiene otro heteroátomo en el anillo o anillo seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo SO y un grupo SO_{2} (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo);
(13) compuestos en los cuales R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb); y B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que consiste en el grupo D, el grupo E y tres o cuatro átomos de carbono (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo);
(14) compuestos en los cuales R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa);
(15) compuestos en los cuales B es un anillo de pirrolidina o un anillo de pirrol;
(16) compuestos en los cuales m es 1;
(17) compuestos en los cuales R^{5} es uno o dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma^{1};
(18) compuestos en los cuales R^{5} es uno o dos grupos que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos alquiltio menores, grupos halógeno alcoxilo menores, grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo menores, grupos oxo, grupos arilo, grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxilo menores y grupos alquilsulfonilo
menores;
(19) compuestos en los cuales R^{5} es uno o dos grupos que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metoxilo, grupos etoxilo, grupos propoxi, grupos metilo, grupos etilo, grupos propilo, grupos fenilo y grupos fenilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(20) compuestos en los cuales R^{5} es un sustituyente que se selecciona independientemente de entre átomos de hidrógeno, grupos metoxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos propilo y grupos fenilo;
(21) compuestos en los cuales R^{4} es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo menor; un grupo alquilo menor que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha; un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo heterociclilo; o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma;
(22) compuestos en los cuales R^{4} es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo menor; un grupo halógeno alquilo menor; o un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma;
(23) compuestos en los cuales A es un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R^{4};
(24) compuestos en los cuales A es un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4};
Grupo de sustituyentes \alpha^{1}
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos halógeno alcoxilo menores y grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo aralquilo),
Grupo de sustituyentes \beta^{1}
grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo menores y grupos aralquilamino alquilo menores,
Grupo de sustituyentes \gamma^{1}
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxiimino menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi menores, grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo menores, grupos arilo, y grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
Compuestos de fórmula (I) que comprende cualquier combinación de los factores seleccionados libremente de entre los nueve grupos que consiste en (2) a (6); se prefieren (7) a (11); (12) y (13); (14); (15); (16); (17) a (20); (21) y (22); y (23) y (24).
De los anteriores, son compuestos preferidos de la presente invención los compuestos de (25) de fórmula (I) seleccionados de entre el siguiente grupo de compuestos, y sus sales, ésteres y otros derivados aceptables farmacológicamente aceptables:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol, y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
Otros objetos de la presente invención consisten en proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de (1) a (25) o una de sus sales, ésteres u otros derivados aceptables farmacológicamente; y
un método para la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero (preferiblemente humano) de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de (1) a (25) o una de sus sales, ésteres u otros derivados aceptables farmacológicamente (más preferiblemente un método para el tratamiento o alivio del dolor y/o la inflamación; para la profilaxis o el tratamiento de la artritis reumatoide crónica; para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis; o para para la profilaxis o el tratamiento de la septicemia.
Resulta útil para la preparación de los compuestos de la invención
(a) un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (53) que se muestra a continuación que consiste sustancialmente en el Paso A, Paso B y Paso C que se muestran a continuación
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6 
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[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un grupo seleccionado de entre el grupo definido por R^{5}, y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa S o R],
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Paso A
En el Paso A, un compuesto de fórmula general (48) que se muestra a continuación o uno de sus derivados reactivos
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7 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25} y R^{26} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente, R^{7} representa un grupo protector carboxilo y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de fórmula general (53)] se somete a una reacción de cierre del anillo para dar un compuesto de fórmula general (49) que se muestra a continuación
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8 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{7} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente, y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de fórmula general (53)];
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Paso B
En el Paso B, un compuesto de fórmula general (50) que se muestra a continuación se prepara sometiendo el compuesto de fórmula general (49) a una reacción de hidrólisis ya una reacción de descarboxilación,
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9 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25} y R^{26} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de fórmula general (53)];
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Paso C
En el Paso C, un compuesto de fórmula general (53) se prepara por reducción del grupo amido del compuesto de fórmula general (50);
(b) el Paso C descrito en (a) consiste sustancialmente en el Paso C1, Paso C2 y Paso C3 que se muestran a continuación,
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Paso C1
En el Paso C1, un compuesto de fórmula general (50) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula gene-
ral:
R^{14}-NH-R^{15}
[donde, R^{14} y R^{15} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo aralquilo, o R^{14} y R^{15}, tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo] para preparar un compuesto de fórmula general (51) que se muestra a continuación
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10 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración del compuesto de fórmula general (53)];
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Paso C2
En el Paso C2, un compuesto de fórmula general (52) que se muestra a continuación se prepara por reducción del grupo amido del compuesto de fórmula general (51)
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11 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de fórmula general (53)];
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Paso C3
En el Paso C3, un compuesto de fórmula general (53) se prepara sometiendo el compuesto de fórmula general (52) a una reacción de hidrólisis;
(c) un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (49) que comprende someter a un compuesto de fórmula general (48) que se muestra a continuación o a uno de sus derivados reactivos
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12
[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{7} representa un grupo protector carboxilo,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa S o R] se somete a una reacción de cierre del anillo para dar un compuesto de fórmula general (49) que se muestra a continuación
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13 
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[donde, B, R^{5}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{7} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente, y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de fórmula general (48)];
y
(d) una sustancia activa que tenga una sustancial pureza óptica de fórmula general (53) que se muestra a continuación
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14 
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[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y la configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa S o R].
El compuesto de fórmula general (I) mostrado anteriormente se representa mediante cualquiera de los siguientes esquemas:
15 
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[donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados tal como se han definido anteriormente].
En la fórmula (I) anterior,
en la cual R^{1}, R^{4} o el Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo arilo; en la cual R^{1} o el Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; o en la cual R^{4} representa un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, dicho grupo arilo es un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y algunos ejemplos de ellos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo y antracenilo. De estos, preferimos los grupos fenilo y naftilo, más preferiblemente un grupo fenilo.
El grupo arilo definido y ejemplificado anteriormente puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo que tenga de 3 a 10 átomos de carbono. Algunos ejemplos de tales anillos fusionados incluyen un grupo 5-indanilo.
Donde R^{1} o el Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, es preferiblemente un grupo arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, y más preferiblemente es un grupo arilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
Algunos ejemplos de tales grupos arilo sustituidos incluyen grupos 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo y 3-trifluorometilfenilo.
Donde R^{4} representa un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, es preferiblemente un grupo arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y más preferiblemente es un grupo arilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y aún más preferiblemente es un grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado de entre grupos alquiltio menores, grupos halógeno alquiltio menores, grupos alquilsulfinilo menores y grupos alquilsulfonilo menores.
Algunos ejemplos de tales grupos arilo sustituidos incluyen grupos 4-metiltiofenilo, 4-etiltiofenilo, 4-propiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-etilsulfinilfenilo, 4-propilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-etilsulfonilfenilo y 4-propilsulfonilfenilo.
Donde R^{1} o R^{4} representan un grupo heteroarilo; cuando R^{1} representa un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; o cuando R^{4} representa un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, dicho grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Preferimos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contengan uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, algunos ejemplos de los cuales incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. De estos, se prefieren en particular los grupos furilo, tienilo, piridilo y pirimidinilo.
El grupo heteroarilo definido y ejemplificado anteriormente puede estar fusionado con otro grupo cíclico (por ejemplo, un grupo cíclico como un grupo arilo o un grupo cicloalquilo que tenga de 3 a 10 átomos de carbono). Algunos ejemplos de tales grupos incluyen los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo.
Donde R^{1} representa un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, dicho grupo heteroarilo es preferiblemente un grupo heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, y más preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo sustituidos incluyen los grupos 5-fluoro-2-furilo, 4-cloro-2-tienilo, 5-difluorometoxi-3-furilo, 5-trifluorometil-3-tienilo y 5-fluoro-2-oxazolilo.
Donde R^{4} representa un grupo heteroarilo que está sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, es preferiblemente un grupo heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y más preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma.
Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo sustituidos incluyen los grupos 2-metiltio-5-piridilo, 3-metiltio-6-piridazinilo, 2-metiltio-5-pirimidinilo, 2-metilsulfinil-5-piridilo, 3-metilsulfinil-6-piridazinilo, 2-metilsulfinil-5-pirimidinilo, 2-metilsulfonil-5-piridilo, 3-metilsulfonil-6-piridazinilo y 2-metilsulfonil-5-pirimidinilo.
Donde R^{2} representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo o un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en el cual dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, dichos grupos heteroarilo que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo son grupos heteroarilo de 5 a 7 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos de tales grupos incluyen los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. De estos, preferimos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente contienen un heteroátomo adicional seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Se prefieren los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, como los grupos imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y se prefieren en particular los grupos piridilo y pirimidinilo y 4-piridilo, siendo el grupo 4-pirimidinilo el más preferido.
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Donde R^{2} representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en el cual dicho grupo heteroarilo está sustituido con grupos seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, dicho grupo heteroarilo es preferiblemente un grupo sustituido con de 1 a 3sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, más preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, aún más preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, y se prefiere particularmente un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que está sustituido en la posición 2 de dicho grupo con un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta. Más preferiblemente, dicho grupo heteroarilo es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que está sustituido en la posición 2 con un grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo alquenilo menor, un grupo alquinilo menor, un grupo aralquilo o un grupo alquilsulfonilo menor, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo) o un grupo alquilo menor sustituido con un grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente). Algunos ejemplos preferidos de tales grupos incluyen 2-amino-4-piridilo, 2-amino-4-pirimidinilo, 2-metilamino-4-piridilo, 2-metilamino-4-pirimidinilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 2-bencilamino-4-piridilo, 2-bencilamino-4-pirimidinilo, 2-(\alpha-metilbencilamino)-4-piridilo y 2-(\alpha-metilbencilamino)-4-pirimidinilo.
El grupo cíclico B se define como un "anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros", con lo que queremos decir un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que consiste en el grupo D, grupo E, y de 2 a 5 átomos o grupos seleccionados de entre átomos de carbono, átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre, grupos SO y grupos SO_{2}, conteniendo dicho anillo heterocíclico al menos un átomo de nitrógeno en el anillo (es decir, un anillo heterocíclico saturado o un anillo heterocíclico insaturado). Preferiblemente, el grupo cíclico B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que puede contener opcionalmente un heteroátomo en el anillo o anillo adicional seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre, grupos SO y grupos SO_{2}; más preferiblemente es pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piperazina, morfolina o tiomorfolina; aún más preferiblemente es pirrolidina, pirrolina o imidazolina; y más preferiblemente es pirrolidina o pirrolina.
El anillo heterocíclico definido y ejemplificado anteriormente puede opcionalmente estar fusionado con un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclilo, y algunos ejemplos de tales sistemas de anillos fusionados incluyen tetrahidroquinolina, octahidroquinolina, decahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, octahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, indolina, octahidroindol, isoindolina y octahidroisoindol.
[dichos grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales preferimos grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos grupos heterociclilo son grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno en el anillo, y preferiblemente grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen uno o dos heteroátomos seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. De estos, se prefieren los grupos heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo y que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno adicionales, y algunos ejemplos de tales grupos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y homopiperidilo].
El grupo cicloalquilo en la definición de Grupo de sustituyentes \beta, y el motivo cicloalquilo del grupo cicloalquilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma en la definición de R^{4}, son grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales los más preferidos son los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono y aún más preferidos son los grupos ciclopentilo o ciclohexilo.
El grupo heterociclilo en la definición de R^{4}, y el motivo heterociclilo del grupo heterociclilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, son grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno en el anillo, y preferiblemente son grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. De estos, se prefieren los grupos heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo y que pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno adicional, y algunos ejemplos de tales grupos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y homopiperidilo.
Los grupos alquilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición de Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de dichos grupos alquilo menores incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, se prefieren en especial los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, y los grupos más preferidos son metilo, etilo y propilo.
Los grupos alquenilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la parte alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición de Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de dichos grupos alquenilo menores incluyen los grupos vinilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. Se prefieren los grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, y los más preferidos son los grupos alquenilo que tienen 2 ó 3 átomos de carbono.
Los grupos alquinilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la parte alquinílica menor de los grupos alquinilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición de Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de dichos grupos alquinilo menores incluyen grupos etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Se prefieren los grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, y los más preferidos son los grupos alquinilo que tienen 2 ó 3 átomos de carbono.
El grupo aralquilo en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta es un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, piperonilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo. De estos, se prefieren los grupos bencilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, piperonilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo y 4-fenilbutilo.
