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ES2281136T3 - Uso de 9a-azalidos como agentes antimicrobiales veterinarios. - Google Patents

Uso de 9a-azalidos como agentes antimicrobiales veterinarios. Download PDF

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ES2281136T3
ES2281136T3 ES98945912T ES98945912T ES2281136T3 ES 2281136 T3 ES2281136 T3 ES 2281136T3 ES 98945912 T ES98945912 T ES 98945912T ES 98945912 T ES98945912 T ES 98945912T ES 2281136 T3 ES2281136 T3 ES 2281136T3
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ES
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respiratory
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ES98945912T
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Helmut Kropp
Daniel O. Farrington
Jeffrey N. Clark
Ronald W. Ratcliffe
Robert D. Wilkening
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Merial Ltd
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Merial Ltd
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Abstract

Utilización de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una 9a-azalida para la preparación de una medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana respiratoria bovina o procina causada por Actinobacillus spp., Haemophilus somnus, o Mycoplasma spp., o una infección entérica causada por Treponema hyodysenteriae en un animal de ganado, en la que la 9a-azalida presenta la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo metálico farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que dicho metal se selecciona de entre el grupo que consiste en cobre, cinc, cobalto, níquel y cadmio; en la que: R1 es: hidrógeno; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, ciano, alcoxicarbonilo C1-3, halógeno, amino, alquilamino C1-3, o di(alquilo C1-3)amino; o alilo; o propargilo; y

