ES2291507T3 - Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents
Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2291507T3 ES2291507T3 ES02778604T ES02778604T ES2291507T3 ES 2291507 T3 ES2291507 T3 ES 2291507T3 ES 02778604 T ES02778604 T ES 02778604T ES 02778604 T ES02778604 T ES 02778604T ES 2291507 T3 ES2291507 T3 ES 2291507T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- rent
- trifluoromethyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula estructural (I): en la que: X se selecciona de -O-, y -N(R4)-; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopropilo y trifluorometilo; R2 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) cicloalquilo C3-8, (4) cicloheteroalquilo C3-8, (5) cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, (6) cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-6, (7) arilo, (8) aril-alquilo C1-6, (9) amino, (10) amino-alquilo C1-6, (11) acilamino C1-3, (12) acilamino C1-3-alquilo C1-6, (13) (alquil C1-6)namino, (14) cicloalquil C3-6-alquilamino C0-2, (15) (alquil C1-6)namino-alquilo C1-6, (16) alcoxi C1-6, (17) alcoxi C1-4-alquilo C1-6, (18) hidroxicarbonilo, (19) hidroxicarbonil-alquilo C1-6, (20) alcoxicarbonil C1-3, (21) alcoxicarbonil C1-3-alquilo C1-6, (22) hidroxi, (23) hidroxi-alquilo C1-6, (24) nitro, (25) ciano, (26) trifluorometilo, (27) trifluorometoxi, (28) trifluoroetoxi, (29) alquilo C1-8-S(O)p- y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Moduladores de receptor de andrógenos y
procedimientos de uso de los mismos.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
Solicitud provisional de los Estados Unidos Nº. de Serie:
60/334.866, presentada el 19 de octubre de 2001.
Los andrógenos juegan papeles importantes en
desarrollo postnatal que son más pronunciados en la adrenarquía y
la pubarquía. La producción de andrógenos promueve el anabolismo
musculoesquelético asociado con el crecimiento puberal tanto en
machos como en hembras. En la pubertad, los andrógenos ováricos y
testiculares son responsables del vello puberal, acné, y
potenciación de la libido. En varones, la exposición a niveles
incrementados 100 veces de andrógenos endógenos da como resultado
el dimorfismo de género en masa ósea, masa muscular (balance
positivo de nitrógeno), y peso corporal superior, y se requieren
para desarrollo sexual normal (maduración de órganos sexuales
externos, espermatogénesis, próstata y vesícula seminal). El retraso
en la pubertad disminuye el pico de masa ósea lograda durante la
edad adulta. (Bhasin, S. y col., Eds. Pharmacology, Biology, and
Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future
Prospects. Wiley-Liss, Inc.: Nueva York, 1996). En
mujeres, la menopausia natural causa pérdida virtualmente completa
de producción de estrógenos ováricos y reduce gradualmente
producción ovárica de andrógenos en aproximadamente el 50%. Las
consecuencias fisiológicas de producción reducida de andrógenos
después de la menopausia son evidentes en energía y libido
disminuidas, y contribuyen significativamente en muchas mujeres a
síntomas vasomotores. La emisión de andrógenos disminuida se piensa
que contribuye también -junto con la secreción de hormona del
crecimiento (GH) pituitaria declinante y la acción de factor de
crecimiento 1 (IGF1) derivado de insulina declinante- a sarcopenia
dependiente de edad, balance de nitrógeno negativo y pérdida de
masa ósea. (Vestergaard, y col., Effect of sex hormone replacement
on the insulin-like growth factor system and bone
mineral: a cross-sectional and longitudinal study in
595 perimenopausal women participating in the Danish Osteoporosis
Prevention Study, J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:
2286-90, 1999; y Bashin, y col., Eds. Pharmacology,
Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and
Future Prospects, Wiley-Liss, Inc.: Nueva York.
1996). La osteoporosis postmenopáusica resulta principalmente de
deficiencia de estrógenos. Sin embargo, muchas mujeres quienes
recibieron terapia de reemplazamiento de estrógenos aún perdían
hueso con la edad y desarrollaban fracturas osteoporóticas
relacionadas con la edad (aunque a una velocidad menor que aquellas
que tomaron estrógenos), indicando que tanto estrógenos como
andrógenos juegan papeles importantes para salud ósea tanto en
mujeres como en hombres. El decrecimiento simultáneo en masa ósea,
masa muscular y fuerza muscular incrementa el riesgo de caídas y
especialmente de fracturas de cadera tanto en hombres como en
mujeres de edad mayor a 65 años. De hecho, un tercio de todas las
fracturas de cadera tienen lugar en hombres.
El receptor de andrógenos (AR) pertenece a la
superfamilia de los receptores nucleares y controla la transcripción
en una manera dependiente de ligando (Brinkman, y col., Mechanisms
of androgen receptor activation and function, J. Ster. Biochem.
Mol. Biol. 69, 307-313, 1999). Tras unión a
andrógenos, AR se une directamente a secuencias de DNA específicas
presentes en la región promotora de genes de respuesta a andrógenos,
denominados elementos de respuesta a andrógenos (ARE), para
estimular transcripción. Los ligandos que interaccionan con AR y
activan o reprimen la transcripción génica se clasifican como
agonistas de AR, mientras que los ligandos que interactúan con AR y
bloquean transactivación o transrepresión de genes inducidos por
andrógenos endógenos se clasifican como antagonistas de AR. Un
número de agonistas de andrógenos naturales o sintéticos se han
usado para tratamiento de trastornos musculoesqueléticos o
hematopoyéticos y para terapia de sustitución hormonal. Además, los
antagonistas de AR, tales como flutamida o bicalutamida, se usan
para tratamiento de cáncer de próstata. Sin embargo, se ha limitado
el uso clínico de estos agonistas o antagonistas de andrógenos
debido a efectos indeseables, tales como hirsutismo e hipertrofia
de próstata para agonistas, y pérdida ósea, fractura, ginecomastia y
sarcopenia para antagonistas. Sería útil tener andrógenos
disponibles con actividad agonista selectiva de tejido, los cuales
incrementarían formación de hueso y masa muscular pero no inducirían
la virilización.
La osteoporosis se caracteriza por pérdida ósea,
que resulta de un desequilibrio entre resorción ósea (destrucción)
y formación ósea, la cual empieza en la cuarta década continuando a
lo largo de toda la vida a la velocidad de aproximadamente
1-4% por año (Eastell, Treatment of postmenopausal
osteoporosis, New. Eng. J. Med. 338: 736, 1998). En los Estados
Unidos, hay actualmente aproximadamente 20 millones de personas con
fracturas detectables de las vértebras debidas a osteoporosis.
Además, hay aproximadamente 250.000 fracturas de cadera por año
debidas a osteoporosis, asociadas con una velocidad de mortalidad
del 12%-20% dentro de los primeros dos años, mientras que el 30% de
los pacientes requieren cuidado en su hogar de enfermería después de
la fractura y muchos nunca llegan a ser totalmente móviles de
nuevo. En mujeres postmenopáusicas, la deficiencia de estrógenos
conduce a resorción ósea incrementada que da como resultado pérdida
de huesos en las vértebras de alrededor del 5% por año,
inmediatamente después de la menopausia. Así, el
tratamiento/prevención de primera línea de esta afección es
inhibición de resorción ósea mediante bisfosfonatos, estrógenos,
moduladores de receptor de estrógenos selectivos (SERM) y
calcitonina. Sin embargo, inhibidores de resorción ósea no son
suficientes para restaurar masa ósea para pacientes quienes han
perdido ya una cantidad significativa de hueso. El incremento en BMD
espinal logrado mediante tratamiento con bisfosfonato puede
alcanzar el 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato.
Además, como la velocidad de recambio óseo difiere de sitio a sitio;
más alta en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza
de los huesos largos, los inhibidores de resorción ósea son menos
efectivos en incrementar BMD de cadera y en prevenir fractura de
cadera. Por lo tanto, los agentes osteoanabólicos, los cuales
incrementan la formación ósea cortical/periosteal y la masa ósea de
los huesos largos, abordarían una necesidad insatisfecha en el
tratamiento de osteoporosis especialmente para pacientes con alto
riesgo de fractura de caderas. Los agentes osteoanabólicos también
complementan los inhibidores de resorción ósea que se dirigen a la
envoltura trabecular, conduciendo a una estructura ósea
biomecánicamente favorable. (Schmidt, y col., Anabolic steroid:
Steroid effects on bone in women, 1996, En: J. P. Bilezikian, y
col., Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic
Press).
Una cantidad de estudios proporciona la
comprobación de principio de que los andrógenos son osteoanabólicos
en mujeres y hombres. Los esteroides anabólicos, tales como
decanoato de nandrolona o estanozolol, han mostrado incrementar
masa ósea en mujeres posmenopáusicas. Los efectos benéficos de
andrógenos en hueso en osteoporosis postmenopáusica están bien
documentados en estudios recientes usando administración de
testosterona y estrógenos combinada (Hofbauer, y col., Androgen
effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur.
J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). El tratamiento
combinado incrementa significativamente la velocidad y extensión de
la aparición en BMD (lumbar y de cadera), en relación al tratamiento
con estrógenos solos. Adicionalmente, las combinaciones de
estrógenos-progestinas que incorporan una
progestina androgénica (noretindrona) más que acetato de
medroxiprogesterona produjo grandes mejoras de BMD de cadera. Estos
resultados se han confirmado recientemente en un estudio de
comparación de doble ciego, de dos años mayor (N = 311) en el cual
se demostró que combinaciones de estrógeno conjugado (CEE) y
metiltestosterona orales son efectivas en promover incrementos de
masa ósea en la espina dorsal y en la cadera, mientras que la
terapia de estrógenos conjugados solo previno pérdida ósea (A
two-year, double blind comparison of
estrogen-androgen and conjugates estrogens in
surgically menopausal women: Effects on bone mineral density,
symptoms and lipid profiles. J. Reprod. Med. 44 (12):
1012-20, 1999). A pesar de los efectos benéficos de
andrógenos en mujeres posmenopáusicas, el uso de andrógenos se ha
limitado debido a la acción virilizadora y metabólica indeseable de
andrógenos. Los datos de Watts y colegas demostraron que los
sofocos decrecieron en mujeres tratadas con CEE + metiltestosterona;
sin embargo, el 30% de estas mujeres sufrieron de incrementos
significativos en acné y vello facial, una complicación de todas
las farmacoterapias con andrógenos actuales (Watts, y col.,
Comparison of oral estrogens and estrogens plus androgen on bone
mineral density, menopausal symptoms, and
lipid-protein profiles in surgical menopause,
Obstet. Gynecol, 85, 529-537, 1995). Además, la
adición de metiltestosterona a CEE disminuyó marcadamente los
niveles de HDL, como se vio en otros estudios. Así, el perfil de
efecto secundario virilizador y metabólico actual de terapias de
andrógenos proporciona un fundamente fuerte para desarrollar
agonistas de andrógenos selectivos de tejido para hueso.
Está bien establecido que los andrógenos juegan
un papel importante en metabolismo óseo en hombres, el cual es
análogo al papel de estrógenos en mujeres. (Anderson, y col.,
Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis -
effects of 6 months of treatment on bone mineral density and
cardiovascular risk factors, Bone 18: 171-177,
1996). Incluso en hombres eugonadales con osteoporosis establecida,
la respuesta terapéutica a tratamiento con testosterona proporciona
evidencia adicional de que los andrógenos ejercen efectos
osteoanabólicos importantes. La BMD lumbar promedio se incrementó
de 0,799 g/cm^{2} a 0,839 g/cm^{2}, en 5 a 6 meses en respuesta
a 250 mg de éster de testosterona intramuscular cada quincena (p =
0,001). Un escenario común para deficiencia de andrógenos tiene
lugar en hombres con cáncer de próstata en fase D (metastático)
quienes sufren terapia de deprivación de andrógenos (ADT). La
orquiectomía endocrina se logra mediante agonistas de GnRH de
acción prolongada, mientras que el bloqueo de receptor de andrógenos
se implementa con flutamida o bicalutamida (agonistas de AR). En
respuesta a deprivación hormonal, estos hombres sufren de sofocos,
pérdida ósea significativa, debilidad, y fatiga. En un estudio
piloto reciente de hombres con cáncer de próstata en fase D, la
osteopenia (50% frente a 38%) y la osteoporosis (38% frente a 25%)
son más comunes en hombres quienes han sufrido ADT durante > 1
año que los pacientes quienes no han sufrido ADT (Wei, y col.
Androgen derivation therapy for prostate cancer results in
significant loss of bone density, Urology 54:
607-11, 1999). La BMD de espina dorsal lumbar fue
significativamente menor en hombres quienes habían sufrido ADT (P =
0,008). Así, además del uso de agonistas de AR selectivos de tejido
para osteoporosis, los antagonistas de AR selectivos de tejido en
la próstata que carecen de acción antagonística en hueso y músculo
pueden ser un tratamiento útil para cáncer de próstata, bien solos
o bien como un adjunto a ADT tradicional tal como
agonista/antagonista de GnRH. (Véase también Stoche, y col., J.
Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-91, 2001).
Adicionalmente, se ha comunicado que pacientes
con cáncer pancreático tratados con la flutamida antiandrógena se
ha encontrado que tienen tiempo de supervivencia incrementado.
(Greenway, B. A., Drugs & Aging, 17(3), 161, 2000). Los
moduladores de receptor de andrógenos selectivos de tejido de la
presente invención se pueden emplear para tratamiento de cáncer
pancreático, bien solos o bien como un adjunto a tratamiento con un
antiandrógeno.
La posibilidad de agonismo de AR selectivo de
tejido se sugirió por el síndrome de insensibilidad andrógena
(AIS), el cual resulta de mutaciones en gen AR localizado en el
cromosoma X. (Quigley, y col., Androgen receptor defects:
Historical, clinical, and molecular perspectives. Endocrine Reviews.
16: 546-546, 1995). Estas mutaciones causan
diferentes grados de insensibilidad a andrógenos. Mientras que la
falta completa de responsividad a andrógenos se desarrolla como un
fenotipo femenino con huesos de tipo femenino, las mutaciones
sutiles (sustitución de un aminoácido) de AR pueden conducir a AIS
parcial con diferentes grados de anormalidad en el desarrollo
sexual masculino a menudo con esqueleto típico masculino. Una
aberración similar en desarrollo de órganos sexuales masculinos se
encuentra también en individuos con mutaciones en gen de tipo 2 de
5\alpha-reductasa, que convierte testosterona a
5\alpha-dihidrotestosterona
(5\alpha-DHT) (Mendoca, y col., Male
pseudohermaphroditism due to steroid
5alpha-reductase 2 deficiency: Diagnosis,
psycological evaluation, and management, Medicine (Baltimore), 75:
64-76 (1996)). Estos pacientes presentan desarrollo
parcial de órganos masculinos con esqueleto masculino normal,
indicando que la testosterona no puede sustituirse por
5\alpha-DHT como un activador de AR en desarrollo
genital. Esta especificidad de ligando para ciertos tejidos eleva la
posibilidad de que compuestos andrógenos con actividad agonista de
AR podrían tener especificidad para ciertos tejidos, tales como
hueso, mientras que carecerían de actividad en otros tejidos, tales
como aquellos responsables de virilización.
Avances recientes en el campo de receptores de
hormonas esteroides no abarcan la naturaleza compleja de
transcripción controlada por AR y otros receptores nucleares
(Brinkman, y col., Mechanism of androgen receptor activation and
function, J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 69: 307-313
1999). Tras unión a ARE como un homodímero, AR unido a agonista
estimula transcripción reclutando un complejo coactivador enzimático
grande que incluye GRIP1/TIF2, CBP/p300 y otros coactivadores. Las
actividades transcripcionales de AR se han mapeado funcionalmente
tanto en el dominio N-terminal (NTD) como en el
dominio de unión a ligando C-terminal (LBD), también
llamadas funciones de activación AF1 y AF2, respectivamente. Una
característica de AR es la interacción mediada por ligando de AR
NTD con LBD (interacción N-C) la cual es esencial
para la mayoría de la activación transcripcional inducida por
ligando. Además, AR unido a agonista puede también suprimir la
transcripción por medio de interacción
proteína-proteína con complejos de factor de
transcripción tales como AP1, NF\kappaB y familia Ets. Tanto
activación transcripcional inducida por agonista de AR como
represión transcripcional son dependientes de contexto (tipo
celular y promotor) y se revierten mediante antagonistas de AR,
proporcionando la posibilidad para agonismo/antagonismo específico
de contexto, dependiente de ligando. Los ligandos andrógenos, así,
pueden conducir a agonismo de AR selectivo de tejido o
agonismo/antagonismo de AR parcial, y se han llamado moduladores AR
selectivos (SARM).
Lo que se necesita en la técnica son compuestos
que puedan producir las mismas respuestas positivas que la terapia
de reemplazamiento de andrógenos sin los efectos secundarios
indeseados. También se necesitan compuestos andrógenos que ejerzan
efectos selectivos sobre diferentes tejidos del cuerpo. En esta
invención, los inventores desarrollaron un procedimiento para
identificar SARM usando una serie de ensayos celulares in
vitro que retratan activación mediada por ligando de AR, tal
como (i) interacción N-C, (ii) represión
transcripcional, (iii) activación transcripcional dependiente de
AF1 o AF2 o forma nativa de AR. Los compuestos SARM en esta
invención, identificados con los procedimientos enumerados
anteriormente, presentan agonismo de AR selectivo de tejido in
vivo, es decir agonismo en huesos (estimulación de formación de
huesos en modelo de roedores de osteoporosis) y antagonismo en
próstata (efectos mínimos en crecimiento de próstata en roedores
castrados y antagonismo de crecimiento de próstata inducida
mediante agonistas de AR). Tales compuestos son ideales para
tratamiento de osteoporosis en mujeres y hombres como una
monoterapia o en combinación con inhibidores de resorción ósea,
tales como bisfosfonatos, estrógenos, SERM, inhibidores de catepsina
K, antagonistas de \alphaV\beta3, calcitonina, inhibidores de
bomba de protones. Los compuestos SARM se pueden emplear también
para tratamiento de enfermedad prostática, tal como cáncer de
próstata e hiperplasia de próstata benigna (BPH). Además,
compuestos en esta invención presentan efectos mínimos en piel (acné
y crecimiento de pelo facial) y se pueden usar para el tratamiento
de hirsutismo. Adicionalmente, compuestos en esta invención pueden
presentar agonismo de andrógeno en el sistema nervioso central y se
pueden usar para tratar síntomas vasomotores (sofocos) y pueden
incrementar energía y libido, particularmente en mujeres
postmenopáusicas. Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también en particular para tratar disfunción sexual femenina.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el
tratamiento de cáncer de próstata, bien solos o bien como un adjunto
a terapia de agonistas/antagonistas de GnRH tradicionales por su
capacidad para restaurar hueso, o como un reemplazamiento para
terapia antiandrógena debido a la capacidad para antagonizar
andrógeno en la próstata, y minimizar depleción ósea en el sistema
esquelético. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención
se pueden usar por su capacidad para restaurar hueso en el
tratamiento del cáncer pancreático como un adjunto al tratamiento
con antiandrógeno, o como agentes solo por sus propiedades
antiandrógenas, ofreciendo la ventaja sobre los antiandrógenos
tradicionales de que son de recambio óseo. Adicionalmente, los
compuestos de la presente invención pueden incrementar el número de
células sanguíneas, tales como células rojas de la sangre y
plaquetas y se pueden usar para tratamiento de trastornos
hematopoyéticos tales como anemia aplásica. Finalmente, los
compuestos en esta invención tienen efectos mínimos en metabolismo
lipídico, considerando así su agonismo de andrógeno selectivo de
tejido enumerado anteriormente, los compuestos en esta invención son
ideales para terapia de reemplazamiento hormonal en hombres
hipogonádicos (deficientes en andrógenos).
