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ES2276629B1 - Compuestos antitumorales. - Google Patents

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ES2276629B1
ES2276629B1 ES200503092A ES200503092A ES2276629B1 ES 2276629 B1 ES2276629 B1 ES 2276629B1 ES 200503092 A ES200503092 A ES 200503092A ES 200503092 A ES200503092 A ES 200503092A ES 2276629 B1 ES2276629 B1 ES 2276629B1
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Spain
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Maria Jesus Martin Lopez
Jose Fernando Reyes Benitez
Rogelio Fernandez Rodriguez
Andres Francesch Solloso
M. Del Carmen Cuevas Marchante
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Pharmamar SA
Original Assignee
Pharmamar SA
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Priority to RU2008128816/04A priority patent/RU2428425C2/ru
Priority to JP2008545023A priority patent/JP2009519301A/ja
Priority to NZ569194A priority patent/NZ569194A/en
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Abstract

Compuestos antitumorales.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales de fórmula general
100
así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros. Estos compuestos se pueden obtener por aislamiento de una esponja, de la familia Theonellidae, género Theonella y especie swinhoei, y por la formación de derivados a partir de los compuestos aislados. Estos compuestos presentan actividad citotóxica y tienen utilidad para el tratamiento del cáncer.

Description

Compuestos antitumorales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.
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Antecedentes de la invención
Varios macrólidos diméricos simétricos han demostrado poseer propiedades antitumorales, antivirales y/o antifúngicas. Concretamente, Kitagawa et al. (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 19-26) aislaron varios macrólidos diméricos simétricos de la esponja marina de Okinawan, Theonella swinhoei:
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Swinholide A(1), B(2) y C(3) mostraron poseer una potente citotoxicidad frente a células L1210 y KB con valores de IC_{50} de 0.03, 0.30 y 0.14 \mug/ml (para L1210) y 0.04, 0.04 y 0.05 \mug/ml (para KB), respectivamente. Sin embargo, se observó que isoswinholide A(4) mostraba una citotoxicidad inferior [IC_{50} 1.35 \mug/ml (L1210) y 1.1 \mug/ml (KB)] a la de los otros análogos antes mencionados.
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Kitagawa et al. también examinaron la citotoxicidad de varios dímeros derivados de Swinholide A (1):
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observando que ambos dímeros (8 y 9) presentan un escaso poder inhibidor del crecimiento en células KB (51.1% inhibición a 50 \mug/ ml y 19.3% inhibición a 10 \mug/ml, respectivamente).
Otros macrólidos diméricos que se obtuvieron de Swinholide A (1) fueron los siguientes:
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La citotoxicidad de estos compuestos (10-13) frente a células L1210 y KB es inferior a la que presenta Swinholide A (1).
Paralelamente, Kitagawa et al. examinaron los efectos antitumorales de Swinholide A(1) y sus isómeros frente a leucemia P388 en ratones CDF1. Inesperadamente, se observó que Swinholide A(1), isoswinholide A(4) y el isómero (11) eran tóxicos y no mostraban una actividad antitumoral prometedora.
Por otro lado, en la solicitud de patente WO 88/00195 se describen los siguientes compuestos (Misakinolide (14) y derivados (15)), los cuales fueron extraídos de una esponja marina del género Theonella:
5
En dicha solicitud de patente se describe actividad antitumoral in vitro de Misakinolide (14) frente a células cancerígenas P388, HCT-8, A549 y MDA-MB-231. Asimismo, también se ha descrito que Misakinolide A además de poseer una potente citotoxicidad [IC_{50} 0.035 \mug/ml (L1210)] también posee actividad antitumoral [T/C 140% a una dosis de 0.1 mg/kg (ratón) frente a leucemia P388] (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 19-26).
El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte entre las especies animales y el hombre. Se han destinado y se siguen destinando grandes esfuerzos para encontrar nuevos agentes antitumorales seguros y eficaces que contribuyan a aumentar el arsenal terapéutico necesario para el tratamiento eficaz de pacientes con esta enfermedad. En este sentido, la presente invención trata de ayudar a resolver este problema, proporcionando nuevos compuestos útiles en el tratamiento del cáncer.