Tal como se ha indicado anteriormente, el motivo arilo de los grupos aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta definidos anteriormente. Algunos ejemplos de tales grupos aralquilo sustituidos incluyen los grupos aralquilo sustituidos con átomos halógenos como los grupos 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,5-difluorofenetilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4-difluorofenetilo, 3,5-dibromobencilo, 2,5-dibromofenetilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4-diclorofenetilo, 2,3,6-trifluorobencilo, 2,3,4-trifluorofenetilo, 3,4,5-trifluorobencilo, 2,5,6-trifluorofenetilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2,3,6-tribromofenetilo, 2,3,4-tribromobencilo, 3,4,5-tribromofenetilo, 2,5,6-triclorobencilo, 2,4,6-triclorofenetilo, 1-fluoro-2-naftilmetilo, 2-fluoro-1-naftiletilo, 3-fluoro-1-naftilmetilo, 1-cloro-2-naftiletilo, 2-cloro-1-naftilmetilo, 3-bromo-1-naftiletilo, 3,8-difluoro-1-naftilmetilo, 2,3-difluoro-1-naftiletilo, 4,8-difluoro-1-naftilmetilo, 5,6-difluoro-1-naftiletilo, 3,8-dicloro-1-naftilmetilo, 2,3-dicloro-1-naftiletilo, 4,8-dibromo-1-naftilmetilo, 5,6-dibromo-1-naftiletilo, 2,3,6-trifluoro-1-naftilmetilo, 2,3,4-trifluoro-1-naftiletilo, 3,4,5-trifluoro-1-naftilmetilo, 4,5,6-trifluoro-1-naftiletilo, 2,4,8-trifluoro-1-naftilmetilo, bis(2-fluorofenil)metilo, (3-fluorofenil)(fenil)metilo, bis(4-fluorofenil)metilo, (4-fluorofenil)(fenil)metilo, bis(2-clorofenil)metilo, bis(3-clorofenil)metilo, bis(4-clorofenil)metilo, (4-clorofenil)(fenil)metilo, (2-bromofenil)(fenil)metilo, (3-bromofenil)(fenil)metilo, bis(4-bromofenil)metilo, bis(3,5-difluorofenil)metilo, bis(2,5-difluorofenil)metilo, bis(2,6-difluorofenil)metilo, (2,4-difluorofenil)(fenil)metilo, bis(3,5-dibromofenil)metilo, (2,5-dibromofenil)(fenil)metilo, (2,6-diclorofenil)(fenil)metilo, bis(2,4-diclorofenil)metilo y bis(2,3,6-trifluorofenil)metilo; grupos aralquilo sustituido con grupos halógeno alquilo menores como 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilfenetilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-triclorometilfenetilo, 3-diclorometilbencilo, 4-triclorometilfenetilo, 2-tribromometilbencilo, 3-dibromometilfenetilo, 4-dibromometilbencilo, 3,5-bistrifluorometilfenetilo, 2,5-bistrifluorometilbencilo, 2,6-bistrifluorometilfenetilo, 2,4-bistrifluorometilbencilo, 3,5-bistribromometilfenetilo, 2,5-bisdibromometilbencilo, (2,6-bisdiclorometil)(metil)fenetilo, 2,4-bisdiclorometilbencilo, 2,3,6-tristrifluorometilfenetilo, 2,3,4-tristrifluorometilbencilo, 3,4,5-tristrifluorometilfenetilo, 2,5,6-tristrifluorometilbencilo, 2,4,6-tristrifluorometilfenetilo, 2,3,6-tristribromometilbencilo, 2,3,4-trisdibromometilfenetilo, 3,4,5-tristribromometilbencilo, (2,5,6-trisdiclorometil)(metil)fenetilo, 2,4,6-trisdiclorometilbencilo, 1-trifluorometil-2-naftiletilo, 2-trifluorometil-1-naftilmetilo, 3-trifluorometil-1-naftiletilo, 1-triclorometil-2-naftilmetilo, 2-diclorometil-1-naftiletilo, 3-tribromometil-1-naftilmetilo, 3,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo, 2,3-bistrifluorometil-1-naftilmetilo, 4,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo, 5,6-bistrifluorometil-1-naftilmetilo, 3,8-bistriclorometil-1-naftiletilo, 2,3-bisdiclorometil-1-naftilmetilo, 4,8-bisdibromometil-1-naftiletilo, 5,6-bistribromometil-1-naftilmetilo, 2,3,6-tristrifluorometil-1-naftiletilo, 2,3,4-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, 3,4,5-tristrifluorometil-1-naftiletilo, 4,5,6-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, 2,4,8-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, bis(4-trifluorometilfenil)metilo, (4-trifluorometilfenil)(fenil)metilo, bis(2-triclorometilfenil)metilo, bis(3-triclorometilfenil)metilo, bis(4-triclorometilfenil)metilo, (2-tribromometil(fenil)fenilmetilo, (3-tribromometilfenil)(fenil)metilo, bis(4-tribromometilfenil)metilo, bis(3,5-bistrifluorometilfenil)metilo, bis(2,5-bistrifluorometilfenil)metilo, bis(2,6-bistrifluorometilfenil)metilo, (2,4-bistrifluorometilfenil)(fenil)metilo, bis(3,5-bistribromometilfenil)metilo, (2,5-bistribromometilfenil)(fenil)metilo, (2,6-bistriclorometilfenil)(fenil)metilo, bis(2,4-bistriclorometilfenil)metilo y bis(2,3,6-tristrifluorometilfenil)metilo; grupos aralquilo sustituido con grupos alquilo menores como 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metilfenetilo, 4-metilfenetilo, 2-etilbencilo, 3-propilfenetilo, 4-etilbencilo, 2-butilfenetilo, 3-pentilbencilo, 4-pentilfenetilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,5-dimetilfenetilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,4-dimetilfenetilo, 3,5-dibutilbencilo, 2,5-dipentilfenetilo, 2,6-dipropilbencilo,
2,4-dipropilfenetilo, 2,3,6-trimetilbencilo, 2,3,4-trimetilfenetilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2,5,6-trimetilfenetilo, 2,3,6-tributilfenetilo, 2,3,4-tripentilbencilo, 3,4,5-tributilfenetilo, 2,5,6-tripropilbencilo, 2,4,6-tripropilfenetilo, 1-metil-2-naftilmetilo, 2-metil-1-naftiletilo, 3-metil-1-naftilmetilo, 1-etil-2-naftiletilo, 2-propil-1-naftilmetilo, 3-butil-1-naftiletilo, 3,8-dimetil-1-naftilmetilo, 2,3-dimetil-1-naftiletilo, 4,8-dimetil-1-naftilmetilo, 5,6-dimetil-1-naftiletilo, 3,8-dietil-1-naftilmetilo, 2,3-dipropil-1-naftilmetilo, 4,8-dipentil-1-naftiletilo, 5,6-dibutil-1-naftilmetilo, 2,3,6-trimetil-1-naftilmetilo, 2,3,4-trimetil-1-naftiletilo, 3,4,5-trimetil-1-naftilmetilo, 4,5,6-trimetil-1-naftilmetilo, 2,4,8-trimetil-1-naftilmetilo, bis(2-metilfenil)metilo, (3-metilfenil)(fenil)metilo, bis(4-metilfenil)metilo, (4-metilfenil)(fenil)metilo, bis(2-etilfenil)metilo, bis(3-etilfenil)metilo, bis(4-etilfenil)metilo, (2-propilfenil)(fenil)metilo, (3-propilfenil)(fenil)metilo, bis(4-propilfenil)metilo, bis(3,5-dimetilfenil)metilo, bis(2,5-dimetilfenil)metilo, bis(2,6-dimetilfenil)metilo, (2,4-dimetilfenil)(fenil)metilo, bis(3,5-dipropilfenil)metilo, (2,5-dipropilfenil)(fenil)metilo, (2,6-dietilfenil)(fenil)metilo, bis(2,4-dietilfenil)metilo y bis(2,3,6-trimetilfenil)metilo; grupos aralquilo sustituidos con grupos alcoxilo menores como 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxifenetilo, 2-etoxifenetilo, 3-propoxibencilo, 4-etoxifenetilo, 2-butoxibencilo, 3-pentoxifenetilo, 4-pentoxibencilo, 3,5-dimetoxifenetilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxifenetilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,5-dibutoxifenetilo, 2,5-dipentoxibencilo, 2,6-dipropoxifenetilo, 2,4-dipropoxibencilo, 2,3,6-trimetoxifenetilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, 3,4,5-trimetoxifenetilo, 2,5,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxifenetilo, 2,3,6-tributoxibencilo, 2,3,4-tripentoxifenetilo, 3,4,5-tributoxibencilo, 2,5,6-tripropoxifenetilo, 2,4,6-tripropoxibencilo, 1-metoxi-2-naftilmetilo, 2-metoxi-1-naftilmetilo, 3-metoxi-1-naftiletilo, 1-etoxi-2-naftilmetilo, 2-propoxi-1-naftilmetilo, 3-butoxi-1-naftiletilo, 3,8-dimetoxi-1-naftilmetilo, 2,3-dimetoxi-1-naftilmetilo, 4,8-dimetoxi-1-naftiletilo, 5,6-dimetoxi-1-naftilmetilo, 3,8-dietoxi-1-naftilmetilo, 2,3-dipropoxi-1-naftiletilo, 4,8-dipentoxi-1-naftilmetilo, 5,6-dibutoxi-1-naftilmetilo, 2,3,6-trimetoxi-1-naftiletilo, 2,3,4-trimetoxi-1-naftilmetilo, 3,4,5-trimetoxi-1-naftilmetilo, 4,5,6-trimetoxi-1-naftiletilo, 2,4,8-trimetoxi-1-naftilmetilo, bis(2-metoxifenil)metilo, (3-metoxifenil)(fenil)metilo, bis(4-metoxifenil)metilo, (4-metoxifenil)(fenil)metilo, bis(2-etoxifenil)metilo, bis(3-etoxifenil)metilo, bis(4-etoxifenil)metilo, (2-propoxifenil)(fenil)metilo, (3-propoxifenil)(fenil)metilo, bis(4-propoxifenil)metilo, bis(3,5-dimetoxifenil)metilo, bis(2,5-dimetoxifenil)metilo, bis(2,6-dimetoxifenil)metilo, (2,4-dimetoxifenil)(fenil)metilo, bis(3,5-dipropoxifenil)metilo, (2,5-dipropoxifenil)(fenil)metilo, (2,6-dietoxifenil)(fenil)metilo, bis(2,4-dietoxifenil)metilo y bis(2,3,6-trimetoxifenil)metilo; grupos aralquilo sustituidos con grupos amino como 2-aminofenetilo, 3-aminobencilo, 4-aminofenetilo, 3,5-diaminobencilo, 2,5-diaminofenetilo, 2,6-diaminobencilo, 2,4-diaminofenetilo, 2,3,6-triaminobencilo, 2,3,4-triaminofenetilo, 3,4,5-triaminobencilo, 2,5,6-triaminofenetilo, 2,4,6-triaminobencilo, 1-amino-2-naftilmetilo, 2-amino-1-naftiletilo, 3-amino-1-naftilmetilo, 3,8-diamino-1-naftilmetilo, 2,3-diamino-1-naftiletilo, 4,8-diamino-1-naftilmetilo, 5,6-diamino-1-naftilmetilo, 2,3,6-triamino-1-naftiletilo, 2,3,4-triamino-1-naftilmetilo, 3,4,5-triamino-1-naftilmetilo, 4,5,6-triamino-1-naftiletilo, 2,4,8-triamino-1-naftilmetilo, bis(2-aminofenil)metilo, (3-aminofenil)(fenil)metilo, bis(4-aminofenil)metilo, (4-aminofenil)(fenil)metilo, bis(3,5-diaminofenil)metilo, bis(2,5-diaminofenil)metilo, bis(2,6-diaminofenil)metilo, (2,4-diaminofenil)(fenil)metilo y bis(2,3,6-triaminofenil)metilo; grupos aralquilo sustituidos con grupos nitro como 2-nitrofenetilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 3,5-dinitrobencilo, 2,5-dinitrofenetilo, 2,6-dinitrobencilo, 2,4-dinitrofenetilo, 2,3,6-trinitrobencilo, 2,3,4-trinitrofenetilo, 3,4,5-trinitrobencilo, 2,5,6-trinitrofenetilo, 2,4,6-trinitrobencilo, 1-nitro-2-naftilmetilo, 2-nitro-1-naftiletilo, 3-nitro-1-naftilmetilo, 3,8-dinitro-1-naftilmetilo, 2,3-dinitro-1-naftiletilo, 4,8-dinitro-1-naftilmetilo, 5,6-dinitro-1-naftilmetilo, 2,3,6-trinitro-1-naftiletilo, 2,3,4-trinitro-1-naftilmetilo, 3,4,5-trinitro-1-naftilmetilo, 4,5,6-trinitro-1-naftiletilo, 2,4,8-trinitro-1-naftilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo, (3-nitrofenil)(fenil)metilo, bis(4-nitrofenil)metilo, (4-nitrofenil)(fenil)metilo, bis(3,5-dinitrofenil)metilo, bis(2,5-dinitrofenil)metilo, bis(2,6-dinitrofenil)metilo, (2,4-dinitrofenil)(fenil)metilo y bis(2,3,6-trinitrofenil)metilo; y grupos aralquilo sustituido con grupos ciano como 2-cianofenetilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, (4-cianobencil)(difenil)metilo, 4-cianofenetilo, 3,5-dicianobencilo, 2,5-dicianofenetilo, 2,6-dicianobencilo, 2,4-dicianofenetilo, 2,3,6-tricianobencilo, 2,3,4-tricianofenetilo, 3,4,5-tricianobencilo, 2,5,6-tricianofenetilo, 2,4,6-tricianobencilo, 1-ciano-2-naftilmetilo, 3-ciano-1-naftilmetilo, 3,8-diciano-1-naftilmetilo, 2,3-diciano-1-naftiletilo, 4,8-diciano-1-naftilmetilo, 5,6-diciano-1-naftilmetilo, 2,3,6-triciano-1-naftiletilo, 2,3,4-triciano-1-naftilmetilo, 3,4,5-triciano-1-naftilmetilo, 4,5,6-triciano-1-naftiletilo, 2,4,8-triciano-1-naftilmetilo, bis(2-cianofenil)metilo, (3-cianofenil)(fenil)metilo, bis(4-cianofenil)metilo, (4-cianofenil)(fenil)metilo, bis(3,5-dicianofenil)metilo, bis(2,5-dicianofenil)metilo, bis(2,6-dicianofenil)metilo, (2,4-diciano-fenil)(fenil)metilo y bis(2,3,6-tricianofenil)metilo.
De los anteriores, se prefieren los grupos aralquilo no sustituidos y los grupos aralquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionado de entre el grupo consistente en átomos halógenos, grupos alquilo menores y grupos alcoxilo menores, se prefieren especialmente los grupos aralquilo no sustituidos y los grupos aralquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en átomos halógenos y grupos alquilo menores, y los más preferidos son los grupos aralquilo no sustituidos.
Donde R^{a}, R^{b} o el sustituyente \gamma representan un grupo alquilsulfonilo menor, éste es un grupo en el cual un grupo alquilo menor definido y ejemplificado anteriormente, está unido a un grupo sulfonilo (-SO_{2}-). El grupo alquilsulfonilo menor es preferiblemente un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo o butilsulfonilo, y más preferiblemente un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
Donde R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterociclilo, dicho grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-pirrolinilo, 1-imidazolidinilo, 1-imidazolinilo, 1-pirazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 1-piperidilo, tetrahidropiridin-1-ilo, dihidropiridin-1-ilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-homopiperidilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octen-8-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo y 9-azabiciclo[3.3.1]nonen-9-ilo.
De los anteriores, el grupo heterociclilo definido y ejemplificado anteriormente puede estar fusionado con un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Algunos ejemplos de tales grupos heterociclilo fusionados incluyen tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Los átomos halógenos en la definición de Grupo de sustituyentes \alpha incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, de los que se prefieren los átomos de flúor y de cloro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo alcoxilo menor, éste es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Los grupos alcoxilo son preferiblemente grupos alcoxilo de cadenal lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi, y se prefiere particularmente los grupos metoxi, etoxi o propoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo halógeno alcoxilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno tal como se ha ejemplificado anteriormente. El grupo halógeno alcoxilo menor preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi. El más preferido es el grupo difluorometoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo alquiltio menor, éste es un grupo en el cual un átomo de azufre está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Los grupos alquiltio menores son preferiblemente grupos alquiltio de cadenal lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio o butiltio, y se prefiere particularmente un grupo metiltio, etiltio o propiltio.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo halógeno alquiltio menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquiltio menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomos de halógeno tal como se ha ejemplificado anteriormente. Los grupos halógeno alquiltio menores preferiblemente tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y son más preferiblemente un grupo difluorometiltio, trifluorometiltio o 2,2,2-trifluoroetiltio.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo alcoxiimino menor, éste es un grupo donde el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Es preferiblemente un grupo alcoxiimino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo metoxiimino, etoxiimino o propoxiimino.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo alquileno menor, es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,2-dimetiltrimetileno y hexametileno. Es preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo etileno, trimetileno, propileno o tetrametileno. Se apreciará que el grupo alquileno menor junto con el átomo del grupo cíclico B al cual está unido forman un grupo espiro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilendioxi menor, éste es un grupo donde el motivo alquileno, que es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 to 6 átomos de carbono, como un grupo metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,2-dimetiltrimetileno y hexametileno. Preferiblemente, el grupo alquilendioxi es un grupo alquilendioxi de cadenal lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi, propilendioxi o tetrametilendioxi. Se apreciará que el grupo alquilendioxi junto con el átomo del grupo cíclico B al cual está unido forman un grupo espiro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilsulfinilo menor, éste es un grupo en el cual un grupo alquilo menor, definido y ejemplificado anteriormente, está unido a un grupo sulfinilo (-SO-). El grupo alquilsulfinilo menor es preferiblemente un grupo alquilsulfinilo menor de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo o butilsulfinilo, y más preferiblemente un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo.
El grupo ariloxi en las definiciones de sustituyentes \gamma, y el motivo ariloxi del grupo ariloxi que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, son grupos en el cual un átomo de oxígeno está unido a un grupo arilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, y algunos ejemplos incluyen grupos fenoxi, naftiloxi, fenantriloxi y antraceniloxi. De estos, preferimos los grupos fenoxi y naftiloxi, y más preferiblemente los grupos fenoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilidenilo menor, éste es un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos metilidenilo, etilidenilo, propilidenilo, 1-metiletilidenilo, butilidenilo y 1-metilpropilidenilo. El grupo alquilidenilo menor es preferiblemente un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo metilidenilo, etilidenilo o propilidenilo.
Cuando el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo aralquilidenilo, éste es un grupo en el cual de 1 a 3 átomos de hidrógeno de un grupo alquilidenilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con grupos arilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Algunos ejemplos de estos grupos aralquilidenilo incluyen los grupos bencilidenilo, feniletilidenilo, fenilpropilidenilo y naftilometilidenilo. El grupo aralquilidenilo es preferiblemente un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con un grupo fenilo o un grupo naftilo, y más preferiblemente es un grupo bencilidenilo o feniletilidenilo.
Un grupo preferido de sustituyentes del Grupo de sustituyentes \alpha es un Grupo de sustituyentes \alpha^{1} que consiste en átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos halógeno alcoxilo menores y grupos de fórmula-NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo aralquilo).
Un grupo preferido de sustituyentes del Grupo de sustituyentes \beta es un Grupo de sustituyentes \beta^{1} que consiste en grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo menores y grupos aralquilamino alquilo menores.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo halógeno alquilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con un/unos átomos de halógeno tal como se han definido y ejemplificado anteriormente. Es preferiblemente un grupo halógeno alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; más preferiblemente es un grupo trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo o 2,2-dibromoetilo; aún más preferiblemente es un grupo trifluorometilo, 
\hbox{triclorometilo, difluorometilo o 
fluorometilo; y más preferiblemente es un grupo
trifluorometilo.}
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo hidroxi alquilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con un/unos grupos hidroxi tal como se ha definido anteriormente. Es preferiblemente un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo nitroalquilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con un grupo nitro. Es preferiblemente un grupo nitroalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo nitrometilo, 2-nitroetilo o 3-nitropropilo.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo aminoalquilo menor, un grupo alquilamino alquilo menor, un grupo di(alquilo menor)amino alquilo menor o un grupo aralquilamino alquilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con un grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo aralquilo) en la definición de \alpha^{1}. De estos, se prefieren los sustituyentes en el cual el motivo alquilo que está sustituido con el grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren en especial los grupos aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo, etilaminometilo, 2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, dietilaminometilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-(dietilamino)propilo, bencilaminometilo, 2-(bencilamino)etilo y 3-(bencilamino)propilo.
Un grupo preferido de sustituyentes de Grupo de sustituyentes \gamma es un Grupo de sustituyentes \gamma^{1} que consiste en grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxiimino menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi menores, grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo menores, grupos arilo y grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
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Los "ésteres y otros derivados" son compuestos en los cuales un grupo funcional (por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino o un grupo sulfonamida) de dicho compuesto de la presente invención se modifica mediante la adición de un grupo protector utilizando las técnicas convencionales bien conocidas en el campo de la técnica.
En los casos en los cuales el compuesto de la presente invención incluye, por ejemplo, un grupo hidroxilo, tales "ésteres y otros derivados" se pueden obtener protegiendo dicho grupo hidroxilo con un grupo protector general o un grupo protector que puede ser eliminado mediante un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo.