El documento EP 1 002 799 transferido a Pfizer
describe un mediador de andrógenos ópticamente puro de fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para usar en la prevención y
restauración de declive relacionado con la edad en masa muscular y
fuerza y el tratamiento de afecciones las cuales están presentes con
masa muscular baja en mamíferos, incluyendo seres
humanos.
La Patente de los Estados Unidos 6.017.924,
transferida a Ligand Pharmaceuticals, Inc., reivindica un compuesto
de fórmula estructural:
y su uso como un modulador de
receptor de
andrógenos.
La Patente de los Estados Unidos 5.688.808,
transferida a Ligand Pharmaceuticals, Inc., reivindica compuestos de
fórmula estructural:
como compuestos moduladores de
receptor de
esteroides.
La Patente de los Estados Unidos 5.696.130,
transferida a Ligand Pharmaceuticals, Inc., reivindica compuestos de
fórmulas estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que n es 0 ó
1;
o
como moduladores de afinidad alta,
selectividad alta para receptores de esteroides. La Patente de los
Estados Unidos 6.093.821 es una patente divisional de documento US
5.696.130, y reivindica un procedimiento para producir quinolinas
protegidas
6-sustituidas-1,2-dihidro-N1.
La publicación de PCT WO 01/16133, transferida a
Ligand Pharmaceuticals, Inc., describe compuestos
8-sustituidos-trifluorometil-9-pirido[3,2-g]quinolina
de fórmulas estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como moduladores de receptor de
andrógenos.
La publicación de PCT WO 01/16139 transferida a
Ligand Pharmaceuticals, Inc., describe compuestos de fórmulas
estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como agonistas, agonistas parciales
y antagonistas para el receptor de
andrógenos.
El documento WO 97/49709 describe compuestos
moduladores de receptor de andrógenos tricíclicos y cuadricíclicos
adicionales.
Compuestos de fórmula estructural (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos son útiles en modular el receptor de
andrógenos en una forma selectiva de tejido en un paciente en
necesidad de tal modulación, así como en un procedimiento de
agonizar el receptor de andrógenos en un paciente, y en particular
el procedimiento en el que el receptor de andrógenos se agoniza en
tejido óseo y/o muscular y se antagoniza en la próstata de un
paciente masculino o en el útero de una paciente femenina. Estos
compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones causadas por
deficiencia de andrógenos o las cuales pueden mejorarse mediante
administración de andrógenos, incluyendo: osteoporosis, enfermedad
periodontal, fractura ósea, daño óseo seguido de cirugía
reconstructiva ósea, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida,
hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas
posmenopáusicos en mujeres, aterosclerosis, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos,
cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, artritis y
reparación de articulaciones, solos o en combinación con otros
agentes activos. En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en tratar osteoporosis inducida por
glucocorticoides. Además, estos compuestos son útiles como
ingredientes de de composición farmacéutica solos o en combinación
con otros agentes
activos.
La invención se refiere también a compuestos
novedosos de formula estructural I, y sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
La invención se refiere también a formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos como un
ingrediente activo.
La invención se refiere adicionalmente a
procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula estructural (I):
en la
que:
X se selecciona de -O-, y
-N(R^{4})-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo y trifluorometilo;
R^{2} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonil C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (aril-alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, y trifluorometilo;
o R^{2} y R^{3} conjuntamente con el átomo
de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, o se unen
para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros; y
en la que los grupos alquilo en R^{2} y
R^{3} están bien sustituidos o bien insustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5} y en el que cualquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroarilo en R^{2} están bien
sustituidos o bien insustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6}; R^{4} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- aminocarbonilo,
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (6)
- (aril)_{p}aminocarbonilo,
- (7)
- (aril-alquil C_{1-5})_{p}aminocarbonilo,
- (8)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (9)
- alquilo C_{1-8},
- (10)
- perfluoro-alquilo C_{1-8},
- (11)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (12)
- (alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (13)
- (aril-alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (14)
- alquilsulfonilo C_{1-8},
- (15)
- alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (16)
- ariloxicarbonilo,
- (17)
- aril-alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (18)
- alquilcarbonilo C_{1-8},
- (19)
- arilcarbonilo,
- (20)
- aril-alquilcarbonilo C_{1-6},
- (21)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (22)
- aminosulfonilo,
- (23)
- alquilaminosulfonilo C_{1-8},
- (24)
- (aril)_{p}aminosulfonilo,
- (25)
- (aril-alquil C_{1-8})_{p}aminosulfonilo,
- (26)
- arilsulfonilo,
- (27)
- aril-alquilsulfonilo C_{1-6},
- (28)
- alquiltiocarbonilo C_{1-6},
- (29)
- ariltiocarbonilo, y
- (30)
- aril-alquiltiocarbonilo C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cualesquiera de los grupos alquilo de
R^{4} están bien sustituidos o bien insustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5} y en la que cualesquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroarilo en R^{4} están bien
sustituidos o bien insustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6}; cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquil C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona independientemente
de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- alquilo C_{1-8},
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (6)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (7)
- amino-alquilo C_{0-6},
- (8)
- alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (9)
- (alquil C_{1-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (10)
- aril-alquilamino C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (11)
- (arilalquil C_{0-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (12)
- alquiltio C_{1-6},
- (13)
- arilalquiltio C_{0-6},
- (14)
- alquilsulfinilo C_{1-6},
- (15)
- arilalquilsulfinilo C_{0-6},
- (16)
- alquilsulfonilo C_{1-6},
- (17)
- arilalquilsulfonilo C_{0-6},
- (18)
- alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (19)
- arilalcoxi C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (20)
- hidroxicarbonilalquilo C_{0-6},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (22)
- arilalcoxicarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (23)
- hidroxicarbonil-alquiloxi C_{1-6},
- (24)
- hidroxialquilo C_{0-6},
- (25)
- ciano,
- (26)
- nitro,
- (27)
- perfluoroalquilo C_{1-4},
- (28)
- perfluoroalcoxi C_{1-4},
- (29)
- oxo,
- (30)
- alquilcarboniloxi C_{1-6},
- (31)
- arilalquilcarboniloxi C_{0-6},
- (32)
- alquilcarbonilamino C_{1-6},
- (33)
- arilalquilcarbonilamino C_{0-6},
- (34)
- alquilsulfonilamino C_{1-6},
- (35)
- arilalquilsulfonilamino C_{0-6},
- (36)
- alcoxicarbonilamino C_{1-6},
- (37)
- arilalcoxicarbonilamino C_{0-6},
- (38)
- alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
- (39)
- arilalquilaminocarbonilamino C_{0-6},
- (40)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (41)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (42)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (43)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (44)
- alquilcarbonilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}, y
- (45)
- arilalquilcarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6};
\vskip1.000000\baselineskip
n se selecciona de 1 y 2;
p se selecciona de 0, 1, y 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
El término "alquilo" significar alcanos de
cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono totales,
o cualquier número dentro de este intervalo (es decir, metilo,
etilo, 1-propilo, 2-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, etc.). El término "alquilo C_{0}"
(como en "alquilarilo C_{0-8}") se referirá a
la ausencia de un grupo alquilo.
El término "alquenilo" significar alquenos
de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono
totales, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "alquinilo" significar alquinos
de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono
totales, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "cicloalquilo" significar
anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono
totales, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo).
El término "cicloheteroalquilo" como se usa
en el presente documento, significar un anillo heterocíclico
totalmente saturado de 3-8 miembros que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos de N, O, o S y opcionalmente
condensado a otro anillo totalmente saturado. Ejemplos de grupos
cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a piperidinilo,
pirrolidinilo, acetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y
octahidroquinolozinilo. En una realización de la presente invención
se selecciona cicloheteroalquilo de piperidinilo, pirrolidinilo, y
morfolinilo.
El término "alcoxi", como se usa en el
presente documento, se refiere a alcóxidos de cadena lineal o
ramificada del número de átomos de carbono especificado (por
ejemplo, alcoxi C_{1-5}), o cualquier número
dentro de este intervalo (es decir, metoxi, etoxi, etc.).
El término "arilo", como se usa en el
presente documento, se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico
que comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o bicíclico contiene 0, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos
elegidos de N, O, o S.
Ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan
a, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo,
benzoxazolilo, indolilo, tienilo, furilo, dihidrobenzofurilo,
benzo(1,3)dioxolanilo,
benzo(1,4)dioxanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, quinolinilo, isotiazolilo, indanilo, isoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo, tetrahidronaftiridinilo, benzotienilo,
imidazopiridinilo, tetrahidrobenzacepinilo, quinoxalinilo,
imizadopirimidinilo, ciclopentenopiridinilo, ftalazinilo,
tetrahidroquinolinilo, oxindolilo, isoquinolinilo,
imidazotiazolilo, dihidroimidazotiazolilo, tetrazolilo, triazolilo,
piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazinilo, indazolilo, indazolinona,
dihidrobenzofuranilo, ftalida, ftalimida, cumarina, cromona,
tetrahidroisoquindina, naftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo,
isoindolinilo, triazanaftalinilo, pteridinilo, y purinilo. En una
realización de la presente invención, se selecciona arilo de
fenilo, piridilo, pirazolilo, benzamidazolilo, imidazolilo, furilo,
naftilo, indolilo, indanilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo,
3,4-dihidro-1(1H)-isoquinolinilo,
1,8-tetrahidronaftiridinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[B]azepinilo,
quinoxalinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
2,3-ciclopentenopiridinilo,
1-(2H)-ftalazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, oxindolilo,
isoquinolinilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
y quinolinilo.
Si el término "alquilo" o "arilo" o
cualquiera de sus raíces prefijo aparece en un nombre de un
sustituyente (por ejemplo, arilalquil C_{0-8}),
se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas
anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números de
átomos de carbono designados (por ejemplo,
C_{0-8}) se referirán independientemente al
número de átomos de carbono en un resto alquilo o alquilo cíclico o
a la parte alquilo de un sustituyente más grande en el cual alquilo
aparece como un prefijo raíz.
Los términos "arilalquilo" o
"alquilarilo" incluyen una porción de alquilo donde alquilo es
como se define anteriormente y para incluir una parte arilo donde
arilo es como se define anteriormente. Ejemplos de arilalquilo
incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fluorobencilo,
clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo,
clorofeniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, y tienilpropilo.
Ejemplos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tolueno,
etilbenceno, propilbenceno, metilpiridina, etilpiridina,
propilpiridina y butilpiridina.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro, y flúor.
El término "oxi" significa un átomo de
oxígeno (O). El término "tio" significa un átomo de azufre (S).
El término "oxo" significa "=O". El término
"carbonilo" significa "C=O".
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{3},
R^{4}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o
en fórmula I, su definición en cada una de sus apariciones es
independiente de su definición en cada aparición distinta. Además,
combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si
tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Bajo nomenclatura estándar usada por toda esta
descripción, la parte terminal de la cadena lateral designada se
describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente al punto de
anclaje. Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino
C_{1-5}-alquilo
C_{1-6} es equivalente a
En compuestos elegidos de la presente invención,
alguien de habilidad ordinaria en la técnica reconocerá que los
diversos sustituyentes, es decir R^{1}, R^{2}, R^{3}, etc.,
son para elegirse en conformidad con principios bien conocidos de
conectividad de estructura química.
El término "sustituido" se considerará para
incluir múltiples grados de sustitución con un sustituyente
identificado. Donde múltiples restos sustituyentes se describen o
reivindican, el compuesto sustituyente puede sustituirse
independientemente con uno o más de los restos sustituyentes
descritos o reivindicados, de forma individual o plural. Por
independientemente sustituido, se quiere decir que los (dos o más)
sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes.
En una realización de la presente invención X se
selecciona de -O-, y -N(R^{4})-. En una clase de esta
reivindicación, X se selecciona de -O- y -NH-.
En una realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo y trifluorometilo. En una
clase de la presente invención, R^{1} se selecciona de hidrógeno,
metilo, ciclopropilo y trifluorometilo. En una subclase de esta
clase de invención, R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
ciclopropilo y trifluorometilo. En una subclase de esta clase de la
invención, R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo y
trifluorometilo.
En todavía otra realización de la presente
invención, R^{2} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (aril-alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos alquilo están bien
insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{5} y en la que cada uno de los grupos arilo, cicloalquilo o
cicloheteroalquilo están bien insustituidos o bien sustituidos con
de uno a tres sustituyentes R^{6}. En una clase de esta
realización de la presente invención, R^{2} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-6},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{4-6},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-3},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{4-6}-alquilo C_{1-3},
- (7)
- fenilo,
- (8)
- fenil-alquilo C_{1-3},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-3},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- (13)
- (alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-3})_{n}amino-alquilo (C_{1-6}),
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonilo C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-6}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-6})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-3},
- (32)
- (alquil C_{1-3})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{1-2}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cualquiera de los grupos alquilo
están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{5}; y en los que cualesquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo están insustituidos o
sustituidos con de uno a tres sustituyentes R^{6}. En una
subclase de esta clase de la invención, R^{2} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, ciclopropilo,
ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclopropil-propilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, piperidinilmetilo,
pirrolidinilmetilo, azetidinilmetilo, morfolinilmetilo,
piperazinilmetilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo,
morfoliniletilo, piperaziniletilo, piperidinilpropilo,
morfolinilpropilo, piperazinilpropilo, fenilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y
trifluoroetoxi; en los que cualesquiera de los grupos alquilo de
R^{2} están bien sustituidos o bien insustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5}; y en los que cualesquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo en R^{2} están
opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6}.
En todavía otra subclase de esta clase de la
invención, R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, bencilo, y ciclopropilmetilo. En aún
otra subclase de esta clase de la invención, R^{2} se selecciona
de hidrógeno, metilo, bencilo y ciclopropilmetilo.
En una realización de la presente invención,
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, y trifluorometilo. En una clase de la
invención, R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo y
trifluorometilo. En una subclase de esta clase de la invención,
R^{3} se selecciona de hidrógeno y metilo.
En una realización de la presente invención,
R^{2} y R^{3} conjuntamente con el átomo de carbono al cual
están anclados forman un grupo carbonilo, o se unen para formar un
anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros; en el que los grupos
alquilo en R^{2} y R^{3} están bien insustituidos o bien
sustituidos con de uno a tres sustituyentes R^{5} y en el que
cualesquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo
en R^{3} están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{6}.
En una clase de esta realización de la presente
invención, R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el carbono al cual
están anclados, se unen para formar un anillo espirociclopropilo. En
otra clase de esta realización de la presente invención, R^{2} y
R^{3}, conjuntamente con el carbono al cual están anclados, se
unen para formar un grupo carbonilo.
En todavía otra realización de la presente
invención, R^{4} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- aminocarbonilo,
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (6)
- (aril)_{p}aminocarbonilo,
- (7)
- (aril-alquil C_{1-5})_{p}aminocarbonilo,
- (8)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (9)
- alquilo C_{1-8},
- (10)
- perfluoro-alquilo C_{1-8},
- (11)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (12)
- (alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (13)
- (aril-alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (14)
- alquilsulfonilo C_{1-8},
- (15)
- alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (16)
- ariloxicarbonilo,
- (17)
- aril-alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (18)
- alquilcarbonilo C_{1-8},
- (19)
- arilcarbonilo,
- (20)
- aril-alquilcarbonilo C_{1-6},
- (21)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (22)
- aminosulfonilo,
- (23)
- alquilaminosulfonilo C_{1-8},
- (24)
- (aril)_{p}aminosulfonilo,
- (25)
- (aril-alquil C_{1-8})_{p}aminosulfonilo,
- (26)
- arilsulfonilo,
- (27)
- aril-alquilsulfonilo C_{1-6},
- (28)
- alquiltiocarbonilo C_{1-6},
- (29)
- ariltiocarbonilo, y
- (30)
- aril-alquiltiocarbonilo C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cualesquiera de los grupos alquilo de
R^{4} están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5} y en los que cualesquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo en R^{4} están
opcionalmente sustituidos de uno a tres sustituyentes R^{6}.
\newpage
En una clase de esta realización de la presente
invención, R^{4} se selecciona independientemente de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- alquilo C_{1-8},
- (4)
- perfluoro-alquilo C_{1-8}, y
- (5)
- aril-alquilo C_{1-6};
en los que cualesquiera de los grupos alquilo de
están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{5}; y en los que cualesquiera de los grupos
arilo están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres
sustituyentes R^{6}.
