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ES2280606T3 - Compuestos isocromano para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents

Compuestos isocromano para el tratamiento de trastornos del snc. Download PDF

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ES2280606T3
ES2280606T3 ES02793911T ES02793911T ES2280606T3 ES 2280606 T3 ES2280606 T3 ES 2280606T3 ES 02793911 T ES02793911 T ES 02793911T ES 02793911 T ES02793911 T ES 02793911T ES 2280606 T3 ES2280606 T3 ES 2280606T3
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ES
Spain
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hydrogen
dihydro
compound according
alkyl
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02793911T
Other languages
English (en)
Inventor
Javier Lilly S. A. Agejas-Chicharro
Ana Belen Lilly S. A. Bueno Melendo
Nicholas Paul Eli Lilly And Company Limited Camp
Jeremy Eli Lilly And Company Limited Gilmore
Carlos Lilly S. A. Lamas-Peteira
Graham Henry Eli Lilly And Company Limited Timms
Andrew Caerwyn Eli Lilly And Co. Limited Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -CN, -CONR13R14, -SO2NR13R14, -(CH2)t-R21, -R21 es en las que R13, R14, R22 y R23 son cada uno hidrógeno o alquiloC1-6, o R13 y R14 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino o piperidinilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquiloC1-6; R13 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, nitro, amino, acilaminoC1-6, alquiltioC1-6, fenilo o fenoxi. A es O o S; t es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, 2 ó 3; v es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno, alquiloC1-6, alcoxiC1-6 o halo; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno o alquiloC1-6; R9, R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno, alquiloC1-6 o -(CH2)q-OR20, en el que R20 es alquiloC1-6; n es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; q es 1 ó 2; es R25 es hidrógeno o alquiloC1-6; -X-Y- es En la que Z es en las que -T- es -CH2-, -O-, -S-, -C(O)- o -CH=CH- y m y s son cada uno 0 ó 1; R15 y R19 son cada uno hidrógeno, halo, alquiloC1-6 o alcoxiC1-6, carboxi-alquiloC1-6, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, acilaminoC1-C6 o alquiltioC1-C6; R17 es hidrógeno o alquiloC1-6; y

Description

Compuestos isocromano para el tratamiento de trastornos del SNC.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.
Ciertos compuestos isocromanos útiles como antipsicóticos y en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central están descritos en los documentos WO 95/18118 y WO 97/02259.
La patente de EEUU Nº 4.247.553 se refiere a isocromanos, isotiocromanos, 2-benzoxepinas y 2-benzotiepinas como agentes hipotensores y antipsicóticos.
La publicación del British Journal of Pharmacology, Vol. 127, págs. 468-72 (1999) se refiere a un estudio de las propiedades de unión de ciertos derivados isocromanos para los receptores 5-HT_{1D} y 5-HT_{1B} del gorila y de la cobaya, y mutantes de los receptores de 5-HT_{1D} de la cobaya.
El documento WO 02/50067 se refiere a derivados arilalquilheterocíclicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.
Los compuestos de la invención son los de la siguiente fórmula general:
1
en la que
R^{1} es uno cualquiera de
-CN, -CONR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -(CH_{2})_{t}-R^{21}.
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
-R^{21} es uno cualquiera de
5
6
7
8
en los que
R^{13}, R^{14}, R^{22} y R^{23} son cada uno hidrógeno o alquiloC_{1-6}, o R^{13} y R^{14} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino o piperidinilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquiloC_{1-6}.
R^{13} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, nitro, amino, acilaminoC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, fenilo o fenoxi.
A es O o S
t es 0, 1 ó 2,
r es 0, 1, 2 ó 3,
v es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o halo;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno, alquiloC_{1-6} o -(CH_{2})_{q}-OR^{20}, en el que R^{20} es alquiloC_{1-6};
n es 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
9
es uno cualquiera de
10
11
R^{25} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
-X-Y- es
12
en la que Z es uno cualquiera de
13
14
en las que
-T- es -CH_{2}-, -O-, -S-, -C(O)- o -CH=CH-, m y s son cada uno 0 ó 1;
R^{15} y R^{19} son cada uno hidrógeno, halo, alquiloC_{1-6} o alcoxiC_{1-6}, carboxi-alquiloC_{1-6}, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, acilaminoC_{1}-C_{6} o alquiltioC_{1}-C_{6};
R^{17} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
y Q es hidrógeno, halo, nitrilo, carboxi-alquiloC_{1-6}, hidroxi, alquiloC_{1-6} o alcoxiC_{1-6}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que:
a) cuando -T- es -CH_{2}-, -O-, -S- o -C(O)-, entonces (m+s) es 1 ó 2.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para uso como un producto farmacéutico. Particularmente los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En consecuencia la presente invención también incluye el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en mamíferos.
En la fórmula (I) anterior, un grupo alquiloC_{1-6} puede estar ramificado o no ramificado e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, y es de preferencia metilo o etilo, y especialmente metilo. Un grupo alcoxiC_{1-6} es un grupo alquilo unido a un anillo a través de un átomo de oxígeno, y es de preferencia metoxi o etoxi, y especialmente metoxi. Un grupo halo es fluoro, cloro o bromo, y especialmente fluoro. Un alquiltio(C_{1}-C_{6}) es un grupo alquilo unido a un átomo de azufre, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Un grupo alquiltio(C_{1}-C_{6}) incluye por ejemplo tiometilo o tioetilo. Un grupo acilaminoC_{1}-C_{6} es un grupo alquilo unido a un grupo amida, en el que el alquilo es como se definió anteriormente, y de preferencia es de la fórmula R^{IV}-NH-CO- en el que R^{IV} es alquiloC_{1}-C_{5}. Un grupo acilaminoC_{1}-C_{6} incluye por ejemplo acetamida.
Las formas de realización particulares de la presente invención incluyen los siguientes grupos de compuestos de fórmula (I) en los que:
1. R^{1} es -CONR^{13}R^{14} y Z se selecciona independientemente de (xxi), (xxi), (xxiv) o (xxv);
2. Z es (xxi), T es -CH_{2}- y (m+s) es 1;
3. Z es (xxi), T es -O- y m es 1 y s es 1;
4. Z es (xxi), T es -S- y m es 1 y s es 1;
5. Z es (xxi), T es -CH=CH- y tanto m como s son 0;
6. Z es (xxi), T es -C(O)- y tanto m como s son 0;
7. R^{3} a R^{8} son cada uno alquiloC_{1-6};
8. n es 1 ó 2, de preferencia n es 2;
9. n es 1;
10. p es 1;
11. p es 2;
12. cada uno de R^{13} y R^{14} es hidrógeno; o
13. uno de R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo, y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} es hidrógeno.
Cuando n es 2 se apreciará que los valores de R^{3} y R^{4} en las unidades repetidas puede ser diferente.
En una forma de realización particular de la presente invención, R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}.
En otra forma de realización de la presente invención, R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} y Z es (xxi), (xxii), (xxiii) o (xxv).
Cualquiera de los grupos de compuestos de fórmula (I) anteriores pueden estar combinados con cualquier otro grupo o grupos para definir otras forma de realización particulares de la presente invención.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} es CONR^{13}R^{14} y Z es (xxi). En dicha forma de realización:
- cuando -T- es -O-, de preferencia m es 1 y s es 1;
- cuando -T- es -S-, de preferencia m es 1 y s es 1;
- cuando -T- es -CH_{2}-, (m+s) es de preferencia 1;
- cuando -T- es -C(O)-, (m+s) es de preferencia 1; y
- cuando -T- es -CH=CH-, (m+s) es de preferencia 0.
En un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia de acuerdo con la presente invención, R^{1} es -CONR^{13}R^{14}. De más preferencia, R^{1} es -CONR^{13}R^{14} en el que R^{13} y R^{14} son cada uno hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno.
En otro grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia de acuerdo con la presente invención, R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}. De más preferencia, R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} en el que t es 0 ó 1. En el grupo -(CH_{2})_{t}-R^{21}, -R^{21} puede ser cualquiera de los valores definidos anteriormente y:
R^{13} es de preferencia hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno;
R^{14} es de preferencia hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno;
R^{24} es de preferencia hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno; o metilo;
R^{22} es de preferencia hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno; o metilo.
Los grupos of compuestos de fórmula (I) de preferencia de acuerdo con la presente invención, en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}, incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
a) -R^{21} es
15
t es 1 y R^{14} y R^{13} son cada uno hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
b) -R^{21} es
16
t es O y R^{14} y R^{13} son cada uno hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
c) -R^{21} es
17
t es 1 y R^{13} y R^{22} son cada uno hidrógeno;
\newpage
d) -R^{21} es
18
t es 1, R^{13} es H y R^{22} es metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
e) -R^{21} es
19
t es 1, R^{13} es H y R^{22} es metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
f) -R^{21} es
20
t es 1 y v es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
g) -R^{21} es
21
t es 1 y r es 1;
\vskip1.000000\baselineskip
h) -R^{21} es
22
t es 0, R^{22} es H y v es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
i) -R^{21} es
23
t es 0, v es 1 y A es S;
\vskip1.000000\baselineskip
j) -R^{21} es
24
t es 0, v es 1 y A es 0 ;
\vskip1.000000\baselineskip
k) -R^{21} es
25
t es 0 y r es 1;
\vskip1.000000\baselineskip
l) -R^{21} es
26
t es 0 y r es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
m) -R^{21} es
27
t es 0 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
n) -R^{21} es
28
t es 1 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
o) -R^{21} es
29
t es 1 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
p)-R^{21} es
30
y t es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
q) -R^{21} es
31
t es 0 y v es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
r) -R^{21} es
32
t es 0 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
s) -R^{21} es
33
t es 0 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
t) -R^{21} es
34
t es 0 y R^{24} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
u) -R^{21} es
35
t es 0 y v es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
v) -R^{21} es
36
t es 0, v es 0 y R^{22} es metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
w) -R^{21} es
37
t es 0 y R^{24} es hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención, R^{2} es de preferencia hidrógeno o alquiloC_{1-6}, especialmente hidrógeno.
Cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es de preferencia hidrógeno.
Cuando uno o cada uno de R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1}-C_{6} o -(CH_{2})_{q}-OR^{20}, R^{9} y R^{10} son ambos de preferencia hidrógeno.
Cuando uno o cada uno de R^{9} y R^{10} es alquiloC_{1}-C_{6} o -(CH_{2})_{q}-OR^{20}, R^{11} y R^{12} son ambos de preferencia hidrógeno.
En una forma de realización de preferencia, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno. En otra forma de realización de preferencia, uno de entre R^{11} y R^{12} es metilo y el otro hidrógeno, y R^{9} y R^{10} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención, p es de preferencia 1 ó 2.
En una forma de realización de preferencia de la presente invención,
38
En dicha forma de realización R^{25} es de preferencia hidrógeno.
En otra forma de realización de preferencia de la presente invención, -X-Y- es
39
En otra forma de realización de preferencia, -X-Y- es
40
En dicha invención Q es de preferencia hidrógeno y de más preferencia R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
Cuando Z es (xxi), de preferencia m+s es 1 ó 2.
En otra forma de realización de preferencia de la presente invención, R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} y Z es (xii), en el que -T- es de preferencia -CH_{2}- y (m+s) es de preferencia 1.
Cualquiera de los grupos de preferencia en este documento pueden estar combinados con otro u otros grupos de preferencia para definir otros compuestos de preferencia.
