ES2288795A1 - Compuestos antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), sus correspondientes sales farmaceúticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros, **FIGURA** útiles por su actividad citotóxica y por su empleo como antitumorales.
Description
Compuestos antitumorales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso como agentes antitumorales.
Varios azafosfoles han sido descritos como
inhibidores de metaloproteasas de matriz. Estas metaloproteasas
intervienen, junto a otras enzimas, en la destrucción de la matriz
extracelular. Las metaloproteasas de matriz son los componentes
clave del sistema que controla dinámicamente la estructura y la
función de la matriz extracelular. Las metaloproteasas de matriz
están implicadas en la degeneración de la córnea, enfermedad
peridontal, enfermedades dermatológicas, arteriosclerosis,
desórdenes óseos y de articulaciones, anormalidades vasculares y
cáncer. La destrucción de la matriz extracelular puede conducir a
la invasión del tumor, seguida de metástasis y angiogénesis.
En la solicitud de patente WO2002083696 se
describe una serie de azafosfoles cíclicos como inhibidores de
metaloproteasas de matriz.
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La pIC_{50} de estos compuestos en un ensayo
de inhibición de metaloproteasas de matriz varía en 5 y 9.
Por otro lado, en la patente US 5,830,915 se
describen azafosfoles acíclicos también como inhibidores de
metaloproteasas de matriz.
Asimismo, el compuesto CK1-183
ha sido descrito como inhibidor de la proliferación inducida por
17\beta-estradiol (E2) en la línea tumoral de
cáncer de mama ER\alpha-positiva, mostrando una
mínima citotoxicidad frente a células
ER\alpha-negativas a concentraciones micromolares
altas. (Wipf et al, BioOrg. Med. Chem. 2005,
13, 157-164).
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En otra área del estado de la técnica, se ha
descrito la preparación y el uso de
N,N'-bisfosfinamidas como agentes para la
extracción de metales pesados (JP2004256470). Los compuestos
sintetizados en este trabajo se muestran a continuación.
También en otra área del estado de la técnica,
Irisli y Ayten han descrito la preparación y la estructura
cristalina de una N,N'-bisfosfinamida (Irisli y
Ayten, Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports
Online 2005, E61(6), o1939-o1941).
Además se han descrito varias fosfinamidas
derivadas de poliaminas como intermedios sintéticos en la
preparación de conjugados del 2-nitroimidazol. En
este trabajo no se muestra ninguna actividad biológica de estos
compuestos (Cullis et al., Org. BioOrg. Chem. 1999,
22, 3243-3252).
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Alibert et al han descrito la síntesis de
una serie de derivados del 37-dihidroetanoantraceno
y del etenoantraceno y su actividad como inhibidores del transporte
de drogas en células tumorales multiresistentes. Entre los
compuestos ensayados se halla una bisfosfinamida que inhibe
totalmente el transporte de rodamina en células tumorales L5178 MDR
a una concentración 2 \muM (Alibert et al., Eur. J.
Med. Chem. 2003, 38, 253-263).
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado Fernando
López-Ortiz et al han descrito la síntesis de
azafosfoles a partir de fosfinamidas mediante reacciones de adición
nucleófila intramolecular (Fernández de las Nieves, Tesis Doctoral,
Universidad de Almería, 2003; López Ortiz et al., Chem.
Commun. 2005, 43, 5408-5410; ARKIVOC
2005, 9, 375-393; Chem. Eur. J. 2005, 11,
3022-3031; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
12551-12564; J. Org. Chem. 2003, 68,
4472-4485; Synlett 2002, 5,
781-783; J. Org. Chem. 2002, 67, 11,
3852-3860; Org. Lett. 2001, 3,
1339-1342).
\vskip1.000000\baselineskip
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En dicha tesis se describen los siguientes
compuestos con actividad citotóxica a concentraciones micromolares
(Fernández de las Nieves, Tesis Doctoral, Universidad de Almería
2003).
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El cáncer sigue siendo una de las principales
causas de muerte entre las especies animales y el hombre. Se han
destinado y se siguen destinando grandes esfuerzos para encontrar
nuevos agentes antitumorales seguros y eficaces que contribuyan a
aumentar el arsenal terapéutico necesario para el tratamiento
eficaz de pacientes con esta enfermedad. En este sentido, la
presente invención trata de ayudar a resolver este problema,
proporcionando nuevos compuestos útiles en el tratamiento del
cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I), así como sus correspondientes sales
farmaceúticamente aceptables, derivados, profármacos y
estereoisómeros,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} y R^{2} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{6}-C_{18} arilo
opcionalmente sustituido y C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido;
A es un grupo C_{1}-C_{12}
alquileno no sustituido;
R^{3} y R^{5} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{1}-C_{12} alquilo
opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo
opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12}
alquinilo opcionalmente sustituido, C_{7}-C_{30}
arilalquilo opcionalmente sustituido,
C_{8}-C_{30} arilalquenilo opcionamente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido;
R^{4} es un grupo seleccionado entre H y un
radical de fórmula (II)
R^{6} y R^{7} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{6}-C_{18} arilo
opcionalmente sustituido y C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6} pueden
formar, junto a los átomos de P y N adyacentes, un heterociclo de
acuerdo a la fórmula (III) o (IV), respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y Y^{4} son grupos
independientemente seleccionados entre NR^{12} y
CR^{13}R^{14};
Y^{1} y Y^{2}, Y^{2} y Y^{3} y/o Y^{3}
y Y^{4} pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
condensado adicional;
cada línea de puntos representa la presencia
opcional de un enlace adicional;
R^{8} y R^{9} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, NO_{2}, CN, C(=O)R^{a},
CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
(C=NR^{a})OR^{b}, (C=NR^{a})R^{b},
(C=NR^{a})NR^{a}R^{b}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente sustituido,
C_{7}-C_{30} arilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{3}-C_{18} heterociclo
opcionalmente sustituido, C_{4}-C_{30}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido y C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido;
R^{10} y R^{11} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, OR^{a},
OC(=O)R^{a}, SR^{a}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
NHR^{a}, N(R^{a}R^{b}), NR^{a}(OR^{b}),
NHCOR^{a}, N(COR^{a})(COR^{b}), NHCO_{2}R^{a},
NHC(=O)NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}R^{a}, CN, halógeno,
C(=O)R^{a}, CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo opcionalmente
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente
sustituido, C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente
sustituido, C_{7}-C_{30} arilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{8}-C_{30}
arilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} heterociclo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de
que R^{11} estará ausente si el carbono al que está unido forma
parte de un doble enlace;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, OR^{a},
OC(=O)R^{a}, SR^{a}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, NO_{2},
NHR^{a}, N(R^{a}R^{b}), NR^{a}(OR^{b}),
NHCOR^{a}, N(COR^{a})(COR^{b}), NHCO_{2}R^{a},
NHC(=O)NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}R^{a},
NH(C=NH)NH_{2}, CN, halógeno, C(=O)R^{a},
CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente
sustituido, C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente
sustituido, C_{7}-C_{30} arilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{8}-C_{30}
arilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} heterociclo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición
de que uno o varios de estos grupos están ausentes si el grupo Y al
que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo
carbocíclico o heterocíclico condensado adicional;
R^{a} y R^{b} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, C_{1}-C_{12}
alquilo opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12}
alquenilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente sustituido,
C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente sustituido,
C_{7}-C_{30} arilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{8}-C_{30} arilalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{5}-C_{30} heterocicloalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
cicloalquilo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{5}-C_{30} cicloalquilalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo opcionalmente
sustituido y C_{5}-C_{30} cicloalquenilalquenilo
opcionalmente sustituido;
con la excepción de los compuestos de
fórmula:
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La presente invención se refiere igualmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I), incluyendo aquellos compuestos excluidos anteriormente, y sus
correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados,
profármacos o estereoisómeros en mezcla con un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Por otro lado, la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de fórmula (I), incluyendo aquellos
compuestos excluidos anteriormente, así como sus correspondientes
sales farmaceúticamente aceptables, derivados, profármacos o
estereoisómeros como medicamentos, especialmente en el tratamiento
del cáncer, o en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer.
Otros aspectos de la invención son métodos de
tratamiento y compuestos para usar en dichos tratamientos.
La presente invención está relacionada con
compuestos de fórmula general (I) tal y como se ha definido
anteriormente. En estos compuestos los grupos o sustituyentes
pueden ser seleccionados de acuerdo con los siguientes
criterios:
El término alquilo representa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de
carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son
preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 1, 2,
3 y 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo y
terc-butilo son grupos alquilo particularmente preferidos en
los compuestos de la presente invención. Los grupos alquilo pueden
hallarse tanto sustituidos como no sustituidos.
El término cicloalquilo se refiere a un grupo
alquílico cíclico, formado por uno o varios anillos fusionados, que
contienen de 3 a 18 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo que
tienen de 5 a 10 átomos de carbono son preferidos, y
particularmente preferidos los constituidos por 5 y 6 átomos de
carbono. Otros grupos cicloalquilo preferidos son aquéllos que
presentan de 10 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos. Asimismo,
los grupos cicloalquilo pueden estar unidos a un grupo alquilo o
alquenilo para formar un grupo cicloalquilalquilo o
cicloalquilalquenilo, respectivamente. Los grupos cicloalquilalquilo
contienen de 4 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos
cicloalquilalquilo están constituidos por 7 a 20 átomos de carbono,
siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 7 a 14
átomos de carbono. Los grupos cicloalquilalquenilo contienen de 5 a
30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos
cicloalquilalquenilo están constituidos por 8 a 20 átomos de
carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos
por 8 a 14 átomos de carbo-
no.
no.
Los términos alquenilo y alquinilo representan
cadenas alquílicas insaturadas lineales o ramificadas que contienen
de 2 a 12 átomos de carbono y que incluyen una o más
insaturaciones. Los grupos alquenilo y alquinilo que tienen de 2 a
6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos
los constituidos por 2, 3 y 4 átomos de carbono. Los grupos
alquenilo y alquinilo pueden hallarse tanto sustituidos como no
sustituidos.
El término cicloalquenilo representa un grupo
alquenilo cíclico, formado por uno o varios anillos fusionados, que
contienen de 3 a 18 átomos de carbono y que incluye una o más
insaturaciones. Los grupos cicloalquenilo que tienen de 5 a 10
átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los
constituidos por 5 y 6 átomos de carbono. Otros grupos
cicloalquenilo preferidos son aquellos que presentan de 10 a 14
átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo pueden hallarse tanto
sustituidos como no sustituidos. Los grupos cicloalquenilo pueden
estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un grupo
cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquenilo, respectivamente. Los
grupos cicloalquenilalquilo contienen de 4 a 30 átomos de carbono.
Preferiblemente estos grupos están constituidos por 7 a 20 átomos de
carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por
7 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilalquenilo
contienen de 5 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos
cicloalquenilalquenilo están constituidos por 8 a 20 átomos de
carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por
8 a 14 átomos de carbono.
El término alquileno representa una cadena
alquilénica, lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de
carbono. Los grupos alquileno de 1 a 8 átomos de carbono son
preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 2, 3,
4, 5 y 6 átomos de carbono. Los grupos etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno son grupos alquileno
particularmente preferidos en los compuestos de la presente
invención. Asimismo, tal y como se usa en la presente invención, el
término alquileno se refieren tanto a un grupo cíclico como no
cíclico, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos están formados
por uno o varios anillos fusionados y comprenden de 3 a 12 átomos de
carbono. Preferiblemente los grupos cíclicos comprenden de 5 a 8
átomos de carbono. Especialmente preferidos son los grupos
ciclopentileno y ciclohexileno.
Entre los grupos arilo que pueden estar
presentes en los compuestos de la invención encontramos aquéllos
que contienen uno o varios anillos, incluyendo anillos múltiples
con grupos arilo o heteroarilo separados o fusionados. Típicamente,
los grupos arilo contienen de 1 a 3 anillos y de 6 a 18 átomos de
carbono en el/los anillo/s. Entre los grupos arilo preferidos
encontramos fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo,
todos ellos pueden hallarse opcionalmente sustituidos. Los grupos
arilo pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para
formar un grupo arilalquilo o arilalquenilo, respectivamente. Los
grupos arilalquilo contienen de 7 a 30 átomos de carbono.
Preferiblemente estos grupos están constituidos por 7 a 20 átomos
de carbono, y particularmente preferidos son aquéllos constituidos
por 7 a 14 átomos de carbono. Los grupos fenilalquilo son
especialmente preferidos. Los grupos arilalquenilo contienen de 8 a
30 átomos de carbono. Preferiblemente estos grupos están
constituidos por 8 a 20 átomos de carbono, y particularmente
preferidos son aquéllos constituidos por 8 a 14 átomos de carbono.
Los grupos fenilalquenilo son especialmente preferidos. Los grupos
bencilo sustituidos o no sustituidos son los más preferidos.
El término anillo carbocíclico se refiere a un
grupo alquílico cíclico, el cual puede estar totalmente saturado o
presentar una o varias insaturaciones. Entre los anillos
carbocíclicos que pueden estar presentes en los compuestos de la
invención se incluyen los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y
arilo definidos anteriormente. Los anillos carbocíclicos pueden
hallarse tanto sustituidos como no sustituidos.