En una subclase de esta clase de la presente
invención, R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo,
ciclopropilo, trifluorometilo, y perfluoroetilo. En todavía otra
subclase de esta clase de la presente invención, R^{4} se
selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, y trifluorometilo. En
aún otra subclase de la presente invención, R^{4} se selecciona de
hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonil C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (aril-alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- arilo,
- (7)
- amino,
- (8)
- acilamino C_{1-3},
- (9)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (10)
- cicloalquilo C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (11)
- alcoxi C_{1-6},
- (12)
- hidroxicarbonilo,
- (13)
- hidroxi,
- (14)
- ciano,
- (15)
- trifluorometilo,
- (16)
- trifluorometoxi,
- (17)
- trifluoroetoxi,
- (18)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (19)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (20)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (21)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino, y
- (22)
- (aril)_{n}amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra clase de la presente invención, cada
R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- alquilo C_{1-8},
- (2)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (3)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (5)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- arilo,
- (7)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (8)
- amino,
- (9)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (10)
- acilamino C_{1-3},
- (11)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (12)
- (alquilo C_{1-6})_{n}amino,
- (13)
- cicloalquilo C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (14)
- (alquilo C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (15)
- alcoxi C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (17)
- hidroxicarbonilo,
- (18)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (19)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (20)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (21)
- hidroxi,
- (22)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (23)
- nitro,
- (24)
- ciano,
- (25)
- trifluorometilo,
- (26)
- trifluorometoxi,
- (27)
- trifluoroetoxi,
- (28)
- alquil C_{1-8}-S(O)_{p},
- (29)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (30)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (31)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (32)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino,
- (33)
- (aril)_{n}amino,
- (34)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (35)
- alquilsulfonilamino C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase de esta
realización, cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- alquilo C_{1-8},
- (2)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (3)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (5)
- arilo,
- (6)
- amino,
- (7)
- acilamino C_{1-3},
- (8)
- (alquilo C_{1-6})_{n}amino,
- (9)
- cicloalquilo C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (10)
- alcoxi C_{1-6},
- (11)
- hidroxicarbonilo,
- (12)
- hidroxi,
- (13)
- ciano,
- (14)
- trifluorometilo,
- (15)
- trifluorometoxi,
- (16)
- trifluoroetoxi,
- (17)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (18)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (19)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (20)
- (arilalquilo C_{1-3})_{n}amino, y
- (21)
- (aril)_{n}amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase de esta
realización, cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (2)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (3)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (4)
- arilo,
- (5)
- amino,
- (6)
- acilamino C_{1-3},
- (7)
- (alquilo C_{1-6})_{n}amino,
- (8)
- cicloalquilo C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (9)
- alcoxi C_{1-6},
- (10)
- hidroxicarbonilo,
- (11)
- hidroxi,
- (12)
- ciano,
- (13)
- trifluorometilo,
- (14)
- trifluorometoxi,
- (15)
- trifluoroetoxi,
- (16)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (17)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (18)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (19)
- (arilalquilo C_{1-3})_{n}amino, y
- (20)
- (aril)_{n}amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización de la presente
invención, cada R^{6} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- alquilo C_{1-8},
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (6)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (7)
- amino-alquilo C_{0-6},
- (8)
- alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (9)
- (alquil C_{1-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (10)
- aril-alquilamino C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (11)
- (arilalquil C_{0-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (12)
- alquiltio C_{1-6},
- (13)
- arilalquiltio C_{0-6},
- (14)
- alquilsulfinilo C_{1-6},
- (15)
- arilalquilsulfinilo C_{0-6},
- (16)
- alquilsulfonilo C_{1-6},
- (17)
- arilalquilsulfonilo C_{0-6},
- (18)
- alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (19)
- arilalcoxicarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (20)
- hidroxicarbonilalquilo C_{0-6},
- (21)
- alcoxicabonil C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (22)
- arilalcoxicarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (23)
- hidroxicarbonil-alquiloxi C_{1-6},
- (24)
- hidroxialquilo C_{0-6},
- (25)
- ciano,
- (26)
- nitro,
- (27)
- perfluoroalquilo C_{1-4},
- (28)
- perfluoroalcoxi C_{1-4},
- (29)
- oxo,
- (30)
- alquilcarboniloxi C_{1-6},
- (31)
- arilalquilcarboniloxi C_{0-6},
- (32)
- alquilcarbonilamino C_{1-6},
- (33)
- arilalquilcarbonilamino C_{0-6},
- (34)
- alquilsulfonilamino C_{1-6},
- (35)
- qarilalquilsulfonilamino C_{0-6},
- (36)
- alcoxicarbonilamino C_{1-6},
- (37)
- arilalcoxicarbonilamino C_{0-6},
- (38)
- alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
- (39)
- arilalquilaminocarbonilamino C_{0-6},
- (40)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (41)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (42)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (43)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (44)
- alquilcarbonilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}, y
- (45)
- arilalquilcarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6};
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, cada R^{6} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- fenilo,
- (3)
- alquilo C_{1-3},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{4-6},
- (5)
- fenil-alquilo C_{1-3},
- (6)
- amino-alquilo C_{0-3},
- (7)
- alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (8)
- (alquil C_{1-3})_{2}aminoalquilo C_{0-3},
- (9)
- fenilalquilamino C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (10)
- (fenilalquilo C_{0-3})_{2}aminoalquilo C_{0-3},
- (11)
- alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (12)
- arilalcoxi C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (13)
- hidroxicarbonilalquilo C_{0-3},
- (14)
- alcoxicarbonilo C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (15)
- fenilalcoxicarbonilo C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (16)
- hidroxialquilo C_{0-3},
- (17)
- ciano,
- (18)
- trifluorometilo, y
- (19)
- trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase de la presente
invención, cada R^{6} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- fenilo,
- (3)
- metilo,
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{4-6},
- (5)
- fenilalquilo C_{1-3},
- (6)
- aminoalquilo C_{0-3},
- (7)
- alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (8)
- (alquil C_{1-3})_{2}aminoalquilo C_{0-3},
- (9)
- fenilalquilamino C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (10)
- alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (11)
- arilalcoxi C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (12)
- hidroxicarbonilo,
- (13)
- alcoxicarbonilo C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (14)
- hidroxi,
- (15)
- metoxi,
- (16)
- ciano,
- (17)
- trifluorometilo, y
- (18)
- trifluorometoxi.
\newpage
Compuestos particulares de la fórmula
estructural (I) incluyen:
4-(trifluorometil)-7,8,9-10-tetrahidrocromenol[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
4-(trifluorometil)-1,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-azepino[3,2-g]quinolin-2-ona,
1,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-azepino[3,2-g]quinolin-2-ona,
8-(R)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(S)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-espirocìclopropil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-propil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-dimetil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-bencil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-etil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-ciclopropilmetil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
4,8-(R,S)-dimetil-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
y
4-metil-8-(R,S)-propil-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la presente invención, los cuales
pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el
presente documento, se ha encontrado que son moduladores selectivos
del receptor de andrógenos (SARM). En un aspecto, compuestos de la
presente invención pueden ser útiles para agonizar el receptor de
andrógenos en un paciente, y en particular agonizar el receptor de
andrógenos en tejido óseo y/o muscular y antagonizar el receptor de
andrógenos en la próstata de un paciente masculino o en el útero de
una paciente femenina y agonizar el receptor de andrógenos en
tejido óseo y/o muscular. En otro aspecto de la presente invención,
los compuestos de fórmula estructural I pueden ser útiles para
agonizar el receptor de andrógenos en tejido óseo y/o muscular y
antagonizar el receptor de andrógenos en la próstata de un paciente
masculino o en el útero o piel de una paciente femenina. El
agonismo en hueso se puede ensayar a través de estimulación de
formación de hueso en el modelo de roedor de osteoporosis, y el
antagonismo en la próstata se puede ensayar se puede ensayar a
través de observación de efectos mínimos en crecimiento de la
próstata en roedores castrados y antagonismo de crecimiento de la
próstata inducido por agonistas de AR, como se detalla en los
ejemplos.
En un aspecto adicional de la presente invención
están compuestos de fórmula estructural I que antagonizan el
receptor de andrógenos en la próstata de un paciente masculino o en
el útero de una paciente femenina, pero no en crecimiento de pelo
en la piel o en cuerdas bucales, y agonizan el receptor de
andrógenos en tejido óseo y/o muscular, pero no en órganos los
cuales controlan niveles de lípidos en sangre (por ejemplo hígado).
Estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones causadas
por deficiencia en andrógenos o las cuales se pueden mejorar
mediante administración de andrógenos, incluyendo: osteoporosis,
enfermedad periodontal, fractura de huesos, daño de huesos tras
cirugía reconstructiva de huesos, sarcopenia, fragilidad, piel
envejecida, hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina,
síntomas postmenopáusicos en la mujer, aterosclerosis,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica y otros
trastornos hematopoyéticos, artritis y reparación articular, solos
o en combinación con otros agentes activos. Además, estos compuestos
son útiles como ingredientes de composición farmacéutica solos y el
combinación con otros agentes activos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar para tratar afecciones las cuales están causadas por
deficiencia de andrógenos o las cuales se pueden mejorar mediante
administración de andrógenos, incluyendo, pero no limitadas a:
osteoporosis, enfermedad periodontal, fractura de huesos, daño de
huesos tras cirugía reconstructiva de huesos, sarcopenia,
fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, disfunción
sexual femenina, síntomas postmenopáusicos en la mujer,
aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia
aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, artritis y reparación
articular, solos o en combinación con otros agentes activos. El
tratamiento se lleva a cabo mediante administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula estructural I al
paciente en necesidad de tal tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en el tratamiento de cáncer de próstata, bien como una
terapia única, o, preferiblemente como adjuntos a terapia de
depleción de andrógenos original en el tratamiento de cáncer de
próstata para restaurar huesos, minimizar pérdida de huesos, y
mantener densidad mineral de huesos. De esta manera, pueden
emplearse conjuntamente con terapia de privación de andrógenos
tradicional, incluyendo agonistas/antagonistas GnRH tal como
leuprolida. También es posible que los compuestos de fórmula
estructural I se puedan usar en combinación con antiandrógenos
tales como flutamida, hidroxi-flutamida (la forma
activa de flutamida), y Casodex^{TM} (la marca registrada por ICI
176.334 a partir de Imperial Chemical Industries PLC, actualmente
Astra-Zeneca) en el tratamiento de cáncer de
próstata.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención se pueden emplear en el tratamiento de cáncer de páncreas,
bien por sus propiedades antagonistas de andrógenos o como un
adjunto a un antiandrógeno tal como flutamida, hidroxiflutamida (la
forma activa de flutamida), y Casodex^{TM} (la marca registrada
para ICI 176.334).
Los compuestos de fórmula estructural I tienen
efectos negativos mínimos en metabolismo de lípidos, considerando
así su agonismo de andrógenos selectivo de tejidos listado
anteriormente, los compuestos en esta invención son ideales para
terapia de reemplazamiento de hormonas en hombres hipogonádicos
(deficientes en andrógenos).
La "disfunción sexual masculina" incluye
impotencia, pérdida de libido, y disfunción eréctil.
La "disfunción eréctil" es un trastorno que
implica el fallo de un mamífero macho para lograr la erección, la
eyaculación o ambas. Los síntomas de disfunción eréctil incluyen una
incapacidad para lograr o mantener una erección, fallo
eyaculatorio, eyaculación precoz, o incapacidad para alcanzar un
orgasmo. Un incremento en disfunción eréctil y disfunción sexual
puede tener numerosas causas subyacentes, incluyendo pero no
limitadas a (1) envejecimiento, (b) una causa física subyacente,
tal como traumatismo, cirugía, y enfermedad vascular periférica, y
(3) efectos secundarios que resultan de tratamiento de fármacos,
depresión, y otros trastornos del SNC.
La "disfunción sexual femenina" puede verse
como un resultado de múltiples componentes que incluyen disfunción
en deseo, excitación sexual, receptividad sexual, y orgasmo relativo
a disfunciones en el clítoris, vagina, glándulas periuretrales, y
otros puntos activadores de la función sexual. En particular, la
modificación anatómica y funcional de tales puntos activadores
puede disminuir el potencial orgásmico en pacientes de cáncer de
mama y de cáncer ginecológico. El tratamiento de disfunción sexual
femenina con un compuesto SARM de la presente invención puede dar
como resultado flujo de sangre mejorado, lubricación mejorada,
sensación mejorada, facilitación para alcanzar el orgasmo,
reducción en el periodo refractario entre orgasmos, y mejoras en
excitación y deseo. En un sentido más amplio, "disfunción sexual
femenina" también incorpora dolor sexual, parto prematuro, y
dismenorrea.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden incrementar el número de células sanguíneas, tales como
células de la sangre rojas y plaquetas y se pueden usar para
tratamiento de trastornos hematopoyéticos tales como anemia
aplásica.
Compuestos representativos de la presente
invención presentan típicamente afinidad submicromolar por el
receptor de andrógenos. Los compuestos de esta invención se usan
por lo tanto en tratar mamíferos que sufren de trastornos
relacionados con función de receptor de andrógenos. Las cantidades
farmacológicamente efectivas del compuesto, incluyendo las sales
farmacéuticamente efectivas del mismo, se administran al mamífero,
para tratar trastornos relacionados con función receptora de
andrógenos, o las cuales se pueden mejorar mediante la adición de
andrógeno adicional, tales como osteoporosis, enfermedad
periodontal, fractura de huesos, daño óseo tras cirugía
reconstructiva ósea, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida,
hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas
posmenopáusicos en mujeres, aterosclerosis, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, anemia aplásica, y otros trastornos
hematopoyéticos, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de
próstata, artritis y reparación de articulaciones. Además, los
compuestos de la presente invención son útiles en tratar
osteoporosis y/o debilitamiento inducido mediante administración de
glucocorticoides.
Es generalmente preferible administrar
compuestos de la presente invención como formulaciones
enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas se pueden separar
en sus enantiómeros individuales mediante cualquiera de un número
de procedimientos convencionales. Estos incluyen cromatografía
quiral, derivatización con un auxiliar quiral seguido por
separación mediante cromatografía o cristalización, y cristalización
fraccional de sales diastereómeras.
Como se usa en el presente documento, un
compuesto que se une a un receptor intracelular, tal como el
receptor de andrógeno, e imita el efecto del ligando natural se
refiere como un "agonista"; en tanto que, un compuesto que
inhibe el efecto del ligando natural se llama un "antagonista".
El término "modulador de receptor de andrógenos selectivo de
tejido" se refiere a un ligando de receptor de andrógenos que
imita la acción del ligando natural en algunos tejidos pero no en
otros.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se desea para incluir todas las sales aceptables tales
como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato,
malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato,
mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metilnitrato, edetato de
calcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato,
cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina,
citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato,
edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato,
pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato,
poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato,
glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato,
hidrabamina, succinato, bromhidrato, tannato, clorhidrato, tartrato,
hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato,
trietyoduro, lactato, panoato, valerato, y similares los cuales se
pueden usar como una forma de dosificación para modificar la
solubilidad o características de hidrólisis o se pueden usar en liberación mantenida de formulaciones de profármacos.
solubilidad o características de hidrólisis o se pueden usar en liberación mantenida de formulaciones de profármacos.
El término "cantidad farmacéuticamente
efectiva" de un ingrediente activo tal como un compuesto de
fórmula estructural I, se desea para abarcar cantidades del
ingrediente que son terapéuticamente o profilácticamente útiles en
tratar o prevenir enfermedad, particularmente enfermedades asociadas
con modulación del receptor 1 de cannabinoides.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa la cantidad del compuesto de fórmula
estructural I que facilitará la respuesta médica o biológica de un
tejido, sistema, animal o humano que se está intentando conseguir
por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro
trabajador clínico.
El término "composición" como se usa en el
presente documento se desea para abarcar un producto que comprende
los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto el cual resulta, directa o indirectamente,
de la combinación de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere
decir que el transportador, diluyente o excipiente debe ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
dañinos para el receptor de los mismos.
Los términos "administración de" y o
"administrar un" compuesto se entenderían para querer decir
proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un
compuesto de la invención al individuo en necesidad de
tratamiento.
La administración del compuesto de fórmula
estructural I con el fin de poner en práctica los procedimientos
actuales de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad
efectiva del compuesto de fórmula estructural I al paciente en
necesidad de tal tratamiento o prevención. La necesidad de una
administración profiláctica de acuerdo con los procedimientos de la
presente invención se determina por medio del uso de factores de
riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto
individual se determina, en el análisis final, por el médico a
cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad
exacta a tratarse, la gravedad de la enfermedad y otras
enfermedades o afecciones de las cuales sufre el paciente, la vía de
administración elegida, otros fármacos y tratamientos los cuales
puede requerir concomitantemente el paciente, y otros factores a
juicio del médico.
Generalmente, la dosificación diaria del
compuesto de fórmula estructural I puede variarse a lo largo de un
amplio intervalo de 0,01 a 1000 mg por humano adulto por día. Lo más
preferiblemente, las dosificaciones variarán de 0,1 a 200 mg/día.
Para administración oral, las composiciones se proporcionan
preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0,01 a
1000 mg, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3,0, 5,0,
6,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225,
y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático
de la dosificación al paciente para tratarse.
La dosis se puede administrar en una dosis
diaria individual o la dosificación diaria total puede administrarse
en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además,
en base a las propiedades del compuesto individual seleccionadas
para administración, la dosis se puede administrar menos
frecuentemente, por ejemplo, semanalmente, dos veces semanalmente,
mensualmente, etc. La dosificación unitaria será, por lo tanto,
correspondientemente mayor para la administración menos
frecuente.
Cuando se administró por medio de vías
intranasales, vías trandérmicas, mediante supositorios rectales o
vaginales, o a través de una solución intravenosa continua, la
administración de dosificación será, por lo tanto, continua más que
intermitente por todo el régimen de dosificación.
Para el tratamiento de disfunción sexual se dan
compuestos de la presente invención en un intervalo de dosificación
de 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo
de peso corporal, preferiblemente como una dosificación única
oralmente o como un pulverizador nasal.
Ejemplificando la invención está una composición
farmacéutica que comprende cualesquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable. Una
ilustración de la invención es un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica que comprende combinar cualesquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un transportador
farmacéuticamente aceptable.
Formulaciones del modulador de receptor de
andrógenos selectivo de tejido empleado en el presente procedimiento
para uso médico comprende el compuesto de fórmula estructural I
conjuntamente con un transportador aceptable del mismo y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticamente activos. El
transportador deber ser farmacéuticamente aceptable en el sentido
de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
dañina para el sujeto receptor de la formulación.
La presente invención, por lo tanto, proporciona
adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende el
compuesto de fórmula estructural I conjuntamente con un
transportador farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, rectal, intravaginal, tópica o parenteral
(que incluye administración subcutánea, intramuscular e
intravenosa). Se prefieren aquellas adecuadas para administración
oral.