El grupo protector general al que se ha hecho referencia anteriormente es un grupo protector que se puede eliminar mediante un proceso químico como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotólisis. Algunos ejemplos preferidos de tales grupos protectores generales incluyen los siguientes:
(i) grupos acilo alifáticos (preferiblemente grupos acilo alifáticos menores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono), algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos alcanoílo como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo y heneicosanoílo,
grupos alquilcarbonilo halogenados, como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo,
grupos alcoxialquilcarbonilo menores, como el grupo metoxiacetilo, y
grupos alquilcarbonilo insaturados, como los grupos acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2-butenoílo;
(ii) grupos acilo aromáticos, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos arilcarbonilo, como los grupos benzoílo, \alpha-naftoílo y \beta-naftoílo,
grupos arilcarbonilo halogenados, como los grupos 2-bromobenzoílo, 4-clorobenzoílo y 2,4,6-trifluorobenzoílo,
grupos arilcarbonilo alquilados menores, como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo,
grupos arilcarbonilo alcoxilados menores, como el grupo 4-anisoílo,
grupos arilcarbonilo nitrados, como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo,
grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados menores, como los grupos 2-(metoxicarbonil)benzoílo, y
grupos arilcarbonilo arilados, como el grupo 4-fenilbenzoílo;
(iii) grupos alcoxicarbonilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos alcoxicarbonilo menores, como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y isobutoxicarbonilo, y
grupos alcoxicarbonilo menores que están sustituidos con átomos halógenos o grupos tri(alquilo menor)sililo, como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo
(iv) grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, como los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
(v) grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, como los grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo;
(vi) grupos sililo, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos tri(alquilo menor)sililo, como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo y triisopropilsililo, y
grupos tri(alquilo menor)sililo que están sustituidos con uno o dos grupos arilo como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
(vii) grupos alcoximetilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen
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grupos alcoximetilo menores, como los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo,
grupos alcoximetilo menores alcoxilados, como el grupo 2-metoxietoximetilo, y
grupos alcoximetilo menores halogenados, como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi) metilo;
(viii) grupos etilo sustituidos, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos etilo alcoxilados menores, como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi) etilo, y
grupos etilo halogenados, como el grupo 2,2,2-tricloroetilo;
(ix) grupos aralquilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos alquilo menores que están sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo, y
grupos alquilo menores que están sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo en el cual dicho motivo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de entre el grupo consistente en alquilos menores, alcoxilos menores, nitro, halógenos y ciano, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenidifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo;
(x) grupos alqueniloxicarbonilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y
(xi) grupos aralquiloxicarbonilo en los cuales el motivo arilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupos alcoxilo menor y grupos nitro, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitro-benciloxicarbonilo.
El grupo protector que puede ser eliminado por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo es un grupo tal que al ser administrado al cuerpo de un mamífero vivo puede ser eliminado mediante un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) para dar el compuesto desprotegido o una de sus sales. Puede determinarse con facilidad si un éster u otro derivado de un compuesto tiene tal grupo protector. El compuesto bajo investigación se administra vía intravenosa a un animal de prueba, como una rata o un ratón, y a continuación se estudian los fluídos del animal. Si se puede detectar el compuesto desprotegido o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico en los fluídos corporales, el compuesto bajo estudio se considera que es un éster (u otro derivado) aceptable para su uso farmacológico.
Algunos ejemplos preferidos de tales grupos protectores que pueden ser eliminados por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo incluyen los siguientes:
(i) grupos 1-(aciloxi)alquilo menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos 1-(aciloxi alifático menor)alquilo menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloíloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoíloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloíloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoíloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloíloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoíloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloíloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloíloxipentilo y 1-pivaloíloxihexilo,
grupos 1-(cicloalquilcarboniloxi)alquilo menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, y
grupos 1-(aciloxi aromático)alquilo menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos benzoíloximetilo;
(ii) grupos carboniloxialquilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos (alcoxicarboniloxi menores)alquilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos metoxicarbonilo-
ximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo,
isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopen-
tiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-
(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxi-
carboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(buto-
xicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, y
grupos oxodioxolenilmetilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
(iii) grupos ftalidilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo;
(iv) grupos acilo alifáticos menores tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente;
(v) grupos acilo aromáticos tal como se han definido y ejemplificado anteriormente;
(vi) sales semi-éster del ácido succínico;
(vii) sales de ésteres de fosfato;
(viii) residuos formadores de éster de un aminoácido;
(ix) grupos carbamoílo;
(x) grupos carbamoílo que están sustituidos con uno o dos grupos alquilo menores; y
(xi) grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen el grupo pivaloíloximetiloxicarbonilo.
De los grupos protectores anteriores, se prefieren los grupos carboniloxialquilo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) de la presente invención posee un grupo amino, un grupo imino y/o un grupo sulfonamida, el compuesto puede convertirse en un derivado modificando dichos grupos funcionales.
Algunos ejemplos de tales derivados incluyen un derivado amida en el cual un grupo acilo alifático tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente o un grupo acilo aromático tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo amino, un grupo imino y/o un grupo sulfonamida presentes en dicho compuesto de fórmula (I).
Donde el compuesto de fórmula (I) de la presente invención o uno de sus ésteres u otro derivado aceptable para su uso farmacológico tiene un grupo básico, como un grupo amino, el compuesto puede convertirse en una sal haciéndolo reaccionar con un ácido, y en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención o uno de sus ésteres u otro derivado aceptable para su uso farmacológico tenga un grupo ácido, como un grupo sulfonamida, el compuesto puede convertirse en una sal haciéndolo reaccionar con una base.
Algunos ejemplos preferidos de las sales formadas con un grupo básico incluyen sales ácidas inorgánicas como sales de ácidos hidrohalogenados (por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros), nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de ácidos orgánicos como alcanosulfonatos menores (por ejemplo metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos), arilsulfonatos (por ejemplo bencenosulfonato o p-toluenosulfonato), acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoácidos como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos.
Algunos ejemplos preferidos de las sales formadas con grupos ácidos incluyen sales metálicas, como sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio, sales de potasio y sales de litio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio), sales de aluminio y sales de hierro; sales de aminas, como sales de aminas inorgánicas (por ejemplo sales de amonio) y sales de aminas orgánicas (por ejemplo sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de ésteres fenilglicinealquilo, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y
aspartatos.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico o uno de sus ésteres u otro derivado aceptable para su uso farmacológico pueden a veces absorber agua al ser expuestos a la atmósfera o cuando se recristalizan para formar un hidrato y tales hidratos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden existir a veces en forma de isómeros geométricos (isómeros cis y trans o isómeros Z- y E) y, cuando dichos compuestos contienen uno o más centros asimétricos, isómeros ópticos. Para los compuestos de la presente invención, cada uno de dichos isómeros se muestra mediante una única fórmula, es decir la fórmula (I). De esta forma, la presente invención incluye tanto los isómeros individuales como sus mezclas en cualquier proporción.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos en las Tablas 1 a 13 a continuación.
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TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 10
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TABLA 11
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TABLA 12
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TABLA 13
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238
En las tablas anteriores, se utilizan las siguientes abreviaturas:
Alil representa alilo,
Bn representa bencilo,
Bu representa butilo,
Et representa etilo,
Me representa metilo,
Ph representa fenilo,
Phet representa fenetilo,
Pr representa propilo,
Pym representa pirimidinilo
Pyr representa piridilo,
-CH_{2} representa metilidenilo,
-CHMe representa etilidenilo,
-CHEt representa propilidenilo,
-C(Me)_{2} representa isopropilidenilo,
-CHPr representa butilidenilo, y
-CHPh representa bencilidenilo.
Cuando la columna R^{5} de la tabla 1, tabla 2, tabla 5, tabla 6, tabla 7, tabla 8, tabla 11 y tabla 12 representa sólo "-", ello significa que R^{5} es un átomo de hidrógeno.
Además, "anillo 1" a "anillo 37" en la columna A de la tabla 11, tabla 12 y tabla 13 indica el siguiente anillo.
239 
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240
En las Tablas 1 a 13 anteriores, algunos ejemplos de compuestos preferidos incluyen los compuestos con los nos. de compuesto:
1-1, 1-6 a 1-8, 1-11, 1-15 a 1-24, 1-27, 1-38, 1-41 a 1-43, 1-45 a 1-47, 1-154, 1-159 a 1-161, 1-164, 1-168 a 1-177, 1-180, 1-191, 1-194 a 1-196, 1-198 a 1-200, 1-307, 1-312 a 1-314, 1-317, 1-321 a 1-330, 1-333, 1-344, 1-347 a 1-349, 1-351 a 1-353, 1-358, 1-363, 1-368, 1-372 a 1-374, 1-376, 1-378 a 1-380, 1-384, 1-395, 1-398 a 1-400, 1-402, 1-409, 1-414, 1-419, 1-423 a 1-425, 1-427, 1-429 a 1-431, 1-435, 1-446, 1-449 a 1-451, 1-453, 1-460, 1-465 a 1-467, 1-470, 1-474 a 1-483, 1-486, 1-497, 1-500 a 1-502, 1-504 a 1-506, 1-613, 1-618 a 1-620, 1-623, 1-627 a 1-636, 1-639, 1-650, 1-653 a 1-655, 1-657 a 1-659, 1-766, 1-771 a 1-773, 1-776, 1-780 a 1-789, 1-792, 1-803, 1-806 a 1-808, 1-810 a 1-812, 1-919, 1-924 a 1-926, 1-929, 1-933 a 1-942, 1-945, 1-956, 1-959 a 1-961, 1-963 a 1-965, 1-970, 1-975, 1-980, 1-984, 1-985, 1-990 a 1-992, 1-996, 1-1010 a 1-1012, 1-1014, 1-1021, 1-1026, 1-1031, 1-1035, 1-1036, 1-1041 a 1-1043, 1-1047, 1-1072, 1-1082, 1-1092, 1-1102, 1-1112, 1-1122, 1-1132, 1-1142, 1-1152, 1-1162, 1-1172, 1-1182, 1-1192, 1-1202, 1-1212, 1-1222, 1-1232, 1-1242, 1-1252 a 1-1268, 1-1275 a 1-1280, 1-1283 a 1-1290, 1-1292, 1-1293, 1-1321 a 1-1325, 1-1328 a 1-1337, 1-1340 a 1-1351, 1-1452 a 1-1456, 1-1459 a 1-1468, 1-1475 a 1-1480, 1-1483 a 1-1490, 1-1492, 1-1493, 1-1521 a 1-1525, 1-1528 a 1-1537, 1-1540 a 1-1551, 1-1652 a 1-1666,
2-1, 2-6 a 2-8, 2-11, 2-15 a 2-24, 2-27, 2-38, 2-41 a 2-43, 2-45 a 2-47, 2-52, 2-57, 2-62, 2-66 a 2-68, 2-72 a 2-74, 2-78, 2-89, 2-92 a 2-94, 2-96, 2-103, 2-108, 2-113, 2-117 a 2-119, 2-121, 2-123 a 2-125, 2-129, 2-140, 2-143 a 2-145, 2-147, 2-154, 2-164, 2-174, 2-184, 2-194, 2-204, 2-214, 2-224, 2-234, 2-244 a 2-248, 2-251 a 2-260, 2-267 a 2-272, 2-275 a 2-282, 2-284, 2-285, 2-313 a 2-317, 2-320 a 2-329, 2-332 a 2-343, 2-444 a 2-450,
3-5 a 3-7, 3-10, 3-14 a 3-23, 3-26, 3-37, 3-40 a 3-42, 3-51 a 3-53, 3-56, 3-60 a 3-69, 3-72, 3-83, 3-86 a 3-88,
4-5 a 4-7, 4-10, 4-14 a 4-23, 4-26, 4-37, 4-40 a 4-42,
5-2 a 5-4, 5-7, 5-18, 5-21 a 5-23, 5-25 a 5-27, 5-33 a 5-35, 5-38, 5-49, 5-52 a 5-58, 5-63, 5-64,
6-2 a 6-4, 6-7, 6-18, 6-21 a 6-27, 6-32,
7-1, 7-15, 7-16, 7-23, 7-27, 7-52, 7-66, 7-67, 7-74, 7-78, 7-503 a 7-516,
8-1, 8-15, 8-16, 8-23, 8-27, 8-252 a 8-258,
9-1 a 9-7, 9-12 a 9-18, 9-23, 9-24,
10-1 a 10-7,
11-13 a 11-18, 11-87 a 11-92, 11-124 a 11-129, 11-161 a 11-166, 11-198 a 11-203, 11-235 a 11-240, 11-272 a 11-277, 11-309 a 11-314, 11-346 a 11-351, 11-383 a 11-388, 11-420 a 11-425, 11-457 a 11-462, 11-494 a 11-499, 11-531 a 11-536, 11-568 a 11-573, 11-605 a 11-610, 11-642 a 11-647, 11-679 a 11-684, 11-716 a 11-721, 11-753 a 11-758, 11-790 a 11-795, 11-827 a 11-832, 11-864 a 11-869, 11-901 a 11-906, 11-938 a 11-943, 11-975 a 11-980, 11-1012 a 11-1017, 11-1049 a 11-1054, 11-1086 a 11-1091, 11-1123 a 11-1128, 11-1160 a 11-1165,
12-13 a 12-18, 12-87 a 12-92, 12-124 a 12-129, 12-161 a 12-166, 12-198 a 12-203, 12-235 a 12-240, 12-272 a 12-277, 12-309 a 12-314, 12-346 a 12-351, 12-383 a 12-388, 12-420 a 12-425, 12-457 a 12-462, 12-494 a 12-499, 12-531 a 12-536, 12-568 a 12-573, 12-605 a 12-610, 12-642 a 12-647, 12-679 a 12-684, 12-716 a 12-721, 12-753 a 12-758, 12-790 a 12-795, 12-827 a 12-832, 12-864 a 12-869, 12-901 a 12-906, 12-938 a 12-943, 12-975 a 12-980, 12-1012 a 12-1017, 12-1049 a 12-1054, 12-1086 a 12-1091, 12-1123 a 12-1128, 12-1160 a 12-1165,
13-13 a 13-18, 13-87 a 13-92, 13-124 a 13-129, 13-161 a 13-166, 13-198 a 13-203, 13-235 a 13-240, 13-272 a 13-277, 13-309 a 13-314, 13-346 a 13-351, 13-383 a 13-388, 13-420 a 13-425, 13-457 a 13-462, 13-494 a 13-499, 13-531 a 13-536, 13-568 a 13-573, 13-605 a 13-610, 13-642 a 13-647, 13-679 a 13-684, 13-716 a 13-721, 13-753 a 13-758, 13-790 a 13-795, 13-827 a 13-832, 13-864 a 13-869, 13-901 a 13-906, 13-938 a 13-943, 13-975 a 13-980, 13-1012 a 13-1017, 13-1049 a 13-1054, 13-1086 a 13-1091, 13-1123 a 13-1128 y 13-1160 a 13-1165.
Algunos ejemplos de compuestos más preferidos incluyen los compuestos de nos. de compuesto:
1-1, 1-6 a 1-8, 1-11, 1-15, 1-16, 1-21 a 1-23, 1-27, 1-41 a 1-43, 1-45, 1-154, 1-159 a 1-161, 1-164, 1-168, 1-169, 1-174 a 1-176, 1-180, 1-194 a 1-196, 1-198, 1-307, 1-312 a 1-314, 1-317, 1-321, 1-322, 1-327 a 1-329, 1-333, 1-347 a 1-349, 1-351, 1-358, 1-409, 1-460, 1-465 a 1-467, 1-470, 1-474, 1-475, 1-480 a 1-482, 1-486, 1-500 a 1-502, 1-504, 1-613, 1-618 a 1-620, 1-623, 1-627, 1-628, 1-633 a 1-635, 1-639, 1-653 a 1-655, 1-657, 1-766, 1-771 a 1-773, 1-776, 1-780, 1-781, 1-786 a 1-788, 1-792, 1-806 a 1-808, 1-810, 1-919, 1-924 a 1-926, 1-929, 1-933, 1-934, 1-939 a 1-941, 1-945, 1-959 a 1-961, 1-963, 1-1252 a 1-1268, 1-1275 a 1-1280, 1-1321 a 1-1325, 1-1340 a 1-1351, 1-1452 a 1-1456, 1-1459 a 1-1468, 1-1475 a 1-1480, 1-1521 a 1-1525, 1-1540 a 1-1551, 1-1652 a 1-1666,
2-1, 2-6 a 2-8, 2-11, 2-15, 2-16, 2-21 a 2-23, 2-27, 2-41 a 2-43, 2-45, 2-52, 2-103, 2-154, 2-164, 2-174, 2-184, 2-194, 2-204, 2-214, 2-224, 2-234, 2-244 a 2-248, 2-251 a 2-260, 2-267 a 2-272, 2-313 a 2-317, 2-332 a 2-343, 2-444 a 2-450,
3-5 a 3-7, 3-10, 3-14, 3-15, 3-20 a 3-22, 3-26, 3-40 a 3-42, 3-51 a 3-53, 3-56, 3-60, 3-61, 3-66 a 3-68, 3-72, 3-86 a 3-88,
4-5 a 4-7, 4-10, 4-14, 4-15, 4-20 a 4-22, 4-26, 4-40 a 4-42,
5-2 a 5-4, 5-7, 5-21 a 5-23, 5-25, 5-33 a 5-35, 5-38, 5-52 a 5-54, 5-56, 5-63, 5-64,
6-2 a 6-4, 6-7, 6-21 a 6-23, 6-25, 6-32,
7-1, 7-52, 7-503 a 7-516,
8-1, 8-252 a 8-258,
9-1, 9-2, 9-6, 9-7, 9-12, 9-13, 9-17, 9-18, 9-23, 9-24,
10-1, 10-2, 10-6, 10-7,
11-13 a 11-15, 11-87, 11-88, 11-124, 11-125, 11-161, 11-162, 11-198, 11-199, 11-235, 11-236, 11-272, 11-273, 11-309, 11-310, 11-346, 11-347, 11-383, 11-384, 11-420, 11-421, 11-457, 11-458, 11-494, 11-495, 11-531, 11-532, 11-568, 11-569, 11-605, 11-606, 11-642, 11-643, 11-679, 11-680, 11-716, 11-717, 11-753, 11-754, 11-790, 11-791, 11-827, 11-828, 11-864, 11-865, 11-901, 11-902, 11-938, 11-939, 11-975, 11-976, 11-1012, 11-1013, 11-1049, 11-1050, 11-1086, 11-1087, 11-1123, 11-1124, 11-1160, 11-1161,
12-13 a 12-15, 12-87, 12-88, 12-124, 12-125, 12-161, 12-162, 12-198, 12-199, 12-235, 12-236, 12-272, 12-273, 12-309, 12-310, 12-346, 12-347, 12-383, 12-384, 12-420, 12-421, 12-457, 12-458, 12-494, 12-495, 12-531, 12-532, 12-568, 12-569, 12-605, 12-606, 12-642, 12-643, 12-679, 12-680, 12-716, 12-717, 12-753, 12-754, 12-790, 12-791, 12-827, 12-828, 12-864, 12-865, 12-901, 12-902, 12-938, 12-939, 12-975, 12-976, 12-1012, 12-1013, 12-1049, 12-1050, 12-1086, 12-1087, 12-1123, 12-1124, 12-1160, 12-1161,
\newpage
13-13 a 13-15, 13-87, 13-88, 13-124, 13-125, 13-161, 13-162, 13-198, 13-199, 13-235, 13-236, 13-272, 13-273, 13-309, 13-310, 13-346, 13-347, 13-383, 13-384, 13-420, 13-421, 13-457, 13-458, 13-494, 13-495, 13-531, 13-532, 13-568, 13-569, 13-605, 13-606, 13-642, 13-643, 13-679, 13-680, 13-716, 13-717, 13-753, 13-754, 13-790, 13-791, 13-827, 13-828, 13-864, 13-865, 13-901, 13-902, 13-938, 13-939, 13-975, 13-976, 13-1012, 13-1013, 13-1049, 13-1050, 13-1086, 13-1087, 13-1123, 13-1124, 13-1160 y 13-1161.