Entre los grupos o anillos heterociclo que
pueden estar presentes en los compuestos de la invención
encontramos tanto grupos heteroarilo como heteroalicíclicos.
Típicamente estos grupos contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 18
átomos de carbono en el/los anillo/s. Preferiblemente contienen 1 ó
2 anillos y de 3 a 9 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo
contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S
e incluye, por ejemplo, grupos tales como cumarinilo
preferiblemente 8-cumarinilo, quinolinilo
preferiblemente 8-quinolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo,
ozaxolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazolilo.
Los grupos heteroalicíclicos contienen uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre N, O, y S e incluye, por ejemplo grupos tales
como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo,
morfolino y pirrolidinilo. Los grupos heterociclo pueden hallarse
tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos heterociclo
pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un
grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, respectivamente.
Los grupos heterocicloalquilo contienen de 4 a 30 átomos de
carbono. Preferiblemente los grupos heterocicloalquilo contienen de
4 a 20 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos
aquellos constituidos por 4 a 14 átomos de carbono. Los grupos
heterocicloalquenilo contienen de 5 a 30 átomos de carbono.
Preferentemente los grupos heterocicloalquenilo contienen de 5 a 20
átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos
constituidos por 5 a 14 átomos de
carbono.
carbono.
Los grupos anteriormente mencionados pueden
estar opcionalmente sustituidos en una o varias de sus posiciones
disponibles, de forma independiente, por uno o varios sustituyentes
adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2},
NHR', N(R')_{2}, =N-R', NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R',
COOR', (C=NH)-R', (C=NR')-R
OC(=O)R', C_{6}-C_{18} arilo sustituido o
no sustituido y C_{3}-C_{18} heterociclo
sustituido o no sustituido, donde R' es seleccionado
independientemente entre hidrógeno, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN,
halógeno, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, COOH,
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o
no sustituido y C_{6}-C_{18} arilo sustituido o
no sustituido. Cuando dichos grupos están a su vez sustituidos, los
sustituyentes pueden escogerse de la lista de sustituyentes antes
mencionada.
Entre los sustituyentes halógeno que pueden
estar presentes en los compuestos de la presente invención se
incluye F, Cl, Br y I.
Los grupos amino e hidroxilo pueden hallarse
opcionalmente protegidos. Existe un gran número de grupos
protectores de amino e hidroxilo, y son bien conocidos por el
experto en la materia. A modo de guía, ver Protecting groups,
Kocienski, 2005, 3^{rd} edition.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal
farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato o cualquier
otro compuesto que tras su administración al paciente sea capaz de
proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de
fórmula general (I). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que sales
no farmacéuticamente aceptables también caen dentro del ámbito de
la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales,
profármacos y derivados puede realizarse mediante métodos conocidos
en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen a
partir de los correspondientes compuestos que poseen unidades ácidas
o básicas, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente,
dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la
correspondiente forma básica o ácido libre de dicho compuesto con
una cantidad estequiométricas de la base o ácido apropiados en
agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos.
Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de
etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de
adición ácidas se incluyen sales de adición ácidas minerales tales
como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, nitrato y
fosfato, y sales de adición ácidas orgánicas tales como acetato,
maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato,
mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato.
Entre las sales de adición básicas se incluyen sales inorgánicas
tales como sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales
orgánicas tales como sales de etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de
aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma cristalina, tanto como compuestos libres como
solvatos (por ej. hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro
del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son
generalmente conocidos en el estado de la técnica.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un
compuesto de fórmula general (I) se halla incluido dentro del
ámbito de la presente invención. El término "profármaco" es
empleado en su sentido más amplio y abarca todos aquellos derivados
susceptibles de ser transformados in vivo en alguno de los
compuestos de la invención. Cualquier experto en la materia sabe de
qué derivados se puede tratar e incluye, por ejemplo, compuestos en
los que el grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado éster,
o un éster se modifica por transesterificación o se forma una amida
adecuada.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula general (I) pueden poseer más de un
centro estereogénico, por lo que la invención se refiere igualmente
a todos y cada uno de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros
que pueden formularse, así como a los posibles esteroisómeros Z y E
que pueden formarse al existir un doble enlace en la molécula.
Tanto los isómeros puros como las mezclas de isómeros de dichos
compuestos se hallan dentro del ámbito de la presente
invención.
Entre los compuestos preferidos de la presente
invención hallamos aquéllos en los que R^{1} y R^{2} son grupos
C_{6}-C_{18} arilo sustituidos o no
sustituidos, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en
los que R^{1} y R^{2} son grupos fenilo sustituidos o no
sustituidos.
Preferiblemente R^{4} es hidrogéno o un
radical de fórmula (II) donde R^{6} y R^{7} son grupos
C_{6}-C_{18} arilo sustituidos o no sustituidos.
Particulamente preferidos son aquellos compuestos en los que
R^{4} es hidrógeno o un radical de fórmula (II) donde R^{6} y
R^{7} son grupos fenilo sustituidos o no sustituidos.
Preferiblemente R^{3} y R^{5} son grupos
independientemente seleccionados entre
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido,
C_{7}-C_{30} arilalquilo sustituido o no
sustituido y C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos
aquellos compuestos con grupos C_{1}-C_{6}
alquilo opcionalmente sustituido, C_{8}-C_{14}
arilalquilo sustituido o no sustituido y
C_{4}-C_{14} heterocicloalquilo sustituido o no
sustituido. Especialmente preferidos son los compuestos con grupos
fenilalquilo sustituidos o no sustituidos.
Igualmente preferidos son aquellos compuestos en
los que R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6} junto a los átomos
de P y N adyacentes forman un heterociclo de fórmula (III) o (IV),
respectivamente, donde Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son
grupos seleccionados entre NR^{12} y CR^{13}R^{14}. La
presencia de al menos un enlace adicional en alguna de las
posiciones señaladas con líneas de puntos en la fórmula (III) o
(IV) es preferible. Particularmente preferible es la presencia de
dos dobles enlaces dando lugar a heterociclos de fórmula (V) a
(VIII)
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Preferiblemente Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e
Y^{4} son grupos CR^{13}R^{14} donde R^{13} y R^{14} son
hidrógeno o al menos uno de ellos está ausente si el átomo de
carbono al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un
anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional.
Preferiblemente R^{8} y R^{9} son grupos
independientemente seleccionados entre
C_{6}-C_{18} arilo sustituido o no sustituido y
C_{3}-C_{18} heterociclo sustituido o no
sustituido, siendo particularmente preferidos los grupos
C_{6}-C_{10} arilo sustituido o no sustituido y
C_{3}-C_{9} heterociclo sustituido o no
sustituido. Son especialmente preferidos los grupos fenilo
sustituidos o no sustituidos.
Preferiblemente R^{10} y R^{11} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrogeno,
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o
no sustituido y C_{3}-C_{18} cicloalquenilo
sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos los
grupos hidrogeno, C_{1}-C_{6} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{5}-C_{10}
cicloalquilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{6} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{5}-C_{10} cicloalquenilo
sustituido o no sustituido. Son especialmente preferidos los grupos
hidrógeno. Igualmente preferido es que el grupo R^{11} esté
ausente porque el carbono al que está unido forme parte de un doble
enlace.
Los siguientes compuestos son particularmente
preferidos en la presente invención:
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Algunos de los métodos preferidos para la
obtención de los compuestos de la presente invención se describen
en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de posibles
sustituciones. Estos ejemplos no limitan la invención y el proceso
debe entenderse en el sentido más general posible.
La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6} no
forman junto a los átomos de P y N adyacentes un heterociclo y A es
un grupo alquileno lineal se muestra en el Esquema I:
Esquema
I
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La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6} no
forman junto a los átomos de P y N adyacentes un heterociclo y A es
un grupo alquileno cíclico se muestra en los Esquemas II y III:
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Esquema
II
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Esquema
III
La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6}
forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un
heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo etileno se
muestra en los Esquema IV y V:
Esquema
IV
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Esquema
V
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Como puede observarse la selectividad de la
reacción de ciclación aumenta añadiendo una etapa intermedia en la
que se captura el intermedio aniónico de la reacción con un
electrófilo sililado.
La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6}
forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un
heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo trimetileno se
muestra en el Esquema VI:
Esquema
VI
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La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6}
forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un
heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo tetrametileno
se muestra en los Esquemas VII y VIII:
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Esquema
VII
Esquema
VIII
En este caso es destacable la mejora en la
selectividad de la reacción de ciclación añadiendo una etapa
intermedia en la que se captura el intermedio aniónico de la
reacción con un electrófilo sililado.
La preparación de los compuestos donde los pares
de grupos formados por R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6}
forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un
heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo alquileno
cíclico se muestra en los Esquemas IX y X:
Esquema
IX
Esquema
X
Alternativamente, la preparación de los
compuestos donde los pares de grupos formados por R^{1} y R^{3}
y/o R^{5} y R^{6} forman junto a los átomos de P y N adyacentes
al menos un heterociclo sustituido de fórmula (III) o (IV) y A es
un alquileno lineal o cíclico puede realizarse según los Esquemas
XI a XIII:
Esquema
XI
Esquema
XII
Esquema
XIII
Por otro lado, es posible obtener análogos de
dichos compuestos mediante la adaptación de procedimientos
previamente descritos para compuestos más sencillos (López Ortiz
et al., Chem. Commun. 2005, 43,
5408-5410; ARKIVOC 2005, 9,
375-393; Chem. Eur. J. 2005, 11,
3022-3031; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
12551-12564; J. Org. Chem. 2003, 68,
4472-4485; Synlett 2002, 5,
781-783; J. Org. Chem. 2002, 67, 11,
3852-3860; Org. Lett. 2001, 3,
1339-1342).
Un aspecto importante de los compuestos de la
presente invención es su bioactividad y en particular su actividad
citotóxica. Por ello, con la presente invención proporcionamos
nuevas composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula
general (I) que poseen actividad citotóxica, así como su empleo
como agentes antitumorales. Por otro lado, la presente invención
proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable,
un derivado, un profármaco o un estereoisómero, en mezcla con un
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de composiciones farmacéuticas se
incluye cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos, etc) o líquida (soluciones, suspensiones o
emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. Las
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la
presente invención también pueden ser formuladas en forma de
liposomas o nanosferas, de formulaciones de liberación sostenida o
de cualquier otro sistema convencional de liberación.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede realizarse mediante
cualquiera de los métodos usuales tales como infusión intravenosa,
preparaciones orales y/o administración intraperitoneal e
intravenosa. Es preferible que los tiempos de infusión usados no
excedan las 24 horas, siendo preferibles de 1 a 12 horas, y aún más
preferibles de 1 a 6 horas. Los tiempos cortos de infusión son
especialmente deseados ya que permiten que el tratamiento se lleve
a cabo sin necesidad de tener que pernoctar en el hospital. Sin
embargo, tiempos de infusión de 12 a 24 horas e incluso superiores,
pueden ser empleados si estos fueran necesarios. La infusión puede
llevarse a cabo en intervalos convenientes, tales como de 1 a 4
semanas.
La dosificación correcta de los compuestos
variará según el tipo de formulación empleada, el modo de
aplicación y el situs, huésped y tumor a tratar. También deberán
tenerse en cuenta otros factores tales como la edad, peso corporal,
sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción,
estado de salud del huésped, combinación de principios activos,
sensibilidades a nivel de reacciones y la gravedad de la
enfermedad. La administración puede ser llevada a cabo de forma
continua o periódica dentro de la máxima dosis tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden ser empleados junto a otros principios activos a
modo de terapia combinada. Los otros principios activos pueden
formar parte de la misma composición o bien pueden ser
proporcionados mediante una composición distinta, siendo
administrados al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Todos los compuestos quirales de esta memoria se
describen con estereoquímica relativa.
Sobre una disolución de las aminas 1, 2 (Niitsu
and Keijiro, S. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34,
1032) ó 3 (Yabuta and Ikeda, JP 29003480) (8.60 mmol) en tolueno
(120 mL) en presencia de trietilamina (6.0 mL, 43.00 mmol) se
adiciona gota a gota clorodifenilfosfina (3.24 mL, 18.06 mmol) a
-80°C. A continuación se permite subir la temperatura lentamente,
manteniendo la agitación durante 30 minutos. Seguidamente se
destila el tolueno, se añade CH_{2}Cl_{2} (20-30
mL) y se adiciona lentamente MCPBA al 77% (3.85 g, 17.20 mmol) a una
temperatura igual o inferior a 0°C. Una vez completada la oxidación
(30 min), la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con
acetato de etilo (2 x 15 mL), se lava con NaOH 1N (3 x 15 mL) y con
agua (1 x 15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentran a vacío. La purificación
de 4 se consigue mediante precipitación en acetato de etilo,
mientras que la de los compuestos 5-6 se realiza
con éter dietílico.