Description

Uso de 9a-azalidos como agentes antimicrobiales veterinarios.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de 9a-azalidas para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas respiratorias o entéricas en animales de ganado.
Antecedentes de la invención
La morbilidad y mortalidad asociadas a las infecciones bacterianas respiratorias y entéricas en el ganado representan una pérdida económica importante para la industria de la cría animal. En el ganado, especialmente en los animales más jóvenes, el estrés como resultado del destete, transporte, deshidratación, alteración o privación de la dieta, pueden causar que los animales se vuelvan altamente susceptibles a la infección bacteriana respiratoria, especialmente si los animales se albergan en recintos masificados o mal ventilados. Los patógenos bacterianos causativos principales de las infecciones respiratorias bovinas son Pasteurella heamolytica, P. multocida, Haemophilus somnus y Mycoplasma spp. En cerdos, las infecciones respiratorias causadas por Pasteurella multocida o Actinobacillus pleurophneumoniae y Mycoplasma spp. se asocian a pérdidas considerables en algunas piaras. Los organismos causativos más comunes de enfermedades entéricas en el ganado y en cerdos son Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae y Salmonella
spp.
Entre los productos antimicrobianos terapéuticos actuales contra las infecciones respiratorias y entéricas en el ganado se incluye un grupo diverso de productos más antiguos que resultan eficaces contra un amplio espectro de agentes infecciosos, más notablemente entre este grupo se encuentran las tetraciclinas; y un grupo de productos introducidos recientemente indicados principalmente para el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina, tal como las quinolonas (danofloxacina, enrofloxacina), cefalosporinas (cefquinoma, ceftiofur), macrólido (tilmicosina) y florfenicol. En el campo se han desarrollado resistencias a los agentes antimicrobianos más antiguos. Aunque la resistencia a los productos más nuevos todavía no resulta problemática, es conocido que la utilización excesiva favorece el surgimiento de resistencias con el tiempo, aunque el incremento del número de familias de fármacos, y de esta manera el incremento de los mecanismos de acción, que se utilizan puede reducir la probabilidad de que se desarrollen resistencias frente a cualquier compuesto individual. De esta manera, existe una necesidad continua de que se descubran compuestos antimicrobianos que resultan adecuados para la utilización en medicina veterinaria; preferentemente, estos compuestos pertenecerán a un quimotipo diferente de los agentes antimicrobianos utilizados actualmente en medicina animal o humana. Entre otras características deseables de un nuevo producto antimicrobiano para la utilización veterinaria se incluyen una potencia elevada contra los organismos diana, una concentración elevada en el tejido diana, y una vida media en el tejido prolongada.
Las 9a-azalidas son antibióticos caracterizados por un anillo lactona de 15 elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Las 9a-azalidas se dan a conocer en, por ejemplo, las patentes US nº 4.328.334, nº 4.517.359, nº 4.474.768, nº 4.464.527, nº 4.526.889, nº 4.465.674, nº 4.492.688, nº 4.512.982, nº 4.518.590, solicitudes de patente europea nº 136.831, nº 259.789, nº 316.128, nº 467.331, nº 606.062 y nº 657.464.
Las patentes US nº 4.474.768, nº 4.464.527 y nº 4.526.889 dan a conocer azitromicina, homólogos N-etilo y N-propilo de la azitromicina, y 4''-epiazitromicina, respectivamente, que está descrito que resultan activados contra Pasteurella multocida in vitro; sin embargo, las patentes también describen que, con referencia a los compuestos dados a conocer en las mismas, su actividad in vitro es más limitada con respecto a organismos susceptibles. Al mejor saber del solicitante, las 9a-azalidas conocidas no se ha descrito que resulten clínicamente útiles en el tratamiento y en la prevención de las infecciones respiratorias o entéricas bovinas o porcinas.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una 9a-azalida para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana respiratoria bovina o porcina causada por Actinobacillus spp., Haemophilus somnus, o Mycoplasma spp, o una infección entérica causada por Treponema hyodysenteriae en un animal del ganado, en la que la 9a-azalida presenta la fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo metálico farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que dicho metal se selecciona de entre el grupo que consiste en cobre, cinc, cobalto, níquel y cadmio;
en la que:
R^{1} es:
hidrógeno;
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-3}, ciano,
alcoxicarbonilo C_{1-3}, halógeno, amino, alquilamino C_{1-3}, o di(alquil C_{1-3})amino; o alilo; o
propargilo; y
uno de entre R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es hidroxi, o NH_{2}.
En una realización preferente, la 9a-azalida se selecciona de entre azitromicina, 4''-epi-azitromicina, 4''-desoxi-4''-aminoazitromicina, y 4''-epi-4''-desoxi-4''-aminoazitromicina.
En otra realización preferente, la utilización es para el tratamiento.
En todavía otra realización preferente, la utilización es para la prevención.
En todavía otra realización preferente, dicha infección bacteriana es una infección respiratoria bovina o porcina.
En una realización particularmente preferente, Actinobacillus sp. Es Actinobacillus pleuropneumoniae.
En todavía otra realización preferente, dicha infección bacteriana es una infección bacteriana bovina o porcina.
En otra realización preferente, las infecciones son bovinas.
En todavía otra realización preferente, las infecciones son porcinas.
En otra realización preferente, el medicamento es para la administración parenteral.
En una realización particularmente preferente, el intervalo de dosis es de entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg.
En otra realización particularmente preferente, el intervalo de dosis es e entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg.
Las 9a-azalidas se denominan en la presente invención como derivados de la azitromicina, que es 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
La expresión "cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una 9a-azalida que proporcionará un nivel de actividad antibacteriana en el sitio diana de infección que resulta suficiente para inhibir las bacterias de una manera que permite que el animal huésped supere o se encuentre protegido de la infección.
La expresión "tratamiento o prevención" se refiere a la utilización de 9a-azalida después o antes de la manifestación de los indicios y síntomas sugestivos de infección bacteriana, para permitir que el animal huésped supere o se encuentre protegido frente a la infección.
La expresión "infecciones bacterianas respiratorias o entéricas" se refiere a infecciones del tracto respiratorio o digestivo en las que el organismo causativo o el organismo causativo probable es susceptible a 9a-azalida. Entre estos organismos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos: Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., Treponema hyodysenteriae.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Entre estos ácidos se incluyen los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Resultan particularmente preferentes los ácidos cítrico, hidrobrómico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las 9a-azalidas son compuestos conocidos, tales como aquellos dados a conocer en las patentes y solicitudes de patente publicadas indicadas anteriormente en la presente memoria, o pueden prepararse a partir de material de partida fácilmente disponible utilizando procedimientos convencionales de síntesis química.
Las 9a-azalidas pueden administrarse a un huésped que necesita tratamiento o prevención frente a una enfermedad bacteriana respiratoria o entérica de una manera similar a la utilizada para otros agentes antibacterianos; por ejemplo, las 9a-azalidas pueden administrarse parenteralmente, oralmente, tópicamente o rectalmente. La dosis que debe administrarse variará de acuerdo con el compuesto particular utilizado, el organismo infeccioso implicado, el huésped particular, la severidad de la enfermedad, la condición física del huésped, y la vía de administración seleccionada; la dosis apropiada puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia. Para el tratamiento de las enfermedades bacterianas, la dosis oral puede encontrarse comprendida entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg, y la dosis parenteral puede encontrarse comprendida entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg. Para la utilización profiláctica en animales, la dosis oral puede encontrarse comprendida entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg; y la dosis parenteral puede encontrarse comprendida entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg. Las 9a-azalidas de la presente invención preferentemente se administran parenteralmente en una dosis comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg.