Entre los ejemplos aún más preferidos de compuestos se incluyen los compuestos de nos. compuesto:
1-1, 1-6 a 1-8, 1-11, 1-154, 1-159 a 1-161, 1-164, 1-168, 1-169, 1-176, 1-180, 1-198, 1-307, 1-312 a 1-314, 1-317, 1-321, 1-322, 1-329, 1-333, 1-351, 1-460, 1-465 a 1-467, 1-470, 1-474, 1-475, 1-482, 1-486, 1-504, 1-613, 1-618 a 1-620, 1-623, 1-627, 1-628, 1-635, 1-639, 1-657, 1-766, 1-771 a 1-773, 1-776, 1-780, 1-781, 1-788, 1-792, 1-810, 1-919, 1-924 a 1-926, 1-929, 1-933, 1-934, 1-941, 1-945, 1-963, 1-1252 a 1-1256, 1-1340 a 1-1351, 1-1452 a 1-1456, 1-1540 a 1-1551, 1-1652 a 1-1666,
2-1, 2-6 a 2-8, 2-11, 2-15, 2-16, 2-23, 2-27, 2-45, 2-244 a 2-248, 2-332 a 2-343, 2-444 a 2-450,
3-5 a 3-7, 3-10, 3-14, 3-15, 3-22, 3-26, 3-51 a 3-53, 3-56, 3-60, 3-61, 3-68, 3-72,
4-5 a 4-7, 4-10, 4-14, 4-15, 4-22, 4-26,
5-2 a 5-4, 5-7, 5-25, 5-33 a 5-35, 5-38, 5-56, 5-63, 5-64,
6-2 a 6-4, 6-7, 6-25, 6-32,
7-1, 7-503 a 7-516,
8-252 a 8-258,
9-23, 9-24,
11-15,
12-15 y
13-15.
De los anteriores, los compuestos preferidos son los siguientes:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol, y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
En la tabla 1, tabla 3, tabla 5, tabla 7 y tabla 9, se describen compuestos en los cuales R^{4} es un átomo de hidrógeno. Estos compuestos tienen tautómeros como los que se muestran a continuación.
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241
Los ejemplos de los compuestos que se muestran en la tabla 1, tabla 3, tabla 5, tabla 7 y tabla 9 anteriores pretenden englobar ambos compuestos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los compuestos (I) de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos que se describen a continuación.
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Método A
El método A es un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) en el cual R^{3} está unido a un átomo de carbono del grupo cíclico A.
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242 
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En las fórmulas anteriores, A, R^{1} y R^{2} son tal como se ha definido anteriormente,
el grupo cíclico Hy representa un grupo de fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) donde la línea de puntos es un enlace sencillo, y
el grupo cíclico Hy' representa un grupo de fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) donde la línea de puntos es un enlace doble.
en el Paso 1, se prepara un compuesto cíclico bromado (2) mediante la bromación de un compuesto cíclico (1) con un reactivo de bromación (por ejemplo, N-bromosuccinimida, etc.).
en el Paso 2, un compuesto (Ia) de la presente invención se prepara mediante la litiación del compuesto cíclico bromado (2) y haciéndolo reaccionar a continuación con una cetona heterociclilo (3).
Cada una de las reacciones en el Paso 1 y Paso 2 se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle en Brian L. Bray y otros, J. Org. Chem., 55, 6317-6328 (1990).
De forma alternativa, el compuesto (Ia) se puede preparar mediante la litiación directa del compuesto cíclico (1) de forma similar al procedimiento descrito en L.Revesz y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1261-1264 (2000) y el compuesto así obtenido se hace reaccionar con la cetona heterociclilo (3).
en el Paso 3, un compuesto (Ib) de la presente invención se prepara sometiendo el compuesto (Ia) de la presente invención a una reacción de deshidratación.
La reacción de deshidratación normalmente se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador ácido como ácido sulfúrico, un catalizador sólido como alúmina o un reactivo de halogenación como cloruro de tionilo [estas reacciones se describen en detalle, por ejemplo, en G. H. Coleman & H. F. Johnstone, Org. Synth., I, 183 (1941), R. L. Sawyer & D. W. Andrus, Org. Synth., III, 276 (1955) y J. S. Lomas y otros, Tetrahedron Lett., 599 (1971)].
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De forma alternativa, la reacción de deshidratación de este Paso se puede conseguir mediante una reacción que utilice un trialquilsilano, como trietilsilano, tripropilsilano o tributilsilano, y ácido trifluoroacético, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., 91, 2967-2972
(1969).
en el Paso 4, un compuesto (Ic) de la presente invención se prepara por reducción del doble enlace del compuesto (Ib) de la presente invención.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo de acuerdo a un método similar al descrito en detalle en S. M. Kerwin y otros, J. Org. Chem., 52, 1686 (1987) y T. Hudlicky y otros, J. Org. Chem., 52, 4641 (1987).
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Método B
El método B es un método para la preparación de un compuesto en el cual el grupo cíclico A es un grupo pirazol o un grupo imidazol en el cual R^{3} está unido al átomo de nitrógeno.
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En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente, y
el grupo cíclico A' representa un pirazol que tiene un sustituyente R^{4} o un grupo imidazol que tiene un sustituyente R^{4} tal como se ha descrito en la definición de A y
L representa un grupo saliente.
El grupo saliente en la definición de L es un grupo que es capaz de salir en forma de residuo nucleofílico. Algunos ejemplos incluyen átomos halógenos como flúor, cloro, bromo y yodo, grupos alcanosulfoniloxi menores como metanesulfoniloxi y grupos etanosulfoniloxi, grupos halógenoalcano menor sulfoniloxi como grupos trifluorometanosulfoniloxi y pentafluoroetanosulfoniloxi, y grupos arilsulfoniloxi como grupos bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-nitrobencenosulfoniloxi. De estos, se prefieren los átomos halógenos, y se prefieren en particular los átomos de bromo.
en el Paso 5, un compuesto (Id) de la presente invención se prepara haciendo reaccionar un compuesto (4) con un compuesto heterociclilo (5). Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados que pueden utilizarse incluyen: alcoholes como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes polares apróticos como dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; e hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano, de los cuales se prefieren los alcoholes, y se prefieren en especial el metanol y el etanol.
Algunos ejemplos de las bases que pueden utilizarse incluyen: alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxidos de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, de los cuales se prefieren las aminas, y se prefieren especialmente trietilamina, piridina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
De forma alternativa, el grupo cíclico A es un grupo pirazol o imidazol, donde su átomo de nitrógeno está sustituido con un sustituyente (el sustituyente es un grupo tal como se ha definido en R^{1}, R^{2} y R^{3} excepto un átomo de hidrógeno), el sustituyente deseado se puede introducir de acuerdo a una reacción parecida a la descrita anteriormente en el método B.
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Método C
El método C es otro método para la preparación de un compuesto de fórmula general (Id) donde grupo cíclico A' es un grupo imidazol.
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En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente.
en el Paso 6, se prepara un compuesto imina (8) mediante una reacción de condensación por deshidratación de un compuesto amino (6) y un compuesto aldehído (7).
En el Paso 7, se prepara un compuesto (Ie) de la presente invención haciendo reaccionar el compuesto imina (8) con un compuesto isocianuro (9).
Cada una de las reacciones en el Paso 6 y Paso 7 se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle en WO 97/23479, WO 97/25046, WO 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591 y J. L. Adams y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3111-3116 (1998).
En el compuesto (I) de la presente invención, un compuesto (If) en el cual R^{2} es un grupo heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y está sustituido con un grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} se pueden preparar mediante el método D que se muestra a continuación.
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Método D
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En las fórmulas anteriores, A, R^{1}, R^{3}, R^{a} y R^{b} son tal como se ha definido anteriormente,
L' representa un grupo saliente,
el grupo -R^{2'}-L' es un grupo que consiste en un grupo heteroarilo, donde dicho grupo heteroarilo tiene al menos un átomo de nitrógeno, y un grupo saliente (grupo L') (por ejemplo, 2-metanesulfonilpirimidin-4-ilo, 2-metanesulfonilpiridin-4-ilo, etc.) y
dicho grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno es el mismo grupo definido en R^{2} como un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno.
El grupo saliente tal como se ha definido por L' es un grupo similar a los grupos salientes definidos y ejemplificados anteriormente en la definición de L; un grupo alquilsulfonilo menor como un grupo metanesulfonilo, etanosulfonilo, propanesulfonilo o butanesulfonilo; o un grupo arilsulfonilo como un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y p-nitrobencenosulfonilo. De estos, se prefiere un grupo alquilsulfonilo menor, y el más preferido es un grupo metanosulfonilo.
En el Paso 8, el compuesto (If) de la presente invención se prepara haciendo reaccionar un compuesto (10) con un compuesto amina (11) para reemplazar el grupo saliente con un grupo de fórmula -NR^{a}R^{b}. Este Paso se lleva a cabo utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Paso 5 anterior.
Los compuestos que pueden utilizarse como materiales iniciales en el Método A al método D anteriores, es decir, los compuestos (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9) y (11), son compuestos conocidos o bien son compuestos que se pueden obtener fácilmente mediante el tratamiento de compuestos conocidos de acuerdo a métodos conocidos. El compuesto (10) se puede sintetizar fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante reacciones similares a las descritas en el Método A hasta el Método D anteriores.
Por ejemplo, en relación a un compuesto (1):
un compuesto en el cual A es un anillo de benceno que tiene tres sustituyentes R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en D. J. P. Pinto y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912 (1996), D. J. P. Pinto y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 919-924 (1999), M. B. Norton y otros, J. Med. Chem., 39, 1846-1856 (1996),
WO 96/10012, WO 96/26921, WO 96/16934 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de piridina que tiene dos sustituyentes R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en R. W. Friesen y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 2777-2782 (1998) y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de piridazina que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de pirimidina que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en WO 00/31065 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de furano que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en USP 6048880 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en WO 94/26731, Y. Leblanc y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2123-2128 (1995), S. R. Bertenshaw y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2919-2922 (1995), D. J. P. Pinto y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912 (1996), WO 95/00501 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en WO 00/31063, WO 99/58523, WO 00/39116, WO 95/31451 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en I. K. Khanna y otros, J. Med. Chem., 40, 1634-1647 (1997), WO 93/14081, WO 97/23479, WO 97/25046, WO 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591, J. L. Adams y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3111-3116 (1998), y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de isoxazol se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa de Número de Publicación 2000-86657 y similares,
y
un compuesto en el cual A es un anillo de isotiazol se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en WO 95/00501 y similares.
De forma alternativa, el compuesto (3) se puede preparar de acuerdo a los Métodos E a I que se describen a continuación y el compuesto (5) se puede preparar de acuerdo al método L que se describen a continuación.
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Método E
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246 
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En las fórmulas anteriores, B, L, R^{5} y m son tal como se ha definido anteriormente, y
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente.
En el Paso 9, se prepara un compuesto diéster amina cíclico (14) mediante la condensación de un compuesto éster de aminoácido cíclico (12) con un compuesto éster de ácido carboxílico (13) que tiene un grupo saliente (L).
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados que pueden utilizarse incluyen: alcoholes como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes polares apróticos como dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; e hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano.
Algunos ejemplos de la base que puede utilizarse incluyen: alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
A continuación, el compuesto diéster amina cíclico (14) se convierte en un compuesto éster ceto (compuesto (15) y/o compuesto (16)) utilizando una reacción de Dieckmann (en el Paso 10), y el producto(s) así obtenido se hidroliza a continuación y, sucesivamente, se descarboxila para preparar el/los compuesto(s) aminocetona cíclico deseado(s) (compuesto (17) y compuesto (18)) (en los Pasos 11 y 12).
Las reacciones en los Pasos 10 a 12 se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en J. R. Harrison y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631, y por ejemplo, los Pasos 11 y 12 se pueden llevar a cabo como sigue.
Las reacciones de los Pasos 11 y 12 se llevan a cabo normalmente en presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de un ácido o una base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados incluyen agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico (algunos ejemplos de los cuales incluyen: hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol y t-butanol; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo), de los cuales se prefieren agua, una mezcla de agua y un alcohol y una mezcla de agua y un éter.
El ácido a utilizar no está limitado de ninguna forma en particular mientras que sea uno que se pueda utilizar normalmente como ácido en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético; y ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico, de los cuales se prefieren los ácidos minerales y los ácidos carboxílicos, y los más preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico y ácido acético. La reacción de hidrólisis se acelera mediante la adición de un
ácido.
La base a utilizar no está limitada de ninguna forma en particular mientras que sea una que se pueda utilizar normalmente en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de los cuales se prefieren los hidróxidos de metales alcalinos, y se prefieren en especial el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
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Método F
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247 
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En las fórmulas anteriores, R^{5} es tal como se ha definido anteriormente,
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente,
R^{10} y R^{11} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o R^{10} y R^{11} juntos forman un grupo alquileno menor tal como se ha definido anterior-
mente,
W representa un grupo alquileno menor que está sustituido con de 1 a 3 grupos R^{5}, en el cual dicho grupo alquileno puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos o grupos seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre, grupos SO y -SO_{2}, y
el grupo cíclico que contiene W que se muestra en las fórmulas generales (22) y (23) es un grupo que corresponde al grupo cíclico B que no está sustituido o bien está sustituido con de 1 a 3 grupos R^{5}.
El Paso 13 y el Paso 14 se pueden llevar a cabo de forma similar a las reacciones descritas en detalle en O. Pollet y otros, Heterocycles, 43, 1391 (1996) o Anet y otros, Austral. J. Scient. Res., <A-3, 635-640 (1950).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Método G
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248 
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En las fórmulas anteriores, B y R^{5} son tal como se ha definido anteriormente,
R^{12} representa un grupo protector amino,
Hal representa un átomo de halógeno (preferiblemente, es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), y
Y representa un grupo halógenocarbonilo (por ejemplo, -CO-Cl, -CO-Br o -CO-I), un grupo N-(alcoxi menor)-N-(alquilo menor)carbamoílo (algunos ejemplos de tales grupos incluyen los grupos N-metoxi-N-metilcarbamoílo, N-etoxi-N-metilcarbamoílo y N-etil-N-metoxicarbamoílo) o un grupo ciano.
El grupo protector amino en la definición de R^{12} puede ser cualquier grupo protector de un grupo amino que se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos ejemplos de grupos protectores amino apropiados incluyen grupos acilo alifáticos tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos acilo aromáticos tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos sililo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos aralquilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos alcoxicarbonilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos alqueniloxicarbonilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente y grupos aralquiloxicarbonilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente.