Purificación: Precipitación en AcOEt;
Rendimiento: 83%; F. Empírica:
C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: 171°C; IR
(KBr, \nu cm^{-1}): 1186; EM (m/z): 641 (M+1);
RMN-^{1}H: 3.10 (m, 4H, ^{3}J_{PH} 10.6
Hz, H-4), 3.83 (d, 4H, ^{3}J_{PH} 9.9 Hz,
H-3), 7.02 (m, 4H, ArH), 7.18-7.60
(m, 18H, ArH), 7.74 (m, 8H, ^{3}J_{PH} 12.1 Hz,
H-8); RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 44.02
(C-4), 49.73 (d, ^{2}J_{PC} 3.7 Hz,
C-3), 127.12 (C-12), 127.75
(C-10), 128.41 (d, ^{2}J_{PC} 6.0 Hz,
C-6), 128.62 (C-11), 130.31 (d,
^{1}J_{PC} 128.6 Hz, C-5), 131.85 (d,
^{4}J_{PC} 1.8 Hz, C-8), 132.20 (d,
^{3}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 137.27 (d,
^{3}J_{PC} 4.0 Hz, C-9);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 31.00.
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Purificación: Precipitación en Et_{2}O;
Rendimiento: 73%; F. Empírica:
C_{41}H_{40}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: 118°C; IR
(KBr, \nu cm^{-1}): 1179, 1118; EM (m/z): 655 (M+1);
RMN-^{1}H: 1.72 (m, 2H, H-5), 2.53
(m, 4H, ^{3}J_{HH} 7.9 Hz, ^{3}J_{PH} 10.4
Hz, H-4), 4.03 (d, 4H, ^{3}J_{PH} 9.7 Hz,
H-3), 7.28 (m, 10H, H-11,
H-12, H-13),
7.39-7.52 (m, 6H, H-8,
H-9), 7.83 (m, 4H, ^{3}J_{PH} 11.5 Hz,
H-7); RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.67
(t, ^{3}J_{PC} 3.3 Hz, C-5), 42.45 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-4), 49.05 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-3), 127.31
(C-13), 128. 43 (C-12,
C-13), 128.51 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz,
C-8), 131.75 (d, ^{1}J_{PC} 129.2 Hz,
C-6), 131.75 (d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz,
C-9), 132.31 (d, ^{2}J_{PC} 9.0 Hz,
C-7), 136.98 (d, ^{3}J_{PC} 4.2 Hz,
C-10); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
30.83.
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\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Precipitación en Et_{2}O;
Rendimiento: 81%; F. Empírica:
C_{42}H_{42}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: 158°C; IR
(KBr, \nu cm^{-1}): 1191, 1118; EM (m/z): 669 (M+1);
RMN-^{1}H: 1.16 (m, 4H, H-5), 2.61
(m, 4H, ^{3}J_{HH} 7.0 Hz, ^{3}J_{PH} 10.5
Hz, H-4), 4.08 (d, 4H, ^{3}J_{PH} 9.8 Hz,
H-3), 7.28 (m, 10H, H-11,
H-12, H-13),
7.39-7.52 (m, 12H, H-8,
H-9), 7.84 (m, 8H, ^{3}J_{PH} 11.7 Hz,
H-7); RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.14
(d, ^{3}J_{PC} 3.3 Hz, C-5), 42.90 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-4), 49.24 (d,
^{2}J_{PC} 3.6 Hz, C-3), 127.23
(C-13), 128.24 (C-11), 128. 36
(C-12), 128.44 (d, ^{3}J_{PC} 12.9 Hz,
C-8), 131.70 (d, ^{4}J_{PC} 2.7 Hz,
C-9), 131.91 (d, ^{1}J_{PC} 128.9 Hz,
C-6), 132.30 (d, ^{2}J_{PC} 9.3 Hz,
C-7), 137.37 (d, ^{3}J_{PC} 4.8 Hz,
C-10); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
30.92.
Método
1
Sobre una disolución de 4 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 30 minutos a la misma temperatura. Posteriormente, se añade
metanol (2 mL) o
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(DTBMP) (8 equivalentes) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron
espectros de RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó, bien por precipitación en éter dietilico,
bien por columna cromatográfica (silica gel, silica gel impregnada
en trietilamina al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente
diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
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Los rendimientos de las reacciones se indican en
la tabla I.
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\newpage
Método
2
Sobre una disolución de 4 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 0.5-2.0 h a la misma temperatura.
Posteriormente, se añade una disolución de TBDMSCl (180 mg, 1.2 x
10^{-3} mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Finalmente
se añade metanol (2 mL) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron
espectros de RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico,
bien por columna cromatográfica (silica gel, silica gel impregnada
en trietilamina al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente
diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
Los rendimientos de las reacciones se indican en
la tabla II.
Purificación: Cristalización en
CH_{2}Cl_{2}/CHCl_{3}; F. Empírica:
C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: 230°C; IR
(KBr, \nu cm^{-1}): 1190; EM (m/z): 641 (M+1);
RMN-^{1}H: 2.58 (m, 2H, H-8), 2.81
(m, 2H, H-8'), 2.89 (m, 2H, H-3a),
3.06 (tt, 2H, ^{3}J_{HH} 11.4 Hz, ^{3}J_{HH}
3.0 Hz, ^{2}J_{PH} 11.4 Hz, H-7a), 4.12
(d, 2H, ^{3}J_{HH} 9.3 Hz, H-3), 5.29
(ddt, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz, ^{3}J_{HH} 5.5
Hz, ^{4}J_{HH} 0.8 Hz, H-4), 5.85 (dddt,
2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz, ^{3}J_{HH} 3.0 Hz,
^{4}J_{HH} 0.8 Hz, ^{3}J_{PH} 9.5 Hz,
H-7), 5.92 (ddc, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
^{3}J_{HH} 5.5 Hz, ^{4}J_{HH} 0.8 Hz,
^{5}J_{PH} 0.8 Hz, H-5), 6.04 (m, 2H,
^{4}J_{PH} 2.4 Hz, H-6), 7.09 (m, 4H,
H-14), 7.31-7.55 (m, 12H, ArH), 7.62
(m, 4H, ^{3}J_{PH} 12.2 Hz, H-10);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 37.49 (d,
^{1}J_{PC} 84.1 Hz, C-7a), 40.77 (d,
^{2}J_{PC} 2.4 Hz, C-8), 43.44
(C-3a), 68.35 (d, ^{2}J_{PC} 21.6 Hz,
C-3), 119.40 (d, ^{2}J_{PC} 8.4 Hz,
C-7), 123.38 (d, ^{3}J_{PC} 11.4,
C-4), 124.27 (d, ^{3}J_{PC} 5.4 Hz,
C-6), 124.36 (d, ^{4}J_{PC} 1.2 Hz,
C-5), 127.54 (C-14), 128.23
(C-16), 128.42 (d, ^{3}J_{PC} 12.7 Hz,
C-11), 128.71 (C-15), 131.49 (d,
^{2}J_{PC} 9.9 Hz, C-10), 131.61 (d,
^{4}J_{PC} 2.9 Hz, C-12), 133.33 (d,
^{1}J_{PC} 12.5 Hz, C-9), 138.91 (d,
^{3}J_{PC} 9.6 Hz, C-13);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 47.63.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
25:1; F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; EM (m/z): 641 (M+1);
RMN-^{1}H: 2.67-2.94 (m, 6H,
H-3a, H-8), 3.06 (m, 2H,
^{2}J_{PH} 11.7 Hz, H-7a), 4.07 (d, 2H,
^{3}J_{HH} 9.2 Hz, H-3), 5.29 (ddc, 2H,
^{3}J_{HH} 9.5 Hz, ^{3}J_{HH} 5.4 Hz,
H-4), 5.87 (m, 2H, ^{3}J_{PH} 9.5 Hz,
H-7), 5.94 (ddc, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
^{3}J_{HH} 5.4 Hz, ^{5}J_{HH} 0.8 Hz,
H-5), 6.06 (m, 2H, H-6), 7.00 (m,
4H, H-14), 7.19-7.40 (m, 6H,
H-15, H-16),
7.40-7.59 (m, 6H, H-11,
H-12), 7.72 (m, 4H, ^{3}J_{PH} 12.4 Hz,
H-10); RMN-^{13}C\{^{1}H\}:
37.26 (d, ^{1}J_{PC} 84.1 Hz, C-7a),
40.33 (C-8), 43.39 (C-3a), 67.85
(d, ^{2}J_{PC} 21.0 Hz, C-3), 119.43 (d,
^{2}J_{PC} 8.4 Hz, C-7), 123.31 (d,
^{3}J_{PC} 11.4 Hz, C-4), 124.36
(C-5), 124.44 (d, ^{3}J_{PC} 5.4 Hz,
C-6), 127.70 (C-14), 128.36
(C-16), 128.44 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz,
C-11), 128.61 (C-15), 131.39 (d,
^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-10), 131.61 (d,
^{4}J_{PC} 2.5 Hz, C-12), 133.25 (d,
^{1}J_{PC} 126.2 Hz, C-9), 139.24 (d,
^{3}J_{PC} 9.6 Hz, C-13);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 49.17.
Purificación: Precipitación en éter dietílico;
F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: 219°C; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1206; EM (m/z): 641
(M+1); RMN-^{1}H: 2.64-2.87 (m,
8H, H-6, H-8), 3.12 (m, 2H,
H-3a), 3.96 (d, 2H, ^{3}J_{HH} 9.3 Hz,
H-3), 5.43 (m, 2H, H-4), 5.69 (m,
2H, H-5), 6.59 (m, 2H, ^{3}J_{PH} 16.6
Hz, H-7), 7.19 (m, 4H, H-14),
7.36-7.51 (m, 12H, ArH), 7.68 (m, 4H,
^{3}J_{PH} 11.6 Hz, H-10);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 27.63 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-6), 40.64 (d,
^{2}J_{PC} 2.4 Hz, C-8), 46.62 (d,
^{2}J_{PC} 13.8 Hz, C-3a), 67.19 (d,
^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3), 122.82 (d,
^{3}J_{PC} 6.6 Hz, C-4), 124.98 (d,
^{4}J_{PC} 1.2 Hz, C-5), 127.90
(C-14), 128.28 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz,
C-11), 128.49 (C-16), 128.85
(C-15), 131.39 (d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz,
C-12), 131.53 (d, ^{2}J_{PC} 10.8 Hz,
C-10), 133.04 (d, ^{1}J_{PC} 120.7 Hz,
C-7a), 133.53 (d, ^{1}J_{PC} 132.8 Hz,
C-9), 135.36 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-7), 138.19 (d, ^{3}J_{PC} 8.4 Hz,
C-13); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
28.07.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
25:1; F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1261, 1113, 1021; EM
(m/z): 641 (M+1); RMN-^{1}H:
2.62-2.92 (m, 6H, H-3a',
H-6, H-8 y H-8'),
3.07 (m, 1H, ^{3}J_{PH} 11.6 Hz, H-7a'),
3.09 (m, 1H, H-3a), 3.90 (d, 1H,
^{3}J_{HH} 9.4 Hz, H-3), 4.18 (d, 1H,
^{3}J_{HH} 9.0 Hz, H-3'), 5.31 (m, 1H,
H-4'), 5.41 (m, 1H, H-4), 5.69 (m,
1H, H-5'), 5.86 (m, 1H, H-7'), 5.94
(m, 1H, H-5), 6.06 (m, 1H, H-6'),
6.60 (m, 1H, ^{3}J_{PH} 16.3 Hz, H-7),
7.11-7.14 (m, 4H, H-14,
H-14'), 7.35-7.56 (m, 12H,
H-11, H-11', H-12,
H-12', H-15, H-15',
H-16, H-16'), 7.65 (m, 2H,
H-10), 7.68 (m, 2H, H-10');
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 27.63 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-6), 37.49 (d,
^{1}J_{PC} 84.7 Hz, C-7a'), 40.56 (d,
^{2}J_{PC} 2.4 Hz, C-8), 40.85 (d,
^{2}J_{PC} 2.4 Hz, C-8'), 43.55
(C-3a'), 46.57 (d, ^{2}J_{PC} 13.2 Hz,
C-3a), 67.21 (d, ^{2}J_{PC} 11.4 Hz,
C-3), 68.36 (d, ^{2}J_{PC} 21.0 Hz,
C-3'), 119.47 (d, ^{2}J_{PC} 8.4 Hz,
C-7'), 122.73 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz,
C-4), 123.44 (d, ^{3}J_{PC} 10.8 Hz,
C-4'), 124.29 (d, ^{3}J_{PC} 4.2 Hz,
C-6'), 124.37 (d, ^{4}J_{PC} 1.8 Hz,
C-5'), 125.03 (d, ^{4}J_{PC} 1.2 Hz,
C-5), 127.65 (C-14), 127.83
(C-14'), 128.25 (C-16), 128.33 (d,
^{3}J_{PC} 13.2 Hz, C-11'), 128.43 (d,
^{3}J_{PC} 12.6, C-11), 128.51
