ES2280570T3 - Proceso de preparacion de (r)- o (s)-aminocarnitina sal interna, sus sales y derivados. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-aminocarnitina sal interna, sus sales y derivados, que comprende las etapas siguientes: a) transformación de (R)- o (S)-nitriloxicarnitina respectivamente en (R)- ó (S)-azidocarnitina; b) hidrogenación de la (R)- o (S)-azidocarnitina obtenida en la etapa a) para dar respectivamente la (R)-(S)-aminocarnitina y, si se desea c) salificación de la (R)- ó (S)-aminocarnitina y si se desea d) transformación de la (R)- ó (S)-aminocarnitina en uno de sus derivados.
Description
Proceso de preparación de (R)- ó
(S)-aminocarnitina sal interna, sus sales y
derivados.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de (R)- y (S)-aminocarnitina y
sus sales y derivados. Estos compuestos o sus derivados, en
particular los que tienen una configuración (R) absoluta exhiben
unas interesantes propiedades farmacológicas; además la (R)- y
(S)-carnitina constituyen unos sintones quirales
útiles para la producción de otros productos intermedios puros
desde el punto de vista enantiomérico.
Jenkins D. y Griffith O. (P.N.A.S. U.S.A.,
1986, 83(2), 290-4) han descrito las
propiedades anticetógenas e hipoglucémicas de la aminocarnitina.
Otros efectos se describen en Deana R. y cols. Biol.
Reprod.,1989, 41(5), 949-55, Jensen H y
cols. Biochim. Biophys. Acta (1990), 1044(3),
390-3, Nagy I. y cols. Pharmacol. Res.
(2000), 41(1), 9-17. La
EP-A-0636603 revela un proceso para
producir (R)- y (S)-aminocarnitina.
La aminocarnitina y su derivado acetilado se
describían en la patente US 4.521.432, Takeda Chemical Industries,
como una sustancia capaz de inhibir la degradación de los ácidos
grasos, por tanto útil como agente antidiabético. Las sustancias
descritas en esta referencia se obtienen a través del cultivo de
cepas de Emericella o Aspergillus y la síntesis completa del
compuesto de aminocarnitina como confirmación de la estructura del
compuesto aislado a partir de las cepas de microorganismos.
En la WO 85/04396, Cornell University, se
describen los derivados acetilados de aminocarnitina útiles en el
tratamiento de la diabetes, gracias a su actividad como inhibidores
de la carnitina aciltransferasa. Los acilderivados se preparan a
partir de la aminocarnitina, cuya preparación se realiza a través de
la desacetilación de la correspondiente acetilaminocarnitina o bien
a partir del 4-bromocrotonato.
La US 4.767.781 y la US 4.948.534, relacionados
con la US 4.521.432, describen otros derivados de aminocarnitina
que se obtienen a partir de esta última.
En la solicitud de patente WO 99/59957, los
derivados basados en la estructura del ácido ureico, que tienen
actividades como inhibidores reversibles de la carnitina
palmitoiltransferasa, se preparan a partir de la
(R)-aminocarnitina.
