ES2291749T3

ES2291749T3 - Formulacion de altas dosis de ibandronato.

Info

Publication number: ES2291749T3
Application number: ES03813545T
Authority: ES
Inventors: Hans-G. Kaestle; Bernard Meyer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2023-08-07
Also published as: ATE369139T1; DK1596870T3; PT1596870E; TWI342215B; MXPA04010866A; US7923028B2; NZ536273A; EP1596870B2; NZ555514A; IL164956A0; PL212072B1; EP1596870B1; AU2003250218B2; CR7549A; US20040121007A1; EG26027A; AR059723A2; HK1080714A1; SI1596870T1; SG174628A1

Abstract

Un comprimido para el tratamiento de enfermedades oseas y trastorno del metabolismo del calcio que contiene como ingrediente activo hasta 250 mg de ácido ibandrónico o sus sales fisiológicamente seguras para aplicación oral, caracterizado porque se adiciona el desintegrante en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

Description

Formulación de altas dosis de ibandronato.

La invención se refiere a una composición farmacéutica para la aplicación oral consistente en una dosis alta de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras de los mismos como sustancia activa y a un proceso para la preparación de tales composiciones.

Los derivados del ácido aminoalquil-1,1-difosfónico (de ahora en adelante denominado por el término general bisfosfonatos) son importantes agentes farmacéuticos en el tratamiento de enfermedades óseas y algunos trastornos del metabolismo del calcio tales como hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis tumoral, enfermedad de Paget, etc.

Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos están descritos por ejemplo en EP-A-170,228, EP-A-197,478, EP-A-22,751; EP-A-252,504, EP-A- 252,505, EP-A-258,618, EP-A-350,002, EP-A-273,190, WO-A-90/00798 cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia.

Formas farmacéuticas de los bisfosfonatos actualmente comercializados son formulaciones orales (comprimidos o cápsulas) o soluciones para inyección intravenosa o infusión. Todas ellas son sistémicamente bien toleradas cuando se administran en dosis terapéuticas. No obstante, los bisfosfonatos como clase son irritantes para la piel y membranas mucosas y cuando se administran oralmente sobre una base continua puede acabar en efectos secundarios del tracto digestivo, por ejemplo, eventos adversos esofágicos o trastornos gastrointestinales. En consecuencia, y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta oral de administración tiene, hasta la fecha, que seguir las recomendaciones inconvenientes del uso para el paciente.

La US 6294196 describe una formulación de comprimidos que comprende 50 mg de ácido ibandrónico. Los comprimidos se obtienen mezclando gránulos que comprenden el material activo y rellenos junto con desintegrantes y otros excipientes y compresión de esta mezcla.

Tal como se describe, los bisfosfonatos están aceptados para proporcionar una fuerte eficacia en la gestión de la osteoporosis. No obstante, dadas las restricciones de la administración relacionada con la baja biodisponibilidad oral y potencial para los efectos secundarios gastro-intestinales, existe una oportunidad clara para los regimenes que ofrecen una conveniencia mejorada y flexibilidad, dirigiendo hacia un mayor nivel de cumplimiento y superior gestión de pacientes/satisfacción.

Además se ha encontrado en el programa de desarrollo clínico del Ibandronato, que el Ibandronato muestra una eficacia en la reducción de fracturas con un intervalo libre de fármaco entre la administración diaria. Ha sido bastante inesperado que el beneficio de la reducción de fracturas pudiese derivar de una administración semanal o mensual de un bisfosfonato oral con un esquema de administración simple o múltiple de comprimidos.

Para este propósito, debe preparase una nueva composición que comprende una alta dosis, a saber hasta 250 mg, preferiblemente comprende 150 mg o 100 mg de un derivado de bisfosfonato, especialmente de ibandronato o sales fisiológicamente seguras del mismo, que por un lado tiene una relación aumentada de sustancias activas vs excipientes y por otro lado que cumple los requisitos de estabilidad.

Se ha encontrado que la estabilidad de estas formulaciones de altas dosis está sustancialmente incrementadas por la adición de desintegrantes ya en el paso de granulación junto con la sustancia activa y con una parte de material de relleno. Tales composiciones son fácilmente disueltas y poseen una estabilidad incrementada en su almacenamiento con respecto a la temperatura y a la humedad.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende hasta 250 mg, preferiblemente hasta 200 mg, especialmente comprende 150 mg o 100 mg de un bisfosfonato, especialmente de ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo como una sustancia activa.