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Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a macrólidos diméricos asimétricos con fórmula general I, así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros,
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en la cual,
R_{1-16} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno.
X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia opcional de un doble enlace.
La presente invención también se refiere al aislamiento de compuestos de formula I de una esponja, de la familia Theonellidae, género Theonella y especie swinhoei, y a la formación de derivados a partir de los compuestos aislados.
Por otro lado, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de formula I, así como de sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros en el tratamiento de cáncer, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una de sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos o estereoisómeros en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos objeto de la presente invención responden a macrólidos diméricos asimétricos de fórmula general I
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en la cual,
R_{1-16} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno.
X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia opcional de un doble enlace.
En estos compuestos los grupos o sustituyentes pueden ser seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios:
El término alquilo representa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 24 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 1, 2, 3 y 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Asimismo, tal y como se usa en la presente invención, el término alquilo se refieren tanto a un grupo cíclico como no cíclico, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos comprenderán al menos tres átomos de carbono en el anillo. Otros grupos alquilo preferidos son aquellos que presentan de 5 a 12 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono. Los grupos hexilo, heptilo, 1,3-dimetilpentilo, octilo, 1,3-dimetilhexilo y nonilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención.
Los términos alquenilo y alquinilo representan cadenas alquílicas insaturadas lineales o ramificadas que contienen de 2 a 24 átomos de carbono y que incluyen una o más instauraciones. Los grupos alquenilo y alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 2, 3 y 4 átomos de carbono. Asimismo, los términos alquenilo y alquinilo, tal y como son usados en la presente invención, se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos comprenderán al menos tres átomos de carbono en el anillo. Otros grupos alquenilo y alquinilo preferidos son aquellos que presentan de 5 a 12 átomos de
carbono.
Entre los grupos arilo que pueden estar presentes en los compuestos de la invención encontramos aquellos que contienen uno o varios anillos, incluyendo anillos múltiples con grupos arilo o heteroarilo separados o fusionados. Típicamente, los grupos arilo contienen de 1 a 3 anillos y de 4 a 18 átomos de carbono en el/los anillo/s. Entre los grupos arilo preferidos encontramos fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo, todos ellos sustituidos o no sustituidos.
Entre los grupos heterociclo que pueden estar presentes en los compuestos de la invención encontramos tanto grupos heteroaromáticos como heteroalicíclicos. Los grupos heteroaromáticos contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S e incluye, por ejemplo, grupos tales como cumarinilo preferiblemente 8-cumarinilo, quinolinilo preferiblemente 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, ozaxolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroalicíclicos contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S e incluye, por ejemplo grupos tales como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos heterociclo pueden hallarse tanto sustituidos como no
sustituidos.
Los grupos anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos en una o varias de sus posiciones disponibles, de forma independiente, por uno o varios sustituyentes adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NHR', N(R')_{2}, =N-R', NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R', COOR', OC(=O)R', CONHR', CON(R')_{2}, C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido, donde cada grupo R' es seleccionado independientemente entre H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)alquilo, COOH, C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido. Entre los sustituyentes halógeno que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención se incluye F, Cl, Br y I. En el caso de aquellos grupos que a su vez están sustituidos, el correspondiente sustituyente puede ser escogido de la lista de sustituyentes aquí mencionada.
Los grupos hidroxilos pueden hallarse opcionalmente protegidos. Existe un gran número de grupos protectores de hidroxilo, y son bien conocidos por el experto en la materia. A modo de guía, ver Protecting groups, Kocienski, 2004, 3^{rd} edition.