Los compuestos de fórmula (I) de preferencia de la presente invención incluyen compuestos de fórmulas:
(a)
41 
\newpage
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} a R^{10} y Z tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, con las condiciones para la fórmula I. Los compuestos particularmente de preferencia de fórmula (I'') incluyen grupos de compuestos en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno; a en los que R^{2} es hidrógeno; o en los que R^{1} es -CONR^{13}R^{14}, en los que de preferencia R^{13} y R^{14} son hidrógeno; o en los que Z es (xxi) en los que de preferencia -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1; o en los que uno de entre R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno. Los compuestos particularmente de preferencia de la invención incluyen compuestos de la fórmula (I'') anterior en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{1} es -CONR^{13}R^{14}, en los que de preferencia R^{13} y R^{14} son hidrógeno, Z es (xxi), en los que de preferencia -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1 y uno de entre R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno;
(b)
42
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} a R^{10} y Z tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, con las condiciones para la fórmula I. Los compuestos particularmente de preferencia de fórmula (I''') incluyen grupos of compuestos en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno; o en los que R^{2} es hidrógeno; o en los que R^{1} es -CONR^{13}R^{14}, en los que de preferencia R^{13} y R^{14} son hidrógeno; o en los que Z es (xxi) en los que de preferencia -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1; o en los que uno de entre R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno. Los compuestos particularmente de preferencia de la invención incluyen compuestos de la fórmula (I''') anterior en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{1} es -CONR^{13}R^{14}, en los que de preferencia R^{13} y R^{14} son hidrógeno, Z es (xxi), en los que de preferencia -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1 y uno de R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno; y
(c)
43
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} a R^{10}, Q y Z tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, con las condiciones para la fórmula I. Los compuestos particularmente de preferencia de fórmula (I^{iv}) incluyen grupos de compuestos en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno; o en los que R^{2} es hidrógeno; o en los que Q es hidrógeno; o en los que uno de entre R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno. Los compuestos particularmente de preferencia de la invención incluyen compuestos de la fórmula (I^{iv}) anterior en los que R^{5} a R^{8} son hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, Q es hidrógeno y uno de entre R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6}, de preferencia metilo o etilo y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno.
Los compuestos particularmente de preferencia de la presente invención de fórmula (I'):
44
en los que
Cada uno de R^{13} y R^{14} es H o alquiloC_{1}-C_{6}, de preferencia hidrógeno;
Cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es H o alquiloC_{1}-C_{6}, de preferencia hidrógeno;
Uno o ambos de R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1}-C_{6}, de preferencia metilo o etilo y especialmente metilo; de preferencia uno de R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1}-C_{6}, de preferencia metilo o etilo y especialmente metilo y el otro es hidrógeno;
Cada uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno, alquiloC_{1}-C_{6}, de preferencia metilo o hidrógeno y especialmente hidrógeno; -X- es -CH- o -N-, especialmente -N-;
T es -CH_{2}-,-O-, -S-, -C(O)- o -CH=CH-, especialmente -CH_{2}- con la condición de que cuando T es -CH_{2}-, -O-, -S- o -C(O)-, m+s es 1 ó 2, y cada uno de m y s es 0 ó 1; y cuando T es -CH_{2}-, m+s es especialmente 1.
Las formas de realización particularmente de preferencia de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionados de:
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-etilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2S)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-etilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-
carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-Acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-piperidinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida,
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida,
1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida,
3-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)metil-1,3-oxazolidin-2-ona,
1-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)metil]-2-pirrolidinona,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1H-imidazol-1-ilmetil)3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina,
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]
etil}piperazina,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-
metilpiperazina,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina,
(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina,
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-2-
(1H)-piridinona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto de fórmula (I) especialmente de preferencia es (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-
2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Como se indica anteriormente, es posible, por supuesto, preparar sales de los compuestos de la invención y tales sales están incluidas en la invención. Las sales de adición de ácidos son de preferencia las sales de adición no tóxicas con ácidos adecuados, farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzoico, o ácidos sulfónicos orgánicos, 2-hidroxietansulfónico, toluen-p-sulfónico, naftalen-2-sulfónico o bisetansulfónico. El fumarato es la sal de mayor preferencia.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Éstas pueden servir como intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de compuestos o en la preparación de otras, por ejemplo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, o son útiles para identificación, caracterización o purificación.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, lo que da lugar a isómeros. Los compuestos se preparan normalmente como mezclas racémicas, pero si se desea pueden aislarse isómeros individuales mediante técnicas convencionales. Tales mezclas racémicas e isómeros ópticos individuales forman parte de la presente invención, los compuestos se emplean como racematos o en forma enantioméricamente pura.
Los compuestos de preferencia de la invención son aquellos de fórmula:
45
en los que
-X-Y-, R^{1} a R^{12}, n y p tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, y -W- es -CH_{2}-, -O-, o -S-, con las condiciones como para la fórmula I anterior.
Los compuestos de fórmula Ia pueden contener más carbonos asimétricos. Por ejemplo cuando los grupos R^{11} y R^{12} son diferentes, esto da lugar a otros isómeros, tales como compuestos de fórmula (Ib) y (Ic):
46
en los que todos los valores de -X-Y-, R^{1} a R^{12}, n y p son como los definidos anteriormente en la fórmula (I), y -W- es -CH_{2}-, -O- o -S-, con las condiciones de los mismos. Dichos isómeros son también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (Ib) anterior, en los que el grupo R^{11} tiene prioridad sobre R^{12} de acuerdo con las reglas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog como están descritas en J. March, Cuarta Edición, Capítulo 4, página 109, y en los que por consiguiente la configuración del carbono al que están unidos R^{11} y R^{12} es R, son de preferencia. Los compuestos particularmente de preferencia son aquellos de fórmula (Ib) en los que R^{9}, R^{10} y R^{12} son hidrógeno y R^{11} es alquiloC_{1-6}.
De la misma manera, cuando los grupos R^{9} y R^{10} son diferentes en compuestos de fórmula Ia, esto da lugar a isómeros, tales como compuestos de fórmula (Id) y (Ie):
47
en los que todos los valores de -X-Y-, R^{1} a R^{12}, n y p tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, y -W- es -CH_{2}-, -O-, o -S- con las condiciones como para la fórmula I. Dichos isómeros son también un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (Id) anterior, en los que el grupo R^{9} tiene prioridad sobre R^{10} de acuerdo con las reglas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog como están descritas en J. March, Cuarta Edición, Capítulo 4, página 109, y en los que por consiguiente la configuración del carbono al que están unidos R^{9} y R^{10} es R, son de preferencia. Los compuestos particularmente de preferencia son aquellos de fórmula (Id) en los que R^{9} es alquiloC_{1-6} y R^{10}, R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
La estereoquímica de preferencia detallada anteriormente se aplica también a los compuestos de la presente invención de fórmulas (I'), (I''), (I''') y (f^{iv}).
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Los compuestos de la invención pueden producirse haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:
48
donde L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula:
49
en el que los sustituyentes tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula (I).
La reacción se lleva a cabo de preferencia en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico tal como un disolvente polar aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura desde 20ºC hasta 100ºC. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son mesilato, tosilato, triflato, cloruro, bromuro y yoduro, especialmente bromuro y yoduro.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) pueden, por ejemplo, prepararse a partir de los alcoholes correspondientes de la fórmula:
50
usando procedimientos convencionales conocidos en la bibliografía tales como los mostrados en March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, por ejemplo los procedimientos mencionados en las páginas 353 y 354.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos bien conocidos en la técnica. Pueden prepararse 3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indoles sustituidos, -3-(4-piperidinil)-1H-indoles sustituidos con flúor y (3R)-6-fluoro-3-(3-pirrolidinil)-1H-indol usando procedimientos descritos en la solicitud de patente Europea EP-A 0897921 y en las solicitudes de patentes WO 99/58525 y WO 00/02341. Pueden prepararse 4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas y 4-(1-naftil)piperidinas sustituidas y no sustituidas usando procedimientos descritos en las patentes de EEUU 5.472.966, 5.250.544 y 5.292.711. Pueden prepararse 1-(1-naftil)piperazinas sustituidas y no sustituidas usando procedimientos descritos en la patente de EEUU 5.166.156. Se preparó (2R,4S)-2-metil-4-(2-naftil)piperidina usando procedimientos a los que se hace referencia en Med. Chem. Res. (1997), 7 (4), 207-218. Pueden prepararse 4-(1-benzopiran-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas y 4-(1-benzopiran-3-il)piperidinas sustituidas y no sustituidas usando procedimientos descritos en los documentos EP-A 0466585 o en la patente Japonesa JP 2000086603. Puede prepararse 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,2-bencisoxazol por medio de procedimientos basados en la Patente de EEUU 3.678.062. Pueden prepararse 6-fluoro-1-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indazoles sustituidos y no sustituidos mediante procedimientos descritos en el documento EP-A 0135781. Puede prepararse 4-(tieno[3,2-b]pirrol-6-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina mediante procedimientos que se encuentran en Heterocycl. Commun. (1999), 5 (4) 305-310. Pueden prepararse 4-(1-benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas y 4-(4-fluoro-1-benzopiran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina sustituidas y no sustituidas usando procedimientos descritos en el documento WO 00/00198. Pueden prepararse 2-[3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil metansulfonatos sustituidos en posición 6 por medio de procedimientos descritos en el documento WO 95/18118. Puede obtenerse 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol de Tocris Cookson. Pueden prepararse 3-[2-(4-piperidinil)etil]-1H-indoles usando procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1993, 36 (15), 2242 y J. Med. Chem, 36 (9) 1194.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que R^{10} es -CH_{2}-OR^{20} y X-Y- es
51
pueden prepararse como se describe en el esquema sintético a continuación:
52
En el esquema anterior, los átomos de nitrógeno están protegidos con un grupo protector adecuado tal como N-terc-butoxicarbonilo (BOC) o cualquier otro grupo adecuado usando procedimientos descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, seguido por reducción del resto ácido al alcohol, alquilación de dicho alcohol y desprotección de los átomos de nitrógeno.
La piperidina no protegida se hace reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula Z-L^{iii} en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, BINAP ((R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) y una base tal como carbonato de cesio.
Los grupos nitrógeno pueden protegerse, por ejemplo, con un grupo BOC usando dicarbonato de di-terc-butil en presencia de una base tal como hidróxido de sodio en un disolvente orgánico tal como etanol.
La reducción se lleva a cabo de preferencia en presencia de un agente reductor tal como borano dimetilsulfuro en un disolvente orgánico tal como THF a una temperatura que varía desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
La reacción de alquilación se lleva a cabo de preferencia en un disolvente orgánico tal como DMF, en presencia de una base tal como hidruro de sodio y un agente alquilante tal como yodometano (para compuestos en los que R^{20} es metilo).
Los compuestos de fórmula (V) en los que R^{7} y R^{8} son hidrógeno pueden prepararse, por ejemplo, a partir de los ésteres adecuados de fórmula:
53
en los que R es alquiloC_{1-6}. Tales ésteres pueden reducirse en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos de fórmula (V) en los que R^{1} es -CONR^{13}R^{14} pueden prepararse a partir de los alcoholes halo sustituidos de fórmula:
54
en los que R' es un grupo halo, tal como cloro, bromo o yodo. Tales alcoholes se preparan usando las mismas condiciones mostradas anteriormente. A continuación se protege el alcohol usando un grupo protector adecuado como se muestra en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons. Los grupos protectores de preferencia son grupos protectores sililoxi tales como por ejemplo el grupo terc-butildimetilsililo.
El halógeno se convierte a continuación en el grupo carboxamido (-CONR^{13}R^{14}) correspondiente, a través de la formación del grupo carboxi correspondiente y posterior condensación con la amina adecuada de fórmula HNR^{13}R^{14}. El grupo carboxi se forma por reacción del intermedio organolitio reactivo con dióxido de carbono en un disolvente orgánico adecuado tal como THF. La posterior reacción de condensación con la amina adecuada de fórmula HNR^{13}R^{14} se lleva a cabo de preferencia en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente adecuado tal como dioxano.