(C-16'), 128.74 (C-15), 128.85
(C-15'), 131.47 (d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz,
C-12'), 131.61 (d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz,
C-12), 132.93 (d, ^{1}J_{PC} 121.3,
C-7a), 133.27 (d, ^{1}J_{PC} 125.5,
C-9), 133.38 (d, ^{1}J_{PC} 133.4 Hz,
C-9'), 135.45 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-7), 138.10 (d, ^{3}J_{PC} 8.4 Hz,
C-13'), 138.92 (d, ^{3}J_{PC} 9.6 Hz,
C-13); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
47.74 (P-1'), 27.86 (P-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
25:1; F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1167, 1116; EM
(m/z): 641 (M+1); RMN-^{1}H:
2.63-2.92 (m, 5H, H6, H-8,
H-8'), 3.03-3.13 (m, 2H,
H-7a', H-3a), 3.88 (d,
^{3}J_{HH} 9.4 Hz, 1H, H-3), 4.10 (d, 1H,
^{3}J_{HH} 9.4 Hz, H-3'), 5.29 (m, 1H,
H-4'), 5.41 (m, 1H, H-4), 5.69 (m,
1H, H-5), 5.89 (dt, 1H, ^{3}J_{HH} 9.9
Hz, ^{3}J_{HH} 2.6 Hz, ^{3}J_{PH} 9.9 Hz,
H-7'), 5.95 (dd, 1H, ^{3}J_{HH} 9.9 Hz,
^{3}J_{HH} 5.5 Hz, H-5'), 6.07 (m, 1H,
H-6'), 6.60 (m, 1H, H-7),
7.02-7.07 (m, 4H, H-14,
H-14'), 7.29-7.33 (m, 6H,
H-15, H-15', H-16,
H-16'), 7.37-7.51 (m, 6H,
H-11, H-11', H-12,
H-12'), 7.64-7.72 (m, 4H,
H-10, H-10');
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 27.57 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-6), 37.18 (d,
^{1}J_{PC} 84.1 Hz, C-7a'), 40.23 (m,
C-8, C-8'), 46.14
(C-3a/C-3a'), 46.31
(C-3a/C-3a'), 67.09 (d,
^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3), 67.74 (d,
^{2}J_{PC} 21.6 Hz, C-3'), 119.44 (d,
^{2}J_{PC} 8.4 Hz, C-7'), 122.66 (d,
^{3}J_{PC} 6.6, C-4), 123.25 (d,
^{3}J_{PC} 10.8 Hz, C-4'), 124.35
(C-5'), 124.43 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz,
C-6'), 124.99 (C-5),
127.44-128.74 (8CHAr),
131.29-131.61 (4CHAr), 132.76 (d,
^{1}J_{PC} 120.7 Hz, C-7a), 133.11 (d,
^{1}J_{PC} 126.1 Hz, C-9), 133.28 (d,
^{1}J_{PC} 132.8 Hz, C-9'), 135.32 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 138.47 (d,
^{3}J_{PC} 8.4 Hz, C-13'), 139.13 (d,
^{3}J_{PC} 9.0 Hz, C-13);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 48.89
(P-1'), 28.83 (P-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash sobre alúmina
neutra AcOEt/MeOH, 25:1; Mezcla 41:59; F. Empírica:
C_{40}H_{38}N_{2}
O_{2}P_{2}; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1166, 1117; EM (m/z) : 641 (M+1); RMN-^{1}H: 2.07 (m, 4H, H-4), 2.68 (m, 2H, H-3a), 2.81(m, 4H, H-6'), 3.12 (m, 2H, H-3a'), 3.93 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.6 Hz, H-3'), 3.96 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz, H-3'), 4.03 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 8.0 Hz, H-3), 4.06 (d, ^{3}J_{HH} 8.1, H-3), 5.43 (m, 2H, H-4'), 5.70 (m, 2H, H-5'), 5.95 (m, 2H, H-5), 6.03 (m, 2H, H-6), 6.52 (ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 4.7 Hz, ^{4}J_{HH} 2.9 Hz, ^{3}J_{PH} 15.4 Hz, H-7), 6.60 (m, 2H, H-7'), 7.09-7.17 (m, 8H, H-14, H-14'), 7.35-7.56 (m, 24H, ArH), 7.65 (m, 4H, H-10), 7.70 (m, 4H, H-10'); RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.59 (d, ^{3}J_{PC} 4.1 Hz, C-4), 27.64 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz, C-6'), 40.71 (C-8/C-8'), 45.18 (d, ^{2}J_{PC} 11.4 Hz, C3a), 46.64 (d, ^{2}J_{PC} 13.2 hz, C-3a'), 67.12 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3'), 67.19 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3'), 69.22 (d, ^{2}J_{PC} 13.2 Hz, C-3), 69.31 (d, ^{2}J_{PC} 12.6 Hz, C-3), 122.79 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz, C-4'), 124.69 (d, ^{3}J_{PC} 15.0 Hz, C-6), 124.84 (^{3}J_{PC} 15.6 Hz, C-6), 127.55-128.84 (8CHAr), 129.84 (^{4}J_{PC} 2.4 Hz, C-5), 131.35-132.06 (4CHAr), 132.20-134.32 (4C-Ar), 135.46 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 135.42 (d, ^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-7'), 138.21 (C-Ar), 138.69 (C-Ar); RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 13a o 13b 28.25, 30.66; 13a o 13b 28.32, 30.61.
O_{2}P_{2}; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1166, 1117; EM (m/z) : 641 (M+1); RMN-^{1}H: 2.07 (m, 4H, H-4), 2.68 (m, 2H, H-3a), 2.81(m, 4H, H-6'), 3.12 (m, 2H, H-3a'), 3.93 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.6 Hz, H-3'), 3.96 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz, H-3'), 4.03 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 8.0 Hz, H-3), 4.06 (d, ^{3}J_{HH} 8.1, H-3), 5.43 (m, 2H, H-4'), 5.70 (m, 2H, H-5'), 5.95 (m, 2H, H-5), 6.03 (m, 2H, H-6), 6.52 (ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 4.7 Hz, ^{4}J_{HH} 2.9 Hz, ^{3}J_{PH} 15.4 Hz, H-7), 6.60 (m, 2H, H-7'), 7.09-7.17 (m, 8H, H-14, H-14'), 7.35-7.56 (m, 24H, ArH), 7.65 (m, 4H, H-10), 7.70 (m, 4H, H-10'); RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.59 (d, ^{3}J_{PC} 4.1 Hz, C-4), 27.64 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz, C-6'), 40.71 (C-8/C-8'), 45.18 (d, ^{2}J_{PC} 11.4 Hz, C3a), 46.64 (d, ^{2}J_{PC} 13.2 hz, C-3a'), 67.12 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3'), 67.19 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3'), 69.22 (d, ^{2}J_{PC} 13.2 Hz, C-3), 69.31 (d, ^{2}J_{PC} 12.6 Hz, C-3), 122.79 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz, C-4'), 124.69 (d, ^{3}J_{PC} 15.0 Hz, C-6), 124.84 (^{3}J_{PC} 15.6 Hz, C-6), 127.55-128.84 (8CHAr), 129.84 (^{4}J_{PC} 2.4 Hz, C-5), 131.35-132.06 (4CHAr), 132.20-134.32 (4C-Ar), 135.46 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 135.42 (d, ^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-7'), 138.21 (C-Ar), 138.69 (C-Ar); RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 13a o 13b 28.25, 30.66; 13a o 13b 28.32, 30.61.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
15:1; F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite blanco; EM (m/z): 641 (M+1);
RMN-^{1}H: 2.72-2.97 (m, 5H,
H-3a, H-8, H-9),
3.04 (m, 1H, ^{3}J_{HH} 11.0 Hz, ^{4}J_{HH}
2.9 Hz, ^{2}J_{PH} 11.0 Hz, H-7a), 3.86
(dd, 1H, ^{2}J_{HH} 15.4 Hz, ^{3}J_{PH} 9.8
Hz, H-10), 4.07 (dd, 1H, ^{2}J_{HH} 15.4
Hz, ^{3}J_{PH} 10.3 Hz, H-10'), 4.10 (d,
1H, ^{3}J_{HH} 10.3 Hz, H-3), 5.27
(dddt, 1H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz, ^{3}J_{HH} 5.5
Hz, ^{4}J_{HH} 1.1 Hz, ^{4}J_{PH} 2.5 Hz,
H-4), 5.88-5.98 (m, 2H,
H-5, H-7), 6.09 (ddddt, 1H,
^{3}J_{HH} 9.4 Hz, ^{3}J_{HH} 5.3 Hz,
^{4}J_{HH} 2.9 Hz, ^{4}J_{HH} 0.9 Hz,
^{4}J_{PH} 0.9 Hz, H-6), 6.99 (ddd, 2H,
^{3}J_{HH} 7.7 Hz, ^{4}J_{HH} 1.3 Hz,
^{4}J_{HH} 1.3 Hz, H-20),
7.09-7.19 (m, 5H, ArH), 7.23-7.55
(m, 12H, ArH), 7.65 (ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 7.0 Hz,
^{4}J_{HH} 1.1 Hz, ^{3}J_{PH} 12.5 Hz,
H-12), 7.70 (ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 7.0 Hz,
^{4}J_{HH} 1.5 Hz, ^{3}J_{PH} 12.8 Hz,
H-16), 7.75 (ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 6.8 Hz,
^{4}J_{HH} 1.3 Hz, ^{3}J_{PH} 11.9 Hz,
H-16'); RMN-^{13}C\{^{1}H\}:
37.60 (d, ^{1}J_{PC} 84.1 Hz, C-7a),
40.14 (dd, ^{2}J_{PC} 2.4 Hz, ^{3}J_{PC} 4.2
Hz, C-8), 43.46 (C-3a), 44.49 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-9), 49.82 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-10), 68.25 (d,
^{2}J_{PC} 21.0 Hz, C-3), 119.32 (d,
^{2}J_{PC} 8.4 Hz, C-7), 123.24 (d,
^{3}J_{PC} 11.4 Hz, C-4), 124.42 (d,
^{4}J_{PC} 3.6 Hz, C-5), 124.51 (d,
^{3}J_{PC} 10.2 Hz, C-6), 127.01
(C-24), 127.40 (C-20), 128.30, (d,
^{3}J_{PC} 11.4 Hz, CHAr), 128.37, (d,
^{3}J_{PC} 9.6 Hz, CHAr), 128.25-128.61
(5CHAr), 131.43 (d, ^{2}J_{PC} 10.2 Hz,
C-12), 131.48 (d, ^{1}J_{PC} 135.8 Hz,
C-15), 131.55 (d, ^{1}J_{PC} 131.6 Hz,
C-15'), 131.61 (d, ^{4}J_{PC} 2.4 Hz,
CHAr), 131.65 (d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz, CHAr), 131.80 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, CHAr), 132.23 (d,
^{2}J_{PC} 9.0 Hz, C-16), 132.25 (d,
^{2}J_{PC} 9.0 Hz, C-16'), 133.25 (d,
^{1}J_{PC} 125.5 Hz, C-11), 137.50 (d,
^{3}J_{PC} 4.2 Hz, C-23), 139.05 (d,
^{3}J_{PC} 10.2 Hz, C-19);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 30.92, 49.19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
15:1; F. Empírica: C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite blanco; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1197, 1123; EM
(m/z): 641 (M+1); RMN-^{1}H:
2.63-3.14 (m, 7H, H-3a,
H-6, H-8, H-9),
3.88 (dd, 1H, ^{2}J_{HH} 15.3 Hz, ^{3}J_{PH}
7.4 Hz, H-10), 3.88 (d, 1H, ^{3}J_{HH}
9.3 Hz, H-3), 4.09 (dd, 1H, ^{2}J_{HH}
15.3 Hz, ^{3}J_{PH} 10.0 Hz, H-10'), 5.41
(m, 1H, H-4), 5.72 (m, 1H, H-5),
6.64 (m, 1H, H-7), 7.05 (m, 2H,
H-20), 7.13 (m, 2H, H-24), 7.20 (m,
3H, ArH), 7.27-7.55 (m, 12H, ArH), 7.65- 7.81 (m,
6H, H-12, H-16,
H-16'); RMN-^{13}C\{^{1}H\}:
27.65 (d, ^{3}J_{PC} 12.8 Hz, C-6),
39.92 (dd, ^{2}J_{PC} 2.8 Hz, ^{3}J_{PC} 4.0
Hz, C-8), 44.52 (d, ^{2}J_{PC} 3.0 Hz,
C-9), 46.60 (C-3a), 49.68 (d,
^{2}J_{PC} 3.3 Hz, C-10), 67.26 (d,
^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3), 122.60 (d,
^{3}J_{PC} 6.6 Hz, C-4), 125.10 (d,
^{4}J_{PC} 1.5 Hz, C-5), 127.03
(C-24), 127.67 (CHAr), 128.34 (CHAr), 128.35
(CHAr), 128.45, (d, ^{3}J_{PC} 9.3 Hz, CHAr), 128.48 (d,
^{3}J_{PC} 11.9 Hz, CHAr), 128.92 (CHAr), 131.46 (CHAr),
131.53 (d, ^{1}J_{PC} 127.7 Hz, CAr), 131.61 (d,
^{4}J_{PC} 1.7 Hz, CHAr), 131.65 (d,
^{4}J_{PC} 2.0 Hz, CHAr), 131.63 (d,
^{1}J_{PC} 128.4 Hz, CAr), 132.26 (d,
^{2}J_{PC} 9.0 Hz, CHAr), 132.29 (d,
^{2}J_{PC} 9.3 Hz, CHAr), 132.87 (d,
^{1}J_{PC} 120.6 Hz, CAr), 133.23 (d,
^{1}J_{PC} 132.6 Hz, CAr), 135.42 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 137.63 (d,
^{3}J_{PC} 4.4 Hz, C-23), 138.34 (d,
^{3}J_{PC} 8.4 Hz, C-19);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 28.52, 30.89.