Se conocen numerosos procesos para la
preparación de (R)- y (S)-aminocarnitina, que
utilizan varias metodologías sintéticas como la desacilación de los
productos que se obtienen por fermentación tales como los descritos
en US 4.948.534, el uso de sintones quirales como el ácido
aspártico, tal como se describe en WO 01/02341, en nombre del
solicitante, la resolución de una mezcla racémica, descrita en EP 0
402 322. Sin embargo, todos estos procesos tienen numerosos
defectos como la baja productividad, los elevados costes de algún
material de partida, numerosas etapas sintéticas. El solicitante ha
propuesto recientemente un proceso mejorado que se inicia a partir
del mesiloximetanosulfonato de carnitina y su transformación en
aminocarnitina a través de la azidocarnitina intermedia, tal como
se describe en US 5.532.409. En este proceso, el material de partida
del mesiloximetanosulfonato de carnitina se fabrica a partir de la
carnitina en tres etapas con buenos rendimientos (aprox. 75%), pero
usando un reactivo caro como el anhídrido metanosulfónico y
produciendo, como un refluente caro durante el transcurso de la
síntesis de aminocarnitina, 2-3 moles de ácido
metanosulfónico acuoso por mol de producto. La reacción de
formación de la azidocarnitina se lleva a cabo bajo una elevada
dilución y con la consiguiente baja productividad; además el
disolvente utilizado, DMSO, puede presentar problemas de
inestabilidad parcial en las condiciones alcalinas utilizadas en la
recuperación y el reciclaje; el solvente precipitante de la azida
bruta, éter de etilo, se desaprueba desde el punto de vista
industrial, ya que es peligroso. El 10% de catalizador Pd/C usado
en la reacción de hidrogenación tiene un contenido elevado en metal
precioso.
Ahora se ha descubierto un proceso para la
preparación de (R)- o (S)-aminocarnitina sal
interna, sus sales y sus derivados, partiendo de (R)- o
(S)-nitriloxicarnitina respectivamente, a través de
la formación e hidrogenación de la azidocarnitina intermedia de la
misma configuración absoluta.
Aunque se utiliza un método similar al descrito
en la patente americana 5.532.409 y se obtiene un producto final
con un rendimiento comparable, si uno considera el rendimiento total
partiendo de la carnitina, el actual proceso no presenta los
inconvenientes mencionados antes y, tal como pondrán de manifiesto
los expertos en la materia, ofrece numerosas ventajas. Entre estas
se citan los bajos costes, la elevada productividad, la posibilidad
de no tener que aislar la azidocarnitina, la hidrogenación llevada
a cabo con un catalizador que tiene un contenido en metales
preciosos bajo, el uso en la formación de azidocarnitina de un
disolvente fácilmente recuperable y reciclable, y el uso de agua
para la reacción de hidrogenación. Otras ventajas se ponen de
manifiesto en los ejemplos siguientes. La aminocarnitina así
obtenida podrá ser además purificada si se desea y la purificación
de la aminocarnitina se lleva a cabo mediante el uso de técnicas
normales conocidas por los especialistas en la materia, entre las
que se prefieren las resinas de intercambio iónico o la
electrodiálisis. De esta forma, además de sales inorgánicas, en
particular nitratos de sodio y de potasio, se eliminan productos de
reacción como carnitina y betaina de crotonoilo. El nitrato
potásico puede ser eliminado en gran cantidad por filtración siendo
pobremente soluble en agua y en los disolventes orgánicos
utilizados en la reacción de azidación. El actual proceso ofrece
también la posibilidad de recuperar fácilmente la aminocarnitina en
forma de una sal no delicuescente como, por ejemplo, sulfato usando
un método aceptable desde el punto de vista industrial. El uso de
dicha sal tiene la ventaja de que cuando la aminocarnitina se
utiliza como un producto intermedio para la preparación de
derivados acilados o ureicos activos farmacológicamente es capaz de
liberar el producto in situ de las sales correspondientes
mediante el tratamiento con álcalis, evitando toda manipulación de
la sal interna delicuescente.
El proceso conforme a la presente invención
comprende las etapas siguientes:
- a)
- transformación de la (R)- o (S)-nitriloxicarnitina respectivamente en la (R)- o (S)-azidocarnitina;
- b)
- hidrogenación de la (R)- o (S)-azidocarnitina obtenida en la etapa a) para dar respectivamente la (R)- o (S)-aminocarnitina y si se desea
- c)
- salificación de la (R)- o (S)-aminocarnitina y si se desea
- d)
- transformación de la (R)- o (S)-aminocarnitina en uno de sus derivados.