Las 9a-azalidas preferentemente se utilizan en una composición farmacéutica que comprende el ingrediente activo y un portador inerte farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una 9a-azalida como ingrediente activo, y también pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Entre las formulaciones se incluyen las composiciones que resultan adecuadas para las administraciones oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y de la naturaleza y severidad de las condiciones para las que se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Durante la utilización práctica, la 9a-azalida puede combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular y subcutánea), generalmente resulta preferente la administración parenteral.
Para preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, puede utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, elixires y soluciones, puede utilizarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes; o en el caso de preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y tabletas, pueden incluirse portadores, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso evidentemente se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, pueden recubrirse tabletas mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes indicadas anteriormente, también pueden administrarse 9a-azalidas por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que resultan adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas, tales como cápsulas, comprimidos o tabletas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en forma de polvos o gránulos o en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso, en un líquido no acuoso, una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite. Estas composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos farmacéuticos, aunque todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador, que consta de uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si resulta necesario, conformando el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, puede prepararse una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, diluyente inerte, agente activo en superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse mediante moldeo en una máquina adecuada, humectando una mezcla del compuesto pulverulento con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada tableta contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada comprimido o cápsula contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que resultan adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse en forma de soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en agua convenientemente mezcladas con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Entre las formas farmacéuticas adecuadas para la utilización inyectable se incluyen las soluciones o dispersiones acuosas estériles y los polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en el grado en que resulte fácil la administración con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de preparación y almacenamiento y debe conservante frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Entre las formulaciones tópicas adecuadas se incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, pomadas, lociones y polvos para uso externo. Estas formulaciones pueden prepararse mediante procedimientos convencionales que contienen el ingrediente activo. A título ilustrativo, se prepara una crema o una pomada mediante la mezcla de suficientes cantidades de material hidrofílico y agua, que contiene entre aproximadamente 5% y 10% en peso del compuesto, en cantidades suficientes para producir una crema o pomada con la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas que resultan adecuadas para la administración rectal, en la que el portador es un sólido, más preferentemente se presentan en forma de supositorios de dosis unitaria. Entre los portadores adecuados se incluyen la manteca de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente mediante la mezcla de la combinación con uno o más portadores ablandados o fundidos seguido del enfriamiento y conformación de moldes.
Debe entenderse que, además de los ingredientes portadores anteriormente indicados, entre las formulaciones farmacéuticas indicadas anteriormente se incluyen, según resulte apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, ligantes, agentes activos en superficie, espesantes, lubricantes y conservantes (incluyendo antioxidantes), y sustancias incluidas con el fin de conseguir que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente pretendido.
Las composiciones que contiene una 9a-azalida también pueden prepararse en forma de polvos o de concentrado líquido. De acuerdo con la práctica de formulación veterinaria estándar, pueden incorporarse excipientes convencionales solubles en agua, tales como lactosa o sacarosa, en los polvos con el fin de mejorar sus propiedades físicas. De esta manera, unos polvos particularmente adecuados de la presente invención comprenden entre 50% y 100% p/p, y preferentemente entre 60% y 80% p/p de la combinación y entre 0% y 50% p/p, y preferentemente entre 20% y 40% p/p de excipientes veterinarios convencionales. Estos polvos pueden añadirse a alimentos animales, por ejemplo por medio de una premezcla intermedia, o diluirse en el agua de bebida de los animales.
Los concentrados líquidos de la presente invención convenientemente contienen una combinación de compuestos solubles en agua y opcionalmente pueden incluir un solvente miscible en agua veterinariamente aceptable, pro ejemplo polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, glicerol formal o un solvente mezclado con hasta 30% v/v de etanol. Los concentrados líquidos pueden administrarse en el agua de bebida de los animales.
La composición farmacéutica que contiene 9a-azalida opcionalmente puede contener un segundo ingrediente activo, un componente biológico tal como un antígeno, o un suplemento dietético tal como minerales o vitaminas. Entre los ingredientes activos pueden incluirse inmunomoduladores, tales como interferón, interleuquinas y otras quimoquinas, antiinflamatorios no esteroideos, tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, benoxprofeno, carprofeno), derivados del ácido acético (por ejemplo acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (por ejemplo ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), ácidos bifenilcarboxílicos (por ejemplo diflufenisal, flufenisal) e inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y agentes antiparasitarios, tales como avermectina, ivermectinas, milbemicinas, levamisol, bencimidazolas, pirantel/morantel. Los agentes biológicos pueden ser vacunas utilizadas comúnmente en la industria ganadera contra rinotraqueitis bovina infecciosa, diarrea vírica bovina, virus sincitial respiratorio, parainfluenza, gastroenteritis transmisible, síndrome reproductivo y respiratorio porcino, rotavirus y coronavirus. Los suplementos dietéticos pueden ser vitaminas, hierro y selenio.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar más completamente la presente invención.
Actividad in vitro de las 9a-azalidas
La actividad antibacteriana de 9a-azalidas representativas contra un panel de patógenos veterinarios se determinó mediante el procedimiento bien conocido en la técnica de la concentración inhibidora mínima (MIC). Este procedimiento se lleva a cabo preparando una serie de probetas de cultivo, conteniendo cada una un medio con una concentración diferente del agente antimicrobiano e inoculando todas las probetas con el mismo organismo. Se registra la concentración más baja del agente que evita por completo la aparición de turbidez, y esta concentración se denomina MIC.
Los intervalos de actividad antibacteriana de la azitromicina y de la 4''-desoxi-4''-aminoazitromicina contra organismos veterinarios clave se resumen a continuación:
Organismo Intervalo de MIC (\mug/ml)
P. haemolytica 1,125-0,5
P. multocida 0,125-2
H. somnus 0,062-0,25
A. pleuropneumociae 0,062-0,5
E. coli 0,5-16
Salmonella spp. 1-16

