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ES2295128T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana. - Google Patents

Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana. Download PDF

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ES2295128T3
ES2295128T3 ES01901397T ES01901397T ES2295128T3 ES 2295128 T3 ES2295128 T3 ES 2295128T3 ES 01901397 T ES01901397 T ES 01901397T ES 01901397 T ES01901397 T ES 01901397T ES 2295128 T3 ES2295128 T3 ES 2295128T3
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Naoki c/o Teijin Limited TSUCHIYA
Yoshiyuki c/o Teijin Limited MATSUMOTO
Hiroshi c/o Teijin Limited SAITOU
Tsuyoshi Teijin Limited MIZUNO
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Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
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Abstract

Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable, representado por una de las fórmulas siguientes:

Description

Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de bencimidazol, y más particularmente, a un derivado de bencimidazol útil como inhibidor de la actividad de quimasa humana.
Estado de la técnica
La quimasa es una proteasa neutra presente en los gránulos de los mastocitos, y está implicada íntimamente en diversas reacciones biológicas en las que participan los mastocitos. Por ejemplo, se ha informado de que la quimasa tiene diversas acciones, que incluyen la promoción de la desgranulación de mastocitos, activación de interleucina-1\beta (IL-1\beta), activación de proteasa de la matriz, descomposición de fibronectina y colágeno de tipo IV, promoción de la liberación de factor de crecimiento transformante-\beta (TGF-\beta), activación de la sustancia P y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), conversión de angiotensina I (Ang I) en angiotensina II (Ang II), y conversión de
endotelina.
Basándose en lo anterior, se considera que los inhibidores de dicha actividad de quimasa son prometedores como agentes preventivos y/o terapéuticos frente a las enfermedades respiratorias tales como asma bronquial, enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis atópica, y urticaria, enfermedades cardiovasculares tales como lesiones vasculares esclerosantes, vasoconstricción, trastornos circulatorios periféricos, insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, y enfermedades metabólicas óseas y del cartílago, tales como artritis reumatoide y
artrosis.
Aunque los ejemplos conocidos de inhibidores de la actividad de quimasa de la técnica anterior incluyen un derivado de triazina (Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 8-208654), derivado de hidantoína (Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 9-31061), derivado de imidazolidina (Publicación Internacional Nº WO 96/04248), derivado de quinazolina (Publicación Internacional Nº WO 97/11941), derivado de amida heterocíclica (Publicación de Patente Internacional Nº WO 96/33974), compuesto de cefam (Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 10-087493), derivado de fenol (Publicación Japonesa sin examinar Nº 10-087567), compuesto de amida heterocíclica (Publicación Internacional Nº WO 98/18794), derivado de acetamida (Publicación Internacional Nº WO 98/09949), compuesto de amida heterocíclica (Publicación Japonesa sin examinar Nº 10-007661), derivado de anhídrido de ácido (Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 11-049739), compuesto de amida heterocíclica (Publicación Internacional Nº WO 99/32459), y derivado de acetamida (Publicación Internacional Nº WO 99/41277), estos compuestos y el compuesto de la presente invención son completamente diferentes estructuralmente.
Los compuestos inhibidores de quimasa descritos hasta ahora han carecido de utilidad, como resultado de tener una actividad inadecuada, o de ser estructuralmente inestables. Sin embargo, el compuesto de la presente invención tiene una actividad extremadamente alta, y demuestra una farmacocinética superior, haciéndolo altamente útil como fármaco.
Por otra parte, un ejemplo de una tecnología relacionada con el compuesto de la presente invención está descrito en la memoria descriptiva de la Patente de EE.UU. Nº 5124336. En dicha memoria descriptiva se describe un derivado de bencimidazol como un compuesto que tiene actividad antagonista de los receptores de tromboxano. Sin embargo, no está descrito que el compuesto descrito en dicha memoria descriptiva tenga un grupo heteroarilíco sustituido en el esqueleto de bencimidazol, y tampoco hay descripción de la actividad de quimasa humana de dicho compuesto. Además, aunque también está descrito un compuesto de bencimidazol como antineoplásico en la Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 01-265089, no se menciona la actividad inhibidora de quimasa
humana.
El documento WO 01/00615 describe bencimidazoles e imidazopiridinas que tienen actividad antiviral. Más específicamente, los compuestos descritos inhiben la replicación del virus respiratorio sincitial. El documento WO 01/00615 se refiere además a la preparación de dichos compuestos, composiciones que los comprenden, y su uso en medicina.
El documento WO 00/03997 describe derivados de tiobencimidazol que pueden inhibir la actividad de quimasa humana y, por lo tanto, pueden usarse como agentes preventivos y/o remedios aplicables clínicamente para diversas enfermedades en las que participa la quimasa humana.
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Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto capaz de ser un inhibidor de la actividad de quimasa humana, que pueda aplicarse clínicamente.
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Como resultado de una investigación repetida y seria para lograr el objeto anterior, los inventores de la presente invención encontraron derivados de bencimidazol específicos, o sus sales médicamente aceptables, que caían dentro del alcance de la siguiente fórmula (1), que tienen estructuras que son completamente diferentes de compuestos conocidos, conduciendo por lo tanto a la compleción de la presente invención:
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1 
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en la que, R^{1} y R^{2} pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometílico, un grupo ciano, un grupo hidroxílico, un grupo alquílico que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, o R^{1} y R^{2} representan juntos -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquílicos que tienen 1-4 átomos de carbono);
A representa un grupo de alquileno o alquenileno lineal, cíclico o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene 1-7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido con uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y -NR^{3}- (en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono); el sustituyente que pueden poseer estos grupos se selecciona de un átomo de halógeno, grupo hidroxílico, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el que dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal, a saber, que incluye el caso en el que las partes alquílicas de dos grupos alcoxi geminales están conectadas para formar un anillo), un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo acilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo acilamino lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un grupo fenílico, un grupo oxo, y un grupo fenoxi que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; y, uno o más de estos sustituyentes puede estar, cada uno, independientemente unido a posiciones opcionales del grupo de alquileno o alquenileno;
E representa un grupo -COOR^{3}, -SO_{3}R^{3}, -CONHR^{3}, -SO_{2}NHR^{3}, tetrazol-5-ilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, o un grupo 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo (en los que R^{3} es como se ha definido anteriormente);
G representa un grupo de alquileno lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene 1-6 átomos de carbono, que puede estar interrumpido con uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y -NR^{3}- (en el que R^{3} es como se ha definido anteriormente. Cuando estos átomos o grupos atómicos existen, no están unidos directamente al anillo de bencimidazol); y, el sustituyente que puede poseer dicho grupo de alquileno se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílico, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el que dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal), un grupo trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un grupo fenílico, y un grupo oxo;
M representa un enlace sencillo o -S(O)_{m}-, en el que m es un número entero de 0-2;
J representa un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, que tiene 4-10 átomos de carbono y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre sobre su anillo, con la condición de que esté excluido un anillo de imidazol; el sustituyente que puede poseer dicho grupo heterocíclico aromático se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílico, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el que dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal), un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo acilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo de anilida sustituido o sin sustituir, un grupo trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un grupo fenílico, un grupo oxo, un grupo COOR^{3}, y un grupo fenoxi que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; y, uno o más de estos sustituyentes puede estar sustituido en posiciones opcionales sobre el anillo; y,
X representa un grupo de metino (-CH=) o átomo de nitrógeno.