La (R)- y (S)-nitriloxicarnitina
se pueden preparar tal como se ha descrito en la solicitud de
patente WO 01/10819, en nombre del solicitante. Estos compuestos se
encuentran disponibles en forma de sales internas, y como sales de
los ácidos orgánicos o inorgánicos, entre los cuales se prefiere el
nitrato.
La reacción de la etapa a) se lleva a cabo en un
disolvente apropiado compatible con los reactivos y el producto
final. Entre los disolventes apropiados, se prefieren los
disolventes apróticos polares, como por ejemplo, la
N-metil-pirrolidona,
dimetilacetamida y dimetilformamida.
En una primera configuración preferida, la (R)-
o (S)-nitriloxicarnitina, preferiblemente como
nitrato, se disuelve en el medio solvente, por ejemplo la
N-metilpirrolidona, y posteriormente se trata en
presencia de una base con una sal ácida, como por ejemplo la azida
de sodio o de litio. Una base preferida es la ftalimida de sodio o
potasio.
La hidrogenación de la etapa b) se realiza de
acuerdo con el proceso conocido por los expertos en dicho campo,
sin embargo, se prefiere la hidrogenación llevada a cabo usando
Pd/C como catalizador, por ejemplo, en un 3%. Preferiblemente, la
ftalimida es eliminada previamente a la hidrogenación de la etapa
b), por ejemplo por precipitación y filtración.
Si se desea, la aminocarnitina sal interna se
transforma en una de sus sales estables y no delicuescentes. En la
patente US 4.948.534, se citan los clorhidratos, sulfatos, nitratos,
oxalatos, acetatos, succinatos, fumaratos, citratos como sales de
aminocarnitina. El clorhidrato descrito en el ejemplo XX se obtienen
por precipitación usando una mezcla de disolventes, como el metanol
y el éter etílico y se purifica mediante la posterior cristalización
del metanol. Sin embargo, el uso de una mezcla de metanol y éter
etílico no es especialmente deseable desde un punto de vista
industrial, por lo que la presente invención presenta en una de sus
configuraciones preferidas, una forma de obtener sales de
aminocarnitina estables y no delicuescentes usando un disolvente
más adecuado desde un punto de vista industrial. Por sal no
delicuescente o no higroscópica se entiende una sal que, sin la
necesidad de recurrir a un proceso especial o al uso de un aparato
en particular, no absorbe una cantidad de agua que comprometería la
manipulación industrial para la fabricación normal y/o su
almacenamiento en unas condiciones industriales normales de los
materiales de partida o de las composiciones que los contienen.
Entre las sales que tienen estas propiedades, las sales de ácidos
inorgánicos, y en particular los sulfatos son los especialmente
preferidos, tanto porque el ácido correspondiente es muy económico
como porque dicha sal se obtiene con un rendimiento casi
cuantitativo con un elevado grado de pureza química por
precipitación de un único disolvente, beneficioso desde un punto de
vista industrial, como el metanol, y porque es muy simple, ya que
los expertos en el campo pueden ver fácilmente el proceso de
regeneración a partir de la aminocarnitina sal interna, que se
indica a continuación como un ejemplo.
En otro aspecto de la presente invención, la
(R)- o (S)-aminocarnitina, obtenida conforme al
proceso de la presente invención y en forma de una de sus sales se
transforma luego en sus derivados, en particular derivados acilados
y ureicos, tal como se ha descrito por ejemplo en WO 99/59957. Esta
transformación, cuyo proceso es un objetivo adicional de la
presente invención comprende:
- a)
- la liberación del grupo amínico de la sal correspondiente, por ejemplo del sulfato correspondiente mediante el tratamiento con hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, in situ, en un disolvente adecuado para la posterior funcionalización;
- b)
- la retirada opcional, por ejemplo por filtración, de los productos insolubles así obtenidos, como los sulfatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos;
- c)
- la funcionalización de la función amínica por la adición, todavía in situ, del reactivo apropiado.
