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ES2275738T3 - Composicion vacunal. - Google Patents

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ES2275738T3
ES2275738T3 ES01976380T ES01976380T ES2275738T3 ES 2275738 T3 ES2275738 T3 ES 2275738T3 ES 01976380 T ES01976380 T ES 01976380T ES 01976380 T ES01976380 T ES 01976380T ES 2275738 T3 ES2275738 T3 ES 2275738T3
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vaccine
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antigen
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vaccine composition
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ES01976380T
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Jean Haensler
Christian Marcel Hurpin
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Sanofi Pasteur Inc
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Abstract

Utilización de una composición que comprende al menos un antú¿eno, un lú¿ido catiónico y un oligonucleótido para la fabricación de una vacuna para ser administrada por vú} mucosa.

Description

Composición vacunal.
La invención se refiere al dominio de las composiciones vacunales. Más concretamente, la invención se refiere a una composición vacunal coadyuvada.
Se conocen en la técnica anterior numerosos adyuvantes susceptibles de utilizarse en el dominio de las vacunas con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria inducida durante su administración. Así por ejemplo, la solicitud de patente WO96/14831 describe la utilización de adyuvantes constituidos por compuestos anfipáticos que comprenden un grupo lipófilo derivado de un esterol unido a un grupo catiónico, tales como el 3 \beta-[N-(N',N'-dimetilaminoetano)-carbamoil]-cholestérol, aún llamado DC-chol. La solicitud de patente WO98/18810, en cuanto a ella, describe nucleótidos cuya secuencia nucleotídica posee motivos particulares (un dinucleótido CG enmarcado por adenina, guanina o timina por un lado y citosina o timina por otro lado), para su utilización como inmunoestimulantes, principalmente durante la administración de vacunas.
Estas solicitudes no son más que ejemplos entre la literatura importante relativa a este tema.
Ahora bien, aunque se hayan descrito numerosas sustancias en la técnica anterior en relación con sus propiedades de adyuvantes vacunales, se busca siempre mejorar la calidad y la eficacia de las vacunas gracias, principalmente, a la utilización de nuevos adyuvantes que permitirían, ya sea disminuir la cantidad de antígenos presentes en la vacuna para obtener una respuesta inmunitaria satisfactoria, u orientar la respuesta inmunitaria en la dirección deseada en función, por ejemplo, de la enfermedad correspondiente, de la vía de administración elegida o del efecto investigado (prevención o tratamiento).
Una de las dificultades está ligada al hecho de que, incluso si las respuestas del sistema inmunitario son cada vez mejor conocidas, resulta muy difícil, incluso imposible, anticiparlas, y que muy frecuentemente la combinación de 2 adyuvantes conduce a un resultado decepcionante, ya sea porque la toxicidad es entonces demasiado grande o porque cada uno de los adyuvantes, activo aisladamente, parece tener un efecto inhibidor o neutralizante sobre el adyuvante que se le asocia.
El objetivo de la presente invención es, por tanto, proponer una nueva composición vacunal cuya inmunogenicidad esté mejorada con relación a la técnica anterior, es decir, que la respuesta inmunitaria inducida consecutivamente a su administración ha aumentado con relación a la técnica anterior.
Para alcanzar ese fin la invención tiene por objetivo la utilización de una composición que comprende al menos un antígeno, un lípido catiónico y un oligonucleótido para la fabricación de una vacuna que va a ser administrada por vía mucosa.
Según una característica de la invención, dicho lípido catiónico es DCchol.
Según una característica particular de la invención, dicho antígeno es un antígeno del virus VIH.
La presente invención se comprenderá mejor con la lectura de la descripción detallada que va a seguir.
Por composición vacunal en el sentido de la presente invención se entiende una composición susceptible de ser administrada en el hombre o en animales con el fin de inducir una respuesta del sistema inmunitario; pudiendo traducirse esta respuesta del sistema inmunitario por una producción de anticuerpos o simplemente por una activación de ciertas células, principalmente las células presentadoras de antígenos, los linfocitos T, los linfocitos B. La composición vacunal puede ser una composición con finalidad profiláctica o finalidad terapéutica, o incluso las dos.