Método
1
Sobre una disolución de 5 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 30 minutos a la misma temperatura. Posteriormente, se añade
metanol (2 mL) o
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(DTBMP) (8 equivalentes) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. La purificación de los compuestos generados
se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por
columna cromatográfica (SiO_{2}, SiO_{2} impregnada en Et_{3}N
al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes
mezclas de AcOEt/MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de los ensayos se resumen en la
tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
Sobre una disolución de 5 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 0.5-2.0 h a la misma temperatura.
Posteriormente, se añade una disolución de TBDMSCl (180 mg, 1.2 x
10^{-3} mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Finalmente
se añade metanol (2 mL) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron
espectros de RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico,
bien por columna cromatográfica (silica gel, silica gel impregnada
en trietilamina al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente
diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
Los rendimientos de la reacción se indican en la
tabla IV.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromat. flash AcOEt/MeOH, 60:1 a
30:1; F. Empírica: C_{41}H_{40}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1168, 1114; EM
(m/z): 655 (M+1); RMN-^{1}H: 1.50 (m, 2H,
H-9), 2.59-2.86 (m, 6H,
H-3a, H-8), 3.01 (m, 2H,
^{2}J_{PH} 11.4 Hz, H-7a), 4.10 (d, 2H,
^{3}J_{HH} 9.2 Hz, H-3), 5.32 (m, 2H,
H-4), 5.91 (m, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
^{4}J_{HH} 2.6 Hz, ^{3}J_{PH} 9.5 Hz,
H-7), 5.99 (dd, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
^{3}J_{HH} 5.3 Hz, H-5), 6.09 (m, 2H,
H-6), H-5), 6.09 (m, 2H,
H-6), 7.23 (dd, 4H, ^{3}J_{HH} 7.8 Hz,
^{4}J_{HH} 2.8 Hz, H-15),
7.33-7.56 (m, 12H, ArH), 7.84 (ddd, 4H,
^{3}J_{HH} 7.3 Hz, ^{4}J_{HH} 1.8 Hz,
^{3}J_{PH} 12.7 Hz, H-10);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.99
(C-9), 37.52 (d, ^{1}J_{PC} 84.7 Hz,
C-7a), 39.63 (d, ^{2}J_{PC} 3.0 Hz,
C-8), 43.26 (C-3a), 66.58 (d,
^{2}J_{PC} 21.6 Hz, C-3), 119.36 (d,
^{2}J_{PC} 8.1 Hz, C-7), 123.39 (d,
^{3}J_{PC} 11.4 Hz, C-4), 124.46 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-5), 124.54 (d,
^{3}J_{PC} 9.6 Hz, C-6), 127.59
(C-15), 128.06 (C-17), 128.46 (d,
^{3}J_{PC} 12.3 Hz, C-12), 128.65
(C-16), 131.58, (d, ^{2}J_{PC} 9.9 Hz,
C-11), 131.66 (d, ^{4}J_{PC} 2.4 Hz,
C-13), 133.90 (d, ^{1}J_{PC} 126.1 Hz,
C-10), 139.32 (d, ^{3}J_{PC} 9.6 Hz,
C-14); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
48.83.
Purificación: Cromatografía flash sobre gel de
sílice impregnada en una disolución de Et_{3}N en hexano al 5%
AcOEt/MeOH, 40:1; F. Empírica:
C_{41}H_{40}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: Aceite
blanco; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1170, 1113; EM (m/z): 655
(M+l); RMN-^{1}H: 1.40-1.74 (m,
2H, H-9), 2.43 (m, 2H, H-8),
2.71-2.95 (m, 6H, H-6,
H-8'), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.18 (d,
2H, ^{3}J_{HH} 9.4 Hz, H-3), 5.57 (m,
2H, H-4), 5.79 (m, 2H, H-5), 6.65
(m, 2H, ^{3}J_{PH} 16.0 Hz, H-7),
7.30-7.55 (m, 16H, ArH), 7.86 (m, 4H,
^{3}J_{PH} 13.1 Hz, H-10);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 26.23
(C-9), 27.66 (d, ^{3}J_{PC} 12.6 Hz,
C-6), 39.01 (d, ^{2}J_{PC} 3.0 Hz,
C-8), 46.34 (d, ^{2}J_{PC} 14.4 Hz,
C-3a), 66.00 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz,
C-3), 123.08 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz,
C-4), 124.90 (d, ^{4}J_{PC} 1.2 Hz,
C-5), 127.97 (C-15), 128.12
(C-17), 128.39 (d, ^{3}J_{PC} 13.1 Hz,
C-12), 128.80 (C-16), 131.46 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-13), 131.60 (d,
^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-11), 133.04 (d,
^{1}J_{PC} 121.3 Hz, C-7a), 133.91 (d,
^{1}J_{PC} 133.3 Hz, C-10), 134.94 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 138.75 (d,
^{3}J_{PC} 8.4 Hz, C-14);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 28.67.
Purificación: Cromatografía flash sobre gel de
sílice impregnada con Et_{3}N AcOEt/MeOH, 40:1; F. Empírica:
C_{40}H_{38}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: Aceite
blanco; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1173, 1112, 1071, 1020 cm^{-1};
EM (m/z): 655 (M+1); RMN-^{1}H:
2.33-2.98 (m, 8H, H-6,
H-8, H-9, H-10),
3.18 (m, H-3a), 3.97 (dd, 1H, ^{2}J_{HH}
15.3 Hz, ^{3}J_{PH} 11.3 Hz, H-11), 4.04
(dd, 1H, ^{2}J_{HH} 15.3 Hz, ^{3}J_{PH} 10.9
Hz, H-10'), 4.06 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.3
Hz, H-3), 5.53 (m, 1H, H-4), 5.79
(m, 1H, H-5), 6.70 (m, 1H, H-7),
7.15-7.62 (m, 19H, ArH), 7.71- 7.95 (m, 6H,
H-13, H-17, H-17');
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 26.25 (d,
^{3}J_{PC} 3.6 Hz, C-9), 27.71 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-6), 39.48 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-8), 42.26 (d,
^{2}J_{PC} 3.6 Hz, C-10), 46.43 (d,
^{2}J_{PC} 13.2 Hz, C-3a), 48.82 (d,
^{2}J_{PC} 3.0 Hz, C-11), 66.55 (d,
^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3), 122.78 (d,
^{3}J_{PC} 6.0 Hz, C-4), 125.16 (d,
^{4}J_{PC} 1.2 Hz, C-5), 127.11 (CHAr),
127.94 (CHAr), 128.33 (CHAr), 128. 39 (CHAr), 128.49 (CHAr), 128.51
(d, ^{3}J_{PC} 10.8 Hz, CHAr), 128.55, (d,
^{3}J_{PC} 9.0 Hz, CHAr), 128.58 (CHAr), 128.91 (CHAr),
131.56 (d, ^{4}J_{PC} 2.4 Hz, CHAr), 131.58 (d,
^{4}J_{PC} 1.8 Hz, CAr), 131.65 (d, ^{2}J_{PC}
10.8 Hz, CHAr), 131.75 (d, ^{2}J_{PC} 10.2 Hz, CHAr),
131.93 (d, ^{1}J_{PC} 129.2 Hz, CAr), 131.99 (d,
^{1}J_{PC} 129.2 Hz, CAr), 132.30 (d,
^{2}J_{PC} 9.0 Hz, CHAr), 132.40 (d,
^{2}J_{PC} 9.0 Hz, CHAr), 132.91 (d,
^{1}J_{PC} 120.2 Hz, CAr), 133.68 (d,
^{1}J_{PC} 133.4 Hz, CAr), 135.24 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 137.04 (d,
^{3}J_{PC} 3.6 Hz, C-23), 138.50 (d,
^{3}J_{PC} 8.4 Hz, C-19);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 28.66, 31.27.
Método
1
Sobre una disolución de 6 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 30 minutos a la misma temperatura. Posteriormente, se añade
metanol (2 mL) o
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(DTBMP) (8 equivalentes) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. La purificación de los compuestos generados
se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por
columna cromatográfica (SiO_{2}, SiO_{2} impregnada en Et_{3}N
al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes mezclas
de AcOEt/ McOH.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla V se resumen los ensayos de
ciclación realizados. Los ensayos se realizaron a concentraciones
comprendidas entre 8.4 y 10.0 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método
2
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 6 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 0.5-2.0 h a la misma temperatura.
Posteriormente, se añade una disolución de TBDMCSl (180 mg, 1.2 x
10^{-3} mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Finalmente
se añade metanol (2 mL) a -90°C y se mantiene la agitación durante
otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron
espectros de RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico,
bien por columna cromatográfica (silica gel, silica gel impregnada
en trietilamina al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente
diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
49:1; F. Empírica: C_{42}H_{42}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 1164, 1113; EM
(m/z): 669 (M+1); RMN-^{1}H:
1.03-1.18 (m, 4H, H-9),
2.45-2.64 (m, 4H, H-8), 2.84 (dddd,
1H, ^{3}J_{HH} 10.7 Hz, ^{3}J_{HH} 9.7 Hz,
^{3}J_{HH} 5.9 Hz, ^{3}J_{PH} 2.9 Hz,
H-3a), 3.04 (m, 1H, ^{3}J_{HH} 10.7 Hz,
^{3}J_{HH} 3.7 Hz, ^{4}J_{HH} 2.9 Hz,
^{2}J_{PH} 10.7 Hz, H-7a), 4.26 (d, 1H,
^{3}J_{HH} 9.7 Hz, H-3), 5.34 (ddddd, 1H,
^{3}J_{HH} 9.5 Hz, ^{3}J_{HH} 5.9 Hz,
^{4}J_{HH} 2.9 Hz, ^{4}J_{HH} 0.9 Hz,
^{4}J_{PH} 2.3 Hz, H-4),
5.92-6.01 (m, 2H, H-5,
H-7), 6.11 (ddddd, 1H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
^{3}J_{HH} 5.3 Hz, ^{4}J_{HH} 2.9 Hz,
^{4}J_{HH} 0.9 Hz, ^{4}J_{PH} 0.9 Hz,
H-6), 7.21-7.55 (m, 16H, ArH), 7.88
(ddd, 4H, ^{3}J_{HH} 7.7 Hz, ^{4}J_{HH} 1.7
Hz, ^{3}J_{PH} 12.3 Hz, H-11);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.84
(C-9), 33.77 (d, ^{1}J_{PC} 84.7 Hz,
C-7a), 41.85 (d, ^{2}J_{PC} 2.4 Hz,
C-8), 43.06 (C-3a), 67.32 (d,
^{2}J_{PC} 20.1 Hz, C-3), 119.51 (d,
^{2}J_{PC} 8.3 Hz, C-7), 123.50 (d,
^{3}J_{PC} 11.4 Hz, C-4), 124.40 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-5), 124.51 (d,
^{3}J_{PC} 10.2 Hz, C-6), 127.55
(C-15), 128.11-128.66 (3CHAr),
131.62, (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-11),
131.74 (d, ^{4}J_{PC} 2.4 Hz, C-13),
134.01 (d, ^{1}J_{PC} 126.2 Hz, C-10),
139.37 (d, ^{3}J_{PC} 10.2 Hz, C-14);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 49.48.
Purificación: Precipitación en éter dietílico;
F. Empírica: C_{42}H_{42}N_{2}O_{2}P_{2}; IR (KBr, \nu
cm^{-1}): 1195, 1115; EM (m/z): 669 (M+1);
RMN-^{1}H: 1.12 (m, 4H, H-9),
2.38-2.58 (m, 4H, H-8),
2.72-2.94 (m, 4H, H-6), 3.14 (m, 2H,
H-3a), 4.05 (d, 2H, ^{3}J_{HH} 9.5 Hz,
H-3), 5.50 (m, 2H, H-4), 5.74 (m,
2H, H-5), 6.66 (m, 2H, ^{3}J_{PH} 16.2
Hz, H-7), 7.26-7.39 (m, 10H, ArH),
7.46-7.53 (m, 6H, H-12,
H-13), 7.91 (m, 4H, ^{3}J_{PH} 12.8 Hz,
H-10); RMN-^{13}C\{^{1}H\}:
25.76 (C-9), 27.65 (d, ^{3}J_{PC} 12.6
Hz, C-6), 41.70 (d, ^{2}J_{PC} 2.4 Hz,
C-8), 46.25 (d, ^{2}J_{PC} 13.8 Hz,
C-3a), 66.72 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz,
C-3), 122.86 (d, ^{3}J_{PC} 6.0 Hz,
C-4), 125.03 (C-5), 127.83
(C-15), 128.26 (C-17), 128.46 (d,
^{3}J_{PC} 13.2 Hz, C-12), 128.80
(C-16), 131.57 (d, ^{4}J_{PC} 2.4 Hz,
C-13), 131.75 (d, ^{2}J_{PC} 10.8 Hz,
C-11), 133.32 (d, ^{1}J_{PC} 120.7 Hz,
C-7a), 133.85 (d, ^{1}J_{PC} 133.4 Hz,
C-10), 134.88 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-7), 138.65 (d, ^{3}J_{PC} 9.0 Hz, C-
14); RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 28.76.