Las formulaciones se pueden presentar en una
forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante
cualesquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la
farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el
compuesto activo en asociación con un transportador el cual
constituye uno o más ingredientes. En general, las formulaciones se
preparan llevando uniformemente e íntimamente el compuesto activo en
asociación con un transportador líquido, un transportador sólido
céreo o un transportador sólido finamente dividido, y después, si
se necesita, dando forma al producto en la forma de dosificación
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos o pastillas,
conteniendo cada una una cantidad predeterminada del compuesto
activo; como un polvo o gránulos; o una suspensión o solución en un
líquido acuoso o líquido no acuoso, por ejemplo, un jarabe, un
elixir, o una emulsión.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo en una máquina
adecuada el compuesto activo en una forma que fluye libre, por
ejemplo un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con
ingredientes accesorios, por ejemplo aglutinantes, lubricantes,
diluyentes inertes, agentes disgregantes o agentes colorantes. Los
comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina
adecuada una mezcla del compuesto activo, preferiblemente en forma
pulverizada, con un transportador adecuado. Los transportadores
adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma
arábiga, goma de tragacanto o alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares.
Lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen, sin
limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de
magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantama y similares.
Formas líquidas orales, tales como jarabes o
suspensiones en agentes de suspensión o de dispersión adecuadamente
aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por
ejemplo goma de tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares
pueden fabricarse añadiendo el compuesto activo a la solución o
suspensión. Agentes dispersantes adicionales los cuales se pueden
emplear incluyen glicerina y similares.
Formulaciones para administración vaginal o
rectal pueden estar presentes como un supositorio con un
transportador convencional, es decir, una base que es no tóxica y
no irritante para las membranas mucosas, compatible con el
compuesto de fórmula estructural I, y es estable en almacenamiento y
no se une o interfiere y no se une o interfiere con la liberación
del compuesto de fórmula estructural I. Las bases adecuadas
incluyen: manteca de cacao (aceite de theobroma),
polietilenglicoles (tales como carbowax y poliglicoles),
combinaciones de glicoles-tensioactivos, estearato
de polioxilo 40, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán
(tales como Tween, Myrj, y Arlacel), gelatina glicerinada, y
aceites vegetales hidrogenados. Cuando se usan los supositorios de
gelatina glicerinada, se puede emplear un conservante tal como
metilparabeno o propilparabeno.
Las preparaciones tópicas que contienen el
componente de fármaco activo se pueden mezclar con una diversidad
de materiales transportadores bien conocidos en la técnica, tales
como, por ejemplo, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína,
glicerina, aceites de vitaminas A y E, aceite mineral, propionato
mirístico de PPG2, y similares, para formar, por ejemplo,
soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas limpiadoras,
geles para la piel, lociones para la piel, y champúes en
formulaciones de cremas o geles.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en forma de sistemas de administración de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como transportadores individuales a los cuales se acoplan las
moléculas de los compuestos. Los compuestos de la presente
invención se pueden acoplar con polímeros solubles como
transportadores de fármacos marcables como objetivo. Tales
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxi-etilaspartamidafenol, o
polietileno-óxido de polilisina sustituida con residuos de
palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr
liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros reticulados o copolímeros en
bloque entrecruzados de hidrogeles.
Formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen formulaciones que comprenden una preparación
acuosa estéril del compuesto activo el cual es preferiblemente
isotónico con la sangre del receptor. Tales formulaciones
adecuadamente comprenden una solución o suspensión de un compuesto
que es isotónico con la sangre del sujeto receptor. Tales
formulaciones pueden contener agua destilada, dextrosa al 5% en agua
destilada o solución salina y el compuesto activo. A menudo es útil
emplear una sal de adición de ácido farmacéuticamente y
farmacológicamente aceptable del compuesto activo que tiene
solubilidad apropiada para los disolventes empleados. Las sales
útiles incluyen sales de clorhidrato, isotionato, y metanosulfonato.
Las formulaciones útiles también comprenden soluciones concentradas
o sólidos que comprenden el compuesto activo el cual en dilución con
un disolvente apropiado da una solución adecuada para
administración parenteral.
Los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr
liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede comprender adicionalmente otros compuestos
terapéuticamente activos aplicados usualmente en el tratamiento de
afecciones mencionadas anteriormente, incluyendo: osteoporosis,
enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo seguido de cirugía
reconstructiva ósea, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida,
hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas
posmenopáusicos en mujeres, aterosclerosis, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos,
cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, artritis y
reparación de articulaciones.
Para el tratamiento y prevención de
osteoporosis, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en combinación con un agente fortalecedor óseo
seleccionado de: inhibidores de resorción, agentes osteoanabólicos,
y otros agentes beneficiosos para el esqueleto a través de los
mecanismos los cuales no están definidos con precisión, tales como
suplementos de calcio, flavonoides y análogos de vitamina D. Por
ejemplo, los compuestos de la invención actual se pueden
administrar de forma efectiva en combinación con cantidades
efectivas de otros agentes tales como estrógenos, bisfosfonatos,
SERM, inhibidores de catepsina K, inhibidores de integrinas de
osteoclastos, particularmente antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3}, inhibidores de bomba de protones
vacuolar, VEGF, tiazolidinadionas, calcitonina, inhibidores de
proteína quinasa, hormona paratiroide y derivados, antagonistas de
receptores de calcio, secretagogos de hormonas del crecimiento,
hormona del liberación de hormona del crecimiento, factor de
crecimiento similar a insulina, proteína morfogénica de hueso (BMP),
inhibidores de antagonismo de BMP, derivados de prostaglandina,
factores de crecimiento de fibroblastos, vitamina D y derivados de
la misma, vitamina K y derivados de la misma, isoflavonas de soja,
calcio y sales de fluoruro. Las afecciones de enfermedad
periodontal, fractura ósea, daño óseo tras cirugía reconstructiva
ósea pueden beneficiarse también de estos tratamientos
combinados.
En el tratamiento de osteoporosis, la actividad
de los compuestos de la presente invención es distinta de aquella
de los inhibidores de resorción: estrógenos, bisfosfonatos, SERM,
antagonistas de calcitonina \alpha_{v}\beta_{3} e
inhibidores de catepsina K, inhibidores de bomba de protones
vacuolar, agentes que interfieren con la ruta
RANK/RANK/Osteoprotegerina, inhibidores de p38 o cualesquiera otros
inhibidores de generación de osteoclastos o activación de
osteoclastos. Más que inhibir la resorción ósea, los compuestos de
fórmula estructural I estimulan formación de huesos, actuando
preferiblemente en el hueso cortical, el cual es responsable de una
parte significativa de la fuerza ósea. El engrosamiento del hueso
cortical contribuye sustancialmente a reducción en riesgos de
fractura, especialmente fracturas de la cadera. La combinación de
los moduladores del receptor de andrógenos selectivo de tejido de
fórmula estructural I con inhibidores de resorción tales como
estrógeno, bisfosfonatos, SERM, calcitonina, inhibidores de
integrinas de osteoclastos, inhibidores de HMG-CoA
reductasa, inhibidores de bomba de protones, e inhibidores de
catepsina K es particularmente útil debido a la complementariedad de
las acciones anabólicas y antirresortivas.
Los agentes antirresortivos de hueso son
aquellos agentes los cuales se conocen en la técnica para inhibir
la resorción de hueso, e incluyen, por ejemplo, estrógeno y
derivados de estrógeno los cuales incluyen compuestos esteroídicos
que tienen actividad estrogénica, tales como, por ejemplo,
17\beta-estradiol, estrona, estrógeno conjugado
(PREMARIN®), estrógeno equino,
17\beta-etinil-estradiol, y
similares. El estrógeno o derivado de estrógeno se puede emplear
sólo o en combinación con una progestina o derivado de progestina.
Los ejemplos no limitantes de derivados de progestina se pueden
emplear solos o en combinación con una progestina o derivado de
progestina. Ejemplos no limitantes de derivados de progestina son
noretindrona y acetato de medroxiprogesterona.
Los bisfosfonatos son también agentes
antiresortivos de hueso. Los compuestos de bisfosfonato se pueden
emplear también en combinación con el compuesto de fórmula
estructural I de la presente invención incluyen:
ácido
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
N-metil-4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilideno-1,1-bisfosfónico,
ácido
1-hidroxi-2-(3-piridil)etilideno-1,1-bisfosfónico,
4-(ácido
hidroximetileno-1,1-bisfosfónico)piperidina,
(1-hidroxietilideno)-bisfosfonato,
(diclorometilideno)-bisfosfonato,
[1-hidroxi-2-imidazopiridin-(1,2-a)-3-iletilideno]bisfosfonato,
(6-amino-1-hidroxihexilideno)bisfosfonato,
[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno]bisfosfonato;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Especialmente preferidos son alendronato, sal monosódica de ácido
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfónico,
trihidrato. Procedimientos de preparación de ácidos bisfoafónicos
se pueden encontrar, por ejemplo, en la Patente de los Estados
Unidos Nº.: 3.251.907; Patente de los Estados Unidos Nº.:
3.422.137; Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.584.125; Patente de
los Estados Unidos Nº.: 3.940.436; Patente de los Estados Unidos
3.944.599; Patente de los Estados Unidos 3.962.432; Patente de los
Estados Unidos 4.054.598; Patente de los Estados Unidos 4.267.108;
Patente de los Estados Unidos 4.327.039; Patente de los Estados
Unidos 4.407.761; Patente de los Estados Unidos 4.578.376; Patente
de los Estados Unidos 4.621.077; Patente de los Estados Unidos
4.624.947; Patente de los Estados Unidos 4.746.654; Patente de los
Estados Unidos 4.761.406; Patente de los Estados Unidos 4.922.077.
En particular, procedimientos para la preparación de sal trihidrato
monosódica de ácido
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico
se pueden encontrar en la Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.407.761 y Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.621.077.
Aún adicionalmente, compuestos antiestrogénicos
tales como raloxifeno (véase, por ejemplo, Patente de los Estados
Unidos Nº.: 5.393.763) clomifeno, zuclomifeno, enclomifeno,
nafoxideno, CI-680, CI-628,
CN-55.945-27,
Mer-25, U-11, 555a,
U-100a, y sales de los mismos, y similares (véase,
por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº^{s}.: 4.729.999 y
4.894.373) se pueden emplear en combinación con el compuesto de
fórmula estructural I en los procedimientos y composiciones de la
presente invención. Estos agentes se conocen también como SERM, o
moduladores de receptores de estrógenos selectivos, agentes
conocidos en la técnica para prevenir pérdida ósea inhibiendo
resorción de huesos por medio de rutas que se cree que son similares
a aquellas de estrógenos. Estos agentes pueden usarse benéficamente
en combinación con los compuestos de la presente invención para
tratar benéficamente trastornos óseos incluyendo osteoporosis. Tales
agentes incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno,
lasofoxifeno, toremifeno, azorxifeno, EM-800,
EM-652, TSE 424, clomifeno, droloxifeno, idoxifeno
y levormeloxifeno (Goldstein, y col., A pharmacological review of
selective oestrogen receptor modulators. Human Reproduction Update,
6: 212-224, 2000, y Lufkin, y col., The role of
selective estrogen receptor modulators in the prevention and
treatment of Osteoporosis. Rheumatic Disease Clinics of North
America. 27 (1): 163-185, 2001).
Antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}
suprimen resorción de huesos y pueden emplearse en combinación con
los moduladores de receptores de andrógenos selectivos de tejido de
fórmula estructural I para el tratamiento de trastornos óseos
incluyendo osteoporosis. Peptidilo así como antagonistas
peptidomiméticos del receptor de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} se han descrito tanto en la bibliografía
científica como en la bibliografía de patentes. Por ejemplo, se
hace referencia a W.J. Hoekstra y B.L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5:
195-204, 1998 y referencias citadas en éstos;
documentos WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO
98/0840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO
98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 00/03973; EP 853084; EP
854140; EP 854145; Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.:
5.204.350; 5.217.994; 5.639.754; 5.741.796; 5.780.426; 5.929.120;
5.952.341; 6.017.925; y 6.048.861. Se ha presentado evidencia de la
capacidad de antagonistas de receptores de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} para prevenir resorción ósea in
vivo e in vitro (V.W. Engleman, y col., "A
Peptidomimetic Antogonist of the \alpha_{v}\beta_{3}
Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents
Osteoporosis In Vivo", J. Clin. Invest. 99:
2284-2292, 1997; S.B. Rodan, y col., "A High
Affinity Non-Peptide \alpha_{v}\beta_{3}
Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In
Vivo", J. Bone Miner. Res. 11: S289, 1996; J.F. Gourvest, y
col., "Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a
Non-Peptidic Ligand of the
\alpha_{v}\beta_{3} Vitronectin Receptor", Bone 23: S612,
1998; M.W. Lark, y col., "An Orally Active Vitronectin Receptor
\alpha_{v}\beta_{3} Antagonist Prevents Bone Resorption
In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat",
Bone 23: S219, 1998). Otros antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} se describen en R.M. Keenan, y col.,
"Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alpha_{v}\beta_{3}) Antagonist", J. Med. Chem. 40:
2289-2292, 1997; R.M. Keenan, y col.,
"Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in
1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alpha_{v}\beta_{3}) Antagonist", Bioorg. Med. Chem.
Lett. 8: 3165-3170, 1998; y R.M. Keenan, y col.,
"Discovery of an Imidazopyridine-Containing
1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alpha_{v}\beta_{3}) Antagonist With Efficacy in a
Reestenosis Model", Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:
3171-3176, 1998. Aún otros antagonistas de receptor
de integrina \alpha_{v}\beta_{3} de benzacepina,
benzodiazepina y benzociclohepteno se describen en las siguientes
publicaciones de patentes: documentos WO 96/00574, WO 96/00730, WO
96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/21122, WO 97/24124, WO
98/14192, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO
99/15178, WO 99/15506, y Patente de los Estados Unidos Nº.:
6.159.964, y documento WO 97/34865. Los antagonistas de receptor de
integrina \alpha_{v}\beta_{3} que tienen armazones de
dibenzociclohepteno, dibenzocicloheptano y dibenzoxazepina se han
descrito en documentos WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, WO
99/15508, WO 00/333838, Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.:
6.008.213, y 6.069.158. Se han descrito otros antagonistas de
receptores de integrinas de osteoclastos que incorporan
restricciones de anillo conformacionales de estructura en la
bibliografía de patentes. Las solicitudes de patente publicadas o
patentes concedidas que describen antagonistas que tienen una
restricción de fenilo incluyen documentos WO 98/00395, WO 99/32457,
WO 99/37621, WO 99/44994, WO 99/45927, WO 99/52872, WO 99/52879, WO
99/52896, WO 00/06169, EP 0 820.988, EP 0 820.991, Patentes de los
Estados Unidos Nº^{s}.: 5.741.796; 5.773.644; 5.773.646;
5.843.906; 5.852.210; 5.929.120; 5.952.381; 6.028.223; y 6.040.311.
Solicitudes de patentes publicadas o patentes concedidas que
describen antagonistas que tienen una restricción de anillo
monocíclico incluyen documentos WO 99/26945, WO 99/30709, WO
99/30713, WO 99/31099, WO 99/59992, WO 00/00486, WO 00/09503, EP 0
796.855, EP 0 928.790, EP 0 928.793, Patentes de los Estados Unidos
Nº^{s}.: 5.710.159; 5.723.480; 5.981.546; 6.017.926; y 6.066.648.
Las solicitudes de patentes publicadas o patentes concedidas que
describen antagonistas que tienen una restricción de anillo
bicíclico incluyen documentos WO 98/23608, WO 98/35949, WO
99/33798, EP 0 853.084, Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.:
5.760.028; 5.919.792; y 5.925.655. Se hace referencia también a las
siguientes revisiones para bibliografía científica y de patentes
adicional que se refiera a antagonistas de integrinas alfa v: M.E.
Duggan, y col., ``Ligands to the integrin receptor
\alpha_{v}\beta_{3}, Exp. Opin. Ther. Patents, 10:
1367-1383, 2000; M. Gowen, y col., "Emerging
therapies for osteoporosis", Emerging Drugs, 5:
1-43, 2000; J.S. Kerr, y col., "Small molecule
\alphav integrin antagonist. Novel anticancer agents", Exp.
Opin. Invest. Drugs, 9: 1271-1291, 2000; y W.H.
Miller, y col., "Identification and in vivo efficacy of
small-molecule antagonist of integrin
\alpha_{v}\beta_{3} (the vitronectin receptor)", Drug
Discovery Today, 5: 397-408, 2000.
Catepsina K, anteriormente conocida como
catepsina 02, es una proteasa de cisteína y se describe en
Publicación de Solicitud de PCT Internacional Nº.: WO 96/13523,
publicada el 9 de mayo, 1996: Patente de los Estados Unidos Nº.:
5.501.969, concedida el 3 de marzo, 1996; y Patente de los Estados
Unidos Nº.: 5.736.357, concedida el 7 de abril, 1998, todas las
cuales están incorporadas por referencia en el presente documento en
su totalidad. Las proteasas de cisteína, específicamente
catepsinas, están unidas a un número de afecciones morbosas, tales
como metástasis tumorales, artritis, y remodelación ósea. A valores
de pH ácidos, las catepsinas pueden degradar colágeno tipo I. Los
inhibidores de proteasas de catepsina pueden inhibir resorción ósea
osteoclástica inhibiendo la degradación de fibras de colágeno y son
así útiles en el tratamiento de enfermedades de resorción ósea
inhibiendo la degradación de fibras de colágeno y son así útiles en
el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como
osteoporosis.
Se ha encontrado que los miembros de la clase de
inhibidores de HMG-CoA reductasa, conocidos como
"estatinas", activan el crecimiento de hueso nuevo,
reemplazando la masa ósea perdida como resultado de osteoporosis
(The Wall Street Journal, Viernes, 3 de diciembre, 1999, página
B1). Por lo tanto, las estatinas mantienen la promesa para el
tratamiento de resorción de huesos. Ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa incluyen estatinas en sus formas
lactonizadas o ácidas abiertas dihidroxi y sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de las mismas, incluyendo pero no
limitadas a lovastatina (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.342.767); simvastatina (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.444.784); dihidroxi ácido abierto de simvastatina, particularmente
las sales de amonio o calcio del mismo; pravastatina,
particularmente la sal sódica de la misma (véase Patente de los
Estados Unidos Nº.: 4.346.227); fluvastatina particularmente la sal
sódica de la misma (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
5.354.772); atorvastatina, particularmente la sal cálcica de la
misma (véase Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.273.995);
cerivastatina, particularmente la sal sódica de la misma (véase
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.177.080), rosuvastatina,
también conocida como ZD4522 (véase Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5. 260.440) y pitavastatina también referida como
NK-104 o nisvastatina (véase publicación
internacional PCT número
WO 97/23200).