La composición vacunal se administra por vía mucosa y permite, en el caso de los microorganismos que tienen una puerta de entrada mucosa, inducir una respuesta inmunitaria de tipo mucosa, con producción de inmunoglobilinas A específicas.
Así, puede ser interesante investigar ese tipo de respuesta en la vacunación contra el virus de puerta de entrada respiratoria (Virus Synctial Respiratorio, virus de la gripe, virus parainfluenza, etc...), de puerta de entrada digestiva (virus de la polio, rotavirus,...) o incluso de puerta de entrada vaginal o rectal (VIH, hepatitis B,....)
De la misma manera, una respuesta inmunitaria de tipo mucosa se investiga en las afecciones bacterianas provocadas por ejemplo por Chlamydia, Neisseria gonorrheae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
Por el contrario, en otros casos se desea más bien inducir una respuesta de tipo TH1 con producción de células citotóxicas; este especialmente es el caso para los virus no citopáticos tales como los citomegalovirus, los microorganismos intracelulares (Bacilo de Koch, parásitos como Falciparum o Leishmania, bacterias tales como Listeria, Legionella, Yersinia enterolítica) u otros como las Espiroquetas.
Aún en ciertos casos se puede desear inducir varios tipos de respuesta; es especialmente el caso para la gripe o el sida. En tales casos la composición según la invención es de un interés muy particular, porque permite entonces obtener diferentes tipos de respuesta del sistema inmunitario.
Por antígeno en el sentido de la presente invención se entiende cualquier antígeno susceptible de utilizarse en una vacuna, se trate de germen entero o de subunidad y cualquiera que sea su naturaleza: péptido, proteína, glicoproteína, polisacárido, glicolópido, lipopéptido... etc. Puede tratarse de antígenos virales, bacterianos u otros; el término antígeno comprende también los polinucleótidos cuyas secuencias se eligen para codificar los antígenos que se desean ver expresados por los individuos a los que se administran los polinucleótidos, en el caso de la técnica de inmunización que se llama inmunización ADN. También puede tratarse de un conjunto de antígenos, principalmente en el caso de una composición vacunal multivalente que comprende antígenos susceptibles de proteger contra varias enfermedades, o en el caso de una composición que comprende varios antígenos diferentes para proteger contra una sola enfermedad, así como el caso para ciertas vacunas contra la tos ferina o la gripe por ejemplo.
Por lípido catiónico en el sentido de la presente invención se entiende un compuesto formado por una parte grasa (por ejemplo una o varias cadenas hidrófobas o un núcleo esterol) y por una cabeza polar cargada positivamente a pH fisiológico. En particular se puede tratar de un compuesto que comprende un grupo lipófilo derivado de un esterol unido a un grupo catiónico y principalmente un derivado de colesterol unido a un amonio cuaternario o a una amina protonable por un enlace carbamoilo. Un tal enlace presenta en efecto la ventaja de ser hidrolizable en la célula. Tales compuestos pueden encontrarse en forma básica, en forma de sal, o incluso, y es el caso más frecuente, a la vez en las 2 formas en equilibrio en una mezcla, dependiendo el desplazamiento del equilibrio hacia una u otra forma de la composición de la mezcla y principalmente de su pH. Uno de los lípidos catiónicos particularmente interesante para los fines de la invención es el DCchol que se puede obtener a partir de cloroformiato de colesterilo y de N,N-dimetiletilendiamina, según el método descrito en la patente US 5283185 o de manera preferida según el método descrito en el ejemplo 8 de la solicitud de patente WO 96/40067. También es posible utilizar un producto obtenido por reacción de cloroformiato de colesterilo y de N,N,N-trimetiletilendiamina.