El término "sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto que, tras su administración al paciente sea capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula general I. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que sales no farmacéuticamente aceptables también caen dentro del ámbito de la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales, profármacos y derivados puede realizarse mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen a partir de los correspondientes compuestos que poseen unidades ácidas o básicas, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la correspondiente forma básica o ácido libre de dicho compuesto con una cantidad estequiométricas de la base o ácido apropiados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de adición ácidas se incluyen sales de adición ácidas minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición ácidas orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Entre las sales de adición básicas se incluyen sales inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales orgánicas tales como sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ej. hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula general I se halla incluido dentro del ámbito de la presente invención. El término "profármaco" es empleado en su sentido más amplio y abarca todos aquellos derivados susceptibles de ser transformados in vivo en alguno de los compuestos de la invención. Cualquier experto en la materia sabe de qué derivados se puede tratar e incluye, por ejemplo, compuestos en los que el grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado éster, o un éster se modifica por transesterificación o se forma una amida adecuada.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general I poseen más de un centro estereogénico, por lo que la invención se refiere igualmente a todos y cada uno de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros que pueden formularse, así como a los posibles esteroisómeros Z y E que pueden formarse al existir un doble enlace en la molécula. Tanto los isómeros puros como las mezclas de isómeros de dichos compuestos se hallan dentro del ámbito de la presente invención.
Entre los compuestos preferidos de la presente invención hallamos aquellos en los que R_{1-16} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido, OR_{a}, OCOR_{a}, =O, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, halógeno y C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, donde R_{a} se ha definido anteriormente. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en los que R_{1-7} y R_{9-15} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo, C_{1}-C_{6} alquilo y OR_{a}; y entre ellos se prefiere hidrógeno, hidroxilo, metilo y metoxilo. Asimismo, es particularmente preferido que los grupos R_{8} y R_{16} sean =O.
Preferiblemente X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{5}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido y C_{5}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido. Particularmente se prefiere que, de forma independiente, estén sustituidos por uno o varios sustituyentes adecuados, y en particular que estén sustituidos por uno o varios de los siguientes sustituyentes: OH, OR', NHCOR' y heterociclo sustituidos o no sustituido, donde R' se ha definido anteriormente. Más preferiblemente X e Y están constituidos por grupos C_{5}-C_{12} alquilo sustituidos por uno o varios grupos hidroxilo y/o heterociclos sustituidos. Particularmente preferido es cuando X e Y son
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La presencia de dobles enlaces en aquellos lugares señalados con líneas de puntos en la fórmula general I es preferible.
El siguiente compuesto es un compuesto particularmente preferido en la presente invención:
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El compuesto A es un producto natural aislado de una esponja marina, en concreto una esponja de la especie Theonella swinhoei (Clase: Demospongiae, Subclase: Tetractinomorpha, Orden: Lithistida, Suborden: Triaenosina, Familia: Theonellidae). Dicho organismo fue recolectado en Iles Glorieuses (al noroeste de Madagastar).
Esta especie de esponja es usual en el Pacífico oeste, en el Océano Índico y en el Mar Rojo, localizándose desde el litoral hasta 48 m de profundidad. Se han hallado especímenes en:
- Kenia, Mombasa, frente a Shelly Beach, en la vertiente exterior del arrecife, a una profundidad de 12-16 m.
- North Kenya Banks (02° 25.5'S - 40° 52.5'E, a una profundidad de 48 m)
- Tulear, zona de Ifaty (Madagascar)
- Isla de Aldabra (noroeste de Madagascar)
- Ternate, Celebes, Amboina, Manila, Formosa (Filipinas), Taiwán.
Por otro lado, los análogos de dicho compuesto pueden ser sintetizados por cualquier experto en la materia mediante, por ejemplo, hidrólisis ácida o básica, oxidación, esterificación, condensación aldólica, ozonolisis, reacción de Wittig, reacción de Horner-Emmons, epoxidación de Sharpless o reacción de Pictet-Spengler.