\newpage
Este proceso es especialmente ventajoso si el
reactivo de funcionalización, como por ejemplo un isocianato o un
ácido clorhídrico, se degrada parcial o totalmente en presencia de
agua.
Los ejemplos siguientes ilustran además la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El nitrato de
(R)-nitriloxicarnitina (50 g, 186 mmol), preparado
según la solicitud de patente WO 01/10819, se disuelve en
N-metilpirrolidona (NMP)(1000 ml; 1026 g) y a la
solución se añaden ftalimida de potasio (41 g, 222 mmol) y azida de
sodio (12,1 g, 186 mmol) de forma secuencial.
Después de mantener la mezcla de reacción en
continua agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, el
disolvente se destila bajo presión reducida (50-60°C
a 3-4 mm Hg).
En este momento, se añade H2O (88 ml) al residuo
para precipitar la ftalimida que se filtra y se lava.
Un 3% de Pd/C (3,5 g) se añade al filtrado (435
g) y se somete a hidrogenación en una atmósfera de 100 p.s.i de
presión de hidrógeno durante 8,5 horas a
25-26°C.
Al finalizar la hidrogenación, se añaden 2 g de
carbón activo a la mezcla de reacción, y después de 15 minutos de
agitación, se filtra a través de celita para obtener una solución
acuosa que comprenda los lavados de aproximadamente 690 g de
aminocarnitina sal interna valor del 1,6% (aprox. 11 g; 69 mmol,
rendimiento 37%). La solución se eluye en primer lugar en IRA 410
(OH^{-})(1000 ml) y luego en IRC 50 (COOH) (250 ml).
Los eluidos lavados se recuperan en secuencia
como las impurezas principales (aprox. 5 1, que contienen carnitina
y crotonoilbetaina) y un eluido amoniacal que contiene el producto
(aprox. 1000 ml).
Después de haber concentrado este último en
aproximadamente 112 g (la aminocarnitina sal interna valor de HPLC
era del 8,8%; 62 mmol, rendimiento del 33%), el eluido se acidifica
a pH 2 con un 96% de H2SO4 (6,2 g; 62 mmol).
En este punto se sigue concentrando la solución
mediante la formación del azeótropo de agua con alcohol isobutílico,
añadiendo finalmente metanol para conseguir que el sustrato de
(R)-aminocarnitina precipite en caliente
(aproximadamente 50°C). Tras la posterior concentración del metanol
hasta un peso de mezcla de aproximadamente 105 g, éste se enfría a
temperatura ambiente y se filtra recuperando 15,4 g de peso seco
(rendimiento 32%) después de la desecación.
- P.f (DSC): 217,5-218°C dec.,
- [\alpha]^{25}D: +6,37 (c=1% H_{2}O), e.e. 97,8%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Trabajando como en el ejemplo 1 pero usando 37,5
g de ftalimida sódica en lugar de 41 g de ftalimida de potasio y
1000 ml de DMF en lugar de NMP, después de la reacción de
hidrogenación, se obtiene una solución acuosa que contiene
aminocarnitina i.s. con un rendimiento del 30%. Luego uno procede
como en el ejemplo 1 para obtener sulfato de
(R)-aminocarnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Trabajando como en el ejemplo 1 pero
precipitando el producto intermedio de azida mediante un
tratamiento con acetona o con acetato de butilo, eliminando
sucesivamente el residuo de disolvente orgánico bajo presión
reducida y disolviendo la azida acuosa así obtenida, después de la
reacción de hidrogenación se obtiene una solución acuosa que
contiene aminocarnitina i.s. con un rendimiento del 33%. Luego uno
procede como en el ejemplo 1 para obtener sulfato de
(R)-aminocarnitina.