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\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash sobre alúmina
neutra AcOEt/MeOH, 30:1. Mezcla 26:25, 52:48; F. Empírica:
C_{42}H_{42}N_{2}O_{2}P_{2}; Punto de fusión: Aceite
incoloro; EM (m/z): 669 (M+1); RMN-^{1}H:
1.14 (m, 4H, H-9), 2.37-2.57 (m, 4H,
H-8), 2.73-2.95 (m, 4H,
H-6), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.05 (d,
2H, ^{3}J_{HH} 9.3 Hz, H-3), 5.50 (m, 2H,
H-4), 5.75 (m, 2H, H-5), 6.66 (m,
2H, ^{3}J_{PH} 16.5 Hz, H-7),
7.25-7.40 (m, 10H, ArH), 7.47-7.52
(m, 6H, H-12, H-13), 7.88 (m, 4H,
^{3}J_{PH} 12.8 Hz, H-10);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 25.68
(C-9), 27.64 (d, ^{3}J_{PC} 12.0 Hz,
C-6), 41.91 (d, ^{2}J_{PC} 2.4 Hz,
C-8), 46.16 (d, ^{2}J_{PC} 13.8 Hz,
C-3a), 67.11 (d, ^{2}J_{PC} 12.0 Hz,
C-3), 122.83 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz,
C-4), 125.07 (d, ^{4}J_{PC} 1.2 Hz,
C-5), 127.84 (C-15), 128.26
(C-17), 128.44 (d, ^{3}J_{PC} 13.2 Hz,
C-12), 128.77 (C-16), 131.54 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-13), 131.65 (d,
^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-11), 133.33 (d,
^{1}J_{PC} 120.7 Hz, C-7a), 133.99 (d,
^{1}J_{PC} 134.0 Hz, C-10), 134.88 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 138.75 (d,
^{3}J_{PC} 9.0 Hz, C-14);
RMN-^{31}P\{^{1}H\}: 28.84.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 6 (2.99 x 10^{-4} mol)
en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10^{-3}
mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (1.15 mL, 1.3 M en
ciclohexano, 1.50 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja agitando
durante 2.0 h a la misma temperatura. Posteriormente, se añade una
disolución de benzaldehído (127 mg, 1.2 x 10^{-3} mol) en 1 mL de
THF y se agita durante 2 h. Finalmente se añade metanol (2 mL) a
-90°C y se mantiene la agitación durante otros 5 minutos.
Seguidamente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae
con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. Sobre
el crudo de reacción se midieron espectros de
RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico,
bien por columna cromatográfica (silica gel, silica gel impregnada
en trietilamina al 5% o alúmina neutra), utilizando como eluyente
diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
15:1; F. Empírica: C_{56}H_{54}N_{2}O_{4}P_{2}; Punto de
fusión: Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 3270, 1183, 1156; EM
(m/z): 881 (M+1); RMN-^{1}H: 1.14 (m, 4H,
H-9), 2.49 (m, 2H, ^{3}J_{PH} 14.1 Hz,
H-8), 3.00 (m, 2H, H-8'),
3.17-3.28 (m, 4H, H-3a,
H-6), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.30 (d,
2H, ^{3}J_{HH} 8.5 Hz, H-3), 5.25 (sa,
H-10), 5.53 (m, 2H, ^{3}J_{HH} 10.6 Hz,
H-5), 5.72 (dd, 2H, ^{3}J_{HH} 10.6 Hz,
^{4}J_{PH} 4.0 Hz, H-4), 6.34 (sa, 1H,
H-11, OH), 6.85 (m, 2H, ^{3}J_{PH} 17.3
Hz, H-7), 7.19-7.58 (m, 26H, ArH),
7.99 (ddd, 4H, ^{3}J_{HH} 7.6 Hz, ^{4}J_{HH}
1.8 Hz, ^{3}J_{PH} 12.9 Hz, H-13);
RMN-^{13}C\{^{1}H\}: 24.50
(C-9), 40.74 (C-8), 45.74 (d,
^{3}J_{PC} 12.0 Hz, C-6), 46.99 (d,
^{2}J_{PC} 14.4 Hz, C-3a), 65.82 (d,
^{2}J_{PC} 12.0 Hz, C-3), 74.31
(C-10), 124.37 (d, ^{3}J_{PC} 7.2 Hz,
C-4), 124.68 (C-5), 125.87
(C-21), 126.59 (C-23), 127.92
(C-22), 128.11-128.78 (CHAr), 131.88
(d, ^{4}J_{PC} 3.6 Hz, C-15), 131.92 (d,
^{2}J_{PC} 10.2 Hz, C-13), 133.02 (d,
^{1}J_{PC} 116.7 Hz, C-12), 133.78 (d,
^{1}J_{PC} 119.5 Hz, C-7a), 138.44 (d,
^{3}J_{PC} 8.4 Hz, C-16), 139.64 (d,
^{2}J_{PC} 8.4 Hz, C-7), 142.83
(C-20); RMN-^{31}P\{^{1}H\}:
28.67.
Sobre una disolución de la
trans-1,2-N,N'-dibencilciclohexilamina
(32) (Denmark et al, J. Org. Chem. 1991, 56, 5063), (8.30
mmol) en presencia de trietilamina (2.90 mL, 20.75 mmol) y en
tolueno (120 mL), se adiciona gota a gota a -80°C
clorodifenilfosfina (1,49 mL, 8.30 mmol). Se mantiene la agitación
durante 30 minutos. Seguidamente se destila a vacío el disolvente y
la trietilamina en exceso y se añaden 30 mL de THF. A continuación
se adiciona agua oxigenada al 30% v/v (0.85 mL, 8.30 mmol) a una
temperatura comprendida entre -20°C y 0°C. Se mantiene la agitación
durante 30 minutos. Tras completarse la oxidación, la mezcla de
reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (3 x
15 mL), se lava con NaOH 1N (2 x 15 mL) y con agua (1 x 15 mL). Los
extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtran y se concentran a vacío. Una posterior purificación mediante
precipitación en éter dietílico en frío proporciona la
difenilfosfinamida 33 como un sólido blanco; F. Empírica:
C_{32}H_{35}N_{2}OP; Punto de fusión: 94°C; IR (KBr, \nu
cm^{-1}): 3321, 1183, 1116; EM (m/z): 495 (M+1);
RMN-^{1}H (60°C): 0.79-1.08 (m,
3H), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.08 (m, 1H),
2.45 (dt, 1H, ^{3}J_{HH} 10.4, ^{3}J_{HH} 3.7
Hz, H-2), 2.97 (sa, 1H, NH, H-9),
3.17 (dc, 1H, ^{3}J_{HH} 10.4, ^{3}J_{HH} 3.7
Hz, ^{3}J_{PH} 3.7 Hz, H-1), 3.32 (d, 1H,
^{2}J_{HH} 13.4 Hz, H-11), 3.79 (d, 1H,
^{2}J_{HH} 13.4 Hz, H-11'), 4.10 (dd, 1H,
^{2}J_{HH} 15.8 Hz, ^{3}J_{PH} 11.2 Hz,
H-10), 4.17 (dd, 1H, ^{2}J_{HH} 15.8 Hz,
^{3}J_{PH} 11.0 Hz, H-10'), 7.17 (m, 3H,
ArH), 7.28 (m, 3H, ArH), 7.36-7.49 (m, 10H, ArH),
7.97 (m, 4H, H-13);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.40 (CH_{2}),
25.99 (CH_{2}), 32.28 (CH_{2}), 32.32 (CH_{2}), 47.34 (da,
^{2}J_{PC} 4.5 Hz, C-10), 50.44
(C-11), 57.91 (d, ^{3}J_{PC} 3.2 Hz,
C-2), 61.86 (d, ^{2}J_{PC} 2.8 Hz,
C-1), 126.52 (CHAr), 126.90 (CHAr), 128.10 (d,
^{3}J_{PC} 12.0 Hz, C-14), 128.11 (CHAr),
128.18 (d, ^{3}J_{PC} 13.0 Hz, C-14'),
128.20 (CHAr), 128.28 (CHAr), 131.33 (d, ^{4}J_{PC} 2.8
Hz, C-15), 131.40 (d, ^{4}J_{PC} 2.6 Hz,
C-15'), 132.55 (d, ^{1}J_{PC} 126.8 Hz,
C-12), 132.63 (d, ^{2}J_{PC} 9.3 Hz,
C-13), 132.69 (d, ^{2}J_{PC} 9.1 Hz,
C-13'), 132.72 (d, ^{1}J_{PC} 128.3 Hz,
C-12'), 139.92 (d, ^{3}J_{PC} 3.9 Hz,
C-16), 141.10 (C-10);
RMN-^{31}P\{^{1}H\} (60°C): 32.45.
Método
1
Sobre una disolución de 33 (2.99 x 10^{-4}
mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79 x
10^{-3} mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (0.81 mL,
1.3 M en C_{6}H_{12}, 1.05 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja
agitando durante 30 min a esa temperatura. Posteriormente, se añade
metanol a -90°C y se mantiene la agitación durante otros 30
minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. Sobre
el crudo de reacción se midieron espectros de
RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando
como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
Método
2
Sobre una disolución de 33 (2.99 x 10^{-4}
mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79 x
10^{-3} mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (0.81 mL,
1.3 M en C_{6}H_{12}, 1.05 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja
agitando durante 30 min a esa temperatura. Se adiciona una
disolución de TBDMSiCl (150 mg, 1.05 x 10^{-3} mol) en 1 mL de
THF y se agita durante 30 min. Posteriormente, se añade metanol a
-90°C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. La
mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de
etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el
crudo de reacción se midieron espectros de
RMN-^{1}H, ^{1}H\{^{31}P\} y
^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar la estereoselectividad
de los distintos procesos. La purificación de los compuestos
generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando
como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH,
20:1; F. Empírica: C_{32}H_{35}N_{2}OP; Punto de fusión:
Aceite; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 3429, 1114; EM (m/z): 495
(M+1); RMN-^{1}H (60°C): 0.72-1.18
(m, 3H), 1.48-2.08 (m, 6H),
2.67-2.94 (m, 5H, H-6,
H-8, H-13, H-15),
2.77 (cc, 1H, ^{3}J_{HH} 9.6 Hz, ^{4,5}J_{HH}
2.5 Hz, H-3a), 3.54 (da, 1H, ^{2}J_{HH}
13.8 Hz, H-15'), 4.34 (d, 1H, ^{3}J_{HH}
9.6 Hz, H-3), 5.51 (m, 1H, H-4),
5.78 (m, 1H, H-5), 6.63 (m, 1H,
^{3}J_{PH} 16.5 Hz, H-7), 7.12 (da, 2H,
^{3}J_{HH} 7.1 Hz, H-25),
7.18-7.28 (m, 3H, H-26,
H-27), 7.34-7.41 (m, 8H, ArH), 8.00
(ddd, 2H, ^{3}J_{HH} 7.8 Hz, ^{4}J_{HH} 1.6
Hz, ^{3}J_{PH} 12.9 Hz, H-17);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.17 (CH_{2}),
25.72 (CH_{2}), 27.45 (d, ^{3}J_{PC} 12.6 Hz,
C-6), 30.84 (CH_{2}), 32.15 (CH_{2}), 45.64 (d,
^{2}J_{PC} 14.4 Hz, C-3a), 48.92
(C-15), 56.78 (C-13), 59.86
(C-8), 66.78 (d, ^{2}J_{PC} 10.8 Hz,
C-3), 122.97 (d, ^{3}J_{PC} 6.5 Hz,
C-4), 124.88 (C-5),
125.30-131.27 (CHAr), 133.78 (d,
^{1}J_{PC} 118.9 Hz, C-7a), 133.87 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-7), 135.64 (d,
^{1}J_{PC} 131.6 Hz, C-16), 140.74 (d,
^{3}J_{PC} 7.8 Hz, C-20), 141.70
(C-24); RMN-^{31}P\{^{1}H\}
(60°C): 27.97.
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\vskip1.000000\baselineskip
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F.