\newpage
Compuestos de la invención
Los compuestos específicos de la presente invención que caen dentro del alcance de la fórmula (1) anterior son como se indica a continuación:
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Los derivados de bencimidazol de la presente invención pueden prepararse por el Método sintético (A) o el Método sintético (B) que se muestran a continuación, en el caso en que E es COOH y M es S:
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Método sintético (A)
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en el que, Z representa un halógeno o un grupo de amonio, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, G, J y X son como se han definido anteriormente.
A saber, se obtiene un compuesto de ortofenilendiamina (a2), mediante la reducción del grupo nitro de un derivado de nitroanilina (a1). Después de hacer reaccionar éste con CS_{2} y obtener el compuesto (a3), se hace reaccionar con un derivado halogenado de éster (a4) para obtener (a5), seguido de una reacción adicional con un derivado halogenado o sal de amonio (a6), para obtener el compuesto (a7). Finalmente, el compuesto de la presente invención (a8), en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno, puede obtenerse hidrolizando este compuesto.
La reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo, de acuerdo con las condiciones de una reducción catalítica ordinaria, haciéndolo reaccionar con hidrógeno gaseoso a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 100ºC, en presencia de un catalizador tal como Pd-C en condiciones ácidas, neutras o alcalinas. Además, esto puede llevarse a cabo también por un método en el que el tratamiento se lleva a cabo usando cinc o estaño en condiciones ácidas, o por un método que use cinc en polvo en condiciones neutras o alcalinas.
La reacción entre el derivado de ortofenilendiamina (a2) y CS_{2} puede llevarse a cabo según el método descrito en, por ejemplo, The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, Págs. 631-637 (disolución de piridina), o en The Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, Págs. 1175-1187 (disolución etanólica).
La reacción entre el compuesto de tiobencimidazol (a3) y el éster halogenado (a4) puede llevarse a cabo por agitación a una temperatura de 0ºC-200ºC, en presencia de una base tal como NaH, Et_{3}N, NaOH o K_{2}CO_{3}, de acuerdo con las condiciones de una reacción ordinaria de S-alquilación.
La reacción entre el compuesto de tiobenzimidazol (a5) y el derivado halogenado o sal de amonio (a6) puede llevarse a cabo por agitación a una temperatura de 0ºC-200ºC, en presencia de una base tal como NaH, Et_{3}N, NaOH, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, de acuerdo con las condiciones de una reacción ordinaria de N-alquilación o N-acilación.
Para la reacción de eliminación del grupo protector carboxi R^{3}, se usa preferiblemente un método de hidrólisis que usa una base tal como hidróxido de litio, o un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.
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Método sintético (B)
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A saber, (b1) se obtiene protegiendo el grupo amino del derivado de 2-nitroanilina (a1) con un grupo protector adecuado L. Éste se hace reaccionar luego con un derivado halogenado o sal de amonio (a6), para obtener (b2), y (b3) se obtiene retirando el grupo protector L. Se obtiene un derivado de ortofenilendiamina (b4) por reducción del grupo nitro de (b3). Después de hacer reaccionar éste con CS_{2} o KSC(=S)OEt, y obtener el compuesto (b5), éste se hace reaccionar con un derivado halogenado de éster (a4) para obtener el derivado de bencimidazol (a7). Finalmente, este compuesto puede hidrolizarse luego, para obtener un derivado de bencimidazol de la presente invención, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno.
El compuesto (b3) puede obtenerse también directamente haciendo reaccionar un derivado halogenado desprotegido, sal de amonio (a6), o derivado de aldehído (b6), con el derivado de 2-nitroanilina (a1). Los ejemplos de grupo protector L incluyen un grupo de trifluoroacetilo, grupo de acetilo, grupo de t-butoxicarbonilo, y grupo bencílico. La reacción entre el derivado de 2-nitroanilina (a1) y el derivado de aldehído (b6) puede llevarse a cabo mediante una aminación reductora ordinaria, en condiciones de temperatura de 0ºC-200ºC, en un disolvente tal como etanol, metanol, o diclorometano, usando un compuesto de hidrógenos múltiples tal como LiAlH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, o NaBH(OAc)_{3}, o un agente reductor tal como diborano. Además, la reacción entre el derivado de ortofenilendiamina (b4) y CS_{2} puede llevarse a cabo del mismo modo que en el método sintético (A), mientras que la reacción con KSC(=S)OEt puede llevarse a cabo según el método descrito en, por ejemplo, Organic Synthesis (OS), 1963, Vol. 4, Págs. 569-570. Pueden llevarse a cabo otras reacciones del mismo modo que en el método sintético (A).
Además, Z-G-J descrito en los métodos sintéticos (A) y (B) puede sintetizarse haciendo referencia a un gran número de publicaciones.
Por ejemplo, puede sintetizarse un derivado halogenado de benzotiofeno haciendo referencia a la bibliografía y memoria descriptiva de patente siguientes.
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Estos compuestos pueden sintetizarse también haciendo referencia a la bibliografía y memorias descriptivas de patentes siguientes. A saber, estos compuestos pueden sintetizarse no sólo mediante las reacciones descritas en la siguiente bibliografía, sino también combinando reacciones típicas tales como oxidación-reducción o halogenación de OH.
J. Chem. Soc., (1965), 774; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1968), 41, 2215; Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº 10-298180; Sulfur Reports, (1999), Vol. 22, 1-47; J. Chem. Soc. Comm., (1988), 888; J. Heterocyclic Chem., 19, 859, (1982); Synthetic Communications, (1991), 21, 959; Tetrahedron Letters, (1992), Vol. 33, Nº 49, 7499; Synthetic Communications, (1993), 23(6), 743; Publicación de Patente japonesa sin examinar Nº 2000-239270; J. Med. Chem., (1985), 28, 1896; Arch. Pharm., (1975), 308, 7, 513; Khim. Gerotsikl. Soedin, (1973), 8, 1026; Bull. Chem. Soc. Jpn., (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkin 1, (1973), 750; J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849; J. Chem. Soc. Comm. (1972), 83.
En particular, la forma hidroximetílica en la posición 3 del benzotiofeno puede sintetizarse fácilmente haciendo referencia a J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849.
Con respecto a los yoduros, las formas de Cl y Br pueden obtenerse mediante intercambio de halógeno con NaI, etcétera.
Además, el derivado de sal de amonio cuaternario del benzotiofeno puede sintetizarse haciendo reaccionar una amina adecuada, tal como dimetilamina, con el derivado halogenado de benzotiofeno mencionado previamente. Además, puede sintetizarse también del siguiente modo:
Método sintético (C)
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en el que, R representa uno o más sustituyentes en el J mencionado anteriormente, el número de sustituyentes es opcional, y los sustituyentes pueden ser sustituyentes independientes.