En el Paso 15, se prepara un derivado cetona \alpha,\beta-insaturado (26) haciendo reaccionar un derivado de aminoácido cíclico (24) con un reactivo de Grignard de una olefina (25). Las reacciones de este tipo son bien conocidas para la preparación de cetonas a partir de derivados de ácidos carboxílicos y reactivos de Grignard, y puede utilizarse cualquier reacción conocida de este tipo; por ejemplo, se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos descrito en detalle en H. R. Snyder y otros, Org. Synth., III, 798 (1955); J. Cason y otros, J. Org. Chem., 26, 1768 (1961); G. H. Posner y otros, J. Am. Chem. Soc., 94, 5106 (1972); y G. H. Posner, Org. React., 19, 1
(1972).
A continuación, el grupo protector de nitrógeno (R^{12}) en el derivado de cetona \alpha,\beta-insaturado (26) se elimina para dar un intermedio desprotegido (27) (en el Paso 16), que a continuación se cicla (en el Paso 17) para dar el compuesto aminocetona cíclico deseado (28). En el Paso 16, la reacción de desprotección utilizada puede ser cualquiera de las utilizadas normalmente en síntesis orgánica (algunos ejemplos de los cuales se describen en T. W. Greene y otros, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.). Preferiblemente, la reacción de desprotección se lleva a cabo en condiciones neutras o ácidas. Después de la reacción de desprotección, el producto resultante (27) se cicla inmediatamente para dar el compuesto aminocetona deseado (28). En el Paso 16, donde la reacción de desprotección se lleva a cabo en condiciones ácidas, el compuesto aminocetona (28) se prepara sin otra reacción adicional mediante la neutralización de la mezcla de reacción.
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Método H
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249 
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En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{12} y m son tal como se ha definido anteriormente, y
L'' representa un grupo saliente tal como se ha definido por L, un grupo alquilsulfonilo menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, un grupo arilsulfonilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente o un grupo halógeno alquilsulfonilo menor (algunos ejemplos de dicho grupo incluyen los grupos trifluorometanesulfonilo y pentafluoroetanosulfonilo).
Los Pasos 18 y 19 comprenden la eliminación en primer lugar del grupo protector amino (R^{12}) de una cetona (29), donde el grupo saliente tiene que dar un intermedio desprotegido (30), y a continuación la ciclación de dicho intermedio para producir el compuesto aminocetona deseado (31). Estos pasos se pueden llevar a cabo de forma similar a las reacciones descritas anteriormente en los Pasos 16 y 17.
El compuesto (29) utilizado como material inicial en este método es o un compuesto conocido o bien se puede preparar a partir de un compuesto conocido utilizando métodos conocidos [por ejemplo, los métodos descritos en S. W. Goldstein y otros, J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992); y B. Achille y otros, J. Comb. Chem., 2, 337-340
(2000)].
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Método I
250
En las fórmulas anteriores, R^{5}, R^{12} y B son tal como se ha definido anteriormente,
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y
R^{14} y R^{15} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente, o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que incluye un átomo de nitrógeno en el anillo y que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionados de entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; algunos ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
El grupo protector carboxilo en la definición de R^{13} puede ser cualquier grupo protector para un grupo carboxilo que se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos ejemplos de grupos protectores de carboxilo apropiados incluyen grupos alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, grupos alquenilo menores tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente, y grupos aralquilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente; se prefieren los grupos alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente y los grupos aralquilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente.
Los Pasos 20 y 21 comprenden en primer lugar la eliminación del grupo protector (R^{12}) de un \alpha-cetoácido (32) que tiene un grupo saliente que da un intermedio desprotegido (33), y a continuación ciclar dicho intermedio para dar la cetolactama deseada (34). Estos pasos se pueden llevar a cabo de forma similar a las reacciones descritas anteriormente en los Pasos 16 y 17.
En el Paso 22, se prepara un compuesto enaminolactama cíclico (36) haciendo reaccionar la cetolactama (34) con una amina secundaria (35). Se puede utilizar cualquiera de las técnicas utilizadas normalmente en el campo de la química sintética orgánica para la preparación de derivados de tipo enamina. Por ejemplo, este Paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en G. Stork y otros, J. Am, Chem. Soc., 85, 207 (1963) o como los que se describen a continuación.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de un ácido.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados incluyen hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol y t-butanol; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo, de los cuales se prefieren los éteres.
El ácido a utilizar no está limitado de forma particular, y algunos ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico. De estos, se prefieren el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico y el ácido p-toluenosulfónico.
La reacción de este Paso se puede llevar a cabo de forma eficaz mediante la eliminación del agua producida durante la reacción utilizando tamices moleculares o un separador de agua (por ejemplo, un separador de agua Dean Stark que se puede adquirir de Aldrich).
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
En el Paso 23, se produce una enamina cíclica (37) reduciendo la enaminolactama cíclica (36). Se puede utilizar cualquiera de las técnicas utilizadas normalmente en el campo de la química sintética orgánica para llevar a cabo las reacciones de reducción. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en S. Cortes y otros, J. Org. Chem., 48, 2246 (1983); Y. Tsuda y otros, Synthesis, 652 (1977); H. C. Brown y otros, J. Am. Chem. Soc., 86, 3566 (1964) y R. J. Sundberg y otros, J. Org. Chem., 46, 3730 (1981), o de forma alternativa, puede realizarse como se describe a continuación.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un agente reductor.
Algunos ejemplos del reactivo reductor a utilizar incluyen hidruros como borohidruros de metales alcalinos, por ejemplo borohidruro de sodio y borohidruro de litio, y hidruros de aluminio por ejemplo hidruro de aluminio y litio, y hidruro de trietoxialuminio y litio; una combinación de un ácido de Lewis como cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño o tetracloruro de titanio y un hidruro tal como se ha definido anteriormente; y compuestos de boro como diborano, de los cuales se prefiere el hidruro de aluminio y litio.
En la reacción de reducción, se pueden utilizar disolventes no polares, algunos ejemplos preferidos de los cuales incluyen: hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano, de los cuales se prefieren los éteres.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
En el Paso 24, la aminocetona cíclica deseada (38) se obtiene por hidrólisis de la enamina cíclica (37). Esta reacción se lleva a cabo poniendo en contacto la enamina cíclica (37) con agua en presencia o ausencia de un disolvente con o sin la adición de un ácido o base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados incluyen agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico (algunos ejemplos de los cuales incluyen: hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol y t-butanol; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo), de los cuales se prefieren agua, una mezcla de agua y un alcohol y una mezcla de agua y un éter.
El ácido a utilizar no está limitado de ninguna forma en particular mientras que sea uno de los que se pueden utilizar normalmente como ácido en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético; y ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico. La reacción de hidrólisis se ve acelerada por la adición de un ácido. De estos, se prefieren el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido acético.
La base a utilizar no está limitada de ninguna forma en particular mientras que sea una que se pueda utilizar como base en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxidos de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. De estos, se prefieren el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
El compuesto (36), que es un intermedio en la preparación de las aminocetonas cíclicas (38) también se puede fabricar mediante el método J que se muestra a continuación.
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Método J
251
En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{14} y R^{15} son tal como se ha definido anteriormente, y
R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo.
El grupo protector de carboxilo en la definición de R^{16} puede ser cualquier grupo protector para un grupo carboxilo que se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos ejemplos de grupos protectores de carboxilo adecuados incluyen grupos alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente y grupos aralquilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente.
En el Paso 25, se fabrica un compuesto aminodiéster (41) mediante la reacción de un éster de aminoácido cíclico (39) con un derivado del ácido malónico (40) o uno de sus derivados reactivos.
Puede utilizarse cualquiera de las técnicas utilizadas normalmente en el campo de la química sintética orgánica para llevar a cabo las reacciones de amidación, y este Paso se puede realizar, por ejemplo, tal como se describe en (a), (b) y (c) a continuación.
(a) Cuando R^{16} es un átomo de hidrógeno, la reacción se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados incluyen hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol y t-butanol; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; agua; o una mezcla de estos disolventes descritos anteriormente, de los cuales se prefieren los hidrocarburos halogenados, éteres y ésteres, y se prefieren especialmente el diclorometano, el tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
Se puede utilizar cualquiera de los agentes de condensación apropiados que se utilizan normalmente en tales reacciones, y algunos ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y similares.
La base a utilizar no está limitada de forma particular, y algunos ejemplos incluyen alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de las cuales se prefieren las aminas, y se prefieren en particular la trietilamina, piridina y 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
De forma alternativa, cuando R^{16} es un átomo de hidrógeno, la reacción también se puede llevar a cabo mediante la conversión del compuesto (40) en uno de sus derivados reactivos, seguido del procedimiento descrito en (c) a continuación.
(b) Cuando R^{16} es un grupo protector carboxilo (preferiblemente un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente), la reacción se lleva a cabo por calentamiento en presencia o ausencia de un disolvente.
Cuando la reacción se lleva a cabo en un disolvente, se puede utilizar el mismo disolvente descrito en (a). La temperatura de la reacción es entre 30ºC y 100ºC, preferiblemente en un rango de \pm 5ºC del punto de ebullición del disolvente utilizado. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo calentando la mezcla de reacción a reflujo.
Cuando no se utiliza un disolvente en esta reacción, el compuesto deseado se prepara calentando una mezcla de los compuestos (39) y (40).
La temperatura de reacción es desde 30ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 50ºC a 120ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
(c) Cuando se utiliza un derivado reactivo de un compuesto (40), el derivado reactivo puede ser un haluro de ácido, una mezcla de anhídridos de ácido, un éster activado, una amida activa o similares, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base.
El haluro de ácido se prepara mediante la reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de hidrógeno con un reactivo de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares); la mezcla de anhídrido de ácido se prepara mediante la reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de hidrógeno con un haluro de ácido (por ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo o similares); el éster activado se prepara mediante la reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de hidrógeno con un compuesto que contiene un grupo hidroxilo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida o similares) en presencia de un agente de condensación como aquellos descritos en (a) anteriormente; y la amida activa (por ejemplo, una amida Weinreb) se prepara mediante la reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de hidrógeno con una N-(alcoxi menor)-N-(alquilo menor)hidroxilamina (por ejemplo, N-metoxi-N-metilhidroxilamina o similares) en presencia de un agente de condensación como aquellos descritos en (a) anteriormente. Cada una de estas reacciones descritas se puede llevar a cabo bajo las condiciones de reacción utilizadas generalmente en química sintética orgánica para tal tipo de reacciones.
En relación al disolvente, al agente de condensación y a la base, se pueden utilizar los disolventes, agentes de condensación y bases descritos en (a) anteriormente.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
En los Pasos 26 y 27, se prepara una cetolactama (43) llevando a cabo en primer lugar una reacción Dieckman sobre el compuesto diéster amido (41) para dar un éster de una cetolactama (42), seguido de reacciones de hidrólisis y descarboxilación sobre el producto así obtenido. Estos pasos se pueden llevar a cabo de forma similar a como se ha descrito anteriormente en los Pasos 10 y 11.
En el Paso 28, se prepara la enaminolactama cíclica (36) mediante la reacción de la cetolactama (43) con la amina secundaria (35), y la reacción se lleva a cabo de forma similar a como se describe anteriormente en el Paso 22.
El compuesto (42), que es un intermedio en el método J descrito anteriormente, también se puede sintetizar mediante el método K que se muestra a continuación.
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Método K
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252 
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En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{7} y R^{16} son tal como se ha definido anteriormente.
En el Paso 29, se prepara un compuesto monoéster amido (45) mediante la reacción de un aminoácido cíclico (44) con un derivado de ácido malónico (40) o uno de sus derivados reactivos. Este Paso se lleva a cabo de forma similar a como se ha descrito anteriormente en (a), (b) y (c) del Paso 25.
En el Paso 30, el éster de la cetolactama (42) se prepara mediante la condensación intramolecular de un grupo carboxilo y un grupo metileno activo de un compuesto monoéster amido (45). En este paso, el compuesto (45) se usa en la forma no derivatizada o bien después de convertirse primero en uno de sus derivados reactivos.
(a) Cuando el compuesto (45) se usa en la forma no derivatizada, la reacción se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un agente de condensación y con o sin una base.
No existe ninguna restricción en particular sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de disolventes apropiados incluyen hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol y t-butanol; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; agua; o una mezcla de estos disolventes descritos anteriormente, de los cuales se prefieren los hidrocarburos halogenados, los éteres y los ésteres, y se prefieren especialmente el diclorometano, el tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
Se puede utilizar cualquier agente de condensación apropiado que se utilice normalmente en tales reacciones, y algunos ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y similares.
La base a utilizar no está limitada de forma particular, y algunos ejemplos incluyen alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxidos de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de los cuales se prefieren las aminas, y se prefieren especialmente trietilamina, piridina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
(b) Cuando el compuesto (45) se utiliza después de que se haya convertido primero en un a derivado reactivo, algunos ejemplos del derivado reactivo incluyen mezclas de haluros de ácidos mezclas de anhídridos de ácidos, ésteres activados, amidas activas y similares.
Los haluros de ácido se preparan mediante la reacción del compuesto (45) con un reactivo de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares); la mezcla de anhídridos de ácidos se prepara mediante la reacción del compuesto (45) con un haluro de ácido (por ejemplo, metil clorocarbonato, etil clorocarbonato o similares); el éster activado se prepara mediante la reacción del compuesto (45) con un compuesto que contiene un grupo hidroxilo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida o similares) en presencia de un agente de condensación como aquellos descritos anteriormente en (a); y la amida activa (por ejemplo, una amida Weinreb) se prepara mediante la reacción del compuesto (45) con una N-(alcoxi menor)-N-(alquilo menor)hidroxilamina (por ejemplo, N-metoxi-N-metilhidroxilamina o similares) en presencia de un agente de condensación como aquellos descritos anteriormente en (a). Cada una de estas reacciones descritas anteriormente se puede llevar a cabo utilizando las condiciones de reacción que se usan normalmente en química sintética orgánica para tales reacciones.
La ciclación de dicho derivado reactivo normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
En relación al disolvente, al agente de condensación y a la base, se pueden utilizar los disolventes, agentes de condensación y bases descritos anteriormente en (a).
La temperatura de reacción es desde -20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente desde 30 minutos a 12 horas.
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Método L
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253 
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En las fórmulas anteriores, Hy, Hy' y L son tal como se ha definido anteriormente.
En el Paso 31, se prepara un compuesto (3a) mediante la conversión de un grupo hidroxilo de un compuesto (3'), que es un tautómero del heterociclilo (3), en un grupo saliente. Este paso se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (3') con un reactivo de halogenación (por ejemplo, un reactivo de fluoración como trifluoruro de (dietilamino)sulfuro (DAST); un reactivo de cloración como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y trifenilfosfina/tetracloruro de carbono; un reactivo de bromación como ácido bromhídrico, bromuro de tionilo, tribromuro de fósforo y trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; o un agente de yodación como ácido yodhídrico y triyoduro de fósforo), un haluro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo) o un anhídrido sulfónico (por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico).
En el Paso 32, se prepara un alcohol heterociclilo (46) mediante la reducción de la cetona heterociclilo (3). La reacción se lleva a cabo mediante una reacción de reducción utilizando un agente reductor (algunos ejemplos del reactivo reductor a utilizar incluyen reactivos tipo hidruro como borohidruros de metales alcalinos, por ejemplo borohidruro de sodio y borohidruro de litio; hidruros de aluminio por ejemplo hidruro de aluminio y litio e hidruro de trietoxialuminio y litio; hidruro telururo de sodio; e hidruros de aluminio orgánicos, por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio y dihidruro de di(metoxietoxi)aluminio), o por reducción catalítica.
La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle en J. Dale, J. Chem. Soc., 910 (1961) y F. G. Bordwell y otros, J. Org. Chem., 33, 3385 (1968).
En el Paso 33, el compuesto (3a) se prepara mediante la conversión de un grupo hidroxilo de un alcohol heterociclilo (46) en un grupo saliente. Este paso se lleva a cabo de forma similar a como se describe en el Paso 31.
El sustituyente R^{3}, que es uno de los componentes del compuesto de fórmula general (I), puede ser sustituido con diversos sustituyentes (R^{5}). Los sustituyentes R^{5} pueden convertirse en otros sustituyentes en cada uno de los pasos descritos anteriormente. Por ejemplo, el sustituyente R^{5} puede ser convertido, tal como se ilustra a continuación, utilizando métodos convencionales de la síntesis orgánica.
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254 
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En las fórmulas anteriores, R^{a}, R^{b} y Hal tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
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R^{17} representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, un grupo halógeno alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, un grupo arilo o un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta,
los grupos R^{18} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo halógeno alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, o los dos grupos R^{18} pueden formar conjuntamente un grupo alquileno menor,
R^{19} representa un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente,
R^{20} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, y
R^{21} representa un grupo alquilo menor, un grupo alquenilo menor, un grupo alquinilo menor, un grupo aralquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo menor que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, un grupo alquenilo menor que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha o un grupo alquinilo menor que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, tal como se ha definido en la definición del Grupo de sustituyentes \beta, o un grupo arilo o un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
Además, cuando R^{5} es un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonilo menor, R^{5} puede ser convertido en un átomo de hidrógeno mediante la formación de un doble enlace, seguido de reducción de dicho doble enlace utilizando métodos convencionales tal como se ilustra a continuación.
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255 
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En las fórmulas anteriores, R^{5} tiene el mismo significado definido anteriormente, y R^{5a} representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonilo menor.