De manera similar, puede convertirse el halógeno en el grupo carboxamido correspondiente en una etapa por reacción del reactivo organolitio descrito anteriormente con isocianato de trimetilsililo.
Como alternativa, puede convertirse el halógeno en el grupo carboxamido correspondiente por medio de la reacción inicial con un cianuro inorgánico, tal como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tris(dibencilidenacetona) dipaladio, y un ligando fosfina, tal como tri-terc-butilfosfina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como dioxano, usualmente a reflujo. Posteriormente se hidroliza el nitrilo resultante a la carboxamida bajo condiciones alcalinas, tal como peróxido de hidrógeno con carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como DMSO en metanol. En esta conversión no hay necesidad de proteger la función alcohol.
Posteriormente se desprotegen los alcoholes usando procedimientos convencionales conocidos en la bibliografía, tales como Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons. Los compuestos de la fórmula (VI) en los que
55
y R^{5} y R^{6} son hidrógeno pueden prepararse a partir de cetonas adecuadas de fórmula (VII) como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
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Esquema 1
56 
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Tales cetonas reaccionan con ilidas activados tales como por ejemplo un fosfonato de fórmula (R^{ii}O)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}
R^{iii}, en el que R^{ii} y R^{iii} son cada uno alquiloC_{1-6}, en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF para formar el éster insaturado (VIII) correspondiente. El alqueno se reduce por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pd en carbón vegetal en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol.
Los ésteres insaturados de fórmula (IX) pueden prepararse por isómerización del éster insaturado de fórmula (VIII) correspondiente como se muestra en el esquema 1 anterior. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como metanuro de sodio en un disolvente adecuado tal como THF.
Los compuestos de la fórmula (VI) en los que
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200 
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pueden prepararse como se muestra en el esquema 2 a partir de las lactonas de fórmula (X) adecuadas.
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Esquema 2
57 
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Tales lactonas se convierten en los hemiacetales correspondientes por reducción de la lactona usando un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano, seguida por la protección del hemiacetal intermedio con un grupo protector adecuado tal como acetato. El hemiacetal protegido se hace reaccionar con un organocincato adecuado derivado del haloacetal de fórmula L^{i}-CH_{2}-CO_{2}R correspondiente en el que L^{i} es un grupo halógeno tal como bromo o yodo y R tiene el valor definido anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis tal como trimetilsililtriflato para formar ésteres de la
fórmula (VI)^{ii}.
Como alternativa se hace reaccionar el hemiacetal directamente con una ilida activada tal como por ejemplo un fosfonato de la fórmula (R^{ii}O)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}R^{iii}, en el que R^{ii} y R^{iii} son cada uno alquiloC_{1-6}, en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF, para formar el éster (VI)^{ii} correspondiente. Tales ésteres pueden convertirse en los alcoholes correspondientes usando el procedimiento mencionado anteriormente. Como alternativa pueden hidrolizarse en condiciones ácidas al ácido, seguido por la formación del anhídrido mixto y reducción final de tal anhídrido mixto al alcohol de fórmula (V)^{ii} correspondiente.
Como alternativa, pueden sintetizarse los compuestos anteriores en los que n es 2 por medio de ciclización ácida catalizada convencional del alcohol fenílico de fórmula (XII) correspondiente con un aldehído of la fórmula CHO-CH_{2}-COOR^{iv} adecuado o su acetal of la fórmula (R^{v}O)_{2}CH-CH_{2}-COOR^{iv} correspondiente, en el que R^{iv} y R^{v} son cada uno independientemente un grupo alquiloC_{1}-C_{6}, en presencia de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio en un disolvente adecuado tal como diclorometano, ver Esquema 3 a continuación.
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Esquema 3
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Los compuestos de la fórmula (V) en los que
201
pueden prepararse como se muestra en el esquema 4 a partir de las quinolinas de fórmula (XIII) adecuadas.
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Esquema 4
59
Tales quinolinas se convierten el las correspondientes 1,2,3,4 tetrahidroquinolinas por reducción, por ejemplo por hidrogenación en presencia de formato de amonio y un catalizador adecuado tal como Paladio en carbón vegetal en un disolvente adecuado tal como metanol. La tetrahidroquinolina se alquila posteriormente con haluro de alilo, por ejemplo bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF). A continuación se escinde el doble enlace del grupo alilo, por ejemplo por ozonolisis. La ozonida intermedia formada se reduce con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio para dar el alcohol correspondiente. Como alternativa, puede escindirse tal doble enlace por ejemplo con tetraóxido de osmio y peryodato de sodio en presencia de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio.
Los compuestos de la fórmula (V) en los que
60
pueden prepararse como se muestra en el esquema 5 a partir de la 2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolina de fórmula (XVI) adecuada.
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Esquema 5
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Tales 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas pueden alquilarse con un haluro de alilo, por ejemplo bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF). El grupo alilo puede convertirse en el alcohol correspondiente usando el procedimiento mostrado anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse también por reacción de la amina de fórmula (XIX) correspondiente con un compuesto de la fórmula Z-L^{iii} en el que L^{iii} es un grupo saliente tal como triflato o un haluro tal como bromuro o yoduro.
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Esquema 6
62 
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Tales reacciones se llevan a cabo usualmente en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio y una base tal como terc-butóxido de potasio.
Algunos intermedios de la fórmula general Z-L^{iii} en los que L es un grupo halógeno tal como bromo están disponibles comercialmente. Como alternativa, pueden sintetizarse a partir de vías conocidas en la bibliografía, tal como mediante la brominación del grupo aromático correspondiente con NBS. Los intermedios en los que L^{iii} es un triflato pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica tales como a partir de las cetonas correspondientes en presencia de anhídrido triflico. Tales intermedios se ilustran en el esquema 7 para compuestos en los que Z es (i) y (xii), pero se apreciará que el procedimiento puede usarse para cualquier valor de Z. También se apreciará que para compuestos en los que Z es (xxi) a (xxv), el conector -T- podría tener que protegerse durante cualquiera de estos procedimientos, especialmente para compuestos en los que -T- es C(O)- o -CH=CH-.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es
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pueden sintetizarse a partir de los intermedios amida de fórmula (V)^{v} correspondientes en los que el resto alcohol está protegido con un grupo protector de alcoholes P adecuado, tales como aquellos mostrados en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons.
Tales intermedios se ciclizan por reacción con dimetilacetal de dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como tolueno, seguido por la reacción con la hidrazina de la fórmula R^{13}-NH-NH_{2} correspondiente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo metanol. Posteriormente se desprotegen los alcoholes usando procedimientos conocidos en la técnica tales como los mostrados en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons.
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Esquema 8
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Como se describió anteriormente, los compuestos de la invención pueden tener un centro de asimetría, dichos compuestos, por ejemplo compuestos de fórmula Ia, pueden prepararse de una manera similar a aquellos compuestos de fórmula I general, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
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en el que n y R^{1} a R^{8} tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula I, -W- es -CH_{2}-, -O-, o -S-, y L^{iv} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IV).
La reacción se lleva a cabo de preferencia usando las mismas condiciones que anteriormente, tales como en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico tal como un disolvente polar aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura desde 20ºC hasta 100ºC. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son: mesilato, tosilato, triflato, cloruro, bromuro y yoduro.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIIa) pueden prepararse, por ejemplo, a partir de los alcoholes correspondientes de la fórmula:
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en los que los sustituyentes tienen los valores definidos anteriormente para la fórmula (IIIa), usando procedimientos convencionales conocidos en la bibliografía tales como los mostrados en March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, por ejemplo los procedimientos mencionados en las páginas 353 y 354.
Dichos alcoholes de fórmula (Va) pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos en la bibliografía tales como por ejemplo el procedimiento descrito en TenBrink y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 2435-2437.
De la misma manera, los compuestos de la invención que tienen dos átomos de carbono asimétricos tales como los compuestos de fórmula (Ib), pueden prepararse haciendo reaccionar los intermedios quirales correspondientes tales como un compuesto de fórmula (IIIa) con un compuesto de la fórmula:
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Para compuestos de fórmula (Ic), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) con un compuesto de la fórmula:
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en el que los sustituyentes tienen los valores definidos anteriormente para las fórmulas (Ib) y (Ic).
La reacción se lleva a cabo de preferencia en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico tal como un disolvente polar aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura desde 20ºC hasta 100ºC. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son: mesilato, tosilato, triflato, cloruro, bromuro y yoduro.
Se apreciará que los compuestos de fórmulas (Ib) y (Ic) pueden también producirse mediante la preparación de compuestos de fórmula (Ia) como la mezcla racémica, seguida por la separación de los isómeros correspondientes.
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que -X-Y- es -N(Z)-CH_{2}- pueden sintetizarse por reacción de la piperazina no protegida de fórmula
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con un compuesto de fórmula Z-L^{iii}.
Tales reacciones se llevan a cabo usualmente en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, BINAP ((R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) y una base tal como carbonato de cesio.
De la misma manera, los intermedios de fórmula (IVb) en los que -X-Y- es -N(Z)-CH_{2}- pueden sintetizarse por reacción de una piperazina no protegida de fórmula
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con un compuesto de fórmula Z-L^{iii}, usando las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente.
Los procedimientos para la preparación de intermedios de fórmula (IVa) se ilustran además a continuación. Dichos procedimientos se refieren a compuestos en los que -X-Y- es -N(Z)-CH_{2}- para procedimientos (a) a (I) o -C(Q)(Z)-CH_{2}- para procedimiento (m), y en los que Z tiene valores diferentes y varios patrones de sustitución. Además los procedimientos (n) a (s) ilustran procedimientos para la preparación de intermedios de fórmula (IIIa) con diferentes valores de R^{1}. Puede usarse cualquiera de una diversidad de intermedios de fórmula (IVa) para la preparación de los materiales de partida y pueden igualmente usarse para obtener los intermedios de fórmula (IVb) correspondientes. Todos ellos usan la etapa común de reacción de la piperazina no protegida con un compuesto de fórmula Z-L^{iii} usando las condiciones descritas anteriormente, a menos que se establezca de otra manera.
Procedimiento de referencia a)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} es CN pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
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por conversión del ácido naftoico en el naftonitrilo correspondiente, seguida por la reacción con la piperazina correspondiente como se describió anteriormente. La última reacción se lleva a cabo de preferencia en un disolvente tal como tolueno y en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilideneacetona) dipaladio(0), (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), y una base tal como terc-butóxido de sodio.
El resto ácido se convierte en el nitrilo usando procedimientos generales conocidos en la técnica, por ejemplo la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo activador tal como cloruro de metansulfonilo y haciendo reaccionar el reactivo intermedio con amoníaco en un disolvente orgánico tal como piridina. Otro agregado de metansulfonil cloruro deshidrata el intermedio carboxamida al nitrilo.
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Procedimiento de referencia b)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{19} es Cl pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
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por conversión del alcohol en un grupo saliente L^{iii} adecuado seguida por la reacción con la piperazina no protegida, como se describió anteriormente. Cuando el grupo L^{iii} es un triflato, la reacción del alcohol puede realizarse, por ejemplo, en un disolvente orgánico tal como THF, en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio y un agente de triflatado tal como, por ejemplo, N-feniltrifluorometansulfonimida.
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Procedimiento de referencia c)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{19} es CN pueden prepararse también como se muestra en el esquema a continuación:
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por conversión del grupo amino del aminonaftonitrilo correspondiente en un grupo saliente L^{iii} adecuado, seguida por la reacción con la piperazina no protegida, como se describió anteriormente. Cuando el grupo L^{iii} es un haluro, la reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de haluro de cobre (I) y ácido nitroso, formado a partir de una mezcla de nitrito de sodio acuoso y un ácido tal como ácido clorhídrico.