A saber, el derivado de benzotiofeno cíclico (h3) se obtiene convirtiendo el grupo amino del derivado de 2-nitroanilina (h1) en una forma de ciano (h2), y haciéndola reaccionar con 2-mercaptoacetato de etilo. Además, se obtiene el ácido carboxílico (h5) por cianación del grupo amino hasta una forma de ciano (h4), seguido de hidrólisis del éster. El ácido carboxílico se descarboxila luego para obtener (h6). Continuando, el grupo ciano es reducido para convertirlo en una forma de amino (h7), seguido de N-dimetilación para obtener (h8), y seguido luego de N-metilación para obtener una sal cuaternaria (h9).
Cianación del grupo amino del derivado de 2-nitroanilina (h1), convirtiendo el grupo amino en diazonio usando, por ejemplo, ácido clorhídrico o sulfito sódico, y haciéndolo reaccionar adicionalmente con cloruro de cobre (I) y cianuro potásico, para convertirlo en la forma de ciano.
La reacción desde la forma de ciano (h2) hasta el derivado de benzotiofeno (h3) puede llevarse a cabo, para obtener el derivado de benzotiofeno cíclico, por calentamiento con 2-mercaptoacetato de etilo en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un reactivo básico adecuado, haciendo referencia al método descrito en, por ejemplo, Synthetic Communications, 23(6), 743-748 (1993); o Farmaco, Ed. Sci., 43, 1165 (1988).
Con respecto a la cianación de (h3), (h3) puede convertirse en la forma de ciano (h4), haciéndolo reaccionar con cianuro de cobre y sulfito de t-butilo en un disolvente adecuado, tal como DMSO, en condiciones de temperatura adecuadas.
La hidrólisis del éster puede llevarse a cabo mediante métodos usados rutinariamente. Por ejemplo, el ácido carboxílico (h5) puede obtenerse por hidrólisis del éster en un disolvente adecuado, tal como THF-MeOH, en presencia de un reactivo básico adecuado tal como hidróxido sódico.
La reacción de descarboxilación del ácido carboxílico puede llevarse a cabo por calentamiento en un disolvente adecuado, tal como disolvente de quinolina en presencia de un catalizador de cobre.
La reducción del grupo ciano hasta un grupo amino puede llevarse a cabo, para obtener la forma de amino, mediante, por ejemplo, reducción en un disolvente adecuado tal como Et_{2}O-THF, en condiciones adecuadas de temperatura, usando un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio y litio.
La metilación del grupo amino puede llevarse a cabo por calentamiento en, por ejemplo, ácido fórmico o disolución acuosa de formalina.
La conversión del grupo amino en una sal cuaternaria puede llevarse a cabo por, por ejemplo, reacción con yoduro de metilo en disolvente etanólico.
Puede sintetizarse el derivado de sal de amina cuaternaria de indol según, por ejemplo, el siguiente método:
Método sintético (D)
13
en el que, R representa uno o más sustituyentes en el J mencionado anteriormente, el número de sustituyentes es opcional, y los sustituyentes pueden ser sustituyentes independientes.
A saber, la forma de nitro (k1) se convierte en una enamina (k2) por enaminación, seguido de conversión en la forma de indol (k3) por ciclación a indol según el método de Reissert. Además, la forma de dimetilaminometilo (k5) en la posición 3, se obtiene según la reacción de Mannich, siguiendo N-dimetilación, y esto es seguido de N-metilación, para obtener la sal de amina cuaternaria (k6).
La reacción de enaminación puede llevarse a cabo por, por ejemplo, calentamiento del derivado de O-nitrotolueno (k1) con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y pirrolidina, en un disolvente adecuado tal como DMF.
La reacción de ciclación a indol puede llevarse a cabo por reacción a temperatura ambiente, usando hidrógeno gaseoso en presencia de níquel Raney, en un disolvente adecuado tal como tolueno.
La N-metilación puede llevarse a cabo, por ejemplo, por calentamiento en DMF como disolvente, usando t-butóxido de potasio u oxalato de dimetilo.
La dimetilaminometilación en la posición 3 puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando la reacción de Mannich y por reacción a temperatura ambiente en un disolvente de dioxano-ácido acético, usando una disolución acuosa de formalina o una disolución acuosa de dimetilamina.
Además, el derivado de indol puede sintetizarse haciendo referencia a la bibliografía de Heterocycles, Vol. 22, Nº 1, 195, (1984).
Además, pueden sintetizarse benzotiofeno, indol, y otros halogenuros y sales cuaternarias heterocíclicas haciendo referencia a otras referencias en la bibliografía, tales como Heterocyclic Compound Chemistry, (Kondansha Scientific, H. Yamanaka, ed.).
El derivado de bencimidazol de la presente invención puede convertirse también en una sal atóxica médicamente aceptable cuando sea necesario. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de iones de metales alcalinos, tales como Na^{+} y K^{+}, iones de metales alcalinotérreos tales como Mg^{2+} y Ca^{2+}, e iones metálicos tales como Al^{3+} y Zn^{2+}, así como sales de bases orgánicas tales como amoniaco, trietilamina, etilendiamina, propanodiamina, pirrolidina, piperidina, piperazina, piridina, lisina, colina, etanolamina, N,N-dimetiletanolamina, 4-hidroxipiperidina, glucosamina y N-metilglucamina. En particular, son preferibles sales de Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}, lisina, colina, N,N-dimetiletanolamina y N-metilglucamina.
El derivado de bencimidazol de la presente invención inhibe marcadamente la actividad de quimasa humana. Más específicamente, CI_{50} es 1000 nM o inferior, preferiblemente de 0,01 nM o más a menos de 1000 nM, y más preferiblemente de 0,05 nM o más a menos de 500 nM. El derivado de bencimidazol de la presente invención que tiene tal actividad inhibidora superior de la quimasa humana, puede usarse como agente preventivo y/o agente terapéutico aplicable clínicamente a diversas enfermedades.
El derivado de bencimidazol de la presente invención puede administrarse por vía oral o no oral, como una composición farmacéutica junto con un excipiente farmacéuticamente permitido, conformándose dicha composición farmacéutica en diversas formas farmacéuticas. Los ejemplos de administración que no es por vía oral incluyen administración por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, transcutánea, rectal, nasal e intraocular.
Los ejemplos de formas farmacéuticas de dicha composición farmacéutica incluyen comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, líquidos, suspensiones, jarabes y cápsulas, en el caso de preparaciones orales.