Los siguientes bisfosfonatos son sustancias activas que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en forma de ácidos libres o sales fisiológicamente seguras o hidratos, particularmente sales de sodio:

(4-amino-1-hidroxibutilideno)bis-fosfonato (alendronato),

(diclorometileno)bis-fosfonato (clodronato),

[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno]bis-fosfonato (EB-1053),

(1-hidroxietilideno)bis-fosfonato (etidronato),

[1-hidroxi-3-(metil pentil amino)propilideno]bis-fosfonato (ibandronato),

[Cicloheptilamino)-metileno]bis-fosfonato (incadronato),

(6-amino-1-hidroxihexilideno)bis-fosfonato (neridronato),

[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno]bis-fosfonato (olpadronato),

(3-amino-1-hidroxipropilideno)bis-fosfonato (pamidronato),

[1-hidroxi-2-(3-piridinil)etileno]bis-fosfonato (risedronato),

[[(4-clorofenil)tiol]-metileno]bis-fosfonato (tiludronato),

[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il etilideno]bis-fosfonato (YH 529),

[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno]bis-fosfonato (zoledronato); especialmente [1-hidroxi-3-(metil pentil
amino)propilideno]bis-fosfonato (ibandronato)

Dichas sustancias y su preparación son conocidas y descritas, por ejemplo, en las siguientes referencias:

Patente Estadounidense No. 4,705,651 (Alendronato), Patente Estadounidense No. 4,927,814 (Ibandronato), Patentes Estadounidenses Nos. 3,468,935, 3,400,147, 3,475,486 (Etidronato), O.T. Quimbi et al, J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato) y Patente Estadounidense No. 4,505,321 (Risedronato) y Patentes Estadounidenses Nos. 4,134,969 y 3,962,432 (Pamidronato), Patente Estadounidense No. 5,130,304 (EB-1053), Patente Estadounidense No. 4,970,335 (Incadronato), Patente Belga No. 885139 (Neridronato), Patente Estadounidense No. 4,054,598 (Olpadronato), Patentes Estadounidenses Nos. 4,746,654, 4,876,248 y 4,980,171 (Tiludronato), Patente Estadounidense No. 4,990,503 (IH 529) y Patente Estadounidense No. 4,939,130 (Zoledronato).

Son preferidas las composiciones que comprenden el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras de los mismos y composiciones que comprenden el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras como sustancias activas, respectivamente. Ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo es unas sustancia activa a particularmente preferida, particularmente en forma de Na-Ibandronato monohidrato.

La composición además comprende adyuvantes tales como enlazantes por ejemplo polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone®) o hidroxipropilmetil celulosa (por ejemplo, Pharmacoat®), rellenos por ejemplo lactosa en forma de hidrato o anhidrato, celulosa en forma microcristalina o fibrosa (por ejemplo, Avicel®), o almidón, desintegrantes por ejemplo polivinil pirrolidona entrecruzada (por ejemplo, Crospovidone® USPNF) o carmelosa cruzada, lubricantes por ejemplo ácido esteárico o estearato magnésico, y reguladores de flujo por ejemplo dióxido de silicio coloidal.

La forma preferida de la composición son comprimidos preferiblemente recubiertos por una mezcla de película cubridora y un plastificante. Tales mezclas de películas cubridoras y plastificantes son conocidas por las personas conocedoras de la materia.

De acuerdo con las invenciones el grano de comprimido consiste

de 30,0 a 36,0, preferiblemente de 33,3.% de sustancia activa;

de 4,0 a 6,0, preferiblemente de 4,8 a 5,2% por peso de enlazante;

de 39,6 a 59,4, preferiblemente de 47,0 a 52,0% por peso de relleno;

de 4,5 a 5,5, preferiblemente de 4,8 a 5,2% por peso de desintegrante;

de 1,8 a 2,2, preferiblemente de 1,9 a 2,1% por peso de lubricante; y

de 0,9 a 1,1, preferiblemente de 0,95 a 1,05% por peso de regulador de flujo.

Preferiblemente la sustancia activa es ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo; preferiblemente el enlazante es polivinilpirrolidona; rellenos preferidos son lactosa en forma de hidrato o anhidrato, o celulosa en forma microcristalina o fibrosa, y un desintegrante preferido es polivinilpirrolidona entrecruzada. Son preferidas las composiciones en donde el desintegrante se añade ya al granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas para la aplicación oral que comprende una dosis alta de bisfosfonatos, especialmente de ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo. De acuerdo con la invención la composición farmacéutica se prepara

- mediante granulación húmeda del bisfosfonato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de adyuvantes tales como el enlazante y una parte de rellenos mencionados antes, caracterizados en que el desintegrante se añade a la mezcla de granulación;

- dando fluidez a la mezcla de granulación de una forma conocida per se;

- secando subsecuentemente el granulado húmedo y buscando el granulado seco a través de una pantalla con una amplitud de grano adecuada;

- añadiendo los adyuvantes restantes tales como el relleno, lubricante y reguladores de flujo mencionados antes y mezclando las mezclas antes de procesarlo mediante técnicas conocidas per se para formar composiciones farmacéuticas.