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Procedimiento d)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} y R^{19} son ambos F pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
75
Se introduce un grupo yodo en el anillo naftaleno, seguido por la protección del átomo de nitrógeno con un grupo protector P adecuado, conversión del grupo yodo en un grupo fluoro y finalmente desprotección.
La introducción del grupo yodo se lleva a cabo de preferencia usando condiciones generales de yodinación, tales como en presencia de una mezcla de tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (I) y ácido tetrafluorobórico, en un disolvente orgánico tal como diclorometano.
El átomo de nitrógeno puede protegerse usando condiciones generales como las descritas en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons. Un grupo protector adecuado es por ejemplo CBZ. Dichos grupos protectores pueden escindirse siguiendo los procedimientos descritos también en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons.
El grupo yodo se convierte en un grupo fluoro en presencia de N-fluorobencenesulfonimida y una base tal como terc-butil litio, en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} es F y R^{19} es CN pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
76
por conversión del grupo yodo en el grupo nitrilo correspondiente.
La reacción se lleva a cabo de preferencia en presencia de un cianuro tal como cianuro de potasio, un catalizador tal como yoduro de cobre (I) y un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción de preferencia se calienta, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 100ºC.
Procedimiento de referencia e)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} y R^{19} son ambos metilo pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
77
en el que la 1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-1,3-diona se reduce al 1H,3H-nafto[1,8-cd]pirano correspondiente. Posteriormente se abre el anillo pirano del 1H,3H-nafto[1, 8-cd]pirano para dar el derivado bis(bromometil)naftalen correspondiente, que posteriormente se convierte en el compuesto dimetilo. La reacción con la piperazina no protegida correspondiente se lleva acabo como se describió anteriormente.
La reducción se lleva a cabo de preferencia presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un disolvente orgánico tal como etanol, seguida por la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico tal como diclorometano y en presencia de un agente reductor tal como trietilsilano.
El anillo pirano se abre de preferencia en presencia de un reactivo tal como tribromuro de bromo, en un disolvente orgánico tal como diclorometano a reflujo.
El compuesto dimetilo se prepara de preferencia en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en presencia de un agente activador tal como nitrato de plata, en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida.
Procedimiento f)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} es F pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
78 
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en el que el compuesto naftol se protege con un grupo protector de alcoholes P'' adecuado, como se describe en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, seguido por la conversión del grupo bromo en un grupo fluoro. El alcohol se desprotege y se convierte en un grupo saliente L^{iii} adecuado, a continuación reacciona con la piperazina no protegida correspondiente, como se describió anteriormente.
El alcohol puede protegerse usando condiciones generales, como están descritas en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, un grupo protector adecuado es, por ejemplo, terc-butildimetilsilano. Dichos grupos protectores pueden escindirse siguiendo los procedimientos también descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons.
El grupo bromo se convierte en un grupo fluoro en presencia de N-fluorobencensulfonimida y una base tal como terc-butil litio, en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano.
La conversión del alcohol en un grupo saliente adecuado tal como un triflato puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico tal como THF en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio y un agente de triflatado tal como, por ejemplo, N-feniltrifluorometansulfonimida.
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Procedimiento de referencia g)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} es Cl pueden también prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
79
por conversión del alcohol en grupo saliente L^{iii} adecuado, el grupo amino en un grupo cloro, seguida por la reacción con la piperazina no protegida, como se describió anteriormente. Cuando el grupo L^{iii} es un triflato, la primera reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico tal como THF, en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio y un agente de triflatado tal como, por ejemplo, N-feniltrifluorometansulfonimida.
El grupo amino se hace reaccionar de preferencia con cloruro de cobre (I) y ácido nitroso, preparado a partir de una mezcla de nitrito de sodio acuoso y un ácido tal como ácido clorhídrico.
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Procedimiento de referencia h)
Los intermedios fórmula (IVa) en los que Z es (xii)_{a} y R^{16} es CN pueden prepararse también como se muestra en el esquema a continuación:
80
por conversión del alcohol en un grupo saliente L^{V} adecuado, desprotección del éter para dar un alcohol, desplazamiento de L^{v} con un grupo nitrilo, conversión del alcohol en un grupo saliente L^{iii} adecuado, seguida por la reacción con la piperazina no protegida, como se describió anteriormente.
Las conversiones del alcohol grupos salientes L^{iii} y L^{v} adecuados cuando los grupos L^{iii} y L^{v} son triflatos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico tal como THF, en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio y un agente de triflatado tal como, por ejemplo, N-feniltrifluorometansulfonimida.
El metil éter se desprotege con tribromuro de boro en un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano.
El desplazamiento de L^{v} con un grupo nitrilo se lleva a cabo de preferencia calentando el compuesto en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF, en presencia de un cianuro tal como, por ejemplo, cianuro de cinc y un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
Procedimiento i)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xxi), m y s son ambos 1 y -T- es -O-, pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
81
en el que la 1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-1,3-diona se reduce al 1H,3H-nafto[1,8-cd]pirano correspondiente, seguido por la reacción con la piperazina no protegida correspondiente, como se describió anteriormente.
La reducción se lleva a cabo de preferencia en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un disolvente orgánico tal como etanol, seguida por la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico tal como diclorometano y en presencia de un agente reductor iónico tal como trietilsilano.
Procedimiento j)
Los intermedios fórmula (IVa) en los que Z es (xxi), y -T- es -CH_{2}-, pueden prepararse como se ilustra en el esquema a continuación para compuestos en los que m es 1, s es 0 y L^{iii} es un grupo saliente adecuado, tal como bromuro:
82
por reacción del 5-bromo-1,2-dihidroacenaftileno correspondiente con la piperazina no protegida correspondiente como se describió anteriormente.
Procedimiento k)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xxi), m y s son 0, y -T- es -CH=CH- pueden prepararse a partir del 1,2-dihidroacenaftileno correspondiente como se muestra en el esquema a continuación:
83
por aromatización en presencia de un reactivo adecuado tal como DDQ, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, seguida por la reacción con la piperazina no protegida correspondiente, como se describió anteriormente.
Procedimiento l)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que Z es (xxi), m y s son ambos 1 y -T- es -S-, pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
84
en el que el intermedio bis(bromometil)naftaleno (descrito anteriormente) se cicliza para dar el anillo tiopirano, seguido por la reacción con la piperazina no protegida correspondiente, como se describió anteriormente.
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La ciclización se lleva a cabo de preferencia con un sulfuro tal como sulfuro de sodio nonahidratado, en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula I en los que Z es (xxi), m es 0, s es 1, y -T- es -C(O)- pueden prepararse a partir del 1,2-dihidroacenaft-1-ol correspondiente, como se muestra en el esquema a continuación:
85
Procedimiento m)
Los intermedios de fórmula (IVa) en los que -X-Y- es
86 
\newpage
Q es hidrógeno y por ejemplo Z es (xii)_{a} pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
87
por reacción del compuesto Z-L^{vi}, en el que L^{vi} es una grupo saliente adecuado tal como triflato, con una 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridina N- protegida, (que puede sintetizarse de acuerdo con el procedimiento descrito por Paul R. Eastwood en Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705-3708). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de paladio tal como bis(difenilfosfino)-ferrocendicloropaladio (II) en un disolvente adecuado tal como DMF, para dar la 3,6-dihidro-1(2H)-piridina protegida correspondiente, que se reduce a la piperidina protegida correspondiente, y a continuación se desprotege.
El compuesto piperidina puede prepararse por reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio en carbón vegetal en un disolvente adecuado tal como metanol.
La desprotección de la piperidina puede realizarse de acuerdo con el grupo protector de nitrógeno (P) usado. En Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons se describen grupos protectores adecuados e incluyen terc-butilcarboxinilo (BOC), que puede desprotegerse, por ejemplo, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de ácido trifluoroacético.
Procedimiento n)
Los intermedios de fórmula (IIIa) en los que R^{1} es
88
pueden preparase a partir de los alcoholes protegidos de fórmula (Va) correspondientes por desprotección siguiendo condiciones adecuadas descritas en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons. Los grupos protectores adecuados (P') están descritos también en la referencia anterior e incluyen el grupo terc-butildimetilsililo. Dichos alcoholes de fórmula (Va) pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
89
en el que L^{vii} es un grupo saliente adecuado tal como bromuro, por reacción con la dioxaborinanil piridina correspondiente. Esta reacción se lleva a cabo de preferencia en presencia de un disolvente adecuado tal como tolueno y en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base adecuada tal como hidróxido de potasio.
\newpage
Procedimiento o)
Los intermedios de fórmula(IIIa) en los que R^{1} es SO_{2}NR^{13}R^{14} pueden prepararse a partir de los alcoholes protegidos de fórmula (Va)^{ii} correspondientes por desprotección siguiendo condiciones adecuadas descritas en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons. Los grupos protectores (P') adecuados están descritos también en la referencia anterior e incluyen grupos terc-butildimetilsililo. Dichos alcoholes de fórmula (Va)^{ii} pueden prepararse como se muestra en el esquema a continuación:
90
en el que L^{vii} es un grupo saliente adecuado tal como bromuro, por formación de la sulfonamida correspondiente. Esta reacción se lleva a cabo de preferencia un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y en presencia de dióxido de azufre y una base adecuada tal como n-butil litio, seguida por reacción en un disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de N-clorosuccinimida y la amina (HNR^{13}R^{14}) correspondiente.
Procedimiento p)
Los intermedios de fórmula(IIIa) en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21'}, t es 0 y R^{21'} es un grupo amino protegido pueden prepararse a partir de los alcoholes de fórmula (Vb) correspondientes, como se muestra en el esquema a continuación:
91
en el que L^{vii} es un grupo saliente adecuado tal como bromuro, por reacción con una imina adecuada, tal como por ejemplo imina de benzofenona. Los grupos protectores (P') adecuados están descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, e incluyen grupos terc-butildimetilsililo. Dichos alcoholes protegidos se desprotegen siguiendo condiciones adecuadas como también se describen en la referencia anterior, y posteriormente se convierten en intermedios de fórmula (IIIa)^{i}.
Dichos intermedios de fórmula (IIIa)^{i} reaccionan con la piperazina no protegida correspondiente usando las condiciones convencionales descritas anteriormente. La última etapa es la desprotección del grupo amino protegido para dar el compuesto amino libre de fórmula (I_{f}) correspondiente.
El desplazamiento del grupo L^{vii} se lleva a cabo de preferencia en un disolvente adecuado tal como tolueno, en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona) dipaladio, un ligando adecuado tal como BINAP y una base adecuada tal como terc-butóxido de sodio.
El grupo amino se desprotege de preferencia en condiciones ligeramente alcalinas tal como en presencia de clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio, en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de fórmula (I_{f}) pueden usarse como intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula I en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}, en el que t es 0 y R^{21} es
92
por reacción con L^{viii}-CH_{2}-(CH_{2})_{v}-CH_{2}-O-CO-L^{ix}, en el que L^{viii} y L^{ix} son grupos salientes adecuados tales como por ejemplo cloruro, en presencia de una base adecuada tal como piridina, en un disolvente adecuado tal como DMF, como se muestra en el esquema a continuación:
93
Procedimiento q)
Los intermedios de fórmula (IIIa) en los que R^{1} es -CH_{2}-R^{21} pueden prepararse a partir de los alcoholes protegidos de fórmula (Vb) correspondientes, como se muestra en el esquema a continuación:
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en el que L^{vii} y L^{x} son grupos salientes adecuados, y P' es un grupo protector de alcohol adecuado tal como se describen en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, por ejemplo un grupo terc-butildimetilsililo.