En la presente invención, para el método de conformar comprimidos, los comprimidos pueden conformarse por un método ordinario que usa un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo, aglutinante, o agente disgregante. Las píldoras, gránulos y polvos pueden conformarse por un método ordinario, usando un vehículo, etcétera, del mismo modo que los comprimidos. Los líquidos, suspensiones y jarabes pueden conformarse según un método ordinario, usando ésteres de glicerol, alcoholes, agua o aceite vegetal. Las cápsulas pueden conformarse cargando gránulos, polvos, o líquidos, etcétera, en cápsulas fabricadas de gelatina, etcétera.
Las preparaciones no orales pueden administrarse en forma de una preparación para inyección, en el caso de administración por vía intravenosa, subcutánea, o intramuscular. Los ejemplos de preparaciones para inyección incluyen el caso en el que un derivado de bencimidazol de la presente invención se disuelve en un agente líquido hidrosoluble, tal como disolución salina, o el caso en el que se disuelve en un agente líquido no acuoso, compuesto de un éster orgánico tal como aceite vegetal.
En el caso de administración por vía percutánea, puede usarse una forma farmacéutica tal como una pomada o crema. Las pomadas pueden conformarse mezclando un derivado de bencimidazol de la presente invención con un aceite o vaselina, etcétera, mientras que las cremas pueden conformarse mezclando un derivado de bencimidazol de la presente invención con un agente emulsionante.
En el caso de administración por vía rectal, la administración puede llevarse a cabo en forma de un supositorio, usando cápsulas de gelatina blanda, etcétera.
En el caso de administración por vía nasal, puede usarse una preparación que esté compuesta de una composición líquida o en polvo. Los ejemplos de bases de preparaciones líquidas que se usan incluyen agua, disolución salina, tampón de fosfato, y tampón de acetato, y pueden contener también tensioactivo, antioxidante, estabilizante, conservante, o espesante. Los ejemplos de bases de preparaciones en polvo incluyen bases absorbentes de humedad, tales como poliacrilatos, éteres de alquilo inferior de celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, amilosa y plurano hidrosolubles, o bases insolubles en agua tales como celulosas, almidones, proteínas, gomas, y polímeros de vinilo reticulados, aunque son preferibles las bases hidrosolubles. Además, éstas pueden usarse también como una mezcla. Además, puede añadirse un agente antioxidante, colorante, conservante, antiséptico, o polisapróbico a las preparaciones en polvo. Dichas preparaciones líquidas y preparaciones en polvo pueden administrarse usando un pulverizador,
etcétera.
En el caso de administración por vía intraocular, puede usarse un colirio acuoso o no acuoso. Los colirios acuosos pueden usar agua purificada estéril o disolución salina como disolvente. En el caso de usar solamente agua purificada estéril como disolvente, puede usarse en forma de un colirio acuoso en suspensión, añadiendo tensioactivo, espesante polimérico, etcétera. Además, puede usarse también en forma de un colirio soluble, añadiendo un agente solubilizante tal como un tensioactivo no iónico. Los colirios no acuosos pueden usar un disolvente no acuoso para inyección como disolvente, y pueden usarse también en forma de un colirio no acuoso en suspensión.
Los ejemplos de formas farmacéuticas usadas en el caso de administración oftálmica diferente a un colirio, incluyen pomadas oftálmicas, líquidos aplicados, pulverizaciones, e insertos.
Además, en el caso de inhalación a través de la nariz o la boca, el derivado de bencimidazol de la presente invención es inhalado usando, por ejemplo, un pulverizador de aerosol para inhalación, combinándolo con un vehículo farmacéutico usado típicamente, en forma de una disolución o suspensión. Además, el derivado de bencimidazol de la presente invención puede administrarse en forma de un polvo seco, usando un inhalador en contacto directo con los pulmones.
Pueden añadirse a estas diversas preparaciones, cuando sea necesario, excipientes farmacéuticamente permitidos, tales como agentes isotónicos, conservantes, antisépticos, hidratantes, tampones, emulsionantes, dispersantes, y estabilizantes.
Además, estas diversas preparaciones pueden esterilizarse llevando a cabo un tratamiento tal como mezclamiento con un desinfectante, filtración usando un filtro que captura bacterias, calentamiento o irradiación cuando sea necesario. Alternativamente, puede prepararse una preparación sólida estéril, y usarse después de disolver o suspender en un líquido estéril adecuado inmediatamente antes del uso.
Aunque la pauta posológica del derivado de bencimidazol de la presente invención varía según el tipo de enfermedad, vía de administración y síntomas, edad, sexo, y peso corporal, etc., del paciente, es típicamente de 1-500 mg/día/persona, y preferiblemente de 10-300 mg/día/persona, en el caso de administración por vía oral, y de 0,1-100 mg/día/persona, y preferiblemente de 0,3-30 mg/día/persona, en el caso de administración que no sea por vía oral, tal como administración por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, percutánea, rectal, nasal, intraocular, o por inhalación.
Además, en el caso de usar el derivado de bencimidazol de la presente invención como agente preventivo, puede administrarse de acuerdo con métodos conocidos previamente, según cada síntoma.
Los ejemplos de enfermedades objetivo del agente preventivo y/o agente terapéutico de la presente invención, incluyen enfermedades respiratorias tales como asma bronquial, enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis atópica, y urticaria, enfermedades cardiovasculares tales como lesiones vasculares esclerosantes, vasoconstricción, trastornos circulatorios periféricos, insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, y enfermedades metabólicas óseas y del cartílago, tales como artritis reumatoide y artrosis.
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Ejemplos
Lo siguiente proporciona una explicación detallada de la presente invención según sus Ejemplos de preparación, Ejemplos, y Ejemplos de ensayo. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está restringido en ningún sentido por estos ejemplos.
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Ejemplo de referencia 1
Preparación de 5,6-dimetilbencimidazol-2-tiol 
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Se añadieron 40 ml (0,66 mmoles) de disulfuro de carbono a una disolución en piridina (40 ml) de 4,5 g (33 mmoles) de 5,6-dimetilortofenilendiamina. Después de agitar la disolución resultante durante 18 horas calentando a reflujo, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de secar la fase de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, se concentró a presión reducida, y se secó durante 6 horas a 80ºC a presión reducida, para obtener 4,1 g del compuesto objetivo (rendimiento: 70%).
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) (ppm): 12,30 (sa, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,21 (s, 6H).
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Ejemplo de referencia 2
Preparación del éster 4-(5,6-dimetilbencimidazol-2-iltio)-butanoato de etilo 
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15 
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Se añadieron 35 \mul (0,25 mmoles) de trietilamina y 36 \mul (0,25 mmoles) del éster 4-bromobutanoato de etilo a 36 mg (0,20 mmoles) de 5,6-dimetilbencimidazol-2-tiol. Después de agitar la disolución resultante durante 12 horas a 80ºC, se añadió agua, seguido de extracción con éter dietílico. Después de secar la fase de éter dietílico con sulfato magnésico anhidro, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 54 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 92%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo identificándolo a partir del peso molecular, usando CL-EM.
Valor calculado de M = 292,12, valor determinado de (M+H)^{+} = 293,40.