En una forma preferida de la invención la sustancia activa, una parte del relleno, y el desintegrante en forma de polvo seco están granulados rociando una solución de enlazante acuoso en la mezcla en polvo. El proceso se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 60 a 80ºC, preferiblemente a alrededor de 70ºC.

El material granulado rociado se seca entonces preferiblemente a una temperatura de 60 a 80ºC, preferiblemente de alrededor de 70ºC y subsecuentemente cribado a través de un tamiz fino; el granulado seco se mezcla con la cantidad restante de relleno, lubricante, y regulador de flujo que han pasado previamente a través de un tamiz fino. La mezcla final se prensa entonces en granos de comprimidos que se recubren con una suspensión recubridora usando agua purificada y una mezcla de película recubridora.

El proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo como sigue:

a) disolver el enlazante, preferiblemente Povidone K25® en agua purificada;

b) cargar un secante, preferiblemente un secante de lecho fluido con el bisfosfonato, preferiblemente con la sal monosódica (1H_{2}O) de ácido Ibandrónico, a parte del relleno preferiblemente con lactosa monohidrato y hasta un 60% de peso de la cantidad total de celulosa microcristalina, y el desintegrante;

c) rociar en granulado los materiales brutos del paso b) a una temperatura de 60 a 80ºC, preferiblemente a alrededor de 70ºC con el fluido de granulación del paso a),

e) secar el material granulado rociado del paso c) a una temperatura de 60 a 80ºC, preferiblemente a alrededor de 70ºC (punto de ajuste de la temperatura del aire interno) y subsecuentemente cribar el intermediario seco a través de un tamiz fino;

f) mezclar el granulado del paso e) con la cantidad restante del relleno por ejemplo, celulosa microcristalina, el lubricante, preferiblemente ácido esteárico y el regulador de flujo, por ejemplo sílice coloidal anhidro que ha pasado previamente a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm);

g) comprimir la mezcla final de f) en granos de comprimidos; y recubrir el comprimido con una suspensión recubridora utilizando agua purificada y una mezcla de película recubridora que comprende por ejemplo hipromelosa, dióxido de titanio y talco (la mezcla se adquiere en el mercado por ejemplo, Opadry® 00A28646) y Macrogol 6000®.

Los adyuvantes son conocidos en el campo y están comercialmente disponibles.

La invención se explicará ahora en más detalle con referencia a los ejemplos, sin limitarse a ellos.

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Ejemplo 1

La preparación de un comprimido recubierto por una película que contiene 150 mg de sustancia activa se lleva a cabo como sigue:

1.: Disolver Povidone K25® en agua purificada.

2.: Cargar un secante de lecho fluido con la sal monosódica (1H_{2}O) de ácido Ibandrónico, lactosa monohidrato, crospovidona y celulosa microcristalina. Crospovidona y la celulosa microcristalina se pasaron a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm) antes de mezclar.

3.: Rociar el granulado de los materiales brutos del paso 2 a 70ºC (punto de ajuste de temperatura del aire interno) con el fluido de granulación del paso 1.

4.: Realizar un secado final del material granulado rociado del paso 3 a 70ºC (punto de ajuste de temperatura del aire interno).

5.: Cribar el intermediario granulado seco a través de un tamiz fino (por ejemplo perforaciones de 2 mm) y

6.: cuando sea necesario, repetir los pasos de 1-5 para obtener el tamaño final del lote.

7.: Mezclar el granulado del paso 6 en un recipiente mezclador con celulosa microcristalina, ácido esteárico y sílice coloidal anhidro. La celulosa microcristalina, el ácido esteárico y el sílice coloidal anhidro se pasaron a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm) antes de mezclar.

8.: Comprimir la mezcla final del paso 7 en granos de comprimidos utilizando una prensa de comprimidos rotatoria.

9.: Preparar la suspensión recubridora usando agua purificada, mezcla de película recubridora que comprende hipromelosa (60,5%), dióxido de titanio (29%) y talco (10,5%); la mezcla se obtiene del mercado (por ejemplo, Opadry® 00A28646) y Macrogol 6000®.

10.: Rociar la suspensión recubridora del paso 9 sobre los granos de comprimidos utilizando una unidad recubridora. La composición de los comprimidos es la que sigue:

100

El peso del grano es de 450 mg y el peso total del comprimido es 465 mg, la cantidad de sustancia activa por comprimido es equivalente a 150 mg de ácido Ibandrónico libre.