WO 97/23200).
Los inhibidores de ATPasa vacuolar de
osteoclastos, también llamados inhibidores de bomba de protones, se
pueden emplear también conjuntamente con el modulador de receptores
de andrógenos selectivo de tejido de fórmula estructural I. Se ha
comunicado que la ATPasa de protones la cual se encuentra en la
membrana apical del osteoclasto juega un papel significativo en el
procedimiento de resorción ósea. Por lo tanto, esta bomba de
protones representa una diana atractiva para el diseño de
inhibidores de resorción ósea los cuales son potencialmente útiles
para el tratamiento y prevención de osteoporosis y enfermedades
metabólicas relacionadas (C. Farina y col., "Selective inhibitors
of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone resorption
inhibitors", DDT, 4: 163-172, 1999).
Se ha mostrado que el factor angiogénico VEGF
estimula la actividad de resorción ósea de osteoclastos de conejo
maduros aislados por medio de unión a sus receptores en osteoclastos
(M. Nakagawa, y col., "Vascular endothelial growth factor (VEGF)
directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of
mature osteoclast", FEBS Letters, 473: 161-164,
2000). Por lo tanto, el desarrollo de antagonistas de unión de VEGF
a receptores de osteoclastos, tales como KDR/Flk-1
y Fit-1, puede proporcionar todavía una aproximación
adicional al tratamiento o prevención de resorción ósea.
Los activadores del
receptor-\gamma
proliferador-activado de peroxisomas (PPAR\gamma),
tales como las tiazolidinadionas (TZD), inhiben formación de
células similares a osteoclastos y resorción ósea in vitro.
Los resultados comunicados por R. Okazaki, y col., en Endocrinology,
140, páginas 5060-5065, 1999 señalan a un mecanismo
local en células de la médula ósea así como una sistémica en
metabolismo de glucosa. Ejemplos no limitantes de activadores de
PPAR\gamma incluyen troglitazona, piogitazona, rosiglitazona, y
BRL 49653.
La calcitonina se puede emplear conjuntamente
con el modulador de receptor de andrógeno selectivo de tejido de
fórmula estructural I. La calcitonina se administra preferentemente
como un pulverizador nasal. Azra, y col., Calcitonin, 1996, En:
J.P. Bilezikian, y col., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego:
Academic Press; y Silverman. Calcitonin: Rheumatic Disease Clinic
of North America: 27: 187-196, 2001).
Los inhibidores de proteinquinasa se pueden
emplear conjuntamente con el modulador de receptores de andrógenos
de fórmula estructural I. Los inhibidores de quinasa incluyen
aquellos descritos en documento WO 0117562 y están en una
realización seleccionada de inhibidores de P-38.
Realizaciones específicas de inhibidores de P-38
útiles en la presente invención incluyen SB 203580 (Badger, y col.,
Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of
cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of
arthritis, bone resorption, endotoxin shock and inmune function, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461, 1996).
\newpage
Los agentes osteoanabólicos son aquellos agentes
que se conocen en la técnica para construir hueso incrementando la
producción de la matriz ósea. Tales agentes osteoanabólicos
incluyen, por ejemplo, la diversas formas de hormona paratiroidea
(PHT) tal como se dan naturalmente en la naturaleza PHT
(1-84), PHT (1-34), análogos de los
mismos, nativos o con sustituciones y particularmente inyección
subcutánea de hormona paratiroidea (PTH). Se ha encontrado PTH para
incrementar la actividad de osteoblastos, las células que forman
huesos, promoviendo por lo tanto la síntesis de hueso nuevo (Modern
Drug Discovery, vol. 3, Nº.: 8, 2000). En estudios comunicados en
el Primer Congreso Mundial de Osteoporosis mantenido en Chicago en
junio de 2000, las mujeres en terapia de
PTH-estrógenos combinada presentaron un incremento
del 12,8% en masa ósea espinal y un incremento del 4,4% en la masa
de cadera total. Otro estudio presentado en el mismo encuentro
mostró que PHT podría incrementar el tamaño óseo así como la
densidad ósea. Un ensayo clínico del efecto de la hormona
paratiroide humana, fragmento 1-34
[hPTH(1-34)] en mujeres osteoporóticas
menopáusicas dio como resultado reducción \geq65% en fracturas
espinales y una reducción del 54% en fracturas no vertebrales,
después de una mediana de 22 meses de tratamiento (J.M. Hock, Bone,
27: 467-469, 2000 y S. Mohan, y col., Bone, 27:
471-478, 2000, y referencias citadas en éstos).
Así, PHT y fragmentos de la misma, tales como
hPTH(1-34), pueden demostrar ser eficaces en
el tratamiento de osteoporosis solos o en combinación con otros
agentes, tales como los moduladores de receptor de andrógenos
selectivos de tejidos de la presente invención.
También útiles en combinación con los SARM de la
presente invención son antagonistas de receptor de calcio los
cuales inducen la secreción de PHT como se describe por Gowen, y
col., en Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates
parathyroid hormone secretion and bone formation in osteogenic rats,
J. Clin. Invest. 105: 1595-604, 2000.
Secretagogos de hormona del crecimiento, hormona
del crecimiento, hormona de liberación de hormona del crecimiento y
factor de crecimiento similar a insulina y similares son también
agentes osteoanabólicos los cuales se pueden emplear con los
compuestos de acuerdo con fórmula estructural I para el tratamiento
de osteoporosis. Los secretagogos de hormona del crecimiento
representativos se describen en la Patente de los Estados Unidos
Nº.: 3.239.345; Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.036.979;
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.411.890; Patente de los
Estados Unidos Nº.: 5.206.235; Patente de los Estados Unidos Nº.:
5.283.241; Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.284.841; Patente de
los Estados Unidos Nº.: 5.310.737; Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.317.017; Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.374,721;
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.430.144; Patente de los
Estados Unidos Nº.: 5.434.261; Patente de los Estados Unidos Nº.:
5.438.136; Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.494.919; Patente de
los Estados Unidos Nº.: 5.494.920; Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.492.916; Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.536.716;
Publicación de Patente EPO Nº.: WO 0.144.230; Publicación de
Patente EPO Nº.: 0.513.974; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
94/07486; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 94/08583; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 94/11012; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
94/13696; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 94/19367; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 95/03289; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
95/03290; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 95/09633; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 95/11029; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
95/12598; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 95/13069; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 95/14666; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
95/16675; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 95/16692; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 95/17422; Publicación de Patente EPO Nº.: WO
95/17423; Publicación de Patente EPO Nº.: WO 95/34311; Publicación
de Patente EPO Nº.: WO 96/02530; documentos Science, 260,
1640-1643, junio 11, 1993; Ann. Rep. Med. Chem.,
28, 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4
(22), 2709-2714, 1994; y Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU. 92, 7001-7005, julio 1995.
Se puede emplear también factor de crecimiento
similar a insulina (IGF) conjuntamente con el modulador de receptor
de andrógenos selectivo de tejidos de fórmula estructural I. Los
factores de crecimiento similares a insulina se pueden seleccionar
de Factor de Crecimiento Similar a Insulina I, solos o en
combinación con proteína de unión a IGF 3 e IGF II. (Johannson y
Rosen, The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases,
1996, en: Bilezikian, y col., Bone morfogenetic proteins. 1996, en:
J.P. Bilezikian, y col. Ed Principles of Bone Biology. San Diego:
Academic Press; y Ghiron, y col., Effects of recombinant
insulin-like growth factor-I and
growth hormone on bone turnover in elderly women, J. Bone Miner.
Res. 10: 1844-52, 1995).
Se puede emplear también proteína morfogénica
ósea (BMP) conjuntamente con el modulador de receptor de andrógenos
selectivo de tejidos de fórmula estructural I. La proteína
morfogénica de hueso incluye BMP 2, 3, 5, 6, 7, así como moléculas
relacionadas TGF-beta y GDF 5. (Rosen y col., Bone
morfogenetic proteins. 1996. En: J.P. Bilezikian, y col. Ed.
Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; y Wang, E.A.,
Bone morfogenetic proteins (BMPs): therapeutic potential in healing
bony defects. Trends Biotechnol. 11: 379-83,
1993).
Inhibidores de antagonismo BMP se pueden emplear
también conjuntamente con el modulador de receptor de andrógenos
selectivo de tejidos de fórmula estructural I. Se seleccionan en una
realización inhibidores de antagonistas de BMP de inhibidores de
antagonistas de BMP SOST, noggin, chordin, gremlin, y dan (Massague
y Chen Controlling TGF-beta signaling, Genes Dev.
14: 627-44, 2000; Aspenberg, y col., The bone
morfogenetic proteins antagonist Noggin inhibits membranous
ossification, J. Bone Miner. Res. 16: 497-500, 2001;
Brunkow, y col., Bone dysplasia sclerosis results from loss of the
SOST gene product, a novel cystine knot-containing
protein, Am. J. Hum. Genet. 68: 577-89, 2001).
Se pueden emplear también derivados de
prostaglandinas con el modulador de receptor de andrógenos selectivo
de tejidos de fórmula estructural I. Los derivados de
prostaglandina se seleccionan en una realización de agonistas de
receptor de prostaglandinas EP1, EP2, EP4, FP e IP o un derivado de
los mismos. Pilbeam, y col., Prostagandins and bone metabolism,
1996, en: Bilezikian, y col. Ed. Principles of Bone Biology. San
Diego: Academic Press; Weinreb, y col., Expression of the
prostaglandin E(2) (PGE(2)) receptor subtype
EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic
cell lines and adult rat bone tissue(1), Bone. 28(3):
275-81, 2001.
Se pueden emplear también factores de
crecimiento de fibroblastos conjuntamente con el modulador de
receptor de andrógenos selectivo de tejidos de fórmula estructural
I. Los factores de crecimiento de fibroblastos incluyen aFGF, bFGF
y péptidos relacionados con actividad FGF. Hurley Floriewicz;
Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor
families. 1996. En: J.P. Bilezikian, y col. Ed Principles of Bone
Biology. San Diego: Academic Press.
Además de inhibidores de receptor de hueso y
agentes osteoanabólicos, hay también otros agentes conocidos por
ser benéficos para el esqueleto a través de los mecanismos los
cuales no están definidos con precisión. Estos agentes se pueden
combinar favorablemente con el modulador de receptor de andrógenos
selectivo de tejidos de fórmula estructural I.
La vitamina D y los derivados de vitamina D se
pueden emplear conjuntamente con el modulador de receptor de
andrógenos selectivo de tejidos de fórmula estructural I. La
vitamina D y los derivados de vitamina D incluyen: vitamina D
natural, 25-OH-vitamina D3,
1\alpha,25(OH)_{2}vitamina D3,
1\alpha-OH-vitamina D3,
1\alpha-OH-vitamina D2,
dihidrotaquisterol,
26,27-F6-1\alpha,25(OH)_{2}vitamina
D3,
19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}vitamina
D3, 22-oxacalcitriol, calcipotriol,
1\alpha,25(OH)_{2}-16-eno-23-ina-vitamina
D3 (Ro 23-7553), EB1089,
20-epi-1\alpha,25(OH)_{2}vitamina
D3, KH1060, ED71, 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}vitamina
D3, 1\alpha,24(R)-(OH)_{2}vitamina D3 (Jones G.
Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs,
1996. En: J.P. Bilezikian, y col., Principles of Bone Biology. San
Diego: Academic Press).
La vitamina K y los derivados de vitamina K se
pueden emplear conjuntamente con el modulador de receptor de
andrógenos selectivo de tejidos de fórmula estructural I. La
vitamina K y los derivados de vitamina K incluyen: menatetrenona
(vitamina K2), Shiraki, y col., Vitamin K2 (menatetrenona)
effectively prevents fractures and sustains lumbar one mineral
density in osteoporosis, J. Bone Miner. Res. 15:
515-21.
Se pueden emplear isoflavonas de soja que
incluyen ipriflavona conjuntamente con el modulador de receptor de
andrógenos selectivo de tejidos de fórmula estructural I.
Las sales de fluoruro, incluyendo fluoruro de
sodio (NaF) o fluorofosfato monosódico (MFP) se pueden emplear
conjuntamente con el modulador de receptores de andrógenos selectivo
de tejidos de fórmula estructural I. Se pueden emplear también
suplementos de calcio dietéticos conjuntamente con el modulador de
receptores de andrógenos selectivo de tejidos de fórmula
estructural I. Los suplementos de calcio dietéticos incluyen
carbonato de calcio, citrato de calcio y sales de calcio naturales
(Heaney, Calcium, 1996, en: J.P. Bilezikian, y col., Ed. Principles
of Bone Biology. San Diego: Academic Press).
Los intervalos de dosificación diaria para
inhibidores de resorción de huesos, agentes osteoanabólicos y otros
agentes los cuales se pueden usar para beneficiar el esqueleto
cuando se usan en combinación con los compuestos de fórmula
estructural I son aquellos los cuales se conocen en la técnica. En
tales combinaciones, generalmente el intervalo de dosificación
diaria para el modulador de receptores de andrógenos selectivo de
tejidos de fórmula estructural I es 0,01-1000 mg
por humano adulto por día, más preferiblemente de 0,1 a 200 mg/día.
Sin embargo, se pueden hacer los ajustes para disminuir la dosis de
cada agente debido a la eficacia incrementada del agente
combinado.
En particular, cuando se emplea un bisfosfonato,
las dosificaciones de 2,5 a 100 mg/día (medidas como el ácido
bisfosfónico libre) son apropiadas para el tratamiento, más
preferiblemente de 5 a 20 mg/día, especialmente a partir de 10
mg/día. Preventivamente, se emplearían las dosis de aproximadamente
2,5 a aproximadamente 10 mg/día y especialmente aproximadamente 5
mg/día. Para reducción en efectos secundarios, puede ser deseable
administrar la combinación del compuesto de fórmula estructural I y
el bisfosfonato una vez a la semana. Para administración semanal de
una vez, se pueden emplear dosis de aproximadamente 15 mg a
aproximadamente 700 mg por semana de bisfosfonato y se pueden
emplear 0,07-7000 mg del compuesto de fórmula
estructural I, bien por separado, o bien en una forma de
dosificación combinada. El compuesto de fórmula estructural I puede
administrarse favorablemente en un dispositivo de administración
controlada, particularmente para administración de una vez
semanalmente.
Para el tratamiento de aterosclerosis,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, los compuestos de fórmula
estructural I se pueden administrar de forma efectiva en
combinación con uno o más agentes activos adicionales. El agente o
agentes activos adicionales pueden ser compuestos que alteran
lípidos tales como inhibidores de HMG-CoA
reductasa, o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas, o
agentes que tienen tanto efectos que alteran los lípidos como otras
actividades farmacéuticas. Ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa incluyen estatinas en sus formas
lactonizada o de hidroxi ácido abierto y sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de las mismas, incluyendo pero no
limitadas a lovastatina (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.342.767); simvastatina (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.444.784); dihidroxi ácido abierto simvastatina, particularmente
las sales de amonio o calcio del mismo; pravastatina,
particularmente la sal sódica de la misma (véase Patente de los
Estados Unidos Nº.: 4.346.227); fluvastatina, particularmente la sal
sódica de la misma (véase Patente de los Estados Unidos Nº.:
5.354.772); atorvastatina, particularmente la sal de calcio de la
misma (véase Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.273.995);
cerivastatina, particularmente la sal sódica de la misma (véase
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.177.080), y nivastatina también
referida como NK-104 (véase Publicación
Internacional PCT Número: WO 97/23200). Agentes activos adicionales
los cuales pueden emplearse en combinación con un compuesto de
fórmula estructural I incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de
HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno
epoxidasa; inhibidores de escualeno sintetasa (también conocidos
como inhibidores de escualeno sintasa),
acil-coenzima A: inhibidores de colesterol
aciltransferasa (ACAT) que incluyen inhibidores selectivos de
ACAT-1 o ACAT-2 así como inhibidores
duales de ACAT1 y -2; inhibidores de proteína de transferencia de
triglicéridos microsomales (MTP); probucol, niacina, inhibidores de
absorción de colesterol tales como SCH-58235
también conocida como ezetimiba y
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona,
la cual se describe en las Patentes de los Estados Unidos
Nº^{s}.: 5.767.115 y 5.846.966; secuestrantes de ácidos biliares,
inductores de receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad);
inhibidores de agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas de
receptor de fibrinógeno de glicoproteína IIb/IIa y aspirina;
agonistas de receptor gamma activado del proliferador de
peroxisomas humano (PPAR\gamma) incluyendo los compuestos
comúnmente referidos como glitazonas por ejemplo troglitazona,
pioglitazona y rosiglitazona e, incluyendo aquellos compuestos
incluidos dentro de la clase estructural conocida como
tiazolidinadionas así como aquellos agonistas de PPAR\gamma fuera
de la clase estructural de las tiazolidinadionas; agonistas de
PPAR\alpha tales como clofibrato, fenofibrato incluyendo
fenofibrato micronizado, y gemfibrozilo; agonistas duales de PPAR
\alpha/\gamma; vitamina B_{6} (también conocida como
piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma
tales como la sal de HCl, vitamina B_{12} (también conocida como
cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como la sal sódica y la sal de
metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y
beta caroteno; beta-bloqueantes; antagonistas de
angiotensina II tales como losartán; inhibidores de enzima de
conversión de angiotensina tales como enalaprilo y captoprilo;
bloqueantes de canales de calcio tales como nifedipina y diltiazam;
antagonistas endoteliales; agentes tales como ligandos de LXR que
potencian la expresión del gen ABC1; compuestos de bisfosfonatos
tales como alendronato de sodio; e inhibidores de
ciclooxigenasa-2 tales como rofecoxib y celecoxib
así como otros agentes conocidos por ser útiles en el tratamiento de
estas afecciones.