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Ejemplo de referencia 3
Los siguientes compuestos se sintetizaron según el mismo método que en el Ejemplo de referencia 2. la confirmación de los compuestos se llevó a cabo identificándolos a partir del peso molecular, usando CL-EM.
4-(Bencimidazol-2-iltio)butanoato de etilo
Valor calculado de M = 264,09, valor determinado de (M+H)^{+} = 293,40.
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4-(5,6-Difluorobencimidazol-2-iltio)butanoato de etilo
Valor calculado de M = 300,07, valor determinado de (M+H)^{+} = 301,3.
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Ejemplo de referencia 4
Preparación de 3-bromometil-5-metilbenzo[b]tiofeno
Etapa 1
Preparación de 3-hidroximetil-p-nitrotolueno
16
Se disolvieron 5,02 g (27,7 mmoles) de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico en 20 ml de THF, seguido de adición gota a gota de 11,1 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo 10,2 M y calentamiento a 80ºC. Después de 1,5 horas, se añadieron gota a gota 30 ml de ácido clorhídrico 1 M a este sistema de reacción, mientras se enfriaba con hielo y se agitaba. Luego, el sistema se concentró a presión reducida para obtener 100 ml de la fase acuosa, seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml x 2). Después de lavar la fase de acetato de etilo con salmuera saturada, la fase orgánica se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración a presión reducida y secado, para obtener 3,91 g del compuesto objetivo (rendimiento: 85%).
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Etapa 2
Preparación de 3-formil-p-nitrotolueno
17
Se añadieron 5,5 ml (63,2 mmoles) de cloruro de oxalilo a 50 ml de diclorometano, y se enfrió a -60ºC. Después de 20 minutos, se añadieron 9,13 ml (138,6 mmoles) de DMSO, y se agitó a -60ºC, seguido 15 minutos después de la adición de 3,91 g (23,3 mmoles) del 3-hidroximetil-p-nitrotolueno obtenido en la Etapa 1, a -60ºC, y agitación. Después de 30 minutos, se añadieron gota a gota 45 ml de trietilamina, a -60ºC, y luego se devolvió a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 0,1 M al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo (150 ml x 2). La fase orgánica se secó luego con sulfato magnésico, y se concentró a presión reducida, para obtener 5,02 g del compuesto objetivo (rendimiento bruto: 130%).
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Etapa 3
Preparación de 2-carboxietil-5-metilbenzo[b]tiofeno
18
Se disolvieron en 50 ml de DMF 5,02 g (63,2 mmoles) del 3-formil-p-nitrotolueno obtenido en la Etapa 2, seguido de la adición de 3,06 ml (28,1 mmoles) de mercaptoacetato de etilo y 4,85 g (35,1 mmoles) de carbonato potásico, y agitación a 50ºC. Después de 9,5 horas, la temperatura se aumentó a 80ºC, seguido de calentamiento adicional durante 100 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron 250 ml de agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml x 3), y secado con sulfato magnésico. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1), seguido de purificación adicional por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 2,48 g (11,2 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 48%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 4,39 (c, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
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Etapa 4
Preparación de 2-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno 
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19
Se añadieron 30 ml de una disolución de metanol, THF y una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M (1:1:1) a 2,17 g (9,87 mmoles) del 2-carboxietil-5-metilbenzo[b]-tiofeno obtenido en la Etapa 3, y calentó a reflujo. Después de 20 minutos, la disolución se neutralizó con ácido, seguido de concentración a presión reducida y recuperación del precipitado. Éste se lavó luego con 50 ml de agua, y se secó para obtener 2,03 g (10,5 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento bruto: 107%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,94 (s,1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 2,47 (s, 3H).
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Etapa 5
Preparación de 5-metilbenzo[b]tiofeno 
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20
Se disolvieron 2,03 g (9,87 mmoles) del 2-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 4 en 10 ml de quinolina, seguido de la adición de 799,2 mg de cobre en polvo y calentamiento a 190ºC. Después de 100 minutos, la disolución se enfrió, seguido de la adición de 40 ml de ácido clorhídrico 0,5 M y extracción con acetato de etilo (40 ml x 2). La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua y se secó luego con sulfato magnésico. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1), para
obtener 1,41 g (9,51 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas desde la Etapa 4: 96%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,76 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,44 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 2,47 (s, 3H).
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Etapa 6
Preparación de 3-clorometilcarbonil-5-metilbenzo[b]tiofeno
21
Se añadieron 10 ml de diclorometano a 1,33 g (9,97 mmoles) de tricloruro de aluminio, seguido de enfriamiento a -65ºC con hielo seco y acetona. Después de 10 minutos, se añadieron gota a gota 1,12 ml (10,0 mmoles) de cloruro de tricloroacetilo. Después 20 minutos más, se añadieron gota a gota 10 ml de una disolución de diclorometano que contenía 1,41 g (9,51 mmoles) del 5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 5, y luego se agitó a aproximadamente -65ºC. Después de 1 hora y 40 minutos, la temperatura se aumentó a -40ºC. Después de 1 hora y 10 minutos más, la temperatura se aumentó a 0ºC. Después de 1 hora y 40 minutos más, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1 M, y se agitó. Después de añadir 20 ml de agua al sistema de reacción, retirar la fase de diclorometano mediante un método de separación de líquidos, y luego extraer adicionalmente de la fase acuosa con acetato de etilo, la fase acuosa se combinó con la fase de diclorometano, y luego se concentró a presión reducida. Se purificaron 3,2 g del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 120 g, hexano), para obtener 686,7 mg (2,34 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 24%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 8,89 (s,1H), 8,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,53 (s, 3H).
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Etapa 7
Preparación de 3-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno
22
Se disolvieron 686,7 mg (2,34 mmoles) del 3-clorometilcarbonil-5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 6 en 2,0 ml de THF y 3,0 ml de MeOH, seguido de la adición de 2 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M y agitación a temperatura ambiente. Después de 2 horas y 45 minutos, se añadieron 5 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M, seguido de calentamiento a 60ºC. Después de enfriar 30 minutos más tarde, y añadir 10 ml de ácido clorhídrico 2 M y 30 ml de agua, la disolución se extrajo con acetato de etilo, seguido de concentración a presión reducida y secado, para obtener 438,9 mg (2,28 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 8,44 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 2,50 (s, 3H).