Un aspecto importante de los compuestos de la presente invención es su bioactividad y en particular su actividad citotóxica. Por ello, con la presente invención proporcionamos nuevas composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula general I que poseen actividad citotóxica, así como su empleo como agentes antitumorales. Por otro lado, la presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero, en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de composiciones farmacéuticas se incluye cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención también pueden ser formuladas en forma de liposomas o nanosferas, de formulaciones de liberación sostenida o de cualquier otro sistema convencional de liberación.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquiera de los métodos usuales tales como infusión intravenosa, preparaciones orales y/o administración intraperitoneal e intravenosa. Es preferible que los tiempos de infusión usados no excedan las 24 horas, siendo preferibles de 1 a 12 horas, y aún más preferibles de 1 a 6 horas. Los tiempos cortos de infusión son especialmente deseados ya que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin necesidad de tener que pernoctar en el hospital. Sin embargo, tiempos de infusión de 12 a 24 horas e incluso superiores, pueden ser empleados si estos fueran necesarios. La infusión puede llevarse a cabo en intervalos convenientes, tales como de 1 a 4 semanas.
La dosificación correcta de los compuestos variará según el tipo de formulación empleada, el modo de aplicación y el situs, huésped y tumor a tratar. También deberán tenerse en cuenta otros factores tales como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, estado de salud del huésped, combinación de principios activos, sensibilidades a nivel de reacciones y la gravedad de la enfermedad. La administración puede ser llevada a cabo de forma continua o periódica dentro de la máxima dosis tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto a otros principios activos a modo de terapia combinada. Los otros principios activos pueden formar parte de la misma composición o bien pueden ser proporcionados mediante una composición distinta, siendo administrados al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
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Ejemplos Ejemplo 1 Descripción del organismo y del lugar de recolección
Diversas muestras de la esponja Theonella swinhoei fueron recogidas mediante buceo en las Iles Glorieuses (noroeste de Madagascar, al oeste del Océano Índico), a una profundidad de 18 metros, en Noviembre del 2003. Las coordenadas del lugar de muestreo eran las siguientes: Latitud: 11°34'995'' S y, Longitud: 47°16'829'' E. El fondo marino era rocoso y arenoso, y el sustrato de las muestras eran rocas.
Descripción del organismo: esponja masiva. La superficie superior soporta varios orificios (osculum) redondeados. La superficie es lisa y la consistencia es dura, sin embargo los especímenes preservados son frágiles. El color de la esponja en vida es marrón y su interior es de color beige claro. La membrana dérmica es uniformemente porosa. Esta especie se caracterizada fácilmente por los elementos esqueléticos. El esqueleto está formado por haces irregulares de estrongilos, tangencialmente orientados cerca de la superficie y por espiculas ramificadas (desmas) escasas. El esqueleto choanosomal está compuesto por espiculas tetrazones, que pueden ser lisas o pobremente tuberculadas.
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Ejemplo 2 Aislamiento del compuesto A
Una muestra congelada (604 g) de la esponja del ejemplo 1 se troceó y se extrajo con H_{2}O (3 x 500 mL) y, a continuación, con una mezcla MeOH:CH_{2}Cl_{2} (50:50, 3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un residuo (7.48 g) que se fraccionó en VLC sobre Lichroprep RP-18 con un gradiente desde H_{2}O:MeOH hasta CH_{2}Cl_{2}. El compuesto A (5.8 mg) se aisló a partir de la fracción eluída con MeOH que se purificó por HPLC semipreparativo (SymmetryPrep C-18, 7 \mum, 7.8 mm x 150 mm, gradiente H_{2}O:MeCN, detección UV) para dar una fracción que contenía compuesto A y que se volvió a purificar por HPLC semipreparativo (SymmetryPrep C-18, 7 \mum, 19 mm x 150 mm, gradiente H_{2}O:MeCN, detección UV).
Compuesto A: MS (ESI) = 1362 (M+). MS (APCI)= 1345 (M+1-H2O)+. ^{1}H y ^{13}C RMN ver tabla 1.
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10
TABLA 1 Datos de ^{1}H y ^{13}C RMN (CD_{3}OD) del compuesto A
11
TABLA 1 (continuación)
110
TABLA 1 (continuación)
12
TABLA 1 (continuación)
13
Ejemplo 3 Bioensayos de actividad antitumoral
Los ensayos de actividad antitumoral permiten detectar extractos o compuestos con actividad citotóxica (muerte celular) o citostática (inhibición del crecimiento) en cultivos in vitro de células tumorales de origen humano.