El intermedio (Vb) se convierte en el carboxialdehído correspondiente por reacción con dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como terc-butil litio y en un disolvente adecuado tal como THF. Dicho aldehído se reduce al alcohol correspondiente usando agentes reductores convencionales, tal como por ejemplo borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como etanol. El alcohol primario resultante se convierte en un grupo saliente L^{x} adecuado, tal como por ejemplo mesilato, en presencia de cloruro de mesilo y una base adecuada tal como trietilamina. Posteriormente se desplaza dicho mesilato con el compuesto HR^{21} que contiene nitrógeno correspondiente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y en un disolvente adecuado tal como DMF.
Procedimiento r)
Los intermedios de fórmula (IIIa) en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}, t es 0 y R^{21} es
95
Pueden prepararse a partir de los alcoholes protegidos de fórmula (Vb) correspondientes, como se muestra en el esquema a continuación:
96
en el que L^{vii} es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro o mesilato. P' es un grupo protector de alcohol adecuado tal como los descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, por ejemplo un grupo terc-butildimetilsililo.
L^{vii} del intermedio (Vb) se desplaza por reacción con el triazol correspondiente, en un disolvente adecuado tal como DMF y en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre y una base adecuada tal como carbonato de potasio.
Se apreciará que el esquema de reacciones anterior está ilustrado para compuestos en los que el alcohol está protegido pero puede llevarse a cabo igualmente para los alcoholes no protegidos correspondientes en los que P' es hidrógeno.
Procedimiento s)
Los intermedios de fórmula (IIIa) en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} _{,} t es 0 y R^{21} es
97
pueden prepararse a partir de los alcoholes de fórmula (Vb) protegidos correspondientes, como se ilustra en el esquema a continuación, para compuestos en los que R^{21} es 2-imidazolidinona:
98
en el que L^{vii} es un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro o mesilato. P' es un grupo protector de alcohol adecuado tal como los descritos en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3º Edición, John Wiley & Sons, por ejemplo un grupo terc-butildimetilsililo.
L^{vii} del intermedio (Vb) se desplaza por reacción con la imidazolidinona correspondiente, en un disolvente adecuado tal como DMF y en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre y una base adecuada tal como carbonato de potasio.
Se apreciará que el esquema de reacción anterior está ilustrado para compuestos en los que el alcohol está protegido pero puede llevarse a cabo igualmente para los alcoholes no protegidos correspondientes en los que P' es hidrógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} y t es 0, pueden prepararse a partir de la reacción de compuestos de fórmula (IIIa)^{ii} como se muestra en el esquema a continuación:
99
en el que L^{xi} y L^{xii} son grupos salientes adecuados. El intermedio (IIIa)^{ii} se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IVa), siguiendo procedimientos convencionales descritos anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (Ig). L^{xi} del intermedio (Ig) se convierte en R^{21} por reacción con HR^{21}, en presencia de un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona) dipaladio, un ligando adecuado tal como BINAP, una base adecuada tal como carbonato de cesio y en un disolvente adecuado tal como tolueno.
De la misma manera, los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} y t es 1, pueden prepararse a partir de los nitrilos correspondientes como se muestra en el esquema a continuación:
100
en el que L^{xiii} es un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro o mesilato. Dicho grupo saliente se convierte en el nitrilo usando procedimientos convencionales descritos anteriormente. El alcohol libre puede convertirse en un grupo saliente adecuado que puede ser desplazado con un compuesto de fórmula (IVa). Como alternativa dicho alcohol puede oxidarse al aldehído correspondiente usando procedimientos oxidativos convencionales conocidos en la bibliografía, seguido por aminación reductiva en presencia de la piperazina no protegida usando las condiciones convencionales descritas anteriormente. Posteriormente se reduce el nitrilo a la amina correspondiente en presencia de un agente reductor adecuado tal como por ejemplo hidruro de aluminio y litio. Dicha amina can puede convertirse en varios de los sustituyentes R^{21}, tal como por ejemplo,
101
por ciclización en presencia de L^{viii}-CH_{2}-(CH_{2})_{v}-CH_{2}-O-CO-L^{ix} como se ilustró anteriormente en el procedimiento (p).
Como se mostró anteriormente, los sustituyentes en cualquiera de los anillos aromáticos, tales como R^{1} y R^{2}, pueden estar presentes en los materiales de partida o pueden introducirse en un punto adecuado en la fabricación del compuesto del producto. Si es necesario, dichos sustituyentes pueden protegerse durante el procedimiento de la reacción.
Los compuestos de la invención han demostrado ser activos en el receptor de serotonina, 5-HT 1D. Se ha demostrado su actividad de unión en una prueba descrita por Pullar I. A. y col., European Journal of Pharmacology, 407 (2000), 39-40.
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Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad útil en el sistema nervioso central. Se ha demostrado que aumentan la liberación de 5HT-tritiada de cortes corticales de cobayas en una prueba con el siguiente procedimiento.
Se incubaron cortes corticales de cerebros de cobayas macho con 50 nM de [3H]-5-HT durante 30 minutos a 37ºC. Se lavaron los cortes en tampón basal que contenía 1 \muM de paroxetina y a continuación se transfirieron a canastos. Los canastos se usaron para transferir los tejidos entre tampones de lavado y tampones de liberación, los que contenían 1 \muM de paroxetina.
Con el fin de obtener una liberación basal estable, se incubaron los cortes durante 11 minutos en tampón y a continuación se transfirieron durante 4 minutos a un segundo tubo que contenía tampón. Tras la incubación se transfirieron nuevamente, durante otros 4 minutos, a un tampón en el que se había sustituido el NaCl, en una base equimolar, para dar una concentración de KCl de 30 mM (muestra de liberación).
Se estimó el tritio en las muestras de tejido y en los tampones a partir de tres períodos de incubación por espectroscopía líquida de centelleo. El compuesto de prueba estuvo presente a lo largo de los tres períodos de incubación. Los compuestos de la invención aumentaron la liberación de 5-HT.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la reabsorción de serotonina, y poseen excelente actividad como, por ejemplo, en la prueba descrita por Carroll y col., J. Med. Chem. (1993), 36, 2886-2890, en la que se mide la actividad intrínseca del compuesto para inhibir competitivamente la unión selectiva de inhibidores de reabsorción de serotonina con el transportador de serotonina.
Estos resultados se confirmaron también por pruebas in vivo en las que se mide el efecto del compuesto en un síndrome del comportamiento en ratones dosificados con 5-HTP y un inhibidor de la monoamina oxidasa (IMAO) tal como pargilina, ver Christensen, A. V., y col. , Eur. J. Pharmacol. 41, 153-162 (1977).
En vista de la afinidad selectiva de los compuestos de la invención para los receptores de serotonina, están indicados para uso en el tratamiento de una diversidad de afecciones asociadas con disfunción de serotonina en mamíferos incluyendo trastornos del sistema nervioso central tales como depresión, trastorno bipolar, ansiedad, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia, alcoholismo, dolor, hipertensión, envejecimiento, pérdida de memoria, disfunción sexual, trastornos sicóticos, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, para dejar de fumar, epilepsia, abuso y adicción a drogas, emesis, enfermedad de Alzheimer y trastornos del sueño. Los compuestos de la invención están proyectados principalmente para el tratamiento de depresión o ansiedad, o trastornos con síntomas de depresión o ansiedad.
Por consiguiente, la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de serotonina en mamíferos, que incluye cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificaciones, la dosis administrada real depende de factores tales como el compuesto particular usado, la afección que se trata y el tipo y tamaño de animal que se trata. Sin embargo, la dosificación requerida normalmente caerá dentro del intervalo de 0,001 a 20, tal como 0,01 a 20 mg/kg por día, por ejemplo pueden usarse dosificaciones desde 0,5 hasta 100 ó 200 mg por día en el tratamiento de seres humanos adultos.
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral o por inyección y, para este objetivo, los compuestos habitualmente se usarán en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Por consiguiente la invención incluye una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, asociado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de composiciones de la invención, usualmente se mezclará el ingrediente activo con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, saco, sello u otro recipiente. Por supuesto, puede usarse más de un ingrediente activo o excipiente.
El excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de excipientes adecuados son: lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio o aceite. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, formularse para proveer liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente.
Dependiendo de la vía de administración, las composiciones anteriores pueden formularse como comprimidos, cápsulas o suspensiones para uso oral o soluciones o suspensiones para inyección para uso parenteral o como supositorios. De preferencia las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde 0,5 hasta 100 mg, más usualmente desde 1 hasta 100 mg, del ingrediente activo.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran vías de síntesis de los compuestos de la invención.
Preparación
(1S)-1-(2-Hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Procedimiento A
a) Éster etílico del ácido 2-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)acético
Una solución de alcohol 3-bromofenetílico (15 g, 74,6 mmol) y etil-3-3-dietoxipropionato (17,1 g, 89,9 mmol) en diclorometano (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió hasta -10ºC y se trató con una solución de tetracloruro de titanio 4N en diclorometano (61,5 ml, 3,3 equivalentes) durante un período de 15 minutos. Posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. El análisis de una alícuota por HPLC indicó que la reacción estaba completa tras 3 h a temperatura ambiente. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agregó agua lentamente (durante 15 minutos) manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC. Se agitó la mezcla durante otro período de 15 minutos y se separaron las fases. Tras lavar con agua (60 ml), NaOH 0,5N (80 ml), y posteriormente salmuera (80 ml), se concentró la fase orgánica en vacío para dar el compuesto del título como un aceite.
b) Ácido 2-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)acético
Se disolvió éster etílico del ácido 2-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il) acético (20 g, 66,9 mmol) en etanol absoluto (40 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se agregó NaOH 4N (22 ml) durante cinco minutos. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se agregó agua (22 ml) y se lavó la solución con diclorometano (70 ml). Se recogió la fase acuosa y se acidificó con HCl 6N (17 ml) y se extrajo con diclorometano (70 ml). Se concentró la fase orgánica en vacío para dar un sólido blanquecino. Se suspendió este sólido en tolueno (66 ml) y se calentó hasta 100ºC. La solución resultante se enfrió hasta 80ºC y se agregó ciclohexano (66 ml). La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Posteriormente se filtró el sólido, se lavó con ciclohexano (20 ml), y se secó a 40ºC en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
c) Ácido 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)acético
A una suspensión de ácido 2-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)acético (55 g, 203 mmol) en acetonitrilo (375 ml) y agua (40 ml) se le agregó una solución de (R)-1-(4-metilfenil)etilamina (27,45 g, 203 mmol) en acetonitrilo (370 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo y la solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras el enfriamiento apareció un precipitado. Tras agitar durante 2 h se filtró la sal, se lavó con acetonitrilo/agua 95/5 (80 ml), y se secó en vacío. Se recristalizó la sal en acetonitrilo/agua 95/5 para dar un sólido que se suspendió en agua (390 ml) y se trató con HCl 6N (17 ml). Tras agitar durante 1,5 h, filtrar, lavar y secar, se obtuvo el compuesto del título (98% e.e.) como un sólido blanco.
d) 2-((1S)-6-Bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etanol
A una solución de ácido 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)acético (21,3 g, 78,6 mmol) en THF anhidro (65 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0ºC, se le agregó borano gota a gota. Complejo de THF en THF (1M) (94 ml, 94 mmol). Tras agitar durante 1 h entre 0 y 10ºC, se trató la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso y a continuación se extrajo en tolueno. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico, posteriormente se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
e) (1S)-1-(2-Hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carbonitrilo
Se calentó una suspensión de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il) etanol (300 g, 1,17 mol), cianuro de cobre (I) (209 g, 2,34 mol), y yoduro de cobre (I) (33,3 g, 0,18 mol) en DMF seco (1,16 L), bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta 140ºC. Tras 8 h a esta temperatura, el análisis por HPLC de una alícuota indicó que la reacción estaba completa. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de etilendiamina (3 l, v/v 3/1) posteriormente se extrajo en tolueno. Se lavaron las fases orgánicas con agua y se concentró en vacío para dar el compuesto bruto del título. Este material se usa sin otra purificación en la etapa posterior.
f) (1S)-1-(2-Hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
A una solución de (1S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carbonitrilo bruto (178 g, 0,88 mol) en metanol (460 ml) y DMSO (125 ml) se le agregó carbonato de potasio (13 g, 94 mmol). A continuación se agregó peróxido de hidrógeno al 35% (102 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 50ºC. Posteriormente se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. El análisis de una alícuota por TLC en sílice (acetato de etilo) indicó que la reacción estaba completa. Se agregó agua (130 ml) y se eliminó el metanol en vacío. Se agregó agua (800 ml) y HCl 1N (100 ml) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó. La recristalización desde metil(i-butil)cetona dio el compuesto del título.