Las dosificaciones diarias para inhibidores de
HMG-CoA reductasa cuando se usan en combinación con
los compuestos de fórmula estructural I corresponden a aquellas las
cuales se conocen en la técnica. De forma similar, los intervalos
de dosificaciones diarias para inhibidores de
HMG-CoA sintasa; inhibidores de epoxidasa de
escualeno; inhibidores de escualeno sintetasa (también conocidos
como inhibidores de escualeno sintasa); inhibidores de
acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT)
incluyendo inhibidores selectivos de ACAT-1 o
ACAT-2 así como inhibidores duales de ACAT1 y -2;
inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos
microsomales (MTP); probucol, niacina, inhibidores de absorción de
colesterol incluyendo ezetimiba; secuestrantes de ácidos biliares,
inductores de receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad);
inhibidores de agregación plaquetaria, incluyendo antagonistas de
receptor de fibrinógeno de glicoproteína IIb/IIa y aspirina;
agonistas de receptor gamma activado del proliferador de
peroxisomas humano (PPAR\gamma); agonistas de PPAR\alpha;
agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma; vitamina B_{6};
vitamina B_{12}; ácido fólico; vitaminas antioxidantes;
beta-bloqueantes; antagonistas de angiotensina II;
inhibidores de enzima de conversión de angiotensina; bloqueantes de
canales de calcio; antagonistas endoteliales; agentes tales como
ligandos de LXR que potencian la expresión del gen ABC1; compuestos
de bisfosfonatos; e inhibidores de ciclooxigenasa-2
corresponden también a aquellos los cuales se conocen en la
técnica; aunque debido a la acción combinada con los compuestos de
fórmula estructural I, la dosificación puede ser algo más baja
cuando se administran en combinación.
Para el tratamiento de disfunción sexual
masculina y/o femenina, los compuestos de SARM de la presente
invención se pueden administrar conjuntamente con agentes útiles en
el tratamiento de disfunción sexual masculina y/o femenina, tal
como inhibidores de fosfodiesterasa específica de GMP cíclico de
tipo V (PDE-V); incluyendo sildenafil e
IC-351; antagonistas de receptor
alfa-adrenérgico, incluyendo fentolamina y yohimbina
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; y agonistas de
receptor de dopamina, tales como apomorfina.
En una realización de una combinación para el
tratamiento de disfunción sexual masculina y femenina, el segundo
ingrediente para combinarse con un compuesto de SARM puede ser un
inhibidor de fosfodiesterasa específica de GMP cíclico de tipo V
(PDE-V), tal como sildenafil e
IC-351 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos; un antagonista de receptor alfa-adrenérgico,
tal como fentoplamina y yohimbina o una sal farmacéuticamente
aceptables de las mismas; o un agonista de receptor de dopamina, tal
como apomorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Los componentes individuales de la combinación
se pueden administrar por separado a tiempos diferentes durante el
curso de terapia o concurrentemente en formas divididas o
individuales. La invención actual se entenderá por lo tanto como
que abarca todos los regímenes tales de tratamiento simultáneo o
alternante y el término "administrar" es para interpretarse de
acuerdo con ello. Se entenderá que el alcance de combinaciones de
los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para
tratar enfermedades causadas por deficiencia en andrógenos o que
pueden mejorarse por adición de andrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos
destacados en el Esquema A y como se detalla en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente detalles para la preparación y uso de los
compuestos de la presente invención. Los ejemplos no se desean para
ser limitaciones en el alcance de la invención actual en cualquier
modo, y no deberían interpretarse así. Aquellos expertos en la
técnica entenderían fácilmente que variaciones conocidas de las
afecciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de
preparación se pueden usar para preparar estos compuestos. Todas las
temperaturas están en grados Celsius a menos que se destaque otra
cosa.
Abreviaturas: Ac representa acetilo; AR es el
receptor de andrógenos; aq es acuoso, cPr es isopropilo; ddAgua es
agua destilada, desionizada; DEA es
N,N-dietilanilina; DIBAL es hidruro de
diisobutilaluminio; DMEM es Medios Eagle Modificados de Dulbecco;
DMF es dimetilformamida; EDTA es ácido etilendiaminatetracético;
EGTA es ácido bis(oxietilenonitrolo)tetraacético; Et
representa etilo; FCS es suero de ternero fetal; HAP es
hidroxilapatita; hAR es el receptor de andrógenos humano; Me es
metilo; MEM es Medios Esenciales Mínimos; min. es minuto; NMM es
N-metilmorfolina; RMN es resonancia magnética
nuclear; PBS es solución salina tamponada con fosfato (disolver en
H_{2}O 8 g de NaCl, 0,2 g de KCl, 1,44 g de Na_{2}PO_{4}, 0,24
KH_{2}PO_{4} para hacer 1 l y ajustar pH a 7,4 con HCl); Ph es
fenilo; pQCT es tomografía computacional cuantitativa periférica;
R1881 es metiltrienolona, un agonista de receptor de andrógenos;
RhAR es el receptor de andrógenos del macaco rhesus; ta es
temperatura ambiente; SARM es un modulador de receptor de andrógenos
selectivo de tejido; SEAP es fosfatasa alcalina segregada; TAC es
acetonuro de triamciclolona; tBu es butilo terciario; THF es
tetrahidrofurano.
Esquema
1
Etapa
1
A una solución de
7-metoxi-1-tetralona
1-1 (7,0 g, 40 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió
clorhidrato de oxilamina (5,52 g, 80 mmol), y resina de intercambio
iónico AMBERLYST A-21 (8,5 g). La mezcla se agitó
durante 24 horas. La resina se eliminó mediante filtración y el
filtrado se concentró. El residuo se diluyó con éter dietílico y se
lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró dando el producto deseado. Datos para
1-2: RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,78
(s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,83 (m, 2H) ppm.
Etapa
2
Una solución enfriada (0ºC) de oxima
1-2 (0,78 g, 4,0 mmol) en THF (100 ml) se trató con
DIBAL (20,0 mmol, 1 M en THF) por medio de adición gota a gota. La
reacción se calentó a ta. Después de agitar durante 4 días, la
reacción se desactivó con EtOAc y se fraccionó entre NaOH acuoso 1 N
y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió
sobre el gel de sílice después se purificó en un sistema de ISCO
automatizado fijado con un cartucho de BIOTAGE ultrarrápido
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-20% en hexano.
Datos para 1-3: RMN-^{1}H (500
MHz, CD_{3}OD) \delta 7,03 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,33 (m, 1H),
3,78 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,65 (m, 2H)
ppm.
Etapa
3
Se trató éter metílico 1-3 (0,22
g, 1,2 mmol) con HBr puro (5 ml) y la solución se calentó a reflujo
durante 2 horas. La reacción se neutralizó a pH 9 con NH_{4}OH
acuoso y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se
concentró. El aceite marrón residual se absorbió sobre gel de
sílice después se purificó sobre un sistema automatizado ISCO fijado
con un cartucho de BIOTAGE ultrarrápido
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-15% en hexano durante 45 minutos a 20 ml/min. Datos para 1-4: RMN-^{1}H (500 MHz, DMSO-d6) \delta 8,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ppm.
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-15% en hexano durante 45 minutos a 20 ml/min. Datos para 1-4: RMN-^{1}H (500 MHz, DMSO-d6) \delta 8,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ppm.
Etapa
4
Se combinaron cantidades equimoleculares de
8-metoxi-2,3,4,5-1H-1-benzazepina
1-4 (0,18 g, 1,2 mmol),
4,4,4-trifluoroacetato de etilo (0,205 g, 1,12
mmol), y cloruro de cinc (1,12 ml, solución 1 M en Et_{2}O) en una
botella a presión con 10 ml de EtOH absoluto. La botella se selló y
se dejó agitar a 100ºC durante toda una noche. La reacción se
oscureció a partir de una solución clara e incolora a una solución
verde oscuro. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
reacción de solución se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó
en un sistema automatizado ISCO fijado con un cartucho de BIOTAGE
ultrarrápido 40(s) eluyendo con EtOAc al
5-25% en hexano proporcionando el producto deseado
1-5. Datos para 1-5: HREM calc. (M +
1) 284,0893; hallado 284,0901.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de
7-nitro-1-tetralona
2-1 (5,0 g, 26 mmol) en 100 ml de etanol se añadió
cloruro de estaño (II) (14,9 g, 78,5 mmol). La mezcla cambió de
incolora a un rojo profundo. La reacción se calentó a reflujo y se
dejó agitar durante 2 horas bajo N_{2}. La reacción se enfrió, y
se concentró a vacío. El residuo restante se disolvió en EtOAc y se
lavó con NaOH 1 N lo cual generó un precipitado blanco espeso. La
fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml), y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se
concentró proporcionando 1,2 g de la aminotetralona
2-2. Se trató una solución de tetralona
2-2 (1,2 g, 7,44 mmol) en EtOH (150 ml) con
clorhidrato de hidroxilamina (14,9 mmol), y resina de intercambio
iónico AMBERLYST A-21 (5 g). La mezcla se dejó
agitar hasta que el material de partida se consumió completamente
(24 h). La resina se retiró mediante filtración y el filtrado se
concentró a vacío. El aceite residual se fraccionó entre agua y
éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el producto
2-3 deseado. Una solución enfriada en hielo de oxima
2-3 (1 g, 5,7 mmol) en benceno (100 ml) se trató
con DIBAL (40 ml, 1 M en diclorometano). La reacción se calentó
gradualmente a ta después se agitó durante 2 días a temperatura
ambiente. La reacción se desactivó con EtOAc y se fraccionó entre
NaOH acuoso 1 N y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró. El aceite
restante se absorbió sobre gel de sílice después se purificó en un
sistema automatizado ISCO fijado con un cartucho de BIOTAGE
ultrarrápido 40(s) eluyendo con EtOAc al
5-50% en hexano durante 1,5 horas. Datos para
2-4: RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,18 (dd,
J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,01
(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) ppm.
Etapa
2
Se combinaron cantidades equimoleculares de
benzazepina 2-4 (0,2 g, 1,3 mmol),
4,4,4-trifluoroacetoacetato (0,19 ml), y cloruro de
cinc (1,3 ml de solución 1 M en Et_{2}O) se combinaron en una
botella a presión con 1 ml de EtOH absoluto. La botella se selló y
se calentó a 100ºC durante toda una noche. La reacción se calentó y
después se absorbió en gel de sílice y se purificó en un sistema
automatizado ISCO fijado con un cartucho de BIOTAGE
ultrarrápido
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-45% en hexano durante 55 min. RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,50 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) ppm.
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-45% en hexano durante 55 min. RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,50 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-8-amina
(0,6 g, 3,4 mmol) y cloruro de 3-etoxiacriloílo
(0,45 g, 3,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaOH 3N (10 ml)
durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se fraccionó
entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se concentró y el
aceite marrón restante se disolvió en H_{2}SO_{4} acuoso al 70%
(20 ml) y se calentó suavemente (50ºC) durante 2 horas. La reacción
se enfrió y neutralizó con NH_{4}OH acuoso y se fraccionó entre
agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF
(1 ml) y se purificó en un sistema automatizado GILSON fijado con
una columna de fase reversa de 50 mm x 20 mm YMC COMBIFLASH eluída
con CH_{3}CN al 5-95% en agua a 30 ml/min. durante
10,5 minutos proporcionando producto deseado puro. HREM m/z (M+1)
calc. 215,1179; hallado 215,1186.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se enfrió una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (17 ml de una
solución 1M) en THF (30 ml) en un baño de acetona pura. Se añadió
gota a gota una solución de
7-metoxi-tetralona (3,0 g, 17,0
mmol) en THF (5 ml), y la solución se dejó calentar a 0ºC
utilizando un baño de hielo. Después de agitar durante 10 min., se
añadió yodometano (2,41 g, 17,0 mmol, 1,1 ml) y se calentó la
reacción a ta y se dejó agitar durante 16 horas. La reacción se
desactivó con agua y se extrajo con EtOH. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró.
El análisis mediante HPLC-EM mostró material de
partida y dos productos nuevos consistentes con mono y
dialquilación. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se
purificó en un sistema automatizado ISCO fijado con un cartucho de
BIOTAGE ultrarrápido 40(s) eluyendo con EtOAc al
5-10% en hexano a 40 ml/min. durante 1 hora
proporcionando el aducto monoalquilado 4-1 (EM m/z
(M+1) 190) y aducto de 2,2-dimetilo
4-2 (EM m/z (M+1) 204).
\newpage
Etapa
2
Se trató una solución de
7-metoxi-2-(R,S)-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
4-1 (0,85 g, 45 mmol) y clorhidrato de
hidroxilamina (0,6 g, 8,9 mmol) en EtOH (15 ml) con resina de
intercambio iónico AMBERLYST A-21 (5 g). La mezcla
se calentó a reflujo y se dejó agitar hasta que el material de
partida se consumió totalmente (24 horas). La reacción se enfrió y
la resina se eliminó mediante filtración. Después de la
concentración, el aceite restante se fraccionó entre agua y éter
etílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el producto deseado
4-3. HPLC-EM (EM m/z (M+1) 205).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de oxima de
7-metoxi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
4-3 (1,1 g, 5,4 mmol) en benceno (20 ml) bajo
N_{2} se añadió DIBAL (27 ml de 1 M en heptano, 27 mmol). La
reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se
desactivó con tartrato de potasio sodio (sal de Rochelle) saturado y
se fraccionó entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
aceite restante se absorbió sobre gel de sílice y se purificó
después sobre un sistema automatizado ISCO fijado con un cartucho
de BIOTAGE ultrarrápido 40(s) eluyendo con EtOAc al
5-50% en hexano durante 1,5 horas a 20 ml/min.
proporcionando el producto deseado 4.4. HPLC/EM (EM m/z (M+1)
177).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se combinaron en una botella a presión
cantidades equimoleculares de
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzacepina-8-ol
(o,1 g, 1,57 mmol), 2,2,2-trifluoroacetoacetato de
etilo (0,08 ml), y cloruro de cinc (0,6 ml de solución 1M en
Et_{2}O) en EtOH absoluto (1 ml). La botella se selló y calentó a
100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de
reacción se absorbió sobre gel de sílice y después se purificó en un
sistema automatizado ISCO con un cartucho de BIOTAGE ultrarrápido
40(s) eluyendo con EtOAc al 5-20% en hexano a
20 ml/min. durante 45 min. proporcionando el producto racemato
deseado: HREM m/z (M+1) calc. 298, 1049, hallado 298,1052. El
producto racémico se resolvió proporcionando enantiómeros puros en
una columna de CHIRALPAK AD (250 mm x 4,6 mm eluyendo con hexano al
95% más DEA al 1% EtOH al 5% a 1 ml/min.). El primer enantiómero
eluyó 4-5a a 12,2 min. ([\alpha] = negativo) y el
segundo enantiómero 4-5b eluyó a 13,4 min.
([\alpha] = positivo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
Etapa
1
Un tubo a presión de 150 ml se cargó con
2-cloroetilmetilsulfuro (5,0 g, 45 mmol),
acetonitrilo (30 ml) y yodometano (2,8 ml). El tubo se selló y se
dejó agitar a temperatura ambiente durante tres días tiempo durante
el cual se formó una gran cantidad de precipitado. El precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo, y se secó
bajo alto vacío. Datos de RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d6) d 4,17-4,12 (t, 1H);
3,85-3,75 (m, 2H); 3,59-3,54 (t,
1H), 2,98 (s, 3H); 2,93 (s, 3H) ppm.
Etapa
2
A una solución de
7-metoxi-1-tetralona
(2,75 g, 15 mmol) en t-ButOH (25 ml) bajo N_{2} se
añadió yoduro de sodio (0,5 g) y NaOH (0,7 g, dispersión al 60% en
aceite mineral lavado 3x con hexano después se suspendió en
t-BuOH). Después de agitar durante 15 minutos, se
añadió yoduro de (2-cloroetil)dimetilsulfonio
(4,0 g, 15 mmol) y la reacción de agitó a ta durante toda una
noche. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, después se concentró. El ácido transparente restante se
absorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una sistema
automatizado ISCO fijado con un cartucho de BIOTAGE ultrarrápido
40(L) eluído con EtOAc al 5-15% en hexano
durante 1,5 hora a 40 ml/min. dando el producto deseado
5-1. EM m/z (M+1) 202.
Etapa
3
Este compuesto se produjo mediante el mismo
procedimiento como en el esquema 5 con la sustitución de
7-metoxi-2-espirociclopropil-3,4-dihidronaftalen-1(2IT)-ona
5-1 por
7-metoxi-2-(R,S)-metil-3,4-dihidronaftalen-1-(2H)-ona
4-1. EM m/z (M + 1) 217.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Este compuesto se preparó mediante le mismo
procedimiento que en el esquema 4 con la sustitución de oxima de
7-metoxi-espirociclopropil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
5-2 por oxima de
7-metoxi-2-(R,S)-metil-3,4-dihidronaftalen-1-(2H)-ona
4-3. EM m/z (M+1) 189.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que en el esquema 4 con la sustitución de
3-espirociclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-8-ol
5-3 para
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-ol
4-4. HREM m/z (M+1) calc. 310,1050; hallado
310,1059.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que en el ejemplo 4 con la sustitución de acetoacetato
de etilo por 2,2,2-trifluorometilacetoacetato de
etilo. HREM m/z (M+1) calc. 244,1332, hallado 244,1329.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que en el esquema 4 con la sustitución de acetoacetato
de etilo por 2,2,2-trifluorometilacetoacetato de
etilo. HREM m/z (M+1) calc. 272,1645, hallado 272,1645.
\vskip1.000000\baselineskip
Como una realización específica de una
composición oral de un compuesto de esta invención, se da formato a
50 mg de un compuesto de la presente invención con lactosa dividida
suficientemente finamente proporcionando una cantidad total de 580 a
590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
\vskip1.000000\baselineskip
El fluido de silicona y el compuesto de fórmula
estructural I se mezclan juntos y el dióxido de silicona coloidal
se añade para incrementar viscosidad. El material se dosifica
después dentro de un laminado polimérico subsiguientemente sellado
al calor que consta de lo siguiente: camisa interior de liberación
de poliéster, adhesivo de contacto con la piel compuesto de
silicona o polímeros acrílicos, una membrana de control la cual es
una poliolefina (por ejemplo polietileno, acetato de polivinilo o
poliuretano), y una membrana de apoyo impermeable hecha de
multilaminado de poliéster. La lámina laminada resultante se corta
después en parches de 10 cm^{2}. Para 100 parches.
\vskip1.000000\baselineskip
El polietilenglicol 1000 y el polietilenglicol
4000 se mezclan y funden. El compuesto de fórmula estructural I se
mezcla dentro de la mezcla fundida, se vierte dentro de moldes y se
deja enfriar. Para 1000 supositorios.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula estructural I y agentes
tamponadores se disuelve en el propilenglicol a aproximadamente
50ºC. El agua para inyección se añade después con agitación y la
solución resultante se filtra, se carga en ampollas, se sella y se
esteriliza autoclavando. Para 1000 ampollas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula estructural I, sulfato
de magnesio heptahidratado y agentes tamponadores se disuelven en
el agua para inyección con agitación, y la solución resultante se
filtra, se carga en ampollas, se sellan y se esteriliza
autoclavando. Para 1000 ampollas.