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Etapa 8
Preparación de 3-hidroximetil-5-metilbenzo[b]tiofeno
23
Se disolvieron 438,9 mg (2,28 mmoles) del 3-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 7 en 5 ml de THF, seguido de la adición de una disolución del complejo BH_{3}.THF y agitación a temperatura ambiente. Después de 1 hora y 15 minutos, se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 2 M y se agitaron, seguido de la adición de 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 30 ml de agua y se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración a presión reducida. El residuo resultante se purificó con Biotage (hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 347,6 mg (1,95 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 86%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,74 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 4,89 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
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Etapa 9
Preparación de 3-bromometil-5-metilbenzo[b]tiofeno
24
Se disolvieron 326 mg (1,83 mmoles) del 3-hidroximetil-5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 8 en 10 ml de diclorometano, seguido de la adición de 0,262 ml de tribromuro de fósforo y agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron 30 ml de agua, seguido de agitación durante 10 minutos y extracción con diclorometano (30 ml x 2). La fase orgánica se concentró luego a presión reducida y se secó, para obtener 397,5 mg (1,65 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,74-7,67 (m, 2H), 7,46 (s, 1H) 7,22 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 5
Preparación de yoduro de ((4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil)trimetilamonio
Etapa 1
Preparación de 2-ciano-3-nitrotolueno
25
Se añadieron 76,07 g (500 mmoles) de 2-amino-3-nitrotolueno a 100 g (990 mmoles) de ácido clorhídrico al 36% y 500 g de hielo, seguido de agitación vigorosa a 0ºC. Se añadieron luego lentamente y gota a gota 80 ml de una disolución acuosa que contenía 37,95 g (550 mmoles) de nitrito sódico, mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. Después de la compleción de la adición gota a gota, se añadieron 100 ml de tolueno, seguido de agitación durante 30 minutos a 0ºC. La disolución de la reacción se puso en un baño de hielo-NaCl, seguido de una adición lenta de bicarbonato sódico, mientras se agitaba vigorosamente para neutralizar el pH hasta aproximadamente 6 (disolución de sal de diazonio (1)).
Una disolución acuosa (550 ml) que contenía 260,5 g (4000 mmoles) de cianuro potásico se añadió lentamente, a 0ºC, a una disolución acuosa (650 ml) que contenía 99,0 g (1000 mmoles) de cloruro de cobre (I), seguido de agitación durante 90 minutos y adición posterior de 200 ml de acetato de etilo. Se añadió luego gota a gota la disolución de sal de diazonio (1) preparada anteriormente a esa disolución durante el curso de 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. La disolución se agitó luego durante 12 horas en un baño de hielo, y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de extraer la disolución de la reacción con acetato de etilo y lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1\rightarrow10:1\rightarrow7:1\rightarrow5:1\rightarrow 3:1), para obtener 58,63 g (362 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 72%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,68 (2H, m), 8,13 (1H, m), 2,715 (3H, s).
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Etapa 2
Preparación de 3-amino-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]-tiofeno
26
Una disolución de DMF (250 ml) que contenía 58,63 g (362 mmoles) del 2-ciano-3-nitrotolueno obtenido en la Etapa 1, 47,5 g (395 mmoles) de 2-mercaptoacetato de etilo y 57,5 g (416 mmoles) de carbonato potásico, se agitó durante 12 horas a 100ºC. La disolución de la reacción se concentró luego, como estaba, a presión reducida, para retirar la DMF hasta un cierto grado. Se añadió agua para disolver las sustancias inorgánicas, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:aceto de etilo = 10:1), para obtener 62,86 g (267 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 74%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,54 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,35 (c, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 3-ciano-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]-tiofeno
27 
\newpage
Después de remplazar el sistema de reacción con nitrógeno, se añadieron 82,0 g (795 mmoles) de nitrito de t-butilo y 30,9 g (345 mmoles) de cianuro de cobre a 250 ml de DMSO, y se disolvieron por agitación durante 30 minutos a 55ºC. Además, se añadió lentamente gota a gota una disolución de DMSO (100 ml) que contenía 62,2 g (265 mmoles) del 3-amino-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 2, durante el curso de 2 horas, mientras se mantenía la temperatura a 55ºC. Después de calentar la disolución de la reacción a 60ºC y agitar durante 140 minutos, se enfrió a 0ºC, seguido de una adición lenta de agua y agitación durante 1 hora a 0ºC. La disolución de la reacción se filtró luego con Celite para retirar las impurezas, y después de extraer con diclorometano y lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1\rightarrow15:1\rightarrow10:1), para obtener 15,59 g (63,6 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 24%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,73 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,50 (c, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).
Etapa 4
Preparación de 3-ciano-4-metilbenzo[b]tiofeno
28
Se disolvieron 15,59 g (63,6 mmoles) del 3-ciano-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 3 en una mezcla de metanol (150 ml), THF (150 ml), y agua (150 ml), seguido de la adición de 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M, y de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el pH se bajó a 4 por adición de ácido clorhídrico 1 M y, después de extraer con acetato de etilo y lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico. El disolvente se concentró luego a presión reducida, para obtener 3-ciano-2-carboxi-4-metilbenzo-[b]tiofeno. Éste y 1,27 g (20 mmoles) de cobre en polvo se añadieron a 18 ml de quinolina, seguido de agitación durante 2 horas a 150ºC. Después de enfriar la disolución de la reacción, se filtró con Celite, y el pH de las aguas de filtrado se bajó a 3 por adición de ácido clorhídrico, para transferir la quinolina como el disolvente a la fase acuosa, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1), para obtener 9,10 g (52,6 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 83%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,91 (s, 3H).
Etapa 5
Preparación de 3-((N,N-dimetilamino)-metil)-4-metilbenzo-[b]tiofeno
29
Después de añadir gota a gota una disolución de éter dietílico (20 ml) y THF (20 ml), que contenía 9,10 g (52,6 mmoles) del 3-ciano-4-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la Etapa 4, en 50 ml de una suspensión en éter dietílico de 2,0 g (53 mmoles) de hidruro de aluminio y litio, durante el curso de 15 minutos a 0ºC, la disolución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la compleción de la reacción, el exceso de LAH en la disolución de la reacción se trató con ácido clorhídrico, seguido de la adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico para hacerla alcalina. Después de saturar la fase acuosa con carbonato potásico, extraer con diclorometano y lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico. El disolvente se concentró luego a presión reducida, para obtener 3-aminometil-4-metilbenzo[b]tiofeno. Se añadieron sobre éste, sucesivamente, 11,5 g (250 mmoles) de ácido fórmico y 10,0 g (123 mmoles) de una disolución acuosa de formaldehído al 37%, seguido de agitación durante 5 horas a 80ºC. Después de la compleción de la reacción, después de añadir una disolución acuosa de ácido clorhídrico a la disolución de la reacción, se concentró a presión reducida para retirar el ácido fórmico y el formaldehído. Se añadió luego una disolución acuosa de hidróxido sódico para hacer la disolución alcalina, seguido de extracción con diclorometano. Después de lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 2,61 g (12,8 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 24%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación a partir de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,66 (s, 1H), 7,26-7,09 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
Etapa 6
Preparación de yoduro de ((4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metil)trimetilamonio
30
Se añadieron 3,69 g (26 mmoles) de yoduro de metilo a 20 ml de una disolución etanólica que contenía 2,61 g (12,8 mmoles) del 3-((N,N-dimetilamino)metil)-4-metilbenzo[b]-tiofeno obtenido en la Etapa 5, seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Como esto dio como resultado una suspensión blanca, después de filtrar el exceso de yoduro de metilo y el disolvente, se lavó con etanol (10 ml x 2) y éter dietílico (10 ml x 3), para obtener 3,08 g (8,88 mmoles) del compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 69%).