Cuando R^{5} representa un grupo alquilidenilo menor o un grupo aralquilidenilo, tales compuestos se pueden preparar a partir del correspondiente derivado oxo tal como se muestra a continuación. A continuación, el compuesto alquilidenilo o aralquilidenilo puede convertirse en el correspondiente compuesto alquil-sustituido o aralquil-sustituido:
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256 
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En las fórmulas anteriores, R^{22} y R^{23} son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente.
De forma alternativa, para las aminocetonas (38) obtenidas de acuerdo al método I, las aminocetonas cíclicas que poseen actividad óptica se preparan preferiblemente mediante el método M que se describe a continuación.
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Método M
257
En las fórmulas anteriores, R^{5}, R^{7}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y B tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un grupo seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y
la configuración sobre el átomo de carbono marcado con el símbolo * representa S o R, y la configuración sobre el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * en el compuesto (47) se mantiene durante todos los Pasos (es decir, en los Pasos 34 a 39).
Cada uno de los Pasos 34, 35, 36, 37, 38 y 39 se puede llevar a cabo de acuerdo con los Pasos 25, 30, 11, 22, 23 y 24 descritos anteriormente.
Mediante la reacción de acuerdo con el presente método, se preparan sustancias activas con una pureza óptica sustancial (la pureza óptica es de alrededor de desde el 99% al 100%) de fórmula general (53).
La aminocetona cíclica (53) con pureza óptica se utiliza como la cetona heterociclilo (3) en el Método A anterior en la preparación de compuestos de fórmula general (I), y también se utiliza como intermedio sintético de los compuestos revelados en WO 00/00490. De forma alternativa, los compuestos revelados en EP 1070711 se pueden preparar utilizando derivados de pirrol que corresponden a compuestos cíclicos bromados (2) y aminocetonas cíclicas (53) con pureza óptica de acuerdo a una reacción similar a la descrita anteriormente en el Paso 2 (si se desea, en los Pasos 3 y/o 4).
Una vez se ha completado cada una de las reacciones, el compuesto deseado puede aislarse de la mezcla de reacción mediante cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, se puede obtener mediante neutralización adecuada de mezcla de reacción, eliminación de los materiales insolubles por filtración, si los hay, adición de disolventes orgánicos que no sean miscibles entre sí, como agua y acetato de etilo, lavado con agua o similares, separación de las capas orgánicas que contengan el compuesto deseado, secado sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y eliminación por destilación del disolvente.
El compuesto así obtenido puede, si se considera necesario, aislarse y purificarse mediante cualquier método convencional, como recristalización o reprecipitación, o cualquiera de los procedimientos que se utilizan normalmente para el aislamiento y la purificación de compuestos orgánicos. Algunos ejemplos de los procedimientos mencionados anteriormente incluyen cromatografía en columna de adsorción utilizando un vehículo como gel de sílice, alúmina o un gel de magnesio-sílice tipo Florisilo, cromatografía utilizando un adsorbente sintético, por ejemplo, cromatografía en columna de partición utilizando un vehículo como Sephadex LH-20 (producto de Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (producto de Rohm & Haas Co., Ltd.) o Diaion HP-20 (producto de Mitsubishi Chemical Corporation), cromatografía de intercambio de iones, y cromatografía de fase normal-fase reversa (se prefiere la cromatografía líquida de alta eficacia) utilizando gel de sílice o gel de sílice alquilado. Si se considera necesario, estas técnicas pueden utilizarse en combinación con el 
\hbox{objetivo de aislar y purificar  el compuesto deseado por
elución con un disolvente apropiado.}
Los compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas inflamatorias. Así pues, son eficaces como medicamentos, en particular como agentes para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas inflamatorias. Algunos ejemplos de tales medicamentos incluyen analgésicos, fármacos anti-inflamatorios y viricidas, y agentes para la profilaxis o el tratamiento de artritis reumatoide crónica, osteoartritis, enfermedades alérgicas, asma, septicemia, psoriasis, osteoporosis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo lupus eritromatoso sistémico, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), diabetes, nefritis, hepatitis, cáncer, enfermedades isquémicas del corazón, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis. De estos, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como fármacos analgésicos y anti-inflamatorios y como agentes para la profilaxis o el tratamiento del reumatismo crónico, osteoartritis, enfermedades alérgicas, septicemia, psoriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, hepatitis y arteriosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y otros derivados farmacológicamente aceptables de acuerdo a la presente invención pueden administrarse mediante distintas rutas. Algunos ejemplos de estas rutas de administración incluyen administración oral en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, y administración parenteral en forma de inyecciones o supositorios. Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos utilizando aditivos como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, estabilizantes, correctivos y diluyentes.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen: excipientes orgánicos, algunos ejemplos de los cuales incluyen derivados de azúcares como lactosa, sucrosa, dextrosa, manitol y sorbitol, derivados de almidón como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetil almidón, derivados de celulosa como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio con entrecruzamiento interno, goma arábiga, dextrano y pululano; y excipientes inorgánicos, algunos ejemplos de los cuales incluyen derivados de silicatos como anhídrido de ácido silicílico suave, silicato de aluminio y aluminometasilicato de magnesio sintético, fosfatos como fosfato de calcio, carbonatos como carbonato de calcio, y sulfatos como sulfato de calcio.
Algunos ejemplos de lubricantes apropiados incluyen: ácido esteárico; sales metálicas del ácido esteárico como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos alifáticos; sulfatos de laurilo como sulfato de lauril sodio y sulfato de lauril magnesio; derivados de ácido silícico como anhídrido silícico e hidrato de ácido silícico; y derivados de almidón como los ejemplificados anteriormente como ejemplos de excipientes apropiados.
Algunos ejemplos de aglutinantes apropiados incluyen polivinilpirrolidona, Macrogol® y compuestos similares a los ejemplificados anteriormente como excipientes apropiados.
Algunos ejemplos de desintegrantes apropiados incluyen compuestos similares a los ejemplificados anteriormente como excipientes apropiados, y almidón modificado químicamente o derivados de celulosa como caramelosa de sodio entrecruzada, almidón carboximetil sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada.
Algunos ejemplos de estabilizantes apropiados incluyen: ésteres paraoxibenzoato como metilparaben y propilparaben; alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidoracético; y ácido sórbico.
Algunos ejemplos de correctores apropiados incluyen edulcorantes, acidificantes y aromas utilizados normalmente con este propósito.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, ésteres u otros derivados aceptables farmacológicamente de acuerdo a la presente invención variará dependiendo de diversos factores, incluyendo la condición a tratar, la edad del paciente y la ruta de administración. Cuando se administra oralmente, se administra a un adulto en una cantidad de 0.1 mg (preferiblemente 0.5 mg) por día como límite inferior y 2000 mg (preferiblemente 500 mg) por día como límite superior. Se puede administrar en una o varias veces dependiendo de la condición del paciente. Cuando se administra de forma intravenosa, se administra a un adulto en una cantidad de 0.01 mg (preferiblemente 0.05 mg) por día como límite inferior y 200 mg (preferiblemente 50 mg) por día como límite superior. Se puede administrar en una o varias veces dependiendo de la condición del paciente.
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Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustra de forma adicional en detalle mediante los siguientes Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos de prueba. El alcance de la presente invención no se ve limitado por estos ejemplos.
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Ejemplo
Ejemplo 1
(\pm)-4-(4-Fluorofenil)-5-(piridin-4-il)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)imidazol (Compuesto de ejemplo número 13-15) 1) (\pm)-7-amino-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina
Se disolvió (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona (5.0 g, 35.9 mmol) en una solución de amonio/etanol 2M (54 ml, 108 mmol calculados en términos de amonio). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón 10% (500 mg) durante 4 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (4.91 g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 98%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.15-3.04 (2H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.91-1.49 (6H, m), 1.47-1.33 (3H,m), 1.06-0.99 (1H, m).
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2) (\pm)-7-(piridin-4-il)metilenamino-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina
Se disolvió (\pm)-7-amino-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina (4.91 g (35.0 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en tolueno (95 ml). A la solución se añadieron 4-formilpiridina (3.34 ml, 35.0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (3.75 g, 31.2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 3 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (8.08 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.90 (2H, d, J=6 Hz), 8.32 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=6 Hz), 3.15-3.02 (3H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.18-1.34 (9H, m), 1.08-0.98 (1H, m).
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3) (\pm)-4-(4-fluorofenil)-5-(piridin-4-il)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)imidazol
Se disolvieron \alpha-(p-toluenosulfonil)-4-fluorobencilisocianuro (10.1 g, 34.9 mmol) y (\pm)-7-(4-piridilmetilenamino)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina (8.0 g (34.9 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en diclorometano (150 ml). A la solución se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (5.22 ml, 34.9 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró por evaporación a presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 20 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (1.87 g) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 14%).
p.f. 187 - 189ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.73 (2H, d, J=3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.24 (2H, d, J=3 Hz), 6.92 (2H, t, J=9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 3.18-3.14 (1H, m), 3.08-3.05 (1H, m), 2.18-1.96 (5H, m), 1.90-1.82 (3H, m), 1.77-1.71 (2H, m), 1.53-1.44 (1H, m).
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Ejemplo 2
(\pm)-5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 9-23) 1) 3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
Se disolvió 5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol (6.0 g (25 mmol), preparado tal como se describe en WO 00/31063) en dimetilformamida (60 ml). A la solución se le añadió N-bromosuccinimida (8.93 g, 50 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, se añadió agua a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con éter de dietilo, para dar el compuesto del título (5.73 g) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento 72%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.56 (2H, d, J=5 Hz), 7.33 (2H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 7.24 (2H, d, J=5 Hz), 7.05 (2H, t, J=8 Hz).
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2) (\pm)-5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol
Se disolvió 3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol (3.18 g (10 mmol), preparado tal como se ha descrito en 1)) en tetrahidrofurano (32 ml). A la solución se le añadió una solución de butil litio/hexano 1.6 M (13.75 ml, 13.75 mmol) a -78ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se añadió 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona (1.53 g, 11 mmol) a -78ºC, y la mezcla resultante se agitó primero a -78ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 20 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (830 mg) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 22%).
p.f. 180 - 181ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.57 (2H, d, J=6 Hz), 7.23 (2H, d, J=6 Hz), 7.19 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.94 (2H, t, J=9 Hz), 3.04-2.99 (1H, m), 2.96-2.90 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 2.28-1.99 (3H, m), 1.84-1.65 (6H, m), 1.36-1.30 (1H, m).
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Ejemplo 3
(\pm)-5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 7-1)
El compuesto preparado tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 (720 mg, 1.90 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (14 ml). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.45, 255 mg) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento 37%).
p.f. 225 - 230ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.29 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 5.90 (1H, s), 3.64-3.59 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.28-2.15 (3H, m), 2.02-1.89 (2H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.49-1.41 (1H, m).
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Ejemplo 4
(\pm)-5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 1-307)
El compuesto del título (Rf=0.30 mg) se obtuvo en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 27%) por cromatografía de columna a través de gel de sílice como en el Ejemplo 3.
p.f. 204 - 208ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.28 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.00 (2H, t, J=9 Hz), 5.87 (1H, s), 3.32-3.26 (1H, m), 3.02-2.98 (1H, m), 2.92-2.88 (1H, m), 2.78-2.68 (2H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 2.23-2.17 (1H, m), 2.01-1.74 (3H, m), 1.50-1.41 (1H, m).
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Ejemplo 5
(\pm)-5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol
El compuesto (50 mg (0.14 mmol), preparado tal como se ha descrito en Ejemplo 3) se disolvió en metanol (4 ml). La disolución resultante se agitó a 50ºC en una atmósfera de hidrógeno en presencia de hidróxido de paladio 10% sobre carbón (40 mg) durante 4 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se lavó con éter de dietilo, para dar el compuesto del título (27 mg) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento 53%).
p.f. 242 - 243ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.59 (2H, d, J=6 Hz), 7.31 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.11 (2H, d, J=6 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 3.23-3.18 (1H, m), 3.15-3.08 (1H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.17-1.42 (11H, m).
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Ejemplo 6
(S)-5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 7-1)
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona en lugar de (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación tal como se ha descrito en Ejemplo 3 y a continuación se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.45, 980 mg) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 6%).
p.f. 209 - 214ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
13.40-13.10 (1H, br.s), 8.52 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.24-7.16 (4H, m), 5.79-5.50 (1H, br.s), 3.44-3.29 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, br.s), 2.51-1.90 (4H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 1.34-1.25 (1H, m).
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Ejemplo 7
(S)-5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 1-307)
El compuesto del título (Rf=0.30 mg, 830 mg) se obtuvo en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 5%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice llevada a cabo como en el Ejemplo 6.
p.f. 198 - 202ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
13.23 (1H, br.s), 8.52-8.51 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.19-7.14 (4H, m), 5.63-5.62 (1H, br.s), 3.17-3.16 (1H, br.s), 2.93-2.87 (1H, m), 2.80-2.74 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.85-1.57 (3H, m), 1.28-1.19 (1H, br.s).
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Ejemplo 8
(S)-2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)tiofeno (Compuesto de ejemplo número 12-1) 1) 5-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Se añadió oxicloruro de fósforo (7.9 ml, 85 mmol) a dimetilformamida (17.04 ml, 220 mmol) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió a continuación gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)etanona (21.5 g (100 mmol), preparada tal como se describe en T. F. Gallagher y otros, Bioorg. Med. Chem., 5, 49-64 (1997)), se disolvió en una solución formada por una mezcla de dimetilformamida (140 ml) y diclorometano (280 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, se ajustó a pH entre 9 y 10 añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 N y a continuación extrayendo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución formada por una mezcla de dicloroetano (100 ml) y piridina (15 ml). A la disolución resultante se le añadió tioacetato de etilo (11 ml, 100 mmol), y a continuación trietilamina (25 ml, 180 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación a 80ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 2 : 3), para dar el compuesto del título (18.11 g) en la forma de un aceite viscoso de color marrón (rendimiento 55%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.28 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.14 (2H, d, J=6 Hz), 7.04 (2H, t, J=9 Hz), 4.39 (2H, q, J=7 Hz), 1.40 (2H, t, J=7 Hz).
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2) 5-carboxi-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Se disolvió 5-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno (15.17 g (46.3 mmol), preparado tal como se ha descrito en 1)) en etanol (150 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (93 ml, 93 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 30 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, se eliminó el etanol mediante destilación a presión reducida. Se añadió agua al residuo de reacción, y a continuación una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (93 ml). Los cristales precipitados se recogieron por filtración, para dar el compuesto del título (12.64 g) en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento 91%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.52 (2H, d, J=6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.26 (2H, t, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=6 Hz).
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3) 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Se añadieron quinolina (42 ml) y cobre en polvo (2.95 g, 46.4 mmol) a 5-carboxi-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno (12.64 g (42.2 mmol), preparado tal como se ha descrito en 2))), y la mezcla resultante se agitó a 240ºC durante 2.5 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a fondo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 1 : 1), para dar el compuesto del título (11.81 g) en la forma de un polvo de color marrón (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.58-8.43 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=5 Hz), 7.26 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.19 (1H, d, J=5 Hz), 7.16 (2H, d, J=6 Hz), 7.01 (2H, t, J=9 Hz).
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4) 4,5-dibromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno (10.70 g (41.9 mmol), preparado tal como se ha descrito en 3)) en ácido acético (100 ml). A la solución se le añadió bromo (8.6 ml, 167.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, a continuación se basificó mediante la adición de una solución acuosa de amonio 28%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 5 : 2), para dar el compuesto del título (14.29 g) en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento
83%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.61 (2H, d, J=6 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.09 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.95 (2H, t, J=9 Hz).
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5) 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Se disolvió 4,5-dibromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno (13.88 g (33.6 mmol), preparado tal como se ha descrito en 4)) en tetrahidrofurano (140 ml). A la solución se le añadió gota a gota a -78ºC una solución de butil litio/hexano 1.59 M (23.3 ml, 37 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, se añadió agua (24 ml) a la mezcla de reacción y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. la mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo (sólido) se lavó con éter de dietilo, para dar el compuesto del título (11.20 g) en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.60 (2H, d, J=6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=6 Hz), 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.95 (2H, t, J=9 Hz).
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6) (S)-2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)tiofeno
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno preparado tal como se ha descrito en 5) en lugar de 3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol, y utilizando (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona en lugar de (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación tal como se ha descrito en Ejemplo 3 y a continuación se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 10 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.50, 263 mg) en la forma de un sólido amorfo de color marrón (rendimiento 23%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, d, J=6 Hz), 7.24 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 6.20-6.16 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.25 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 3.00-2.92 (1H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 2.22 (1H, dd, J=18 Hz, 9 Hz), 2.14-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.63-1.50
(1H, m).
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Ejemplo 9
(S)-2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)tiofeno (Compuesto de ejemplo número 11-1)
El compuesto del título (Rf=0.40, 307 mg) se obtuvo en la forma de un sólido amorfo de color marrón (rendimiento 27%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice llevada a cabo como en el Ejemplo 8.
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, d, J=6 Hz), 7.24 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 6.20-6.17 (1H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 3.16 (1H, ddd, J=12 Hz, 5 Hz, 2 Hz), 2.99-2.92 (1H, m), 2.86 (1H, ddd, J=18 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 2.74-2.63 (2H, m), 2.48-2.39 (1H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.96-1.77 (2H, m), 1.66-1.55
(1H, m).