Empírica: C_{32}H_{35}N_{2}OP; Punto de fusión: Aceite
incoloro; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 3431, 1195, 1113; EM
(m/z): 495 (M+1); RMN-^{1}H (60°C):
0.76-1.89 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2.75 (dt, 1H,
^{3}J_{HH} 10.3 Hz, ^{3}J_{HH} 4.2 Hz, H8),
2.84-3.14 (m, 4H, H-3a,
H-7a, H-13, H-15),
3.63 (da, 1H, ^{2}J_{HH} 13.6 Hz, H-15'),
4.60 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 8.8 Hz, H-3),
5.39 (m, 1H, H-4), 6.01-6.16 (m, 3H,
H-5, H-6, H-7), 7.17
(m, 2H, ArH), 7.23-7.40 (m, 16 H, ArH), 8.03 (m,
2H, ^{3}J_{PH} 12.9 Hz, H-17);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.19 (CH_{2}),
25.71 (CH_{2}), 31.05 (ma, CH_{2}), 32.30 (CH_{2}), 38.59 (d,
1H, ^{1}J_{PC} 83.7 Hz, C-7a), 42.56
(C-3a), 49.25 (C-15), 56.95
(C-13), 59.48 (C-8), 67.02 (d,
^{2}J_{PC} 20.4 Hz, C-3), 119.72 (d,
^{2}J_{PC} 8.1 Hz, C-7), 123.78 (d,
^{3}J_{PC} 12.0 Hz, C-4), 124.34 (d,
^{3}J_{PC} 5.5 Hz, C-6), 124.43 (d,
^{4}J_{PC} 1.2 Hz, C-5),
126.08-128.61 (7CHAr), 131.16 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-17), 131.39 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-19), 135.76 (d,
^{1}J_{PC} 124.8 Hz, C-16), 141.58
(C-24), 141.62 (d, ^{3}J_{PC} 14.3 Hz,
C-20); RMN-^{31}P\{^{1}H\}
(60°C): 49.06.
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\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 33 (2.99 x 10^{-4}
mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79 x
10^{-3} mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (0.8 mL,
1.3 M en C_{6}H_{12}, 1.05 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja
agitando durante 0.5 h a esa temperatura. Posteriormente, se añade
bromuro de bencilo (132 mg, 1.05 x 10^{-3} mol) a -90°C y se
mantiene la agitación a -90°C durante 2 horas más. La mezcla de
reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x
15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se
midieron espectros de RMN-^{1}H,
^{1}H\{^{31}P\} y ^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar
la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de
los compuestos generados se realizó mediante columna cromatográfica
utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/MeOH o
AcOEt/hexano.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F.
Empírica: C_{39}H_{41}N_{2}OP; Punto de fusión: Aceite
blanco; IR (KBr, \nu cm^{-1}): 3440, 1200, 1114; EM
(m/z): 585 (M+1); RMN-^{1}H (60°C):
0.77-1.85 (m, 8H), 2.07 (ma, 1H),
2.67-2.96 (m, 6H, H-3a,
H-8, H-13, H-18,
H-20), 3.29 (m, 1H, H-6), 3.55 (da,
1H, ^{2}J_{HH} 13.8 Hz, H-20'), 4.25 (d,
1H, ^{3}J_{HH} 9.7 Hz, H-3), 5.52 (dddd,
1H, ^{3}J_{HH} 9.9 Hz, ^{3}J_{HH} 2.2 Hz,
^{4}J_{HH} 1.1 Hz, ^{4}J_{PH} 3.5 Hz,
H-4), 5.77 (ddt, 1H, ^{3}J_{HH} 9.9 Hz,
^{3}J_{HH} 2.6 Hz, ^{4}J_{HH} 1.5 Hz,
^{5}J_{PH} 1.5 Hz, H-5), 6.63 (dddd, 1H,
^{3}J_{HH} 4.6 Hz, ^{4}J_{HH} 3.0 Hz,
^{5}J_{HH} 1.5 Hz, ^{3}J_{PH} 16.4 Hz,
H-7), 6.95 (m, 2H, H-10),
7.11-7.35 (m, 13H, ArH), 7.37-7.50
(m, 3H, H-23, H-24), 7.89 (m, 2H,
^{3}J_{PH} 12.9 Hz; H-22);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.19 (CH_{2}),
25.73 (CH_{2}), 29.51 (CH_{2}), 32.17 (CH_{2}), 39.20 (d,
^{3}J_{PC} 12.1 Hz, C-6), 41.05 (d,
^{4}J_{PC} 2.0 Hz, C-8), 45.95 (d,
^{2}J_{PC} 14.9 Hz, C-3a), 48.90
(C-20), 56.73 (C-18), 59.82
(C-13), 66.58 (d, ^{2}J_{PC} 11.2 Hz,
C-3), 123.99 (d, ^{3}J_{PC} 6.6 Hz,
C-4), 125.91 (CHAr), 126.02 (CHAr),
127.63-128.46 (7CHAr), 129.28 (C-5,
C-10), 131.15 (d, ^{4}J_{PC} 3.2 Hz,
C-24), 131.20 (d, ^{2}J_{PC} 10.6 Hz,
C-22), 134.56 (d, ^{1}J_{PC} 118.5 Hz,
C-7a), 135.63 (d, ^{1}J_{PC} 131.8 Hz,
C-21), 137.47 (d, ^{2}J_{PC} 8.9 Hz,
C-7), 138.02 (C-9), 140.80 (d,
^{3}J_{PC} 9.2 Hz, C-25), 141.76
(C-29); RMN-^{31}P\{^{1}H\}
(60°C): 28.87.
Sobre una disolución de 33 (2.99 x 10^{-4}
mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79 x
10^{-3} mol) se adiciona una disolución de LiBu^{s} (0.8 mL,
1.3 M en C_{6}H_{12}, 1.05 x 10^{-3} mol) a -90°C y se deja
agitando durante 0.5 h a esa temperatura. Posteriormente, se añade
una disolución de benzaldehido (110 mg, 1.05 x 10^{-3} mol) en 1
mL de THF a -90°C y se mantiene la agitación a -90°C durante 2
horas más. La mezcla de reacción se trata con MeOH a -90°C durante
5 min y se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x
15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se
midieron espectros de RMN-^{1}H,
^{1}H\{^{31}P\} y ^{31}P\{^{1}H\} con el fin de determinar
la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación
de los compuestos generados se realizó mediante columna
cromatográfica utilizando como eluyente diferentes mezclas de
AcOEt/MeOH o AcOEt/hexano.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F.
Empírica: C_{39}H_{41}N_{2}O_{2}P; Punto de fusión: Aceite
blanco; EM (m/z): 601 (M+1); RMN-^{1}H
(60°C): 0.72-2.06 (m, 8H), 2.63-2.77
(m, 4H, H-14, H-19,
H-20, H-21),
3.20-3.52 (m, 2H, H-3a,
H-6), 3.50 (da, 1H, ^{2}J_{HH} 11.9 Hz,
H-21'), 4.16 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.4 Hz,
H-3), 4.91 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 4.6 Hz,
H-8), 5.56 (m, 1H, H-4), 5.84 (da,
1H, ^{3}J_{HH} 10.1 Hz, H-5), 6.58 (m,
1H, ^{3}J_{PH} 16.8 Hz, H-7), 7.11 (da,
2H, ^{3}J_{HH} 7.0 Hz, H-31),
7.17-7.45 (m, 16H, ArH), 7.95 (m, 2H,
^{3}J_{PH} 12.9 Hz; H-23);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.10 (CH_{2}),
25.64 (CH_{2}), 29.52 (CH_{2}), 32.02 (CH_{2}), 44.79 (d,
^{2}J_{PC} 12.5 Hz, C-3a), 46.66 (d,
^{3}J_{PC} 14.4 Hz, C-6), 56.53
(C-19), 59.88 (C-14), 66.52 (ma,
C-3), 75.47 (C-8), 123.95 (d,
^{3}J_{PC} 7.2 Hz, C-4), 125.88
(C-5), 126.06-128.54 (CHAr), 131.28
(d, ^{2}J_{PC} 10.3 Hz, C-23), 131.40
(d, ^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-25),
132.56-135.61 (C-7a,
C-22), 136.02 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-7), 140.45 (d, ^{3}J_{PC} 7.8 Hz,
C-26), 141.56 (C-30), 142.18
(C-10). RMN-^{31}P\{^{1}H\}
(60°C): 27.70.
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F.
Empírica: C_{39}H_{41}N_{2}O_{2}P; Punto de fusión: Aceite
blanco; EM (m/z): 601 (M+1); RMN-^{1}H
(60°C): 0.72-2.06 (m, 8H),
2.63-2.77 (m, 4H, H-14,
H-19, H-20, H-21),
3.20-3.52 (m, 2H, H-3a,
H-6), 3.50 (da, 1H, ^{2}J_{HH} 11.9 Hz,
H-21'), 4.16 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 9.4 Hz,
H-3), 4.77 (d, 1H, ^{3}J_{HH} 6.6 Hz,
H-8), 5.51-5.61 (m, 2H,
H-4, H-5), 6.83 (m, 1H,
^{3}J_{PH} 16.6 Hz, H-7), 7.11 (da, 2H,
^{3}J_{HH} 7.0 Hz, H-31),
7.17-7.45 (m, 16H, ArH), 7.95 (m, 2H,
^{3}J_{PH} 12.9 Hz; H-23);
RMN-^{13}C\{^{1}H\} (60°C): 24.10 (CH_{2}),
25.64 (CH_{2}), 29.52 (CH_{2}), 32.02 (CH_{2}), 44.84 (d,
^{2}J_{PC} 11.7 Hz, C-3a), 46.66 (d,
^{3}J_{PC} 14.4 Hz, C-6), 56.70
(C-19), 59.88 (C-14), 66.52 (ma,
C-3), 76.14 (C-8), 124.28 (d,
^{3}J_{PC} 6.6 Hz, C-4),
126.06-128.54 (CHAr), 131.30 (d,
^{2}J_{PC} 10.7 Hz, C-23), 131.40 (d,
^{4}J_{PC} 3.0 Hz, C-25),
132.56-135.61 (C-7a,
C-22), 135.16 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-7), 140.76 (d, ^{3}J_{PC} 9.0 Hz,
C-26), 141.65 (C-30), 142.48
(C-10); RMN-^{31}P\{^{1}H\}
(60°C): 27.70.
rac-42 se preparó a partir
de rac-41 utilizando el procedimiento descrito para la
síntesis de (R,R)-42 (Shi and Sui, Tetrahedron
Asymmetry 1999, 10,
3319).
En un schlenk convenientemente secado y evacuado
se introducen 8.0 g de rac-42 (15.56 mmol) y se trata a
temperatura ambiente con NaH (4.98 g, 124.46 mmol) en THF durante
30 minutos. La adición de bromuro de bencilo (3.78 mL, 31.12 mmol)
a la misma temperatura y posterior reflujo de la disolución durante
2 horas, permite obtener la difosfinamida 43. Rend 87%. P.F.
146-147°C. ^{1}H-RMN: (CDCl_{3},
20°C) 0.72 (bs, 2H, H-3), 0.99 (bs, 2H,
H-2), 1.28 (bs, 2H, H-3'), 1.90 (bs,
2H, H-2'), 3.94 (bs, 2H, H-6), 4.19
(d, 2H, ^{3}J_{PH} 16.6, H-1), 4.25 (d,
2H, ^{3}J_{PH} 15.4 Hz, H-1), 4.51 (bs,
2H, H-6), 7.66-6.93 (m, 22H, ArH),
7.97 (m, 4H, H-8), 8.09 (m, 4H,
H-8). (DMSO-d_{6}, 100°C) 0.62 (m, 2H,
H-3), 1.03 (m, 2H, H-2), 1.24 (m,
2H, H-3'), 1.82 (m, 2H, H-2'), 3.88
(m, 2H, H-1), 4.20 (dd, 2H, ^{3}J_{PH}
15.9 Hz, ^{2}J_{HH} 16.1 Hz, H-6), 4.42
(dd, 2H, ^{3}J_{PH} 10.3, JHH 16.1 Hz,
H-6'), 7.69-6.91 (m, 22H, ArH), 7.95
(m, 4H, H-8), 8.05 (m, 4H, H-8).
^{13}C-RMN: (CDCl_{3}, 20°C) 25.53
(C-3), 35.87 (C-2), 47.81
(C-6), 56.83 (C-1), 126.93
(C-14), 127.85 (C-12), 128.40 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-9), 128.49 (d,
^{3}J_{PC} 12.6 Hz, C-9), 129.45
(C-13), 131.46 (d, ^{4}J_{PC} 1.8 Hz,
C-10), 131.87 (d, ^{4}J_{PC} 1.8 Hz,
C-10), 132.56 (d, ^{2}J_{PC} 9.6 Hz,
C-8), 133.24 (d, ^{2}J_{PC} 9.0 Hz,
C-8), 139.74 (C-11).
(DMSO-d_{6}, 100°C) 25.67 (C-3), 35.84
(C-2), 48.63 (C-6), 58.22
(C-1), 127.26 (C-14), 128.03
(C-12), 128.69 (d, ^{3}J_{PC} 12.0 Hz,
C-9), 128.89 (d, ^{3}J_{PC} 12.0 Hz,
C-9), 129.31 (C-13), 131.83 (d,
^{4}J_{PC} 2.4 Hz, C-10), 132.21 (d,
^{4}J_{PC} 2.4 Hz, C-10), 132.64 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-8), 133.05 (d,
^{2}J_{PC} 9.6 Hz, C-8), 133.35 (d,
^{1}J_{PC} 124.9 Hz, C-7), 134.15 (d,
^{1}J_{PC} 124.4 Hz, C-7), 140.09
(C-11). ^{31}P-RMN: (CDCl_{3},
20°C) 31.49. (DMSO-d_{6}, 100°C) 29.69).
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el
crecimiento de un cultivo de células tumorales in vitro por
medio de una exposición continuada de las células al agente
ensayado.