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO) (ppm): 8,19 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,05 (s, 9H), 2,77 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 6
Preparación de yoduro de ((1,4-dimetilindol-3-il)metil)-metilamonio
Etapa 1
Preparación de 4-metilindol
31
Se añadieron 30,5 g (256 mmoles) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y 10,9 g (153 mmoles) de pirrolidina a 150 ml de una disolución de N,N-dimetilformamida que contenía 19,4 g (128 mmoles) de 2,3-dimetilnitrobenceno. Después de agitar la disolución resultante durante 72 horas a 120ºC, se concentró como estaba. Se añadieron 100 ml de tolueno a la sustancia oleosa marrón resultante, seguido de la adición de 11 g de níquel Raney (suspensión acuosa, 50%, pH > 9) y agitación. El interior del recipiente de reacción se remplazó con hidrógeno gaseoso, seguido de agitación durante 20 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de filtrar la disolución de la reacción con Celite, las aguas de filtrado se concentraron para obtener 30 g de una disolución negra. Ésta se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 11,33 g (86 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 67%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación usando ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,28-7,07 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 2
Preparación de 1,4-dimetilindol
32
Se añadieron 12,7 g (134 mmoles) de t-butóxido de potasio y 80 ml de N,N-dimetilformamida a un recipiente de reacción presecado. Se añadieron 8,9 g (67,9 mmoles) del 4-metilindol obtenido en la etapa 1, seguido de agitación durante 35 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 15,8 g (134 mmoles) de oxalato de dimetilo, seguido de agitación durante 5 horas y 30 minutos a 120ºC. Después de concentrar a presión reducida, se añadieron 200 ml de agua, seguido de tratamiento con ácido clorhídrico 1 M para acidificar (pH = 3), seguido de extracción con acetato de etilo (200 ml x 2) y secado con sulfato magnésico anhidro. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener 9,24 g (53 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 94%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación usando ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,25-7,09 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de 1,4-dimetil-3-(N,N-dimetilaminometil)indol
33
Se añadieron sucesivamente 5,9 ml (72,0 mmoles) de una disolución acuosa de formaldehído al 37% y 7,08 ml (78 mmoles) de una disolución acuosa de dimetilamina al 50% a un sistema mixto que contenía 25 ml de 1,4-dioxano y 25 ml de ácido acético. Después de enfriar a temperatura ambiente, ya que esta reacción genera calor, se añadieron 10 ml de una disolución de 1,4-dioxano que contenía 9,24 g (63,6 mmoles) del 1,4-dimetilindol obtenido en la Etapa 2, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se concentró luego como estaba. Se añadió luego una disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M al residuo, para hacerlo alcalino (pH = 12), y se llevó a un volumen total de 100 ml, seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica se secó luego con sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida, para obtener 12,93 g (63,9 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento bruto: 100,4%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación usando ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,15-7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
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Etapa 4
Preparación de yoduro de ((1,4-dimetilindol-3-il)metil)-trimetilamonio 
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34 
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Se disolvieron 12,93 g (63,6 mmoles) del 1,4-dimetil-3-(N,N-dimetilaminometil)indol obtenido en la Etapa 3 en 60 ml de etanol, seguido de la adición de 4,36 ml (70 mmoles) de yoduro de metilo. Se formó un precipitado blanco después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Éste luego se filtró, se lavó dos veces con 10 ml de etanol, y se secó a vacío para obtener 16,66 g (48,4 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 76%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación usando ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO) (ppm): 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (s, 9H), 2,65 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 7
Preparación de la sal con bromuro de hidrógeno del éster 4-(5-metoxibencimidazol-2-iltio)butanoato de etilo 
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Se añadieron 6,48 g (33,2 mmoles) del éster 4-bromobutanoato de etilo a 10 ml de una disolución etanólica que contenía 5,0 g (27,7 mmoles) de 5-metoxibencimidazol-2-tiol, seguido de agitación durante 1 hora a 80ºC, y adición de 90 ml de acetato de etilo. La disolución de la reacción se devolvió a temperatura ambiente, y los cristales formados se filtraron, seguido de secado para obtener 9,34 g del compuesto objetivo (rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) (ppm): 7,65 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,43, 8,91 Hz), 4,21 (c, 2H, J = 7,29 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,29 Hz).
Ejemplo 1 Preparación del Compuesto Nº 39 
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Se añadieron 480 mg (2,49 mmoles) y 10 ml de tetrahidrofurano a un recipiente de reacción presecado. Se añadieron 505 mg (1,91 mmoles) del éster 4-(bencimidazol-2-iltio)butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 3, y 724 mg (2,10 mmoles) de yoduro de ((1,4-dimetilindol-3-il)metil)trimetilamonio, seguido de agitación durante 6 horas a 80ºC. Después de filtrar la disolución pasándola a través de Celite, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 8:1), para obtener 540 mg (1,28 mmoles) del éster 4-(1-((1,4-dimetilindol-3-il)metil)bencimidazol-2-iltio)-butanoato de etilo (rendimiento: 67%).
Se añadieron luego 2,0 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M a 6 ml de una disolución metanólica que contenía 540 mg (1,28 mmoles) del éster 4-(1-((1,4-dimetilindol-3-il)metil)bencimidazol-2-iltio)butanoato de etilo resultante. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 6 M para detener la reacción. El disolvente se retiró hasta un cierto grado por concentración a presión reducida, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar la fase de acetato de etilo con salmuera saturada, se secó con sulfato magnésico anhidro. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 8:1) para obtener 502 mg (1,28 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 100%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación a partir de su peso molecular, usando CL-EM.
Valor calculado de M = 393,15, valor determinado de (M+H)^{+} = 394,2.
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Ejemplo 2
Los siguientes compuestos y los compuestos de la Tabla siguiente se sintetizaron según el mismo método que el del Ejemplo 1, usando los compuestos indicados en el Ejemplo de referencia 2 ó 3, así como diversas sales de amonio cuaternario o derivados halogenados sintetizados con referencia a los Ejemplos de referencia 4-6, y otras referencias descritas en el texto. La confirmación de los compuestos se llevó a cabo por identificación a partir de sus pesos moleculares, usando CL-EM. Sin embargo, algunos de los compuestos se sintetizaron usando condiciones que se diferenciaban algo de las del Ejemplo 1, que incluían condiciones tales como el uso de DMF, etcétera, para el disolvente, y el uso de carbonato potásico para la base en el acoplamiento, el uso de THF y EtOH para el disolvente en la hidrólisis, y el uso de una temperatura desde temperatura ambiente hasta 50ºC.