Líneas celulares
Nombre N° ATCC Especie Tejido Características
A549 CCL-185 Humana Pulmón Carcinoma de pulmón "NSCL"
HT29 HTB-38 Humana Colon Adenocarcinoma de colon
MDA-MB-231 HTB-26 Humana Mama Adenocarcinoma de mama,
Her2/neu+ (efusión pleural)
Estudio de inhibición del crecimiento celular mediante ensayo colorimétrico
La cuantificación del crecimiento celular in vitro se lleva a cabo mediante un ensayo colorimétrico con sulforhodamina B (SRB) (siguiendo una adaptación del método previamente descrito por Philip Skehan et al. 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112).
Este tipo de ensayo emplea microplacas de cultivo de 96 pocillos, (Mosmann, 1983, Faircloth, 1988). La mayoría de las líneas celulares utilizadas se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCC) y derivan de diferentes tipos de tumores humanos.
Los cultivos celulares se mantienen en medio de cultivo DMEM (suplementado con un 10% de suero fetal bovino (FBS), 1% penicilina/estreptomicina 1% glutamina) a 37°C, 5% CO_{2} y 98% de humedad.
Para los ensayos, las células se tripsinizan y se siembran en microplacas de 96 pocillos a diferentes concentraciones dependiendo de la línea celular, y se incuban durante 24 horas en un medio libre de principio activo para su estabilización. A continuación, se procede al tratamiento de los cultivos, (concentración final variable dependiendo del tipo de ensayo) con vehículo (DMSO:DMEM, 1:1) o principio activo. Después de 48 horas de exposición al principio activo, el efecto antitumoral es medido mediante el método SRB mencionado anteriormente, que básicamente consiste en: fijar las células con una solución de glutaraldehído al 1% (30 min, RT), lavado del fijador en PBS (3 lavados, RT), tinción de los cultivos con una solución de SRB al 0.4% (30 min, RT), lavado del colorante en solución de ácido acético al 1% (3 lavados, RT), secado de las placas al aire y extracción final del colorante con tampón Tris. La cuantificación del ensayo se lleva a cabo mediante lectura de la densidad óptica de las placas en un lector espectrofotométrico de microplacas a una única longitud de onda de 490 nm.
Para la estimación del crecimiento celular a partir de los valores de densidad óptica obtenidos, se aplica un algoritmo (equivalente al aplicado en el programa de screening antitumoral del NCI) que permite calcular el porcentaje de crecimiento con respecto al tiempo cero (inicio del experimento) tanto en ausencia como en presencia del principio activo en cuestión. Los parámetros de respuesta celular al principio activo calculados son los siguientes: GI_{50} = concentración que produce un 50% de inhibición del crecimiento, TGI = concentración que produce inhibición total del crecimiento (efecto citostático) y LC_{50} = concentración que produce un 50% de muerte celular (efecto citosóxico).
En la Tabla 2 se indican los datos de actividad biológica del Compuesto A.
TABLA 2 Datos de actividad antitumoral (Molar)
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Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo,
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en la cual,
R_{1-16} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno;
X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia opcional de un doble enlace.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R_{1-16} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido, OR_{a}, OCOR_{a}, =O, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, halógeno y C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R_{1-7} y R_{9-15} son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo, C_{1}-C_{6} alquilo y OR_{a}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{8} y R_{16} son =O.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{5}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido y C_{5}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde X e Y son grupos independientemente seleccionados entre C_{5}-C_{12} alquilo y C_{5}-C_{12} alquenilo, los cuales están sustituidos por uno o varios de los siguientes sustituyentes: OH, OR', NHCOR' y heterociclo sustituidos o no sustituido, en donde R' es seleccionado entre H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)alquilo, COOH, C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde X e Y son grupos C_{5}-C_{12} alquilo, los cuales están sustituidos por uno o varios grupos hidroxilo y/o heterociclos sustituidos.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que presenta la fórmula siguiente:
16
9. Un procedimiento para la obtención de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende su extracción y aislamiento a partir de un organismo de la especie Theonella swinhoei.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 11, en el cual el medicamento es para el tratamiento del cáncer.
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