Procedimiento B
a) Terc-butil(dimetil)silil éter de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il) etilo
A una solución de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etanol (6,7 g, 24,4 mmol), diisopropiletilamina (6,7 g, 51,8 mmol) y dimetilaminopiridina (0,32 g, 2,5 mmol) en dimetilformamida seca (70 ml) enfriada en hielo/agua se le agregó una solución 1M de cloruro de terc-butildimetilsililo en diclorometano (30 ml, 30 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se extinguió la mezcla con hielo/agua y se extrajo con éter (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 veces), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar un aceite. Éste se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (0:100 a 10:90), para dar el compuesto del título como un aceite.
b) Ácido (1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxílico
A una solución de terc-butil(dimetil)silil éter de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etilo (0,5 g, 1,35 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le agregó una solución 1,7M de terc-butil litio en pentano (1,75 ml, 2,97 mmol) bajo nitrógeno, mantenida a -70ºC. Tras agitar durante 30 minutos, se hizo burbujear dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos. Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se agregó cloruro de amonio saturado en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar un aceite (0,57 g). Éste se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (0:100 hasta 25:75) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
c) (1S)-1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se agitó bajo nitrógeno una solución de ácido (1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxílico (20,7 g, 61,2 mmol) y 1,1'-cabonildiimidazol (20 g, 123 mmol) en tetrahidrofurano seco (450 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución 0,5M de amoníaco en dioxano (620 ml, 310 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se agregó agua (1 litro) y se extrajo el producto en diclorometano (2 veces 1 litro). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 veces 500 ml) y salmuera (2 veces 500 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío para dar un sólido (21 g). Éste se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), posteriormente acetato de etilo para dar el compuesto del título.
d) (1S)-1-(2-Hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se disolvió (1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida (1 g, 2,98 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 ml) y agua (5 ml), a continuación se agitó durante 2 horas. Se evaporó la solución para dar un residuo que se secó en vacío a 55ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo
Se disolvió una mezcla de (1S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida (5 g, 2,6 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (375 ml) y dimetilformamida seca (15 ml) con la ayuda de calentamiento suave. Se agregó tritetilamina (4,6 g, 45,5 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (2,72 g, 23,8 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 día. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (1000 ml) y se extrajo el producto en acetato de etilo (2 veces, 500 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 veces, 500 ml), se secó (MgSO_{4}), y evaporó en vacío para dar el producto bruto como un sólido blanco (6,5 g, 97%). Se molió el sólido con éter (300 ml) para dar metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo como un sólido blanco.
(3R)-1-(6-Fluoro-1-naftil)-3-metilpiperazina a) Trifluorometansulfonato de 6-fluoro-3,4-dihidro-1-naftalenilo
A una solución agitada de 6-fluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (0,50 g, 3 mmol) en THF seco (25 ml) a -78ºC bajo nitrógeno se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF) (3,6 ml, 3,6 mmol) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla durante 1 hora, a continuación se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (1,3 g, 3,6 mmol) en una porción y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La agitación continuó durante 2 horas, posteriormente se eliminó el disolvente en vacío. Se disolvió el sedimento en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 2M, agua y posteriormente con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}), y se concentró en vacío. El aceite rojo resultante se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9), para dar trifluorometansulfonato de 6-fluoro-3,4-dihidro-1-naftalenilo como un aceite incoloro.
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b) Trifluorometansulfonato de 6-fluoro-1-naftilo
A una solución de trifluorometansulfonato de 6-fluoro-3,4-dihidro-1-naftalenilo (0,77 g, 2,8 mmol) en dioxano (15 ml) se le agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,95 g, 4,2 mmol) y se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 18 horas. Se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con hexano, para dar trifluorometansulfonato de 6-fluoro-1-naftilo como un sólido blanco.
c) (3R)-1-(6-Fluoro-1-naftil)-3-metilpiperazina
A una solución de trifluorometansulfonato de 6-fluoro-1-naftilo (0,29 g, 1 mmol) en tolueno (2 ml) bajo nitrógeno se le agregó (2R)-metilpiperazina (0,10 g, 1,2 mmol) (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (47 mg, 0,075 mmol), acetato de paladio (II) (11 mg, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (0,46 g, 1,4 mmol). La suspensión resultante se calentó hasta 110ºC durante 16 horas. Una vez enfriada, se filtró la mezcla a través de una almohadilla corta de celite (lavando con acetato de etilo), se concentró el filtrado en vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/etanol (7:3), para dar (3R)-1-(6-fluoro-1-naftil)-3-metilpiperazina como un aceite marrón.
(3R)-1-(6-Ciano-1-naftil)-3-metilpiperazina a) 5-Bromo-2-naftonitrilo
A una solución de ácido 5-bromo-2-naftoico (4,3 g, 17 mmol)) en piridina seca (75 ml) a 0ºC se le agregó cloruro de metansulfonilo (1,4 ml, 18 mmol). Tras agitar a 0ºC durante 1 hora, se hizo burbujear amoníaco gas a través de la solución durante 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. Durante el agregado del gas la solución se transformó en viscosa, entonces se agregó más piridina seca (aproximadamente 30 ml). El exceso de amoníaco se eliminó en vacío, se enfrió nuevamente la solución hasta 0ºC, a continuación se trató con más cloruro de metansulfonilo (12,5 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución en agua enfriada con hielo, se agitó la mezcla durante 30 minutos y se recogió el precipitado marrón por filtración, se lavó en el molde con agua enfriada con hielo, posteriormente se secó en vacío. El producto bruto se disolvió en cloroformo caliente (aproximadamente 35 ml) y se filtró el material insoluble. Se eliminó el cloroformo y se disolvió el residuo en un volumen mínimo de éter a reflujo. Se agregó hexano hasta que la solución se mantuvo turbia a reflujo, se filtró la solución rápidamente y se recogió en un matraz precalentado, y se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con hexano, y se secó en vacío, para dar 5-bromo-2-naftonitrilo. Se obtuvo más producto enfriando el filtrado a -18ºC durante la noche.
b) (3R)-1-(6-Ciano-1-naftil)-3-metilpiperazina
A una solución de 5-bromo-2-naftonitrilo (0,47 g, 2 mmol) en tolueno seco (30 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (40 mg), (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (82 mg), (2R)-metilpiperazina (0,24 g, 2,4 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,27 g, 2,8 mmol). Se evacuó la solución hasta que comenzó a burbujear, a continuación se reemplazó la atmósfera con nitrógeno. Este procedimiento de purgado y evacuación se repitió durante 15 minutos, a continuación se calentó la mezcla bajo reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado con amoníaco acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. Se disolvió el residuo con metanol (10 ml), posteriormente se aisló el producto por elución con amoníaco 2M en metanol (10 ml) y se aplicó en un cartucho activado de SCX (10 g). Se lavó el cartucho con metanol (100 ml), a continuación se aisló el producto por elución con amoníaco 2M en metanol (50 ml). Se eliminó el disolvente en vacío y se realizó otra purificación por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetona, para dar (3R)-1-(6-ciano-1-naftil)-3-metilpiperazina.
(3R)-1-(6-Ciano-1-benzotien-3-il)-3-metilpiperazina a) 3-Bromo-1-benzotiofen-6-carbonitrilo
A una solución de 1-benzotiofen-6-carbonitrilo (2,13 g, 13,4 mmol) en DMF seco (20 ml) a -10ºC se le agregó N-bromosuccinimida (2,38 g, 13,4 mmol) recién cristalizada. Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo en éter dietílico, y se lavó el extracto orgánico con agua, y posteriormente con salmuera. Se secaron los extractos (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
b) (3R)-1-(6-Ciano-1-benzotien-3-il)-3-metilpiperazina
Se acopló 3-bromo-1-benzotiofen-6-carbonitrilo con (2R)-metilpiperazina, como se describió anteriormente para (3R)-1-(6-ciano-1-naftil)-3-metilpiperazina, para dar (3R)-1-(6-ciano-1-benzotien-3-il)-3-metilpiperazina.
Ejemplo 1 (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) (3R)-1-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina
Una mezcla de 2-(R)-metilpiperazina (0,124 g, 1,1 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (49 mg, 0,05 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (69 mg, 0,10 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,148 g, 1,5 mmol) se agitó en tolueno (50 ml) bajo nitrógeno durante 15 minutos para dar una solución rojo sangre. Se agregó 5-bromo-1,2-dihidroacenaftileno (0,256 g, 1,1 mmol), la solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó en vacío. Se llevó el producto bruto a la etapa siguiente sin otra purificación.
b) (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se calentó (3R)-1-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina (0,138 g, 0,55 mmol), metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo (0,15 g, 0,50 mmol), carbonato de potasio (0,138 g, 1,0 mmol), yoduro de potasio (0,083 g, 1,0 mmol) y acetonitrilo (50 ml) bajo reflujo durante 1 día con agitación durante 1 día bajo nitrógeno. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtraron los inorgánicos y se evaporó el disolvente en vacío. El producto bruto se purificó por LC-MS preparativa para dar el compuesto del título. M+H = 456.
Los siguientes Ejemplos se prepararon sustituyendo la (2R)-metilpiperazina en el Ejemplo anterior con piperazinas alternativas u homopiperazina, como se indica a continuación:
Ejemplo 2 (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-etilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Preparada a partir de 5-bromo-1,2-dihidro-acenaftileno y (2R)-etilpiperazina. M+H = 470.
Ejemplo 3 (1S)-1-{2-[(2S)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-etilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Preparada a partir de 5-bromo-1,2-dihidro-acenaftileno y (2S)-etilpiperazina. M+H = 470.
Ejemplo 4 (1S)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]etil}-3,4-dihidro-1-2-benzopiran-6-car-boxamida
Preparada a partir de 5-bromo-1,2-dihidro-acenaftileno y homopiperazina. M+H = 456.
Ejemplo 5 (1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-Acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) 5-Bromoacenaftileno
Se agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,117 g, 0,515 mmol) a una solución de 5-bromo-1,2-dihidroacenaftaleno (0,10 g, 0,43 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se agregó una porción adicional de DDQ (0,10 g) y se agitó la reacción durante otro día. Se lavó la mezcla con agua y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano (0:10 hasta 1:9), para dar el compuesto del título.
b) (3R)-1-(5-Acenaftilenil)-3-metilpiperazina
Se acopló 5-bromoacenaftileno con (2R)metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 a).
c) (1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-Acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se condensó (3R)-1-(5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina con metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo, como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar el compuesto del título. M+H = 454.