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Ejemplo 1a

Para un lote de 110 000 comprimidos

1.: Un recipiente adecuado se cargó con 14,850 kg de agua desmineralizada y se añadió 2,475 kg de Povidona K25® bajo constante agitación. El tiempo de adición fue de alrededor de 15 minutos.

2.: Un secante de lecho fluido se carga con 18,563 kg de ácido ibandrónico sal monosódica, 17,903 kg de lactosa monohidrato 100, 4,125 kg de Avicel PH-102® y 2,475 kg de Crospovidone CL®.

3.: Los componentes se mezclaron y se roció en granulado a una temperatura de 70ºC con la solución acuosa de Povidone K25® preparada anteriormente que se añadió a 300 g/min con una presión de 2,5 bar.

4.: El granulado se secó entonces en un secante de lecho fluido a 70ºC; y

5.: subsecuentemente cribado (mallas de 2,0 mm) para proporcionar 44,540 kg de material granulado seco.

6.: 2,426 kg de AVICEL PH-102®, 0,970 kg de esteárico y 0,4850 kg de ácido silícico AEROSIL 200® se cribaron y añadieron al material granulado seco (44,650 kg), los componentes se mezclaron; y

7.: la mezcla final se comprimió en granos de comprimidos, proporcionado 103 244 granos.

8.: Una suspensión recubridora se preparó disolviendo 0,290 kg de PEG 6000® (MACROGOL 6000) en 7,743 kg de agua desmineralizada y subsecuentemente dispersando 1,645 kg de OPADRY 00A28646® en esta solución.

9.: Los granos se recubrieron con la suspensión recubridora bajo condiciones estándar.

Los comprimidos poseen la composición y el peso dado en el ejemplo 1.

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Ejemplo 2

La preparación de un comprimido recubierto por una película que contiene 100 mg de sustancia activa se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 1:

101

El peso del grano es de 300 mg y el peso total del comprimido es de 312 mg, la cantidad de sustancia activa por comprimido es equivalente a 100 mg de ácido ibandrónico libre.

Claims

1. Un comprimido para el tratamiento de enfermedades oseas y trastorno del metabolismo del calcio que contiene como ingrediente activo hasta 250 mg de ácido ibandrónico o sus sales fisiológicamente seguras para aplicación oral, caracterizado porque se adiciona el desintegrante en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el núcleo de comprimido consiste en

30,0 a 36,0% de sustancia activa

4,0 a 6,0% por peso de enlazante;

39,6 a 59,4 por peso de relleno;

4,5 a 5,5% por peso de desintegrante;

1,8 a 2,2% por peso de lubricante; y

0,9 a 1,1% por peso de regulador de flujo.

3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el núcleo del comprimido consiste en

33,3.% de sustancia activa;

4,8 a 5,2% por peso de enlazante;

47,0 a 52,0% por peso de relleno;

4,8 a 5,2% por peso de desintegrante;

1,9 a 2,1% por peso de lubricante; y

0,95 a 1,05% por peso de regulador de flujo.

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 que comprende el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras como sustancia activa.

5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 que comprende el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguros como sustancia activa.

6. Un comprimido para el tratamiento de enfermedades oseas y trastornos del metabolismo del calcio que contiene

102

7. Un comprimido para el tratamiento de enfermedades oseas y trastornos del metabolismo del calcio que contiene

103

8. Un proceso para la preparación de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, dicho proceso comprende

a): disolver Povidone K25® en agua purificada;

b): cargar un secante, de preferencia un secante de lecho fluido con sal monosódica de ácido ibandrónico (1H_{2}O), una parte del monohidrato de lactosa y hasta el 60% en peso de la cantidad total de celulosa microcristalina y Crospovidone;

c): rociar en granulado el material bruto del paso b) a una temperatura de 60 a 80ºC, de preferencia a alrededor de 70ºC con el fluido de granulación del paso a);

e): secar el material granulado rociado del paso c) a una temperatura de 60 a 80ºC, de preferencia alrededor de 70ºC (punto de fijación de la temperatura del aire de entrada) y subsecuentemente cribado el intermediario secado a través de un tamiz fino;

f): mezclar el granulado del paso e) en un mezclador con la cantidad restante de celulosa microcristalina, el ácido esteárico y el sílice coloidal anhidro, que ha pasado previamente a través de un tamiz fino (por ejemplo 1 mm);

g): comprimir la mezcla final de f) en núcleos de comprimidos; y recubrir el comprimido con una suspensión recubridora utilizando agua purificada y una mezcla de película recubridora que comprende hipromelosa, dióxido de titanio y talco y Macrogol 6000®.

9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades oseas y trastornos del metabolismo del calcio obtenible mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 8.