Claims (12)

1. Utilización de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una 9a-azalida para la preparación de una medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana respiratoria bovina o procina causada por Actinobacillus spp., Haemophilus somnus, o Mycoplasma spp., o una infección entérica causada por Treponema hyodysenteriae en un animal de ganado, en la que la 9a-azalida presenta la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo metálico farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que dicho metal se selecciona de entre el grupo que consiste en cobre, cinc, cobalto, níquel y cadmio;
en la que:
R^{1} es:
hidrógeno;
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ciano,
alcoxicarbonilo C_{1-3}, halógeno, amino, alquilamino C_{1-3}, o di(alquilo C_{1-3})amino; o alilo; o
propargilo; y
uno de entre R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es hidroxi o NH_{2}.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la 9a-azalida se selecciona de entre azitromicina, 4''-epi-azitromicina, 4''-desoxi-4''-aminoazitromicina, y 4''-epi-4''-desoxi-4''-aminoazitromicina.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2 para la prevención.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha infección bacteriana es una infección respiratoria bovina o porcina.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la que el Actinobacillus sp. Es Actinobacillus pleuropneumoniae.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha infección bacteriana es una infección entérica bovina o porcina.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las infecciones son bovinas.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que las infecciones son porcinas.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está destino a la administración parenteral.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la que el intervalo de dosis es de entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que el intervalo de dosis es de entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg.
ES98945912T 1997-09-10 1998-09-04 Uso de 9a-azalidos como agentes antimicrobiales veterinarios. Expired - Lifetime ES2281136T3 (es)

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