Ejemplo 6 (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-Oxo-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) 5-Bromo-1,2-dihidro-1-acenaftilenol
A una solución de 1,2-dihidro-1-acenaftilenol (0,34 g, 2 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó N-bromosuccinimida (0,39 g, 2,2 mmol) recristalizada, y se agitó la mezcla durante 3 horas bajo nitrógeno. Se vertió la solución en agua (500 ml) y se filtró el precipitado. El sólido resultante se disolvió nuevamente en metanol, se filtró y evaporó en vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
b) [(5-Bromo-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)oxi](terc-butil)difenilsilano
A una solución de 5-bromo-1,2-dihidro-1-acenaftilenol (0,25 g, 1 mmol) en THF seco (30 ml) se le agregó cloro(terc-butil) difenilsilano (0,275 g, 1 mmol) e imidazol (0,34 g, 5 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con éter dietílico, se filtró a través de una almohadilla de sílice, y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9 hasta 1:1), dio el compuesto del título como un aceite incoloro.
c) (3R)-1-(1-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina
Se acopló [(5-bromo-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)oxi](terc-butil)difenilsilano con (2R)-metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 a).
d) (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[terc-Butil(difenil)silil]-oxi}-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se condensó (3R)-1-(1-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina con metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo, como se describió para el Ejemplo 1b).
e) (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-Hidroxi-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3, 4-dihidro-1H-2-benzopi-ran-6-carboxamida
A una solución de (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida (1,72 g, 2,43 mmol) en THF seco (70 ml) se le agregó lentamente fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF) (2,9 ml, 2,92 mmol), y se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano a la reacción, que posteriormente se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío para dar un aceite marrón. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico activado SCX-2. Se lavó el cartucho con metanol, posteriormente se aisló el producto por elución con amoníaco 2M en metanol. Se eliminó el disolvente en vacío y se purificó además el producto bruto por LC-MS preparativa, para dar el compuesto del título.
f) (1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1-oxo-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
A una solución de (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-hidroxi-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida (0,10 g, 0,21 mmol) en DMF seco (2 ml), enfriado hasta 0ºC bajo nitrógeno, se le agregó dicromato de piridinio (0,08 g, 0,21 mmol), y se agitó la mezcla durante 4 horas, dejando que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. Se agregó otro equivalente de dicromato de piridinio y se agitó la reacción durante otra hora más. Se vertió la mezcla en agua y se filtró el precipitado resultante. La purificación por LC-MS preparativa dio (1S)-1-{2-[(2R)-2-metil-4-(1-oxo-1,2-dihidro-5-acenaftilenil)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida. M+H = 470.
Ejemplo 7 (1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) 6-Bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]pirano
A una solución de 6-bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-1,3-diona (1,5 g, 5,4 mmol) en etanol (10 ml) se le agregó borohidruro de sodio (0,41 g, 10,8 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extinguió la reacción con ácido clorhídrico 3M y se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y ácido trifluoroacético (1,05 ml, 13,53 mmol) y se agregó trietilsilano (4,3 ml, 27 mmol). Tras agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 6-bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]pirano como un sólido blanco.
b) (3R)-3-Metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazina
Se calentó bajo reflujo durante 2 horas una mezcla de 6-bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]pirano (0,30 g, 1,2 mmol), 2-(R)-metilpiperazina (0,145 g, 1,44 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (55 mg, 0,06 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (56 mg, 0,09 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,162 g, 1,68 mmol) en tolueno (5 ml). Se evaporó el disolvente en vacío y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (9:1), para dar (3R)-3-metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazina como un sólido naranja.
c) (1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se acopló (3R)-3-Metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazina con metansulfonato de 2-[(1S)-6-aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar (1S)-1-{2-[(2R)-2-metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]piran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida. M+H = 472.
Ejemplo 8 (1S)-1-{2-[(2R)-2-Metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) 6-Bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopirano
Se agitó una mezcla de 1-bromo-4,5-bis(bromometil)naftaleno (0,38 g, 0,97 mmol) y sulfito de sodio nonahidratado (0,25 g, 1,04 mmol) en dimetilformamida (13 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, en presencia de sulfato de sodio como barredor para el agua. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo en éter dietílico. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró hasta sequedad, para dar 6-bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopirano como un sólido amarillo.
b) (3R)-3-Metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazina
Se siguió el procedimiento usado para la síntesis de (3R)-3-metil-1-(1H,3H-nafto [1,8-cd]piran-6-il)piperazina (Ejemplo 5 b)), usando 6-bromo-1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopirano como material de partida y sin hacer variaciones, para obtener el compuesto del título (3R)-3-metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazina como un sólido marrón.
c) (1S)-1-{2-[(2R)-2-metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se acopló (3R)-3-Metil-1-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazina con metansulfonato de 2-[(1S)-6-aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar (1S)-1-{2-[(2R)-2-metil-4-(1H,3H-nafto[1,8-cd]tiopiran-6-il)piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida. M+H = 488.
Ejemplo 9 (1S)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-aceaftilenil)-1-piperidinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida a) 4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una solución de 5-bromoacenaftileno (1,00 g, 4,29 mmol) en THF seco (20 ml), bajo nitrógeno a -78ºC, se le agregó una solución de n-butil litio (2,5M en hexanos) (1,89 ml, 4,72 mmol) durante un período de 30 minutos. Se dejó la solución rojo oscuro resultante en agitación durante otros 30 minutos a -78ºC. A continuación se agregó una solución de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,94 g, 4,72 mmol) en THF seco (10 ml) durante 30 minutos. Tras 2,5 horas se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) enfriada, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a continuación se extrajo con éter dietílico. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para dar un aceite espeso, de color amarillento. Este aceite se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano, para dar 4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo como un residuo amarillo pegajoso.
b) 4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)piperidina
A una solución de 4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,44 g, 1,24 mmol) en diclorometano (4 ml) se le agregó trietilsilano (1,10 ml, 6,22 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -30ºC y a continuación se agregó ácido trifluoroacético (0,48 ml, 6,22 mmol) gota a gota, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -25ºC. Tras 2,5 horas, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agregó más ácido trifluoroacético (0,48 ml, 6,22 mmol) durante 5 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 días. A continuación se agregó hielo a la mezcla de reacción, seguido por hidróxido de potasio hasta un pH de 14, y se extrajo la suspensión resultante con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en metanol y se cargó en una columna SCX-2. Se lavó la columna con metanol, a continuación con una solución de amoníaco 2N en metanol. La concentración en vacío de la solución de amoníaco dio 4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)piperidina como un aceite amarillo pálido.
c) (1S)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-piperidinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida
Se acopló 4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)piperidina con metansulfonato de 2-[(1S)-6-aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo, como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar (1S)-1-{2-[4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-1-piperidinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida como un aceite amarillo pálido. M+H = 441.
Ejemplo 10 (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida a) 5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ol
A una solución de 5-clorofthaluro (3,64 g, 21,6 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78ºC se le agregó hidruro de di-isobutilaluminio (1M en tolueno) (23,8 ml, 23,8 mmol) gota a gota. Tras 1 hora se extinguió la mezcla de reacción con una solución saturada de tartrato de sodio (250 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
b) (5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato de etilo
Se disolvió 5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ol (2,95 g, 17,3 mmol) en THF (60 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (11,7 g, 52,1 mmol) y carbonato de cesio (17 g, 52,1 mmol). Tras 20 minutos se eliminó el baño frío y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4), dio el compuesto del título como un aceite incoloro.
c) 2-(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)etanol
Se enfrió (5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato de etilo (2,79 g, 11,6 mmol) en THF (60 ml) hasta -78ºC y se agregó hidruro de di-isobutilaluminio (1M en tolueno) (12,7 ml, 12,7 mmol) gota a gota. Tras 1 hora, se extinguió la mezcla de reacción con una solución saturada de tartrato de sodio (150 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. Se disolvió el intermedio bruto resultante en metanol (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se agregó borohidruro de sodio (0,48 g, 12,7 mmol) en porciones. Se extinguió la reacción con hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2), para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
d) [2-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)etoxi]dimetilsilano de terc-butilo
Preparado a partir de 2-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)etanol, como se describió para la preparación de terc-butil(dimetil)silil éter de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etilo, para dar terc-butil-[2-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)etoxi]dimetilsilano.
e) 1-[2-(terc-Butildimetilsilanoxi)-etil]-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida
Se agregó una solución de terc-butil-[2-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)-etoxi]dimetilsilano (0,94 g, 1,48 mmol) en dioxano (2 ml) y una solución de tri-tertbutilfosfina (89 mg, 0,44 mmol) en dioxano (0,7 ml) gota a gota a un matraz de base redonda cargado con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (136 mg, 0,148 mmol) y cianuro de cinc (0,208 g, 1,78 mmol). Se ajustó el matraz con un condensador de reflujo y se calentó la suspensión rojo púrpura resultante hasta 120ºC bajo nitrógeno. Tras 16 horas se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar el compuesto del título contaminado con dibencilidenacetona. Se disolvió esta mezcla bruta en diclorometano (3 ml), y se agregó hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (0,29 mmol) en una porción. Se agregó peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30% p/v) (5,75 mmol) e hidróxido de sodio (solución acuosa 2N) (1,15 ml, 2,3 mmol) gota a gota. Se sonicó la mezcla de reacción resultante durante 1 hora, posteriormente se extinguió con hidrógeno sulfato de potasio (4 ml), se diluyó con diclorometano, y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con solución acuosa de sulfito de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
f) 1-(2-Hidroxietil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida
Preparada a partir de 1-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-etil]-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida, como se describió para la preparación de (1S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida.
g) (1S)1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida por formación inicial del metansulfonato como se describió para la preparación de metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo, y condensación de este sulfonato con (3R)-1-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 b). Se separó la mezcla de diastereómeros por HPLC quiral usando una columna Chiracel OJ, eluyendo con hexano/etanol (1:1) con dimetiletilamina al 0,2%. M+H = 442.
Ejemplo 11 1-[2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1il]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida a) Ácido (-)-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acético
Se suspendió (+/-)-etil(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato (6,1 g, 25,3 mmol) y Lipasa Amano P30 (3,8 g) en solución tampón pH 7,0 (150 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla durante 24 horas. A continuación se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite, se lavó la almohadilla con agua, ácido clorhídrico (1M) y con acetato de etilo varias veces. Se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con acetato de etilo. A continuación se extrajo la fase orgánica combinada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 veces, 150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido, (+)-etil(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato (95% e.e. por HPLC quiral) -éste pudo reciclarse por racemización de bases catalizada, como se describe a continuación.
A continuación se acidificó la fase acuosa de bicarbonato con ácido clorhídrico (1N), se extrajo con diclorometano (3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó en vacío para dar un sólido blanco cristalino. (95% e.e. por HPLC quiral). Se recristalizó el sólido desde hexano-éter para proveer el ácido del título (> 98% e.e.).
b) (-)-2-(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)etanol
Se disolvió ácido (5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acético (1,91 g, 9,0 mmol) en THF seco (8 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó complejo borano-dimetilsulfuro (0,155 ml, 1,64 mmol) por medio de una jeringa. Tras 1 hora se eliminó el baño de enfriamiento y se agitó la solución temperatura ambiente durante 2 horas. Se repartió la solución entre hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y éter dietílico. Además se extrajo la fase acuosa con éter, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. Esto dio el compuesto del título como un sólido blanco (>98% e.e. por HPLC quiral).
c) (\pm)-Etil(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato
Se disolvió (+)-etil(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)acetato (95% e.e.) (185 mg, 0,77 mmol) en etanol seco (8 ml) bajo nitrógeno. Se agregó etóxido de sodio (5 mg, 0,07 mmol) en una porción y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente en vacío y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en vacío para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo.
d) Metansulfonato de (-)-2-[(5-aminocarbonil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]etilo
Preparado a partir de (-)-2-(5-cloro-1,3-dihidro-2-benzo-furan-1-il)etanol, como se describió en el Ejemplo 10 con el alcohol racémico correspondiente.
e) (-)-1-{2-[4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carboxamida
Preparada a partir de 1-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina y metansulfonato de (-)-2-[(5-aminocarbonil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]etilo, como se describió para el Ejemplo 8. M+H = 442.