\newpage
Ejemplo
4
A una solución de 1 g de sulfato de
(R)-aminocarnitina en 6 ml de agua se añade KOH
(0,33 g). La mezcla se concentra bajo el vacío, se absorbe en
metanol y se concentra de nuevo; la operación se repite hasta la
anhidrificación sustancial. Luego se añaden 10 ml de metanol y se
filtran las sales inorgánicas; después de la concentración parcial
hasta un volumen de aproximadamente 4 ml, la solución se enfría a
5°C y se añade isocianato de tetradecilo (1 ml). Tras toda la noche
a temperatura ambiente se filtra la fracción soluble, se concentra
a sequedad en metanol y el residuo se absorbe en acetona (10 ml) y
se mantiene en agitación durante 2 horas. Después de la filtración y
el secado se obtienen aproximadamente 1,3 g de
(R)-N'-tetradecilcarbamoilaminocarnitina.
Ejemplo
5
Una mezcla de sulfato de aminocarnitina (2 g),
carbonato de sodio (1,3 g) en 40 ml de NMP se mantiene en agitación
durante 12 horas a temperatura ambiente, luego se añaden 3,7 g de
anhídrido acético y se mantiene en agitación durante otras 24 horas
para obtener
(R)-N-acetilaminocarnitina.
Claims (13)
1. Un proceso para la preparación de (R)- ó
(S)-aminocarnitina sal interna, sus sales y
derivados, que comprende las etapas siguientes:
- a)
- transformación de (R)- o (S)-nitriloxicarnitina respectivamente en (R)- ó (S)-azidocarnitina;
- b)
- hidrogenación de la (R)- o (S)-azidocarnitina obtenida en la etapa a) para dar respectivamente la (R)- ó (S)-aminocarnitina y, si se desea
- c)
- salificación de la (R)- ó (S)-aminocarnitina y si se desea
- d)
- transformación de la (R)- ó (S)-aminocarnitina en uno de sus derivados.
2. Proceso conforme a la reivindicación 1, donde
la aminocarnitina obtenida es purificada luego.
3. El proceso conforme a la reivindicación 2,
donde dicha purificación se realiza por tratamiento con resinas de
intercambio fónico o por electrodiálisis.
4. El proceso conforme a las reivindicaciones 1
ó 2, donde la aminocarnitina se transforma luego en una sal no
delicuescente.
5. El proceso conforme a la reivindicación 4, en
el cual dicha sal es sulfato.
6. El proceso conforme a la reivindicación 1,
donde un medio disolvente aprótico polar se utiliza en la etapa
a).
7. El proceso conforme a la reivindicación 6,
donde dicho disolvente es la
N-metil-pirrolidona, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida.
8. El proceso conforme a la reivindicación 1, en
el que en la etapa a) (R)- ó (S)-nitriloxicarnitina
se trata con ftalimida de sodio o potasio, luego con azida de litio
o sodio.
9. El proceso para la preparación de derivados
de (R)- ó (S)-aminocarnitina, partiendo de una sal
inorgánica, no delicuescente o higroscópica de la (R)- ó
(S)-aminocarnitina, que comprende:
- a)
- la liberación de la función amínica de la sal correspondiente, por ejemplo del sulfato correspondiente, por el tratamiento con hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, in situ, en un disolvente adecuado para la funcionalización posterior;
- b)
- retirada opcional de los productos insolubles así obtenidos;
- c)
- funcionalización in situ de la función amínica liberada.
10. El proceso conforme a la reivindicación 9,
donde dichos derivados son acilados o ureicos.
11. El proceso conforme a la reivindicación 10,
donde dichos derivados son la (R)- ó
(S)-N-acetilaminocarnitina o
12. El proceso conforme a la reivindicación 10,
donde la sal de (R)- ó (S)-aminocarnitina se trata
con una base, luego con un agente acilante apropiado para dar el
correspondiente derivado acílico.
13. El proceso conforme a una de las
reivindicaciones 9-13, donde la sal de (R)- o
(S)-aminocarnitina es el sulfato.
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