Por oligonucleótido en el sentido de la presente invención se entiende un oligonucleótido de una sola hebra que comprende de 6 a 100 nucleótidos, preferentemente 6 a 30 nucleótidos. Se puede tratar de oligorribonucleótido o de oligodesoxirribonucleótido. En particular se utilizan oligonucleótidos que comprenden al menos una secuencia dinucleotídica citosina, guanina, en la que ni la citosina ni la guanina no están metiladas. Cualquier otro oligonucleótido conocido para ser, por su misma naturaleza, inmunoestimulante, puede convenir también para los fines de la invención. Se han obtenido resultados particularmente buenos utilizando un oligonucleótido cuya secuencia se describe en la solicitud de la patente WO96/02555 bajo SEQ ID N° 15, que se vuelve a indicar a continuación: 5' GAGAACGCTCGACCTTCGAT 3'.
Los oligonucleótidos que convienen a los fines de la invención pueden presentarse en forma de fosfodiéster o en cualquier otra forma estudiada con el fin de mejorarlos, especialmente en términos de estabilidad; así, es posible utilizar oligonucleótidos que se presentan en forma de fosforotioatos o en forma de híbridos fosfodiéster/fosforotioatos. Aunque sea posible utilizar oligonucleótidos que provienen de fuentes de ácidos nucleicos existentes tales como el ADN genómico o el cADN, se prefiere utilizar oligonucleótidos de síntesis. Así, es posible elaborar oligonucleótidos sobre soporte sólido utilizando el método \beta-cianoetilfosforamidita (Beaucage, S.L. and Caruthers, M.H. Tetrahedron Letters 22, 1859 - 1862 (1981)) para el ensamblaje 3'-5'.
Los oligonucleótidos fosforotioados tienen uno de los átomos de oxígeno que componen el grupo fosfato reemplazado por un átomo de azufre. Su síntesis se puede realizar como se ha descrito anteriormente, salvo en reemplazar la disolución yodo/agua/piridina tetrahidrofurano que se utiliza durante la etapa de oxidación necesaria en la síntesis de los enlaces fosfodiéster por una disolución TETD (disulfuro de tetraetiltiuram) que aporta los iones sulfato que permiten producir el grupo fosforotioato.
Se pueden considerar también otras modificaciones de los enlaces fosfodiéster, bases o azúcares, para modificar las propiedades de los oligonucleótidos utilizados, y en particular para aumentar su estabilidad.
Por respuesta inmunitaria de tipo Th1 en el sentido de la presente invención se entiende una respuesta inmunitaria específica del antígeno caracterizada porque comporta una producción orientada de citoquinas, principalmente el interferón \gamma y IL2, y una producción masiva de ciertas subclases de anticuerpos (es decir, IgG2a en ratón).
También se puede observar una producción de células T citotóxicas.
Por respuesta inmunitaria de tipo Th2 se entiende una respuesta inmunitaria que se traduce por una producción mayoritaria de IL4 y de IL5 así como por una producción masiva de algunas otras subclases de anticuerpos (es decir, IgG1 en ratón).
Cuando se quiere estudiar el tipo de respuesta inmunitaria inducida por una composición vacunal se pueden efectuar dosificaciones comparativas de las IgG1 y de las IgG2a específicas producidas durante la administración de la composición vacunal estudiada en ratones; una respuesta de tipo Th1 se traduce por una producción más grande de IgG2a específicas que conduce a un valor débil de la relación IgG1/IgG2a, mientras que una respuesta de tipo Th2 se traduce por una producción más grande de IgG1 específicas que conduce a un gran valor de la relación IgG1/IgG2a.
Alternativamente, la dosificación de las citoquinas producidas permite también durante pruebas in vitro o en animales evaluar la orientación de la respuesta inmunitaria; en particular se puede efectuar la relación IL5/INF\gamma; traduciéndose una respuesta de tipo Th1 en un valor débil de esa relación, mientras que una respuesta de tipo Th2 se traduce más bien por un valor elevado de esa relación.
También es posible observar la cantidad de IgA cuya producción traduce una orientación de la respuesta inmunitaria hacia el tipo Th2.