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Ejemplo de Referencia 16
5-[(3R)-3-Metil-4-(2-{(1S)-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)metil]-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il}etil)piperazinil]-2-naftonitrilo a) terc-Butil(difenil)silil éter de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etilo
A una solución de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etanol (3,0 g, 11,7 mmol) en THF seco (100 ml) se le agregó imidazol (3,97 g, 58,4 mmol) y cloro-terc-butil(difenil)silano (6,42 g, 23,4 mmol), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó éter dietílico y se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice. Se evaporó el filtrado en vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano (0:10 hasta 2:8), para dar el compuesto del título.
b) (1S)-1-(2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carbaldehído
A una solución agitada de terc-butil(difenil)silil éter de 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etilo (2,5 g, 5,05 mmol) en THF seco (60 ml), enfriada hasta -78ºC bajo nitrógeno, se le agregó n-butil litio (2,5M en THF) (5,4 ml, 13,5 mmol) lentamente. Tras agitar durante 30 minutos a -78ºC, se agregó dimetilformamida seca (3,5 ml, 45 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción agregando agua y se extrajo en acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (0:4 hasta 1:3), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
c) [(1S)-1-(2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]metanol
A una solución de (1S)-1-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carbaldehído (0,97 g, 2,18 mmol) en etanol (30 ml) se le agregó borohidruro de sodio (0,116 g, 3,06 mmol) y se agitó la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la reacción desde agua en acetato de etilo, se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
d) 3-{[(1S)-1-(2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]metil}-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución de [(1S)-1-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]metanol (0,30 g, 0,67 mmol) en éter dietílico seco (5 ml) y trietilamina (0,11 ml, 0,80 mmol) se le agregó cloruro de metansulfonilo (0,057 ml, 0,74 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas bajo nitrógeno. En un matraz separado, se agregó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) (0,107 g, 2,68 mmol) a la solución agitada de 1,3-oxazolidin-2-ona (0,175 g, 2,1 mmol) y se calentó la mezcla hasta 50ºC durante 2 horas. A esta solución se le agregó la solución filtrada de mesilato y la mezcla calentada a 50ºC con agitación durante otras 1,5 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y agua a la reacción, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:99 hasta 60:40), para dar el compuesto del título.
e) 3-{[(1S)-1-(2-Hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]metil}-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de 3-{[(1S)-1-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]me-
til}-1,3-oxazolidin-2-ona (0,22 g, 0,43 mmol) en THF seco (30 ml) se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF) (0,51 ml, 0,51 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante el fin de semana. Se extinguió la reacción agregando agua y se extrajo con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (1:9), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
f) 5-[(3R)-3-Metil-4-(2-{(1S)-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il}etil)piperazinil]-2-naftonitrilo
Se hizo reaccionar 3-{[(1S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]metil}-1,3-oxazolidin-2-ona con cloruro de metansulfonilo, como se describió para la preparación de metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo. Posteriormente se condensó el mesilato bruto resultante con (3R)-1-(6-ciano-1-naftil)-3-metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar el compuesto del título. M+H = 511.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar, reemplazando 1,3-oxazolidin-2-ona del Ejemplo 16 d) con el heterociclo adecuado y aumentando el tiempo de reacción con el mesilato de 1,5 horas a 3 horas a 50ºC:
Ejemplo 17 3-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)metil-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada a partir de 1,3-oxazolidin-2-ona. M+H = 512.
Ejemplo 19 1-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)metil]-2-pirrolidinona
Preparada a partir de 2-pirrolidinona. M+H = 510.
Ejemplo 21 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina
Preparada a partir de imidazol. M+H = 493.
Ejemplo de Referencia 25
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-fluoro-1-naftil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución de (1S)-1-{2-[(2S)-4-(6-fluoro-1-naftil)-2-metil-piperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-amina (0,217 g, mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó piridina (0,05 ml, mmol) y cloroformato de 2-cloroetilo (0,055 ml, mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se extinguió la reacción agregando hidróxido de sodio 2M (3 ml), se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtro y se evaporó vacío. El producto bruto se purificó por LCMS preparativa para dar 3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-fluoro-1-naftil)-2-metilpiperazinil]-etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona. M+H= 490.
Ejemplo 27 3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparada a partir de (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-
benzopiran-6-amina, como se describió para el Ejemplo 25. M+H = 498.
Ejemplo 34 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina a) N-[(1S)-1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]-3-cloro-1-propansulfonamida
A una solución de (1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-amina (0,15 g, 0,49 mmol) en acetato de etilo (18 ml), enfriada a 0ºC, se le agregó trietilamina (0,274 ml, 1,37 mmol) y a continuación cloruro de 3-cloro-1-propansulfonilo (0,070 ml, 0,576 mmol), y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se alcalinizó la reacción con hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío para dar el compuesto del título como un aceite. Este producto bruto se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
b) 1,1-Dióxido de 2-[(1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]isotiazolidina
A una solución de N-[(1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]-3-cloro-1-propansulfonamida (0,367 g, 0,82 mmol) en DMF (8 ml), enfriada a 0ºC, se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0,036 g,0,9 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras 30 minutos, se extinguió la reacción agregando agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío. El compuesto del título, como un aceite, se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
c) 2-[(1S)-6-(1,1-Dióxido-2-isotiazolidinil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etanol
Preparado a partir de 1,1-dióxido de 2-[(1S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il]isotiazolidina, como se describió para la preparación de (1S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida.
d) (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina
Se hizo reaccionar 2-[(1S)-6-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etanol con cloruro de metansulfonilo, como se describió para la preparación de metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo. Posteriormente se condensó el mesilato bruto resultante con (3R)-1-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 b), para dar el compuesto del título. M+H = 532.
Ejemplo 40 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina a) 2-[(1S)-6-(1H-Pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etanol
Se agitaron 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etanol (0,54 g, 2,1 mmol), pirazol (0,29 g, 4,3 mmol), yoduro de cobre (I) (0,062 g, 0,33 mmol) y carbonato de potasio (0,30 g, 2,2 mmol) en DMF seco (3 ml) bajo nitrógeno y se calentó a 150ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo desde agua en diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en vacío. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
b) Metansulfonato de 2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo
Preparado a partir de 2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etanol y cloruro de metansulfonilo, como se describió para la preparación de metansulfonato de 2-[(1S)-6-(aminocarbonil)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo.
c) (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina
Preparada por condensación de metansulfonato de 2-[(1S)-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etilo con (3R)-1-(1,2-dihidro-5-acenaftilenil)-3-metilpiperazina, como se describió para el Ejemplo 1 b). M+H = 479.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar, haciendo reaccionar 2-((1S)-6-bromo-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il)etanol con el heterociclo adecuado, y a continuación condensación del mesilato posterior con la arilpiperazina adecuada:
Ejemplo 42 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-1-{2-[(1S)-6-(1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}-2-metilpiperazina
Preparada a partir de imidazol. M+H = 479.
Ejemplo 44 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina
Preparada a partir de 1,2,3-triazol, para dar una mezcla con 6-(triazol-1-il)benzopiran, que se separó por LC-MS preparativa. M+H = 480.
Ejemplo 45 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina
Preparada a partir de 1,2,3-triazol, para dar una mezcla con 6-(triazol-2-il)benzopiran, que se separó por LC-MS preparativa. M+H = 480.
Ejemplo 48 (2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metil-1-{2-[(1S)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il]etil}piperazina
Preparada a partir de 1,2,4-triazol. M+H = 480.
Ejemplo 50 1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-il)-2(1H)-piridinona
Preparada a partir de 2-hidroxipiridina. M+H = 506

Claims (37)

1. Un compuesto de fórmula (I)
102
en la que
R^{1} es
-CN, -CONR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -(CH_{2})_{t}-R^{21},
103
104
105
-R^{21} es
106
107
108 
\vskip1.000000\baselineskip
109
en las que
R^{13}, R^{14}, R^{22} y R^{23} son cada uno hidrógeno o alquiloC_{1-6}, o R^{13} y R^{14} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino o piperidinilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquiloC_{1-6};
R^{13} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, nitro, amino, acilaminoC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, fenilo o fenoxi.
A es O o S;
t es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1, 2 ó 3;
v es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o halo;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno, alquiloC_{1-6} o -(CH_{2})_{q}-OR^{20}, en el que R^{20} es alquiloC_{1-6};
n es 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
110
es
111 
\vskip1.000000\baselineskip
112
R^{25} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
-X-Y- es
113
En la que Z es
114
115
en las que
-T- es -CH_{2}-, -O-, -S-, -C(O)- o -CH=CH- y m y s son cada uno 0 ó 1;
R^{15} y R^{19} son cada uno hidrógeno, halo, alquiloC_{1-6} o alcoxiC_{1-6}, carboxi-alquiloC_{1-6}, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, acilaminoC_{1}-C_{6} o alquiltioC_{1}-C_{6};
R^{17} es hidrógeno o alquiloC_{1-6}; y
Q es hidrógeno, halo, nitrilo, carboxi-alquiloC_{1-6}, hidroxi, alquiloC_{1-6} o alcoxiC_{1-6}; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que: cuando -T- es -CH_{2}-, -O-, -S- o -C(O)-, entonces (m+s) es 1 ó 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
116
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que R^{25} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 anteriores en el que n es 2.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 anteriores en el que n es 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en el que R^{2} es hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R^{2} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en el que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores en el que p es 1.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores en el que p es 2.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 anteriores en el que -X-Y- es
117
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 anteriores en el que uno de R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es alquiloC_{1-6} y cada uno de los restantes R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 anteriores en el que -X-Y- es
118
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que Q hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14 en el que R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 anteriores en el que R^{1} es
-CONR^{13}R^{14}.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que cada uno de R^{13} y R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que cada uno de R^{13} y R^{14} es hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 anteriores en el que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21}.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en el que t es 1.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en el que t es 0.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 anteriores en el que R^{1} es
-CONR^{13}R^{14} y Z es (xxi).
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que -T- es -CH=CH- y (m+s) es 0.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que -T- es -C(O)- y (m+s) es 1.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que -T- es -O-, m es 1 y s es 1.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que -T- es -S-, m es 1 y s es 1.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 anteriores en el que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-R^{21} y Z es (xxi).
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que -T- es -CH_{2}- y (m+s) es 1.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I_{d})
119
en el que todos los valores -X-Y-, R^{1} a R^{12}, n y p tienen los valores definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, con las condiciones como para la fórmula I;
los valores para los grupos R^{9} y R^{10} son diferentes, con prioridad para R^{9} sobre R^{10} de acuerdo con las reglas de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog, y
-W- es -CH_{2}-, -O-, o -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 en el que R^{9} es alquiloC_{1-6} y R^{10}, R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
32. El compuesto: (1S)-1-{2-[(2R)-4-(1,2-Dihidro-5-acenaftilenil)-2-metilpiperazinil]etil}-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de fumarato.
34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-33 anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
35. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 anteriores, para uso como un producto farmacéutico.
36. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-33 anteriores, para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en mamíferos.
37. El uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-33 anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en mamíferos.
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