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37
Ejemplo 3 Preparación de la sal sódica del Compuesto Nº 519 
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Se añadieron 11,9 ml (1,19 mmoles) de una disolución acuosa de hidróxido sódico 0,1 M a 100 ml de una disolución acuosa que contenía 503 mg (1,19 mmoles) del Compuesto Nº 519 anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente. Posteriormente, la disolución de la reacción se liofilizó para obtener 470 mg (1,05 mmoles) de la sal sódica (rendimiento: 89%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) (ppm): 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 7,09 Hz), 6,32 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
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Ejemplo 4
Los compuestos indicados a continuación se sintetizaron usando los sustratos correspondientes respectivos, según el mismo método que el del Ejemplo 3.
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Sal sódica del Compuesto Nº 39
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) (ppm): 7,57 (d, 1H, J = Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,47 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,99 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,84 (d, 2H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 5 Preparación de la sal de HCl del Compuesto Nº 56
Se añadieron 1,5 ml de una disolución de ácido clorhídrico/dioxano 4 M a 50 mg (0,126 mmoles) del Compuesto Nº 56, seguido de agitación a 100ºC. Después de la compleción de la reacción, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida.
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) (ppm): 7,87 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 6,76 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,26 (m, 4H), 5,70 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 1,98 (m, 2H).
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Ejemplo 6 Preparación de quimasa de mastocitos humanos recombinada
Se preparó quimasa de mastocitos humanos recombinada de acuerdo con el informe de Urata, et al., (Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, Pág. 17173 (1991)). A saber, la quimasa de mastocitos humanos se purificó mediante heparin-Sepharose (Pharmacia), a partir de un sobrenadante de cultivo de células de insecto (Th5) infectadas con baculovirus recombinado que contenía ADNc que codifica la quimasa de mastocitos humanos. Además, después de activar de acuerdo con el informe de Murakami, et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, Pág. 2218 (1995)), la quimasa de mastocitos humanos se purificó con heparin-Sepharose para obtener quimasa de mastocitos humanos activa.
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Ejemplo 7 Determinación de la inhibición de la actividad enzimática de quimasa de mastocitos humanos recombinada
Después de añadir 2 \mul de una disolución de DMSO que contenía un compuesto de la presente invención a 50 \mul de tampón A (NaCl 0,5-3,0 M, Tris-HCl 50 mM, pH 8,0), que contenía 1-5 ng de la quimasa de mastocitos humanos activa obtenida en el ejemplo 6, se añadieron 50 \mul de tampón A que contenía succinil-alanil-histidil-prolil-fenilalanil-paranitroanilida (Bacchem) como sustrato, y se permitió que reaccionaran durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se determinaron los cambios de absorbancia con el tiempo a 405 nm, para investigar la actividad inhibidora.
Como resultado, se observó que los Compuestos N^{os} 39, 56, 58, 519, 534, 536 y 615 demostraban actividad inhibidora de CI_{50} = 1 nM a inferior a 10 nM.
Como se ha mostrado anteriormente, los derivados de bencimidazol de la presente invención muestran una potente actividad inhibidora de quimasa. De este modo, los derivados de bencimidazol de la presente invención demostraron claramente ser inhibidores de la actividad de quimasa humana, que pueden aplicarse clínicamente para usar en la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades en las que está involucrada la quimasa humana.
Ejemplo 8 Preparación de comprimidos
Se prepararon comprimidos que tenían la composición individual por comprimido mostrada a continuación.
Compuesto Nº 39
50 mg
Lactosa
230 mg
Almidón de patata
80 mg
Polivinilpirrolidona
11 mg
Estearato magnésico
5 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención (compuesto de los Ejemplos), lactosa y almidón de patata, seguido de una humectación uniforme con una disolución etanólica al 20% de polivinilpirrolidona, pasada a través de un tamiz de 20 mallas, secado a 45ºC y pasada de nuevo a través de un tamiz de 15 mallas. Los gránulos obtenidos de este modo se mezclaron luego con estearato magnésico y se comprimieron en forma de comprimidos.
Ejemplo 9 Determinación de la concentración en sangre durante la administración a ratas mediante alimentación forzada intragástrica
El compuesto indicado con el Compuesto Nº 39 anterior, se administró a ratas SD macho mediante alimentación forzada intragástrica, mientras estaban en ayunas, con una dosis de 30 mg/kg, después de lo cual se recogieron muestras de sangre inmediatamente después de la administración, y a los 30 minutos y 1, 2, y 4 horas después de la administración. Después de la recolección de las muestras de sangre, en la que las muestras se separaron inmediatamente en los componentes del suero sanguíneo, el compuesto de la presente invención se extrajo por métodos ordinarios de extracción en fase sólida, y las muestras resultantes se analizaron por HPLC usando un columna ODS (se usó acetonitrilo al 47%-agua-tampón de acetato amónico 10 mM (pH 4,0) como fase móvil), seguido de la determinación de la cantidad de la forma sin alterar. Esos resultados se muestran en la tabla siguiente.
39
Basándose en los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención fueron absorbidos rápidamente después de la administración, y las concentraciones en sangre de la forma sin alterar mostrada en la tabla se determinaron después de 30 minutos. Además, aunque las concentraciones en sangre disminuyeron gradualmente hasta las 4 horas después de la administración, una cantidad considerable de las formas sin alterar puede confirmarse todavía incluso a las 4 horas después de la administración. De este modo, se determinó que los compuestos de la presente invención eran un grupo de compuestos que tenían unas propiedades farmacocinéticas superiores.
Ejemplo 10 Ensayo de metabolismo in vitro que usa microsomas (Ms) hepáticos Método de determinación * Composición de la disolución de la reacción y condiciones de reacción 
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* Método de cálculo del IM
El índice metabólico se determinó a partir de la disminución de la cantidad de la forma sin alterar en cada tiempo de reacción, y el tiempo de reacción basado en la asignación de un valor de 100% a la cantidad de la forma sin alterar a la concentración inicial (tiempo de reacción: 0 minutos), y el índice metabólico en el tiempo en el que el índice metabólico alcanzó un valor máximo se determinó como el valor de IM.
IM = (concentración de sustrato en el tiempo de reacción: 0 min - concentración de sustrato después de la reacción) \div tiempo de reacción \div concentración de proteína (nmol/min/mg de proteína).
Estos métodos se usaron para obtener los resultados de determinación indicados a continuación.
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Según los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención son un grupo de compuestos metabólicamente estables.
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Aplicabilidad industrial
Los derivados de bencimidazol de la presente invención o sus sales médicamente permitidas, muestran una potente actividad inhibidora de quimasa humana. De este modo, dichos derivados de bencimidazol o sus sales médicamente permitidas, pueden usarse como agentes preventivos y/o terapéuticos que pueden aplicarse clínicamente como inhibidores de quimasa humana, para enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades metabólicas óseas y del cartílago.

Claims (7)

1. Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable, representado por una de las fórmulas siguientes:
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44
45 
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2. Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado por una de las fórmulas siguientes:
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46 
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3. Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado por una de las fórmulas siguientes:
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4. Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado por una de las fórmulas siguientes:
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5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en medicina.
7. El uso de un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad alérgica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad cardiovascular, o una enfermedad metabólica ósea o del cartílago.
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