\newpage
Ejemplo 10
(S)-5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 7-503) 1) 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)-1-(2-trimetilsililetoxi)metilpirazol
Se suspendió hidruro de sodio 55% (1.41 g, 32.1 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). A la suspensión se le añadió 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol (8.21 g, 32.1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante se le añadió cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo (5.68 ml, 32.1 mmol) gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 3 : 1), para dar el compuesto del título (11.12 g) en la forma de un aceite de color marrón pálido (rendimiento 90%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.45 (2H, d, J=6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.07 (2H, d, J=6 Hz), 5.31 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=8 Hz), 0.94 (2H, t, J=8 Hz), 0.00 (9H, s).
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2) (S)-5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)-1-(2-trimetilsililetoxi)metilpirazol preparado tal como se ha descrito en 1) en lugar de 3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol, y utilizando (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona en lugar de (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 y a continuación se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.50, 357 mg) en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento 4%).
p.f. 211 - 212ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.26 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 5.98-5.86 (1H, m), 3.67-3.57 (1H, m), 3.33-3.23 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.40-2.08 (4H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.53-1.40 (1H, m).
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Ejemplo 11
(S)-5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 1-1652)
El compuesto del título (Rf=0.20, 454 mg) se obtuvo en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento 5%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice llevada a cabo como en el Ejemplo 10.
p.f. 180 - 181ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.26 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 5.95-5.85 (1H, m), 3.33-3.28 (1H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.81-2.71 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.44-2.14 (1H, m), 2.03-1.86 (2H, m), 1.85-1.74 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m).
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Ejemplo 12
5-(4-fluorofenil)-3-[(8aS)-2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il]-4-(piridin-4-il)pirazol (Compuesto de ejemplo número 1-312)
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
(8aS)-2-metil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona en lugar de (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 y a continuación se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.30, 190 mg) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento 4%).
p.f. 173 - 175ºC (con descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.28 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.00 (2H, t, J=9 Hz), 5.82 (1H, s), 3.60-3.48 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.96-2.80 (2H, m), 2.49-2.00 (5H, m), 1.10-1.00 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=7 Hz).
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Ejemplo de referencia
Ejemplo de referencia 1
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona 1) (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metilhomoprolinamida
Se disolvió (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)homoprolina (5.03 g, 21.94 mmol) en diclorometano (100 ml). A la solución se le añadieron hidrocloruro de N-metoxi-N-metilhidroxilamina (2.57 g, 26.33 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (5.05 g, 26.33 mmol) y trietilamina (7.65 ml, 54.85 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se sometió a una partición con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 1 : 2), para dar el compuesto del título (4.00 g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 67%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H, s), 3.45-3.25 (2H, br.s), 3.23-3.10 (3H, br.s), 3.09-2.83 (1H, m), 2.51-2.35 (1H, m), 2.14-1.98 (1H, m), 1.92-1.72 (3H, m), 1.46 (9H, s).
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2) (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-3-butenil)pirrolidina
Se disolvió (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metilhomoprolinamida (4.00 g (14.69 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en tetrahidrofurano (40 ml). A la solución se le añadió una solución de bromuro de vinilmagnesio/tetrahidrofurano 0.95 M (23.2 ml, 22.04 mmol) a -78ºC, mientras se agitaba, y la mezcla resultante se agitó hasta que la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 3 : 1), para dar el compuesto del título (1.48 g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 42%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
6.42-6.20 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 4.24-4.14 (1H, m), 3.47-3.23 (2.5H, m), 3.15-3.04 (0.5H, m), 2.60-2.44 (1H, m), 2.11-1.97 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.46 (9H, s).
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3) (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
Se disolvió (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-3-butenil)pirrolidina (140 mg (0.59 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1.76 ml, 1.76 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 4 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título (76 mg) en la forma de un aceite de color marrón claro (rendimiento 93%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m).
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Ejemplo de referencia 2
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona 1) (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-[4-(p-toluenosulfonil)-2-oxobutil]pirolidina
Se disolvió (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-3-butenil)pirrolidina (206 mg (10.86 mmol), preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 1 - 2)) en tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se le añadió 4-metiltiofenol (107 mg, 0.86 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró por evaporación a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 ml). A la mezcla resultante se le añadió ácido m-cloroperbenzoico 70% en peso (468 mg, 1.894 mmol) en porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadieron una solución acuosa de tiosulfato de sodio 10% y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio en ese orden, y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título (322 mg) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 94%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.37 (2H, br.d, J=8 Hz), 4.14-4.04 (1H, m), 3.48-3.22 (4H, m), 3.00-2.77 (3H, m), 2.49-2.35 (4H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, br.s), 1.33-1.22 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2) (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
Se disolvió (\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-[4-(p-toluenosulfonil)-2-oxobutil]pirrolidina (322 mg (0.814 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en metanol (3.2 ml). A la solución se le añadió una solución de ácido clorhídrico/dioxano 4N (0.61 ml, 2.44 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró por evaporación a presión reducida para eliminar los disolventes y cualquier exceso de ácido clorhídrico. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de alúmina (eluyente, acetato de etilo), para dar el compuesto del título (74 mg) en la forma de un aceite de color marrón claro (rendimiento 65%).
Se determinó que el aceite era (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona mediante un espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H.
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Ejemplo de referencia 3
(S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona 1) (S)-1-Metilmalonilo homoprolina
258
Se suspendió (S)-homoprolina (1.00 g, 7.74 mmol) en diclorometano (30 ml). A la suspensión se añadió trietilamina (1.08 ml, 7.74 mmol), y a continuación cloruro de metilmalonilo (0.83 ml, 7.74 mmol) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos y otros 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a una partición con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH a 2, y se extrajo con una solución preparada a partir de una mezcla de diclorometano e isopropanol (4 : 1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se lavó con éter de diisopropilo, para dar el compuesto del título (1.42 g) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 80%).
p.f. 142 - 144ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.40-4.38 (0.8H, m), 4.35-4.29 (0.2H, m), 3.76 (2.4H, s), 3.57-3.43 (3H, m), 3.42 (1.6H, s), 3.00 (0.8H, dd, J=16 Hz, 4 Hz), 2.65 (0.2H, dd, J=16 Hz, 4 Hz), 2.52 (0.2H, dd, J=16 Hz, 8 Hz), 2.46 (0.8H, dd, J=16 Hz, 8 Hz), 2.20-2.08 (1H, m), 2.07-1.92 (2H, m), 1.90-1.83 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2) (8aS)-6-metoxicarbonil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona
259
Se suspendió (S)-1-metilmalonilo homoprolina (200 mg (0.87 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en tetrahidrofurano (6 ml). A la suspensión se le añadió carbonildiimidazol (156 mg, 0.96 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (143 \mul, 0.96 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título (183 mg) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.90 (3H, s), 3.76-3.69 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 3.53-3.44 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J=17 Hz, 4 Hz), 2.54 (1H, dd, J=17 Hz, 13 Hz), 2.30-2.23 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.56 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3) (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona
260
Se disolvió (8aS)-6-metoxicarbonil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona (183 mg (0.87 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en una solución acuosa de ácido acético 10% (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 30 minutos, y a continuación se dejó que alcanzara temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se alcalinizó. La mezcla se extrajo con una solución de diclorometano e isopropanol (4 : 1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título (117 mg) en la forma de un aceite de color marrón pálido (rendimiento 87%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.89-3.81 (1H, m), 3.72-3.64 (1H, m), 3.60-3.53 (1H, m), 3.27 (2H, dd, J=24 Hz, 20 Hz), 2.85 (1H, dd, J=17 Hz, 3 Hz), 2.36-2.30 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=17 Hz, 12 Hz), 2.13-2.04 (1H, m), 1.97-1.86 (1H, m), 1.72-1.62 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
4) (S)-7-(1-pirrolidinil)-1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-5-ona
261
Se disolvió (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona (117 mg (0.76 mmol), preparada tal como se ha descrito en 3)) en etanol (1.2 ml). A la solución se le añadió pirrolidina (128 \mul, 1.53 mmol), y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró mediante destilación a presión reducida para eliminar los disolventes y cualquier exceso de pirrolidina, para dar el compuesto del título (160 mg) en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.60 (1H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.37-3.11 (4H, br.m), 2.62 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 2.30-2.14 (2H, m), 2.05-1.57 (7H, m).
En la medición por HPLC del polvo anterior, no se detectó el isómero R bajo las condiciones que se describen a continuación, y a continuación se determinó que la pureza óptica del polvo era superior al 99% ee.
Condiciones de HPLC
Columna:
CHIRALPAK OD (una marca comercial de un producto de Daiseru Chemical Industry Co., Ltd., diámetro de columna 0.46 cm, longitud 25 cm)
Fase móvil:
n-hexano/isopropanol = 90/10
Velocidad de flujo:
1.0 ml/minuto
Temperatura:
40ºC
Detección:
254 nm (UV)
Tiempo de retención:
isómero S 27.23 minutos
\quad
isómero R 32.30 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
5) (S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (S)-7-(1-pirrolidinil)-1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-5-ona (645 mg (3.13 mmol), preparada tal como se ha descrito en 4)) en tetrahidrofurano (10 ml). A la solución se le añadió hidruro de aluminio y litio (356 mg, 9.39 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1.44 ml) y etanol, y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna a través de alúmina (eluyente, acetato de etilo), para dar el compuesto del título (236 mg) en la forma de un aceite de color marrón claro (rendimiento 54%).
p.e. 75 - 78ºC/6 mmHg
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m).
Según las mediciones del espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (descritas en W. H. Pirkle y D. J. Hoover, Top. Stereochem., 13, 263 (1982)) utilizando reactivos de desplazamiento, el isómero R no se detectó en el polvo anterior, y a continuación se determinó que la pureza óptica del polvo era superior al 99% ee.
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Ejemplo de referencia 4
(8aS)-2-metil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona 1) (S)-1-benciloxicarbonil-4-metilideneprolina metil éster
Se suspendió t-butóxido de potasio (1.41 g, 12.6 mmol) en éter de dietilo (100 ml). A la suspensión se le añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.80 g, 13.4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió (S)-1-benciloxicarbonil-4-oxoprolina metil éster (2.50 g, 9.0 mmol) en éter de dietilo (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a 35ºC durante 3 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se sometió a una partición. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : hexano = 1 : 3), para dar el compuesto del título (1.80 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento 72%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.40-7.23 (5H, m), 5.21-4.95 (4H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 4.20-4.09 (2H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s), 3.07-2.91 (1H, m), 2.65 (1H, d, J=16 Hz).
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2) (2S)-4-metilprolina metil éster
Se disolvió (S)-1-benciloxicarbonil-4-metilideneprolina metil éster (1.80 g (6.5 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en metanol (50 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón 10% (180 mg) durante 2 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (0.93 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (1H, t, J=8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=10 Hz, 7 Hz), 2.60 (1H, dd, J=10 Hz, 8 Hz), 2.33 (1H, dt, J=12 Hz, 8 Hz), 2.28-2.15 (1H, m), 1.44-1.37 (1H, m), 1.27 (1H, dd, J=14 Hz, 7 Hz), 1.02 (3H, d, J=7 Hz).
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3) (2S)-1-benciloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metilpirrolidina
Se disolvió (2S)-4-metilprolina metil éster (0.93 g (6.5 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en tolueno (20 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa (20 ml) de hidrógenocarbonato de sodio (1.89 g, 22.5 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.54 ml, 10.8 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar (2S)-1-benciloxicarbonil-4-metilprolina metil éster (1.78 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento 99%). Todo el compuesto obtenido anteriormente se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). A la disolución resultante se le añadió borohidruro de litio (0.28 g, 13 mmol) en tres porciones, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió hielo a la mezcla y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : hexano = 2 : 5), para dar el compuesto del título (1.07 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento
66%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.42-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, br.s), 5.07-4.90 (1H, m), 4.08-3.87 (1H, m), 3.86-3.40 (4H, m), 2.90-2.65 (1H, m), 2.40-2.05 (2H, m), 1.02 (3H, d, J=6 Hz).
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4) (2S)-1-benciloxicarbonil-2-cianometil-4-metilpirrolidina
Se disolvió (2S)-1-benciloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metilpirrolidina (1.07 g (4.29 mmol), preparada tal como se ha descrito en 3)) en diclorometano (15 ml). A la solución se le añadió trietilamina (0.68 ml, 4.90 mmol), y a continuación cloruro de metanesulfonilo (0.35 ml, 4.46 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar un aceite de color marrón (1.26 g, mesilato). El aceite se disolvió en dimetil sulfóxido (15 ml). A la solución se le añadió cianuro de sodio (0.19 g, 3.87 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título (0.77 g) en la forma de un aceite de color marrón pálido (rendimiento 70%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.50-7.30 (5H, m), 5.25-5.05 (2H, m), 4.20-3.78 (1.8H, m), 3.70-3.62 (0.2H, m), 3.15-2.88 (1.4H, m), 2.84-2.67 (1.2H, m), 2.62-2.50 (0.4H, m), 2.45-2.30 (0.8H, m), 2.23-2.00 (1H, m), 1.89-1.77 (0.2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.10-1.03 (3H, m).
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5) (2S)-4-metilhomoprolina hidrocloruro
Se disolvió (2S)-1-benciloxicarbonil-2-cianometil-4-metilpirrolidina (17.70 g (68.5 mmol), preparada tal como se ha descrito en 4)) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml), y la disolución resultante se agitó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetona y se disolvió en etanol (50 ml). El material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (11.44 g) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento 93%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
3.90-3.60 (1H, m), 3.40-3.20 (1H, m), 2.90-2.63 (3H, m), 2.42-2.16 (2H, m), 1.29-1.13 (1H, m), 1.06-0.95 (3H, m),
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6) (8aS)-2-metil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
Se siguió un procedimiento similar al descrito en Ejemplo de referencia 3-1), pero utilizando (2S)-4-metilhomoprolina hidrocloruro preparado tal como se ha descrito en 5) en lugar de (S)-homoprolina, y utilizando el doble de la cantidad molar de trietilamina, seguidamente el producto resultante se sometió a procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 3-2), 3), 4) y 5) en ese orden, para dar el compuesto del título en la forma de un aceite de color amarillo (rendimiento 61%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.34-3.22 (1.2H, m), 2.77 (0.8H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 2.68-2.55 (1H, m), 2.51-2.43 (2H, m), 2.39-2.24 (5H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.87-1.75 (0.8H, m), 1.57-1.51 (0.2H, m), 1.14 (2.4H, d, J=7 Hz), 1.04 (0.6H, d, J=7 Hz).
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Ejemplos de Formulación
Las formulaciones que contienen un compuesto representado por la fórmula general (I) que se ha definido anteriormente, o una de sus sales, ésteres u otros derivados aceptables farmacológicamente de la presente invención se pueden preparar mediante métodos como los siguientes.
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Ejemplo de formulación 1
Polvo
Se mezclan 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz en una mezcladora para dar el polvo deseado.
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Ejemplo de formulación 2
Gránulos
Se mezclan 5 g del compuesto del Ejemplo 2, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, se añaden 300 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa a la mezcla resultante, y a continuación se amasó. Seguidamente, el producto así obtenido se granuló utilizando una máquina granuladora de extrusión y se secó para dar los gránulos deseados.
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Ejemplo de formulación 3
Cápsulas
Se mezclaron 5 g del compuesto del Ejemplo 3, 115 g de lactosa, 58 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de magnesio utilizando una mezcladora en V, se escogieron cápsulas del No. 3 y a continuación cada una de dichas cápsulas del No. 3 se rellenó con 80 mg de la mezcla resultante para dar las cápsulas deseadas.
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Ejemplo de formulación 4
Tabletas
Se mezclaron 5 g del compuesto del Ejemplo 4, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en una mezcladora, y la mezcla resultante se convirtió en tabletas mediante una máquina de fabricar tabletas para dar las tabletas deseadas.
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Ejemplos de Prueba
Ejemplo de Prueba 1
Inhibición de la fabricación de citoquinas IL-1\beta y TNF\alpha in vitro en sangre humana
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método de Hartman, y otros [D. A. Hartman, S. J. Ochalski y R. P. Carlson; The effects of anti-inflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolisacharide and zymosan A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995)].
Se recogieron muestras de sangre periférica en presencia de heparina de voluntarios adultos con buena salud. Se colocaron 1000 \mul de sangre en un tubo Eppendorf al cual se habían añadido anteriormente 2 \mul de una solución en dimetil sulfóxido del compuesto de prueba, después de lo cual se añadieron 10 \mul de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origen, Difco) como estimulante (concentración final de dicho lipopolisacárido: 10 mg/ml). Se mezcló bien y a continuación se incubó durante 6 horas a 37ºC en presencia de CO_{2} 5%. Al final de la incubación, la mezcla se enfrió a 4ºC para detener la reacción, seguido inmediatamente de centrifugación durante 5 minutos a 14,000 rpm para separar y recoger el plasma sobrenadante. Se midieron el IL-1\beta y TNF\alpha fabricados y liberados en el plasma utilizando equipos de inmunoensayo enzimático disponible comercialmente (ELISA) [Cayman (IL-1\beta) y Genzyme (TNF\alpha)]. El procedimiento se repitió en ausencia del compuesto de prueba. El efecto inhibitorio [IC_{50} (\muM)] en la producción de IL-1\beta y TNF\alpha se determinó mediante el método de mínimos cuadrados a partir de las cantidades de citoquinas producidas en presencia y ausencia del compuesto de prueba. Los resultados del efecto inhibitorio sobre la producción de TNF\alpha se muestran a continuación en la tabla 14.