\vskip1.000000\baselineskip
Líneas
celulares
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha adaptado un ensayo colorímetrico que
emplea la reacción de sulforodamina B (SRB) para la medida
cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular [siguiendo la
técnica descrita por Philip Skehan et al. (1990), New
colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening,
J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112].
Este ensayo emplea microplacas de cultivo de 96
pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La
mayoría de las líneas celulares han sido obtenidas de la American
Type Culture Collection (ATCC) y derivan de diferentes tipos de
cánceres humanos.
Se mantiene a las células en RPMI 1640 10% FBS,
suplementado con 0.1 g/L de penicilina y 0.1 g/L de sulfato de
estreptomicina y se incuban a 37°C, 5% CO_{2} y 98% humedad. Para
los experimentos se recogen las células de cultivos subconfluentes
utilizando tripsina y se resuspenden en medio recién elaborado
antes de introducirlas en las
placas.
placas.
\newpage
Se siembran las células en placas de 96
pocillos, con 5 x 10^{3} células por pocillo en alícuotas de 195
\muL de medio, y se las permite anclarse a la superficie de la
placa durante 18 h en un medio libre del compuesto testado.
Posteriormente se añaden las muestras disueltas en 5 \muL de
DMSO:EtOH:PBS (0.5:0.5:99) a concentraciones entre 10 a 10^{-8}
\mug/mL. Tras 48 h de exposición, se mide el efecto antitumoral
por el método SRB: se fijan las células añadiendo 50 \muL de una
disolución fría al 50% (peso/vol) de ácido tricloroacético y se
incuban a 4°C durante 60 min. Se lavan las placas con agua
desionizada y se secan. Se añade 100 \muL de disolución SRB (0.4%
peso/vol en ácido acético al 1%) a cada pocillo y se incuba durante
10 min a termperatura ambiente. Se elimina el SRB no ligado
mediante un lavado con ácido acético al 1%. Se secan las placas con
aire y se solubilizan los cultivos utilizando tampón Tris. Se leen
las densidades ópticas con un lector de placas espectrofotomético a
una única longitud de onda de 490 nm.
Se calculan los valores medios +/- la desviación
estándar de los datos obtenidos por triplicado. Se puede calcular
algunos parámetros de respuesta celular: GI = inhibición de
crecimiento, TGI = inhibición total de crecimiento (efecto
citostático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico).
En la tabla VI se proporcionan datos sobre la
actividad biológica en este ensayo de los compuestos de la
invención.
invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ensayo es evaluar in
vitro la actividad citostática (habilidad de retrasar o parar
el crecimiento de la célula tumoral) o citotóxica (habilidad de
matar las células tumorales) en las muestras ensayadas.
\newpage
Líneas
celulares
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adapta un ensayo de tipo colorimétrico usando
sulforodamina B (SBR) como reactivo colorimétrico para la medición
del crecimiento y viabilidad celular (siguiendo la técnica descrita
por Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82,
1107-1112).
Este ensayo emplea microplacas de cultivo de
células de 96 pocillos SBS estándar (Faircloth et al.
Methods in Cell Science, 1988, 11(4),
201-205; Mosmann et al. Journal of.
Immunological Methods, 1983, 65(1-2),
55-63). Todas las líneas celulares empleadas en este
estudio, derivadas de diferentes tipos de cáncer humano, fueron
obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo (American Type
Culture Collection (ATCC)).
El medio de cultivo celular empleado fue DMEM
(Dulbecco's Modified Eagle Medium), suplementado con 10% de FBS
(suero bovino fetal), 2 mL de L-glutamina, 100 U/mL
de penicilina y 100 U/mL de streptomicina a 37°C, 5% de CO_{2} y
98% de humedad. Para los experimentos las células se recogen desde
cultivos subconfluentes mediante tripsinización y se resuspenden en
medio recién elaborado antes de contar y plaquear.
Las células se siembran en placas microtiter de
96 pocillos con 5 x 10^{3} células por pocillo en alícuotas de
150 \muL, y se permite su adhesión a la superficie durante 18
horas en medio libre del compuesto ensayado. Se fija una placa
control (no tratado) por cada línea celular (como se describe
posteriormente) y se usa como valor de referencia para tiempo cero.
Posteriormente, las muestras test son añadidas a los cultivos en
soluciones decimoseriadas, en alícuotas de 50 pL, en rangos desde
10 a 0.00262 \mug/mL. Tras 48 horas de exposición, el efecto
antitumoral se estima mediante el método SRB: brevemente, las
células se lavan por duplicado con PBS, se fijan durante 15 min en
solución de glutaraldehido al 1%, se enjuagan por duplicado en PBS,
y se tiñen en solución SRB al 0.4% durante 30 min a temperatura
ambiente. Las células son enjuagadas a diferentes tiempos con ácido
acético al 1% y se secan al aire. El SRB se extrae en solución
trizma base 10 mM y la absorbancia se mide en un lector
espectrofotométrico automático a 490 nm. La supervivencia celular
se expresa como porcentaje del crecimiento celular control. El
efecto final de la muestra testada se estima aplicando el algoritmo
NCI (Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34,
91-104).
91-104).
Usando la media +/- la desviación
estándar por triplicado de los cultivos se genera automáticamente
una curva dosis-respuesta usando análisis de
regresión no lineal. Se calculan tres parámetros de referencia
(algoritmo NCI) mediante interpolación automática: GI_{50} =
concentración que produce una inhibición del crecimiento del 50%;
TGI = inhibición de crecimiento total (efecto citostático) y
LC_{50} = concentración que produce un 50% de muerte celular neta
(efecto citotóxico).
En la tabla VII se proporcionan datos sobre la
actividad biológica en este ensayo de los compuestos de la
inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Un compuesto de acuerdo a la fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} y R^{2} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{6}-C_{18} arilo
opcionalmente sustituido y C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido;
A es un grupo C_{1}-C_{12}
alquileno no sustituido;
R^{3} y R^{5} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{1}-C_{12} alquilo
opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo
opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12}
alquinilo opcionalmente sustituido, C_{7}-C_{30}
arilalquilo opcionalmente sustituido,
C_{8}-C_{30} arilalquenilo opcionamente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido;
R^{4} es un grupo seleccionado entre hidrógeno
y un radical de fórmula (II)
R^{6} y R^{7} son grupos independientemente
seleccionados entre C_{6}-C_{18} arilo
opcionalmente sustituido y C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{1} y R^{3} y/o R^{5} y R^{6} pueden
formar, junto a los átomos de P y N adyacentes, un heterociclo de
acuerdo a la fórmula (III) o (IV), respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y Y^{4} son grupos
independientemente seleccionados entre NR^{12} y
CR^{13}R^{14};
Y^{1} y Y^{2}, Y^{2} y Y^{3} y/o Y^{3}
y Y^{4} pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
condensado adicional;
cada línea de puntos representa la presencia
opcional de un enlace adicional;
R^{8} y R^{9} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, NO_{2}, CN, C(=O)R^{a},
CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
(C=NR^{a})OR^{b}, (C=NR^{a})R^{b},
(C=NR^{a})NR^{a}R^{b}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente sustituido,
C_{7}-C_{30} arilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{3}-C_{18} heterociclo
opcionalmente sustituido, C_{4}-C_{30}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido y C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido;
R^{10} y R^{11} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, OR^{a},
OC(=O)R^{a}, SR^{a}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b},
NHR^{a}, N(R^{a}R^{b}), NR^{a}(OR^{b}),
NHCOR^{a}, N(COR^{a})(COR^{b}), NHCO_{2}R^{a},
NHC(=O)NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}R^{a}, CN, halógeno,
C(=O)R^{a}, CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo opcionalmente
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente
sustituido, C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente
sustituido, C_{7}-C_{30} arilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{8}-C_{30}
arilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} heterociclo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de
que R^{11} estará ausente si el carbono al que está unido forma
parte de un doble enlace;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, OR^{a},
OC(=O)R^{a}, SR^{a}, (S=O)R^{a},
SO_{2}R^{a}, SO_{3}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, NO_{2},
NHR^{a}, N(R^{a}R^{b}), NR^{a}(OR^{b}),
NHCOR^{a}, N(COR^{a})(COR^{b}), NHCO_{2}R^{a},
NHC(=O)NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}R^{a},
NH(C=NH)NH_{2}, CN, halógeno, C(=O)R^{a},
CO_{2}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1}-C_{12} alquilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo opcionalmente
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente
sustituido, C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente
sustituido, C_{7}-C_{30} arilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{8}-C_{30}
arilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} heterociclo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido, C_{5}-C_{30}
cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{18} cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo
opcionalmente sustituido y C_{5}-C_{30}
cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición
de que uno o varios de estos grupos están ausentes si el grupo Y al
que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo
carbocíclico o heterocíclico condensado adicional;
R^{a} y R^{b} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, C_{1}-C_{12}
alquilo opcionalmente sustituido, C_{2}-C_{12}
alquenilo opcionalmente sustituido,
C_{2}-C_{12} alquinilo opcionalmente sustituido,
C_{6}-C_{18} arilo opcionalmente sustituido,
C_{7}-C_{30} arilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{8}-C_{30} arilalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
heterociclo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{5}-C_{30} heterocicloalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
cicloalquilo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} cicloalquilalquilo opcionalmente
sustituido, C_{5}-C_{30} cicloalquilalquenilo
opcionalmente sustituido, C_{3}-C_{18}
cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
C_{4}-C_{30} cicloalquenilalquilo opcionalmente
sustituido y C_{5}-C_{30} cicloalquenilalquenilo
opcionalmente sustituido; o
una sal farmaceúticamente aceptable, derivado,
profármaco o estereoisómero del mismo;
con la excepción de los compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{4} es un radical de fórmula (II).
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{6} y R^{7} son grupos C_{6}-C_{18}
arilo sustituidos o no sustituidos.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3 en el que R^{6} y R^{7} son grupos
fenilo sustituidos o no sustituidos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{4} es hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en los que R^{1} y R^{2} son grupos
C_{6}-C_{18} arilo sustituidos o no
sustituidos.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el
que R^{1} y R^{2} son grupos fenilo sustituidos o no
sustituidos.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 5 en el que los grupos R^{1} y R^{3}
y/o R^{5} y R^{6} forman, junto a los átomos de P y N
adyacentes, un heterociclo de acuerdo a las fórmulas (III) o (IV),
respectivamente.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el
que los heterociclos de fórmulas (III) y (IV) presentan dos dobles
enlaces dando lugar a heterociclos de fórmula (V) a (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 ó 9 en el que los grupos Y^{1}, Y^{2},
Y^{3} e Y^{4} son grupos CR^{13}R^{14} donde R^{13} y
R^{14} son hidrógeno o al menos uno de ellos está ausente si el
átomo de carbono al que están unidos forma parte de un doble enlace
o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado
adicional.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10 en el que el grupo R^{10} es
hidrógeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11 en el que R^{11} es hidrógeno o está
ausente cuando el átomo de carbono al que está unido forma parte de
un doble enlace.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{3} y R^{5}
son grupos seleccionados entre C_{1}-C_{12}
alquilo sustituido o no sustituido, C_{7}-C_{30}
arilalquilo sustituido o no sustituido y
C_{4}-C_{30} heterocicloalquilo sustituido o no
sustituido.
14. Un compuesto según la reivindicación 13 en
el que R^{3} y R^{5} son grupos
C_{8}-C_{14} arilalquilo sustituido o no
sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14 en
el que R^{3} y R^{5} son grupos fenilalquilo sustituidos o no
sustituidos.
16. Un compuesto según la reivindicación 15 en
el que R^{3} y R^{5} son grupos bencilo sustituidos o no
sustituidos.
17. Un compuesto según las reivindicaciones 8 a
12 en el que R^{8} y R^{9} son grupos seleccionados entre
hidrógeno y fenilo sustituido o no sustituido.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, incluyendo los compuestos A a L, o una sal
farmaceúticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un
estereoisómero del mismo, para uso como medicamento.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17,
incluyendo los compuestos A a L, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del
mismo, en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
20. Un compuesto según la reivindicación 18 para
uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, incluyendo los compuestos A a L, o una
sal farmaceúticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un
estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento.
22. Uso de un compuesto según la reivindicación
21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del
cáncer.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200601793A ES2288795B1 (es) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Compuestos antitumorales. |
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| ES200601793A ES2288795B1 (es) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Compuestos antitumorales. |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2004256470A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Japan Science & Technology Agency | Ｎ，ｎ’−ビスホスホノアルカンジアミン化合物、及びその製造方法、並びにその用途 |
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2006
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- 2007-07-03 WO PCT/ES2007/000398 patent/WO2008003809A1/es not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004256470A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Japan Science & Technology Agency | Ｎ，ｎ’−ビスホスホノアルカンジアミン化合物、及びその製造方法、並びにその用途 |
Non-Patent Citations (7)
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|---|
| [recuperado el 05.11.2007] Recuperado de WPI-EPOQUE Database & JP 2004256470 A (JAPAN SCIENCE & TECHNOLOGY AGENCY; NATIONAL INSTITUTE OF ADVANCED INDUSTRIAL & TECHNOLOGY) INDUSTRIAL & TECHNOLOGY) 16.09.2004 (resumen; figura) * |
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