Después están ensayos para caracterizar la
actividad de los moduladores de receptor de andrógenos selectivos de
tejido de la presente invención.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Tampón de unión: TEGM
(Tris-HCl 10 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10%,
beta-mercaptoetanol 1 mM, molibdato de sodio 10 mM,
pH 7,2).
Suspensión HAP al 50%: Hidroxilapatita
Calbiochem, Flujo Rápido, en 10 mM, pH 8,0 y EDTA 1 mM.
Tampón de lavado: Tris 40 mM, pH 7,5, KCl
100 mM, EDTA 1mM y EGTA 1 mM. EtOH al 95%.
Metiltrienolona,
[17a-metil-^{3}H], (R1881^{+});
NEN NET590
Metiltrienolona (R1881), NEN NLP005 (disolver en
EtOH 95%)
Dihidrotestosterona (DHT)
[1,2,4,5,6,7-^{3}H(N)] NEN NET 453
Flujo Rápido de Hidroxilapatita; Calbiochem
Cat#391947
Molibdato = Ácido Molíbdico (Sigma, M1651)
\vskip1.000000\baselineskip
RPMI 1640 (Gibco 11835-055)
p/NaHCO_{3} 23,8 mM, L-glutamina 2 mM
- En 500 ml de medios completos
- Concentración final
- 10 ml (HEPES 1M)
- 20 mM
- 5 ml (L-glu 200 mM)
- 4 mM
- 0,5 ml (insulina humana a 10 mg/ml)
- 10 \mug/ml
en HCl a 0,01 N (Calbiochem#407694)
- 50 ml de FBS (Sigma F2442)
- 10%
- 1 ml (Gentamicina a 10 mg/ml
- 20 \mug/ml
Gibco#15710-072)
\vskip1.000000\baselineskip
Las células (Hall R.E., y col., European Journal
of cancer, vol. 30A (4), 484-490 (1994)) se
desactivaron dos veces en PBS, se diluye
Tripsina-EDTA libre de rojo fenol en el mismo PBS
1:10. Las capas celulares se aclararon con Tripsina 1X, se vertió
fuera la Tripsina extra, y las capas celulares se incuban a 37ºC
durante \sim 2 minutos. El matraz se removió con los dedos y se
examinó en busca de signos de desprendimiento celular. Una vez las
células se empiezan a deslizar fuera del matraz, los medios
completos se añadieron para matar la tripsina. Las células se
contaron en este punto, después se diluyeron a la concentración
apropiada y se dividieron en matraces o placas para cultivo
adicional (usualmente dilución de 1:3 a 1:6).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando las células MDA son confluyentes al
70-85%, se desprenden como se describe
anteriormente, y se recogen centrifugando a 1000 g durante 10
minutos a 4ºC. El sedimento de la célula se lavó 2x con TEGM
(Tris-HCl 10 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10%,
beta-mercaptoetanol 1 mM, molibdato de sodio 10 mM,
pH 7,2). Después del lavado final, las células se resuspendieron en
TEGM a una concentración de 10^{7} células/ml. La suspensión
celular se congeló de forma instantánea en N_{2} líquido o baño
de hielo seco de etanol y se transfirió a congelador a -80ºC en
hielo seco. Antes de establecer en el ensayo de unión, las muestras
congeladas se dejan en agua helada justo hasta que se descongelan
(\sim 1 hora). Después las muestras se centrifugaron a 12.500 g
20.000 g durante 30 minutos a 4ºC. El sobrenadante se usa para
establecer ensayo enseguida. Si se usa 50 \mul de sobrenadante,
el compuesto de prueba se puede preparar en 50 \mul del tampón de
TEGM.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepara tampón de TEGM 1x, y se prepara la
mezcla de ensayo que contiene isótopos en el siguiente orden: EtOH
(concentración final del 2% en reacción),
^{3}H-R1881 o ^{3}H-DHT
(concentración final de 0,5 nM en reacción) y TEGM 1x. [Por
ejemplo, para 100 muestras, 200 \mul (100 x 2) de EtOH + 4,25
\mul de reserva de ^{3}H-R1881 1:10 + 2300
\mul (100 x 23) de TEGM 1x]. El compuesto se diluye de forma
seriada, por ejemplo, si la concentración final de partida es 1
\muM, y el compuesto está en 25 \mul, de solución, para muestras
duplicadas, se hacen 75 \mul de solución 4X1 \muM y se añaden 3
\mul de 100 \muM a 72 \mul de tampón, y dilución de forma
seriada 1:5.
Se mezclan primero conjuntamente traza de
^{3}H-R1881 de 25 \mul y solución de compuesto
de 25 \mul, seguidos por la adición de solución de receptor de 50
\mul. La reacción se mezcla suavemente, se centrifuga brevemente
a aproximadamente 200 rpm y se incuba a 4ºC durante toda una noche.
Se preparan 100 \mul de suspensión de HAP al 50% y se añadieron
100 \mul de suspensión de HAP al 50% a la reacción incubada la
cual después se remueve e incuba en hielo durante 5 ó 10 minutos.
La mezcla de reacción se remueve dos veces más resuspendiendo HAP
incubando mientras la reacción. Las muestras en formato de 96
pocillos se lavaron después en tampón de lavado usando el lavador
de placa FilterMate^{TM} Universal Harvester (Packard). El
procedimiento de lavado transfiere pella de HAP que contiene
receptor expresado unido a ligando a placa de filtro
Unifilter-96 GF/B (Packard). El sedimento de HAP en
la placa de filtro se incuba con 50 \mul de MICROSCINT (Packard)
centellea durante ½ hora antes de contarse en el contador de
microcentelleo TopCount (Packard). Se calcularon CI_{50} usando
R1881 como referencia. Los moduladores de receptor de andrógeno
selectivo de tejido de la presente invención tienen típicamente
valores de CI_{50} de 1 micromolar o menos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HepG2 se cultivan en MEM libre de
rojo fenol que contiene FCS tratado con carbón activo al 10% a 37ºC
con CO_{2} al 5%. Para transfección, las células se plaquearon a
10.000 célula por pocillo en placas de fondo transparente, blancas
de 96 pocillos. Veinticuatro horas más tarde, las células se
cotransfectaron con una construcción comunicadora de
promotor-luciferasa y una construcción de expresión
de mono rhesus (razón 50:1) que usa reactivo de transfección
FuGENE6, tras el protocolo recomendado por la fabricación. La
construcción comunicadora de promotor-luciferasa se
genera mediante inserción de un fragmento promotor de MMP1 humano
(-179/+63) dentro de construcción comunicadora de
promotor-luciferasa de pGL2 (Promega) y se genera
una construcción de expresión de AR de mono rhesus en un vector de
expresión de CMV-Tag2B (Stratagene). Las células se
cultivan adicionalmente durante 24 horas y después se tratan con
ligandos en presencia de
forbol-12-miristato-13-acetato
(PMA) 100 nM, usados para incrementar la actividad basal de
promotor MMP1. Se añaden los ligandos en este punto, a una
velocidad de 1000 nM a 0,03 nM, 10 diluciones, a una concentración
en 10X, volumen de 1/10. (Ejemplo: 10 microlitros de ligando a 10X
añadidos a 100 microlitros de medios ya en el pocillo). Las células
se cultivan adicionalmente durante 48 horas adicionales. Las
células se lavan después dos veces con PBS y se lisan añadiendo 70
\mul de Tampón de Lisis (1x, Promega) a los pocillos. La actividad
luciferasa se mide en un formato de 96 pocillos usando un
luminómetro 1450 Microbeta Jet (Perkin Elmer). Se presenta agonismo
de AR de moduladores de receptores de andrógenos selectivos de
tejido como supresión de señal de luciferasa a partir de valores de
CE_{50} y de Emáx. de niveles de control estimulados por PMA. Los
moduladores de andrógenos selectivos de tejidos de la presente
invención típicamente agonizan represión típicamente con valores de
CE_{50} submicromolares y valores de Emáx. submicromolares
mayores de aproximadamente 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Newberry EP, Willis D,
Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. Fibroblast
growth factor receptor signaling activates the human interstitial
collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1
element. Mol. Endocrinol. 1997 Jul; 11 (8):
1129-44.
2. Schneikert J, Peterziel H,
Defossez PA, Klocker H, Launoit Y, Cato,
AC. Androgen receptor-Ets protein interaction is a
novel mechanism for steroid hormone-mediated
down-modulation of matrix metalloproteinase
expression. J Biol Chem. 1996 Sep. 27; 271 (39):
23907-13.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo valora la capacidad de los agonistas
de AR para inducir la interacción entre el dominio
N-terminal (NTD) u el dominio
C-terminal (CTD) de rhAR que refleja el potencial
virilizador in vivo mediado mediante receptores de
andrógenos activados. (Ref. 1). La interacción de NTD y CTD de rhAR
se cuantifica como asociación inducida por ligando entre una
proteína de fusión Ga14DBD-rhARCTD y una proteína de
fusión VP16-rhARNTD como un ensayo de dos híbridos
en mamíferos en células de riñón de mono CV-1.
El día antes de la transfección, las células
CV-1 se tripsinizan y se cuentan, y después se
plaquean a 20.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos o placas
más grandes (aumentadas a escala de acuerdo con ello) en DMEM + FCS
al 10%. La mañana siguiente, las células CV-1 se
cotransfectan con pCBB1 (construcción de fusión
Ga14DBD-rh-ARLBD expresada bajo el
promotor temprano de SV40), pCBB2 (construcción de fusión VP16
-rhARNTD expresada bajo el promotor temprano de SV40) y pFR
(comunicador de luciferasa que responde a Gal4, Promega) usando
reactivo LIPOFECTAMINA PLUS (GIBCO-BRL) siguiendo el
procedimiento recomendado por el vendedor. Brevemente, la mezcla de
DNA de 0,05 \mug de pCCB1, 0,05 \mug de pCCB2, y O.lug de pFR se
mezcla en 3,4 \mul de OPTI-MEM
(GIBCO-BRL) se mezcló con "Reactivo PLUS" (1,6
\mul, GIBCO-BRL) y se incubó a temperatura
ambiente (TA) durante 15 minutos formando el DNA precomplejado.
Por cada pocillo, se diluyeron 0,4 \mul de
Reactivo LIPOFECTAMINA (GIBCO-BRL) dentro de 4,6
\mul de OPTI-MEM en un segundo tubo y se
mezclaron formando el Reactivo LIPOFECTAMINA. El DNA precomplejado
(anterior) y el Reactivo LIPOFECTAMINA (anterior) se combinaron,
mezclaron e incubaron durante 15 minutos a TA. El medio sobre las
células se reemplazó con OPTI-MEM a 40
\mul/pocillo, y se añadieron 10 \mul de complejos de
DNA-lípidos a cada pocillo. Los complejos se
mezclaron dentro del medio suavemente y se incubó a 37ºC a CO_{2}
al 5% durante 5 horas. Tras la incubación, se añadieron 200
\mul/pocillo de D-MEM y FCS desprovisto de carbón
activo al 13%, seguido por incubación a 37ºC a CO_{2} al 5%.
Después de 24 horas, se añadieron los compuestos
de prueba a la(s) concentración/concentraciones
deseada(s) (1 nM-10 \muM). Cuarentaiocho
horas después, la actividad luciferasa se mide usando sistema
LUC-Screen (TROPIX) siguiendo el protocolo del
fabricante. El ensayo se llevó a cabo directamente en los pocillos
mediante adición secuencial de 50 \mul cada uno de solución de
ensayo 1 seguido por solución de ensayo 2. Después de incubación
durante 40 minutos a temperatura ambiente, la luminiscencia se mide
directamente con integración de 2-5 segundos.
La actividad de los compuestos de prueba se
calculó como la Emáx. relativa a la actividad obtenida mediante
R1881 3 nM. Los moduladores de receptor de andrógenos selectivos de
tejido de la presente invención presentan actividad agonista débil
o ninguna actividad agonista en este ensayo con menos del 50% de
actividad agonista a 10
micromolar.
micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
1. He B., Kemppainen JA,
Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM Activation
function In the human androgen receptor ligand binding domain
mediates inter-domain communication with the
NH(2)-terminal domain. J Biol Chem.
V274: páginas 37219-25, 1999.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo valora la capacidad de los compuestos
de prueba para antagonizar los efectos estimuladores de R1881 en la
interacción entre NTD y CTD de rhAR en un ensayo de dos híbridos en
mamíferos en células CV-1 como se describe
anteriormente.
Cuarentaiocho horas después de la transfección,
las células CV-1 se trataron con compuestos de
prueba, típicamente a concentraciones finales de 10 \muM, 3,3
\muM, 1 \muM, 0,33 \muM, 100 nM, 33 nM, 100 nM, 33 nM, 10 nM,
3,3 nM y 1 nM. Después de incubación a 37ºC a CO_{2} al 5% durante
10-30 minutos, se añade una metalotrienolona
agonista de AR (R1881) a una concentración final de 0,3 nM y se
incuba a 37ºC. Cuarentaiocho horas después, se midió la actividad
luciferasa usando sistema LUC-Screen (TROPIX)
siguiendo el protocolo recomendado por la fabricación. La capacidad
de los compuestos de prueba para antagonizar la acción de R1881 se
calcula como la luminiscencia relativa comprada con el valor con
R1881 0,3 nM solo.
Los compuestos SARM de la presente invención
presentan típicamente actividad antagonista en el presente ensayo y
tienen valores de CI_{50} menores de 1 micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan ratas Sprage-Dawley
machos de edad 9-10 semanas, la edad más temprana de
maduración sexual, en modo de prevención. La meta es medir el grado
al cual los compuestos similares a andrógenos demoran el deterioro
rápido (\sim-85%) de la glándula prostática
ventral y las vesículas seminales que tiene lugar durante un periodo
de siete días después de la eliminación de los testículos
(orquidectomía [=RX]).
Las ratas se orquidectomizan (ORX). Cada rata se
pesa, después se anestesia mediante gas isoflurano que se mantiene
funcionando. Se hace una incisión de 1,5 cm anteroposterior en el
escroto. El testículo derecho se exterioriza. La arteria
espermática y el conducto deferente se ligan con 0,5 cm de seda 4.0
de forma proximal al testículo. El testículo se libera mediante un
corte de unas tijeras quirúrgicas pequeñas de forma distal al sitio
de ligazón. El muñón del tejido se devuelve al escroto, el escroto y
la piel que lo reviste se cierran cosiéndose con seda 4.0. Para ORX
fingida, se completan todos los procedimientos excepto ligazón y
corte con tijeras. Las ratas recuperan totalmente la consciencia y
la movilidad total dentro de 10-15 minutos.
Se administra subcutáneamente u oralmente una
dosis de compuesto de prueba a la rata inmediatamente después de
que la incisión quirúrgica se cosa. El tratamiento continúa durante
unos seis días consecutivos adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
La rata se pesa primero, después se anestesia en
una cámara de CO_{2} hasta cerca de la muerte. Se obtienen
aproximadamente 5 ml de sangre completa por punción cardiaca. La
rata se examina después en busca de ciertos signos de muerte y
estado completo de ORX. Después, se localiza la parte ventral de la
glándula prostática y se diseca de forma tajante libre en una
manera altamente estilizada. La próstata ventral se seca hasta
sequedad durante 3-5 segundos y después se pesa
(VPW). Finalmente, la vesícula seminal se localiza y se diseca
libre. La vesícula seminal ventral se seca hasta sequedad durante
3-5 segundos y después se pesa (SVWT).
Datos primarios para este ensayo son los pesos
de la próstata ventral y la vesícula seminal. Los datos secundarios
incluyen LH (hormona luteinizante) sérica y FSH (hormona
estimuladora del folículo) sérica, y marcadores de suero posibles
de formación de hueso y virilización. Los datos se analizan mediante
ANOVA más prueba después de ello de Fisher PLSD para identificar
diferencias intergrupales. Se valora la extensión a la cual los
compuestos de prueba inhiben pérdida de VPW y SVWT inducida por
ORX.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan ratas Sprage-Dawley
hembras de 7-10 meses de edad en modo de tratamiento
para simular hembras humanas adultas. Las ratas se han
ovariectomizado (OVX) 75-180 días previamente, para
causar pérdida de hueso y simular hembras humanas adultas
osteopénicas, deficientes en estrógenos. El pretratamiento con una
dosis baja de un antirresortivo poderoso, alendronato (0,0028 mpk
SC, 2X/semana), se comienza en el Día 0. En el Día 15, se comienza
el tratamiento con compuesto de prueba. El tratamiento con compuesto
de prueba tiene lugar en los Días 15-31 con
necropsia en el Día 32. La meta es medir la extensión a la cual los
compuestos similares a andrógeno incrementan la cantidad de
formación de hueso, mostrada por etiquetado de fluorocromo
incrementado, en la superficie periosteal.
En un ensayo típico, se estudian nueve grupos de
siete ratas cada uno.
En los días 19 y 29 (días quinto y decimoquinto
de tratamiento), se da a cada rata una inyección subcutánea
individual de calceína (8 mg/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
La rata se pesa primero, después se anestesia en
una cámara de CO_{2} hasta cerca de la muerte. Se obtienen
aproximadamente 5 ml de sangre completa por punción cardiaca. La
rata se examina después en busca de ciertos signos de muerte y
estado completo de OVX. Primero, se localiza el útero, se diseca de
forma tajante libre en una manera altamente estilizada, se seca
hasta sequedad durante 3-5 segundos y después se
pesa (UW). El útero se sitúa en formalina tamponada de forma neutra
al 10%. Después, la pata derecha se desarticula en la cadera. El
fémur y la tibia se separan en la rodilla, se descarnan
sustancialmente, y después se sitúan en etanol al 70%.
Un segmento de 1 cm en el fémur central derecho,
con el punto medio proximal-distal en el centro, se
sitúa en un vial de centelleo y se deshidrata y se desgrasa en
alcoholes graduados y acetona, después se introduce a soluciones
con concentraciones crecientes de metacrilato de metilo. Se incrusta
en una mezcla de metacrilato de metilo al 90%:ftalato de dibutilo
al 10%, que se deja polimerizar durante un periodo de
48-72 horas. La botella se rompe y el bloque de
plástico se orienta en una forma que se ajusta convenientemente al
portador de especímenes similar a torno de banco de un Microtomo
Leica 1600 Saw, con el eje largo del hueso preparado para
seccionamiento cruzado. Se prepararon tres secciones cruzadas de 85
\mum cada una y se montaron en portaobjetos de vidrio. Se
selecciona una sección de cada rata que aproxima el punto medio del
hueso y se codifica de forma ciega. La superficie periosteal de
cada sección se valora para la superficie periosteal total, marca de
fluorocromo individual, marca de fluorocromo doble, y distancia
entre marcas.