TABLA 14 Efecto inhibitorio en la producción de TNF\alpha y efecto inhibitorio en la producción de IL-1\beta
263
Tal como se muestra en la Tabla 14, en esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas.
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Ejemplo de Prueba 2
Inhibición de la producción de TNF\alpha in vivo
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método de Ochalski, y otros [S. J. Ochalski, D. A. Hartman, M. T. Belfast, T. L. Walter, K. B. Glaser y R. P. Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF-\alpha levels in CD-1 mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52-C54 (1993)].
Se indujo la fabricación de TNF\alpha en ratones mediante la inyección intravenosa de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origen, Difco) que se preparó a una concentración de 0.045 mg/ml utilizando salino fisiológico. La preparación salina de lipopolisacárido se administró a una razón de 10 ml/1 kg de peso corporal en el caudal venoso de ratones Balb/c (machos, edad 5-7 semanas, peso corporal: aprox. 22 g, Japan Charles River) que se habían hecho ayunar durante toda la noche a partir del día anterior al experimento. Una hora después de la administración, se laparotomizaron los ratones bajo anestesia y se recogió sangre de la vena cava abdominal. La recogida de sangre se llevó a cabo utilizando una jeringa desechable de 1 ml de volumen equipada con una aguja 23G cuya pared interna se había humedecido con heparina. Después de la recogida de sangre, la sangre se transfirió inmediatamente a un tubo Eppendorf con un volumen de 1.5 ml y se centrifugó a 4ºC y 14,000 rpm para separar el plasma. Este plasma se almacenó a -20ºC hasta el momento de medir el TNF\alpha. La medición de la cantidad de TNF\alpha se llevó a cabo mediante un equipo de inmunoensayo enzimático disponible comercialmente (ELISA) (Mouse TNF\alpha ELISA KIT, Genzyme).
Para determinar la actividad inhibitoria de los compuestos de prueba, cada compuesto de prueba se suspendió en una solución de tragacanto al 0.5% y a continuación se administraron por vía oral a los ratones Balb/c a una razón de 10 ml/1 kg de peso corporal 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido. Se administraron un mínimo de 3 niveles de dosis del compuesto de prueba a grupos de 5 ratones para cada compuesto de prueba. Se calculó la razón de inhibición para cada nivel de dosis respecto al grupo de control.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad inhibidora frente a la producción de TNF\alpha in vivo.
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Ejemplo de Prueba 3
Inhibición de la producción de IL-1\beta in vivo
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método de Griffiths, y otros [Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs y Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995)].
Se indujo la fabricación de IL-1\beta en ratones mediante la inyección intraperitoneal de lipopolisacárido seguido de la inyección intraperitoneal de trifosfato de adenosina (ATP). Ello se consiguió administrando primero una solución de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origen, Difco), que se había preparado a una concentración de 0.0045 mg/ml utilizando salino fisiológico, a una razón de 10 ml de dicha solución salina/1 kg de peso corporal en la cavidad peritoneal de ratones Balb/c (machos, edad 5-7 semanas, peso corporal: aprox. 22 g, Japan Charles River) que se habían hecho ayunar durante toda la noche a partir del día antes del experimento. Dos horas después, se administraron 0.5 ml de ATP, que se había preparado a una concentración de 6.03 mg/ml utilizando salino fisiológico, en la cavidad peritoneal. 0.5 horas después de la administración del ATP, los ratones fueron sacrificados por asfixia utilizando hielo seco, seguido inmediatamente de la inyección intraperitoneal de 3 ml de una solución de lavado de tampón de fosfato [que contenía heparina (10 U/ml), fluoruro de p-toluenosulfonilo (0.25 mM), leupepsina (1 \mug/ml), pepstatina (1 \mug/ml) y EDTA (1 mM)] para lavar la cavidad peritoneal. A continuación se utilizó una jeringa desechable de 1 ml de volumen equipada con una aguja 21G para recuperar el líquido de lavado. Después de la recuperación, el líquido de lavado de la cavidad peritoneal se transfirió inmediatamente a un tubo Eppendorf de 1.5 ml de volumen y se centrifugó a 4ºC y 7,500 rpm para separar el sobrenadante. Este sobrenadante se almacenó a -20ºC hasta que se realizó la medición del IL-1\beta.
La medición de la cantidad de IL-1\beta se realizó con un equipo de inmunoensayo enzimático (ELISA) (Mouse IL-1\beta ELISA KIT, Genzyme).
Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de prueba, cada compuesto de prueba se suspendió en una solución de tragacanto al 0.5% y a continuación se administró vía oral a los ratones Balb/c a una razón de 10 ml/1 kg de peso corporal 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido.
Se administraron un mínimo de 3 niveles de dosis del compuesto de prueba a grupos de 5 ratones para cada compuesto de prueba. Se calculó la razón de inhibición promedio relativa al grupo de control para cada nivel de dosis.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron un excelente efecto inhibitorio frente a la producción de IL-1\beta in vivo.
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Ejemplo de Prueba 4
Actividad el la Prevención del Desarrollo de Artritis Inducida por Adyuvantes in vivo
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en Winder y otros (Artritis Rheum., 12, 472-482, 1969).
Se mataron con calor y se molieron Mycobacterium butiricum (Difco Laboratories, Lot 679123) secos en un mortero de ágata, y a continuación se suspendió en parafina líquida esterilizada seca (primer grado, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para preparar una suspensión de 2 mg/ml. La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se utilizó como adyuvante. Se indujo la artritis mediante la inyección intradérmica del adyuvante (100 \mug de bacteria seca matada con calor/0.05 ml de parafina/pata) en el talón de la pata trasera derecha de una rata Lewis (macho, edad 9 semanas, 190 g, Japan Charles River). Los compuestos de prueba, que se habían suspendido en una solución acuosa al 0.5% de celulosa carboximetil sodio (CMC, Daiichi Pure Chemicals, Co., Ltd.), se administraron oralmente a una razón de 5 ml/kg una vez al día a partir del día de la inyección del adyuvante (día 0) hasta el día 20.
Se midieron los volúmenes de la pata trasera derecha (pata a la que se ha inyectado el adyuvante) y la pata trasera izquierda (pata no inyectada) en los días 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 y 21 utilizando un Pletismómetro® (Ugo Basile), empapando las patas traseras en el baño del Pletismómetro® desde los dedos hasta el comienzo del pelaje. Se calcularon los volúmenes de los pies inflamados (volumen del pie derecho trasero al cual se ha inyectado el adyuvante - volumen del pie izquierdo trasero no inyectado). El porcentaje de inhibición de la inflamación del pie inyectado en los animales tratados en comparación al de los animales control al día 21 se calculó como sigue.
Inhibición (%) = {1 - (volumen del pie inflamado de los animales tratados con el compuesto)/(volumen del pie inflamado de los animales control)} \times 100
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad en la prevención del desarrollo de artritis inducida por adyuvante.
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Ejemplo de Prueba 5
Actividad en la Prevención del Desarrollo de Artritis Inducida por Anticuerpos Anti-colágeno in vivo
En esta prueba, se utilizó el modelo de artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Se inyectaron 0.5 ml de una solución de anticuerpos anti-colágeno (4 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos, edad 5-6 semanas, Japan Charles River). Tres días después de la inyección, se administraron 0.1 ml de una solución de lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los ratones mediante una inyección intraperitoneal.
Los compuestos de prueba, que se habían suspendido en tragacanto al 0.5% se administraron por vía oral a los animales de prueba a una razón de 10 ml/1 kg de peso corporal una vez al día durante 7 días desde el día en que se administraron los anticuerpos anti-colágeno. A los ratones del grupo de control se les administró una solución de tragacanto al 0.5% en lugar de las soluciones de los compuestos de prueba.
Después de la administración de los compuestos de prueba (o de la solución de tragacanto al 0.5%), se determinó el grado de edema en las 4 patas de cada ratón de prueba de acuerdo al siguiente criterio:
0: normal (no se observó edema);
1: se observó edema en uno de los cinco dedos;
2: se observó edema en dos o más de los cinco dedos;
3: toda la pata está inflamada.
Se evaluó el grado de artritis en los ratones de prueba mediante los valores del grado de edema total en las cuatro patas. Se calculó el grado de supresión a partir de los grados de artritis de los animales control y de los animales tratados con el compuesto de prueba.
A partir de los grados de supresión, se evaluó la actividad de supresión.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una actividad excelente en la prevención del desarrollo de artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
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Ejemplo de Prueba 6
Actividad en el Tratamiento de la Artritis Inducida por Anticuerpos Anti-colágeno in vivo
En esta prueba, se utilizó el modelo de artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno en ratones.
Se inyectaron 0.5 ml de una solución de anticuerpos anti-colágeno (4 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos, edad 5-6 semanas, Japan Charles River). Tres días después de la inyección, se administraron 0.1 ml de una solución de lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los ratones mediante una inyección intraperitoneal.
Siete días después de la administración de la solución de anticuerpos anti-colágeno, se evaluó el grado de edema en las cuatro patas de cada ratón de prueba según el criterio mostrado anteriormente en el Ejemplo de Prueba 5.
Se seleccionaron aquellos ratones en los cuales el grado de edema en ambas patas traseras había obtenido un valor de "3". Se administraron por vía oral a los ratones seleccionados los compuestos de prueba, que se habían suspendido en una solución de tragacanto al 0.5%, a una razón de 10 ml/kg de peso corporal una vez al día durante tres días. A los ratones del grupo de control se les administró una solución de tragacanto al 0.5% en lugar de las soluciones de los compuestos de prueba.
Después de la administración de los compuestos de prueba (o de la solución de tragacanto al 0.5%), se evaluó el grado de artritis en cada uno de los ratones de prueba de la misma forma como se ha descrito en el Ejemplo de Prueba 5. Se calcularon los alcances del tratamiento de la artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno a partir de los grados de artritis de los animales control y de los animales tratados con los compuestos.
A partir del grado de supresión, se juzgó la actividad de la supresión.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad en el tratamiento de la artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad en la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias, en particular en la inhibición de la producción de IL-1\beta y TNF\alpha. Además, los compuestos de la presente invención poseen un grado de absorción oral satisfactorio y tienen un bajo nivel de toxicidad.
Así pues, los compuestos de la presente invención son de utilidad como agentes farmacéuticos. Pueden, por ejemplo, utilizarse como analgésicos, agentes anti-inflamatorios y agentes anti-víricos, así como agentes para su uso en la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide crónica, osteoartritis, enfermedades alérgicas, asma, septicemia, psoriasis, osteoporosis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémico eritromatoso, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares), diabetes, nefritis glomerular, hepatitis, cáncer, enfermedades del corazón isquémicas, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis. De estas aplicaciones, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como analgésicos y como agentes anti-inflamatorios, y como agentes para la profilaxis y el tratamiento de artritis reumatoide crónica, osteoartritis, enfermedades alérgicas, septicemia, psoriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, hepatitis y arteriosclerosis.

Claims (41)

1. Compuestos de fórmula general (I) que se muestra a continuación, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico:
264
donde:
A representa un grupo trivalente seleccionado de entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres sustituyentes R^{4}, un anillo de piridina que tiene dos sustituyentes R^{4}, un anillo de piridazina que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de pirimidina que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de furano que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol;
R^{1} representa un grupo arilo, un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
R^{2} representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; y
R^{3} representa un grupo de fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) que se muestra a continuación:
265
[donde
el enlace que incluye una línea de puntos representa un enlace simple o un enlace doble,
m representa 1 ó 2,
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
uno de D y E representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un grupo de fórmula -C(R^{6})- (donde R^{6} es un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta), y
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo)], y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \beta, un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heterociclilo, o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
Mientras que dichos sustituyentes R^{1} y R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho grupo cíclico A que son adyacentes al átomo del grupo cíclico A al cual está unido dicho sustituyente R^{2};
[Grupo de sustituyentes \alpha]
grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, átomos halógenos, grupos alcoxilo menores tal como se define más adelante, grupos halógeno alcoxilo menores tal como se define más adelante, grupos alquiltio menores tal como se define más adelante, grupos halógeno alquiltio menores tal como se define más adelante y grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como se define más adelante, un grupo alquenilo menor tal como se define más adelante, un grupo alquinilo menor tal como se define más adelante, un grupo aralquilo o un grupo alquilsulfonilo menor tal como se define más adelante, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo);
[Grupo de sustituyentes \beta]
grupos alquilo menores tal como se define más adelante, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante, grupos alquinilo menores tal como se define más adelante, grupos aralquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y grupos alquinilo menores tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha;
[Grupo de sustituyentes \gamma]
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxi menor imino tal como se define más adelante, grupos alcoxiimino menores tal como se define más adelante, grupos alquilendioxilo menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfinilo menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfonilo menores tal como se define más adelante, grupos arilo, grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos ariloxi, grupos ariloxi que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos alquilidenilo menores tal como se define más adelante y grupos aralquilidenilo;
los grupos alquilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquenilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquinilo menores en las definiciones de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad alquinílica de los grupos alquinilo menores que están sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfonilo menor en la definición de R^{a}, R^{b} o el Sustituyente \gamma es un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente que está unido a un grupo sulfonilo (-SO_{2}-);
el grupo alcoxilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un átomo de oxígeno que está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
el grupo halógeno alcoxilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alquiltio menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual un átomo de azufre está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
el grupo halógeno alquiltio menor en la definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquiltio menor tal como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alcoxi menor imino en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente;
los grupos alquileno menores en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma son grupos alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilendioxi menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual la mitad alquilénica es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfinilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual un grupo alquilo menor, tal como se ha definido anteriormente, está unido a un grupo sulfinilo (-SO-); y
el grupo alquilidenilo menor en la definición del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{1} es un grupo arilo, o un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
3. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo o naftilo, o un grupo fenilo o naftilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
4. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo, o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha^{1} y el Grupo de sustituyentes \beta^{1},
[Grupo de sustituyentes \alpha^{1}]
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos halógeno alcoxilo menores y grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo aralquilo), y
[Grupo de sustituyentes \beta^{1}]
grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo menores y grupos aralquilamino alquilo menores.
5. Compuestos de fórmula general (I), o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico de acuerdo a la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo fenilo, o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a continuación,
[grupo de sustituyentes]
un átomo de halógeno, un grupo halógeno alquilo menor y un grupo halógeno alcoxilo menor).
6. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo o 3-trifluorometilfenilo.
7. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
8. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo piridilo o pirimidinilo, o un grupo piridilo o pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
9. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
10. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo en el cual dicho grupo está sustituido en su posición 2 con un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
11. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que está sustituido en su posición 2 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a continuación,
[grupo de sustituyentes]
metoxi, amino, metilamino, bencilamino y \alpha-metilbencilamino.
12. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb), y B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente tiene otro heteroátomo en el anillo o anillos seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo SO y un grupo -SO_{2} (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo).
13. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb), y B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que consiste en el grupo D, el grupo E y tres o cuatro átomos de carbono (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo).
14. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de fórmula general (IIa).
15. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde B es un anillo de pirrolidina o un anillo de pirrol.
16. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde m es 1.
17. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma^{1},
[Grupo de sustituyentes \gamma^{1}]
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxiimino menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi menores, grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo menores, grupos arilo, y grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
18. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos alquiltio menores, grupos halógeno alcoxilo menores, grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo menores, grupos oxo, grupos arilo, grupos arilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxilo menores y grupos alquilsulfonilo menores.
19. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metoxilo, grupos etoxilo, grupos propoxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos propilo, grupos fenilo y grupos fenilo que están sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
20. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es un sustituyente que se selecciona independientemente de entre átomos de hidrógeno, grupos metoxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos propilo y grupos fenilo.
21. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo alquilo menor que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heterociclilo, o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma.
22. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo halógeno alquilo menor, o un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma.
23. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde A es un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R^{4}.
24. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, donde A es un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4}.
25. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico, seleccionados de entre el siguiente grupo de compuestos:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol, y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de entre los compuestos de acuerdo a cualquiera de Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo a la Reivindicación 26, donde el agente farmacéutico se utiliza para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que participan citoquinas inflamatorias.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica es un fármaco analgésico o anti-inflamatorio.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la artritis reumatoide crónica.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la septicemia.
32. La utilización de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias en un mamífero.
33. La utilización de acuerdo con la Reivindicación 32, donde dicho mamífero es un humano.
34. La utilización de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio del dolor y/o la inflamación en un mamífero.
35. La utilización de acuerdo a la Reivindicación 34, donde dicho mamífero es un humano.
36. La utilización de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la artritis reumatoide crónica en un mamífero.
37. La utilización de acuerdo a la Reivindicación 36, donde dicho mamífero es un humano.
38. La utilización de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis en un mamífero.
39. La utilización de acuerdo a la Reivindicación 38, donde dicho mamífero es un humano.
40. La utilización de un compuesto seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la septicemia en un mamífero.
41. La utilización de acuerdo a la Reivindicación 40, donde dicho mamífero es un humano.
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