Los datos primarios para el ensayo son el
porcentaje de superficie periosteal que lleva etiqueta doble y la
velocidad de aposición mineral (distancia intermarca (\mum)/10d),
marcadores semiindependientes de formación de hueso. Los datos
secundarios incluyen peso del útero, y características histológicas.
Los puntos finales terciarios pueden incluir marcadores de suero de
formación de huesos y virilización. Los datos se analizan mediante
ANOVA más prueba después de ello de Fisher PLSD para identificar
diferencias intergrupales. Se valorará la extensión a la cual los
compuestos de prueba incrementan el punto final de formación de
huesos.
Mientras la memoria descriptiva precedente
enseña los principios de la presente invención, con ejemplos
proporcionados para el propósito de la ilustración, se entenderá
que la práctica de la invención comprende todas las variaciones,
adopciones, o modificaciones usuales, comprendidas dentro del
alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula estructural (I):
en la
que:
X se selecciona de -O-, y
-N(R^{4})-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo y trifluorometilo;
R^{2} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonil C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (aril-alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, y trifluorometilo;
o R^{2} y R^{3} conjuntamente con el átomo
de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, o se unen
para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros; y
en la que los grupos alquilo en R^{2} y
R^{3} están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5} y en el que cualquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroarilo en R^{2} están bien
insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6};
R^{4} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- aminocarbonilo,
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (6)
- (aril)_{p}aminocarbonilo,
- (7)
- (aril-alquil C_{1-5})_{p}aminocarbonilo,
- (8)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (9)
- alquilo C_{1-8},
- (10)
- perfluoro-alquilo C_{1-8},
- (11)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (12)
- (alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (13)
- (aril-alquil C_{1-6})_{p}amino-alquilo C_{2-6},
- (14)
- alquilsulfonilo C_{1-8},
- (15)
- alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (16)
- ariloxicarbonilo,
- (17)
- aril-alcoxicarbonilo C_{1-8},
- (18)
- alquilcarbonilo C_{1-8},
- (19)
- arilcarbonilo,
- (20)
- aril-alquilcarbonilo C_{1-6},
- (21)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (22)
- aminosulfonilo,
- (23)
- alquilaminosulfonilo C_{1-8},
- (24)
- (aril)_{p}aminosulfonilo,
- (25)
- (aril-alquil C_{1-8})_{p}aminosulfonilo,
- (26)
- arilsulfonilo,
- (27)
- aril-alquilsulfonilo C_{1-6},
- (28)
- alquiltiocarbonilo C_{1-6},
- (29)
- ariltiocarbonilo, y
- (30)
- aril-alquiltiocarbonilo C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cualesquiera de los grupos alquilo de
R^{4} están bien sustituidos o bien insustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5} y en la que cualesquiera de los grupos
arilo, cicloalquilo, o cicloheteroarilo en R^{4} están bien
sustituidos o bien insustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6}; cada R^{5} se selecciona independientemente de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (7)
- arilo,
- (8)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-6},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (13)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino-alquilo C_{1-6},
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquil C_{1-8}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (32)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{n}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona independientemente
de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- alquilo C_{1-8},
- (4)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (6)
- aril-alquilo C_{1-6},
- (7)
- amino-alquilo C_{0-6},
- (8)
- alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (9)
- (alquil C_{1-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (10)
- aril-alquilamino C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (11)
- (arilalquil C_{0-6})_{2}aminoalquilo C_{0-6},
- (12)
- alquiltio C_{1-6},
- (13)
- arilalquiltio C_{0-6},
- (14)
- alquilsulfinilo C_{1-6},
- (15)
- arilalquilsulfinilo C_{0-6},
- (16)
- alquilsulfonilo C_{1-6},
- (17)
- arilalquilsulfonilo C_{0-6},
- (18)
- alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (19)
- arilalcoxi C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (20)
- hidroxicarbonilalquilo C_{0-6},
- (21)
- alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{0-6},
- (22)
- arilalcoxicarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6},
- (23)
- hidroxicarbonil-alquiloxi C_{1-6},
- (24)
- hidroxialquilo C_{0-6},
- (25)
- ciano,
- (26)
- nitro,
- (27)
- perfluoroalquilo C_{1-4},
- (28)
- perfluoroalcoxi C_{1-4},
- (29)
- oxo,
- (30)
- alquilcarboniloxi C_{1-6},
- (31)
- arilalquilcarboniloxi C_{0-6},
- (32)
- alquilcarbonilamino C_{1-6},
- (33)
- arilalquilcarbonilamino C_{0-6},
- (34)
- alquilsulfonilamino C_{1-6},
- (35)
- arilalquilsulfonilamino C_{0-6},
- (36)
- alcoxicarbonilamino C_{1-6},
- (37)
- arilalcoxicarbonilamino C_{0-6},
- (38)
- alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
- (39)
- arilalquilaminocarbonilamino C_{0-6},
- (40)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (41)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarbonilamino,
- (42)
- (alquil C_{1-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (43)
- (arilalquilo C_{0-6})_{2}-aminocarboniloxi,
- (44)
- alquilcarbonilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}, y
- (45)
- arilalquilcarbonil C_{0-6}-alquilo C_{0-6};
\vskip1.000000\baselineskip
n se selecciona de 1 y 2;
\newpage
p se selecciona de 0, 1, y 2; en la que el
término "arilo" se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico
que comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o bicíclico contiene de 0 a 4 heteroátomos elegidos de
N, O, S
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
X se selecciona de -O- y
-N(R^{4})-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo y trifluorometilo;
R^{2} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-6},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{4-6},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-3},
- (6)
- cicloheteroalquil C_{4-6}-alquilo C_{1-3},
- (7)
- fenilo,
- (8)
- fenil-alquilo C_{1-3},
- (9)
- amino,
- (10)
- amino-alquilo C_{1-3},
- (11)
- acilamino C_{1-3},
- (12)
- acilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- (13)
- (alquil C_{1-3})_{n}amino,
- (14)
- cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (15)
- (alquil C_{1-3})_{n}amino-alquilo (C_{1-6}),
- (16)
- alcoxi C_{1-6},
- (17)
- alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (18)
- hidroxicarbonilo,
- (19)
- hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6},
- (20)
- alcoxicarbonilo C_{1-3},
- (21)
- alcoxicarbonilo C_{1-3}-alquilo C_{1-6},
- (22)
- hidroxi,
- (23)
- hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (24)
- nitro,
- (25)
- ciano,
- (26)
- trifluorometilo,
- (27)
- trifluorometoxi,
- (28)
- trifluoroetoxi,
- (29)
- alquilo C_{1-6}-S(O)_{p}-,
- (30)
- (alquil C_{1-6})_{p}aminocarbonilo,
- (31)
- alquiloxicarbonilamino C_{1-3},
- (32)
- (alquil C_{1-3})_{n}aminocarboniloxi,
- (33)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino,
- (34)
- (aril)_{1-2}amino,
- (35)
- aril-alquilsulfonilamino C_{1-3}, y
- (36)
- alquilsulfonilamino C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, y trifluorometilo;
o R^{2} y R^{3} conjuntamente con el átomo
de carbono al cual están anclados para formar un grupo carbonilo, o
se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros
espirocarbocíclico;
R^{4} se selecciona de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo,
- (3)
- alquilo C_{1-8},
- (4)
- perfluoro-alquilo C_{1-8}, y
- (5)
- aril-alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
estando cualquiera de los grupos alquilo de
R^{2}, R^{3} y R^{4} bien insustituidos o bien sustituidos con
de uno a tres sustituyentes R^{5};
en los que cualquiera de los grupos arilo,
cicloalquilo, o cicloheteroarilo de R^{2} y R^{4} están bien
insustituidos o bien sustituidos con de uno a tres sustituyentes
R^{6};
n se selecciona de 1 y 2;
p se selecciona de 0, 1, y 2;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
ciclopropilo y trifluorometilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclopropil-propilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, piperidinilmetilo,
pirrolidinilmetilo, azetidinilmetilo, morfolinilmetilo,
piperazinilmetilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo,
morfoliniletilo, piperaziniletilo, piperidinilpropilo,
morfolinilpropilo, piperazinilpropilo, fenilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y
trifluoroetoxi;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo y
trifluorometilo,
o R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el
carbono al cual están unidos, forman un grupo carbonilo, o se unen
para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros;
en el que cualquiera de los grupos alquilo de
R^{2} están bien insustituidos o bien sustituidos con de uno a
tres sustituyentes R^{5};
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, y perfluoroetilo;
cada R^{5} se selecciona independientemente
de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-8},
- (3)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{3-8},
- (5)
- cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6},
- (6)
- arilo,
- (7)
- amino,
- (8)
- acilamino C_{1-3},
- (9)
- (alquil C_{1-6})_{n}amino,
- (10)
- cicloalquilo C_{3-6}-alquilamino C_{0-2},
- (11)
- alcoxi C_{1-6},
- (12)
- hidroxicarbonilo,
- (13)
- hidroxi,
- (14)
- ciano,
- (15)
- trifluorometilo,
- (16)
- trifluorometoxi,
- (17)
- trifluoroetoxi,
- (18)
- (alquil C_{1-8})_{p}aminocarbonilo,
- (19)
- alcoxicarbonilamino C_{1-8},
- (20)
- (alquil C_{1-8})_{n}aminocarboniloxi,
- (21)
- (arilalquil C_{1-3})_{n}amino, y
- (22)
- (aril)_{n}amino;
\vskip1.000000\baselineskip
y en el que cualesquiera de los grupos arilo,
cicloalquilo, o cicloheteroalquilo en R^{2} están insustituidos o
sustituidos con de uno a tres sustituyentes R^{6},
cada R^{6} se selecciona independientemente
de:
- (1)
- halógeno,
- (2)
- fenilo,
- (3)
- alquilo C_{1-3},
- (4)
- cicloheteroalquilo C_{4-6},
- (5)
- fenil-alquilo C_{1-3},
- (6)
- amino-alquilo C_{0-3},
- (7)
- alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (8)
- (alquil C_{1-3})_{2}aminoalquilo C_{0-3},
- (9)
- fenilalquilamino C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (10)
- (fenilalquilo C_{0-3})_{2}aminoalquilo C_{0-3},
- (11)
- alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (12)
- arilalcoxi C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (13)
- hidroxicarbonilalquilo C_{0-3},
- (14)
- alcoxicarbonilo C_{1-3}-alquilo C_{0-3},
- (15)
- fenilalcoxicarbonilo C_{0-3}-alquilo C_{0-3},
- (16)
- hidroxialquilo C_{0-3},
- (17)
- ciano,
- (18)
- trifluorometilo, y
- (19)
- trifluorometoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
n se selecciona de 1 y 2;
p se selecciona de 0, 1, y 2;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
X se selecciona de -O- y -NH-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo y
trifluorometilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, bencilo, y ciclopropilmetilo;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y metilo;
o R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el
carbono al cual se han anclado, se unen para formar un anillo
espirociclopropilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado de:
4-(trifluorometil)-7,8,9-10-tetrahidrocromenol[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
4-(trifluorometil)-1,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-azepino[3,2-g]quinolin-2-ona,
1,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-azepino[3,2-g]quinolin-2-ona,
8-(R)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(S)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-espirociclopropil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-propil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-dimetil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-bencil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-etil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-ciclopropilmetil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
4,8-(R,S)-dimetil-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
y
4-metil-8-(R,S)-propil-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado de:
4-(trifluorometil)-7,8,9-10-tetrahidrocromenol[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
4-(trifluorometil)-1,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-azepino[3,2-g]quinolin-2-ona,
8-(R)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(S)-metil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-espirociclopropil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-etil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
8-(R,S)-ciclopropilmetil-4-(trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidrocromeno[7,6-b]azepin-2(6H)-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agente fortalecedor de los huesos
seleccionado de:
- (a)
- estrógeno o un derivado de estrógeno, sólo o en combinación con una progestina o un derivado de progestina,
- (b)
- un bisfosfonato,
- (c)
- un antiestrógeno o un modulador de receptor de estrógeno selectivo,
- (d)
- un antagonista de \alpha_{V}\beta_{3},
- (e)
- un inhibidor de catepsina K,
- (f)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
- (g)
- un inhibidor de ATPasa vacuolar de osteoclasto,
- (h)
- un antagonista de unión de VEGF a receptores de osteoclasto,
- (i)
- un receptor activado por proliferador de peroxisomas \gamma,
- (j)
- calcitonina,
- (k)
- un antagonista de receptor de calcio,
- (l)
- hormona paratiroidea,
- (m)
- un secretagogo de hormona del crecimiento,
- (n)
- hormona del crecimiento humana;
- (o)
- factor de crecimiento similar a insulina,
- (p)
- un inhibidor de proteinquinasa P-38,
- (q)
- proteína morfogenética de hueso,
- (r)
- un inhibidor de antagonismo de BMP,
- (s)
- un derivado de prostaglandina,
- (t)
- vitamina D o derivado de vitamina D,
- (u)
- vitamina K o derivado de vitamina K,
- (v)
- ipriflavona,
- (w)
- sales de fluoruro, y
- (x)
- suplemento de calcio dietético.
8. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la preparación de un medicamento útil para tratar una afección
la cual está causada por deficiencia de andrógenos o la cual puede
mejorarse mediante administración de andrógenos seleccionada de:
- osteoporosis, enfermedad periodontal, fractura ósea, daño óseo seguido de cirugía reconstructiva ósea, sarcopenia, fragilidad, piel envejecida, hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas posmenopáusicos en mujeres, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, artritis y reparación de articulaciones,
en un paciente en necesidad de tal
tratamiento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33486601P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| US334866P | 2001-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2291507T3 true ES2291507T3 (es) | 2008-03-01 |
Family
ID=23309205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02778604T Expired - Lifetime ES2291507T3 (es) | 2001-10-19 | 2002-10-15 | Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196076B2 (es) |
| EP (1) | EP1439841B1 (es) |
| JP (1) | JP2005509629A (es) |
| AT (1) | ATE373657T1 (es) |
| AU (1) | AU2002340256B2 (es) |
| CA (1) | CA2463311A1 (es) |
| DE (1) | DE60222577T2 (es) |
| ES (1) | ES2291507T3 (es) |
| WO (1) | WO2003034987A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| EP2489656A1 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
| IT1397000B1 (it) * | 2009-11-12 | 2012-12-20 | Antropoli | Uso di un preparato basato sulla nifedipina per il trattamento del vaginismo |
| ES2627692T3 (es) | 2010-06-10 | 2017-07-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos |
| CN103945868B (zh) | 2011-05-13 | 2016-10-26 | 国立大学法人东京医科齿科大学 | 骨生成促进剂 |
| JP6522339B2 (ja) * | 2011-11-21 | 2019-05-29 | プロメガ コーポレイションＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | カルボキシｘローダミン類似体 |
| EA029559B1 (ru) | 2011-12-14 | 2018-04-30 | Серагон Фармасьютикалс, Инк. | Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение |
| EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| CN112566666A (zh) | 2018-05-14 | 2021-03-26 | 努瓦申生物公司 | 靶向抗癌核激素受体的化合物 |
| CA3133929A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Lin Zhi | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
| AU2020274113A1 (en) | 2019-05-14 | 2021-11-11 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
| WO2021097046A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
| CN111170943B (zh) * | 2020-01-22 | 2021-03-26 | 浙江大学 | 苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其应用 |
| JP2024510792A (ja) | 2021-03-23 | 2024-03-11 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド | 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 |
| JP2024516024A (ja) | 2021-05-03 | 2024-04-11 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド | 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5738974A (en) * | 1994-09-05 | 1998-04-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Photopolymerizable composition and photosensitive lithographic printing plate |
| US5693647A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
| US6017924A (en) * | 1996-06-27 | 2000-01-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
| EP0918774B9 (en) * | 1996-06-27 | 2002-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
| US6083956A (en) * | 1998-11-20 | 2000-07-04 | Pfizer Inc. | Optically pure androgen mediator |
| US6667313B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-12-23 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| US6534300B1 (en) * | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
| US7026484B2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-04-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods |
-
2002
- 2002-10-15 ES ES02778604T patent/ES2291507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 AU AU2002340256A patent/AU2002340256B2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 CA CA002463311A patent/CA2463311A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 AT AT02778604T patent/ATE373657T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 US US10/493,013 patent/US7196076B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 DE DE60222577T patent/DE60222577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/033252 patent/WO2003034987A2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 EP EP02778604A patent/EP1439841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 JP JP2003537556A patent/JP2005509629A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60222577D1 (de) | 2007-10-31 |
| CA2463311A1 (en) | 2003-05-01 |
| AU2002340256B2 (en) | 2007-04-05 |
| ATE373657T1 (de) | 2007-10-15 |
| EP1439841B1 (en) | 2007-09-19 |
| EP1439841A4 (en) | 2005-11-09 |
| JP2005509629A (ja) | 2005-04-14 |
| WO2003034987A2 (en) | 2003-05-01 |
| WO2003034987A3 (en) | 2003-09-12 |
| DE60222577T2 (de) | 2008-06-19 |
| US7196076B2 (en) | 2007-03-27 |
| US20040198717A1 (en) | 2004-10-07 |
| EP1439841A2 (en) | 2004-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4516839B2 (ja) | アンドロゲン受容体修飾因子としての４−アザステロイド誘導体 | |
| US7186838B2 (en) | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators | |
| AU2002330031B2 (en) | Androstanes as androgen receptor modulators | |
| ES2291507T3 (es) | Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos. | |
| WO2003011302A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
| AU2002330031A1 (en) | Androstanes as androgen receptor modulators | |
| JP2008518968A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのｎ−（ピリジン−３−イル）−２−フェニルブタンアミド | |
| AU2002340256A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
| US20060241107A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
| US7402577B2 (en) | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators | |
| AU2002331916A1 (en) | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators | |
| JP2007521297A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体 | |
| AU2002322678B2 (en) | Androgens receptor modulators and methods of use thereof | |
| AU2002322678A1 (en) | Androgens receptor modulators and methods of use thereof |