Ahora bien, según los blancos vacunales, es decir, las enfermedades contra las cuales se destinan las composiciones vacunales, puede ser deseable poder orientar la respuesta inmunitaria.
Los ejemplos que siguen ilustran de manera no limitante modos de realización de la invención.
Ejemplo 1
Se ha utilizado clorhidrato de DC-Chol (obtenido según el modo de preparación descrito en el ejemplo 8 de la solicitud de patente WO 96/40067) que se ha puesto en suspensión a 20 mg/ml en tampón TRIS-NaCl(20 mM TRIS, 150 mM NaCl, pH 6.8). Después de 8 horas con agitación a 35-40ºC bajo argón, la suspensión se ha microfluidificado con ayuda de un microfluidificador M-110S de Microfluidics (10 ciclos de 500 kPa) con el fin de generar una suspensión homogénea de DC-Chol, que se ha filtrado sobre un filtro Millex 0,45 \mum.
Ejemplo 2
Se han preparado oligonucleótidos gracias a un sintetizador autómata suministrado por Applied Biosystems que utiliza el método químico estándar de la fosforamidita y que comporta en cada ciclo una etapa de oxidación.
Esta etapa de oxidación se ha realizado por medio de una disolución yodo/agua/tetrahidrofurano/acetonitrilo para obtener un enlace fosfodiéster y por medio de una disolución de tetraetiltiuram/acetonitrilo para obtener un enlace fosforotioato.
Se ha preparado así un oligonucleótido 3 Db(S) cuya secuencia se reproduce en la solicitud de patente WO96/02555 bajo SEQ ID NO 15 y que contiene enlaces fosforotioato sobre toda su longitud.
Se ha preparado también un oligonucleótido MGC (S) cuya secuencia se reproduce en la solicitud de patente WO00/15256 de SEQ ID NO 2, que lleva a la vez enlaces fosfodiéster y enlaces fosforotioato. Los enlaces fosforotioato se sitúan en cada extremo; hay 2 enlaces fosforotioato en 3' y 5 enlaces fosforotioato en 5'. Este oligonucleótido no posee secuencia CG y se utiliza como control negativo.
Ejemplo 3
Se han preparado composiciones vacunales contra el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en las que el antígeno es la glicoproteína de envoltura gp160 MN/LAI-2. Este antígeno contiene la porción gp120 del aislado VIH-1 MN y la porción gp41 del aislado VIH-1 LAI. En la gp41 se elimina su sitio de escisión con la gp120 y su parte transmembranal de manera que se obtiene una glicoproteína no escindida y esencialmente secretada. Se produce el antígeno a partir de la línea celular de hamster BHK-21 infectada por el virus recombinante de la vacuna VVTG.9150 derivado de la construcción precedente VVTG.1163 (Kieny, M.-P. et al, 1988, Protein Eng, 2(3): 219-255), después se purifica por cromatografía de intercambio iónico seguida por una cromatografía de inmunoafinidad.
Las dosis vacunantes de 20 \mul respondían a una de las formulaciones siguientes:
-
25 \mug de gp160 únicamente,
-
25 \mug de gp160 + 50 \mug de oligonucleótido 3Db(S) preparado en el ejemplo 2,
-
25 \mug de gp160 + 50 \mug de oligonucleótido MGC preparado en el ejemplo 2 + 200 \mug de DCchol preparado en el ejemplo 1,
-
25 \mug de gp160 + 50 \mug de oligonucleótido 3Db(S) preparado en el ejemplo 2 + 200 \mug de DCchol preparado en el ejemplo 1.
Se han inyectado las dosis vacunantes preparadas a 4 grupos de 6 ratones (1 formulación por grupo) por vía rectal, bajo anestesia, a razón de 4 inyecciones separadas cada una por 2 semanas (o sea D1, D15, D29 y D44).
En el día D57 se ha tomado suero, se han recogido las heces y se ha procedido a realizar lavados rectales con el fin de efectuar las dosificaciones siguientes:
-
dosificación por ELISA de las IgG anti-gp 160 en el suero,
-
dosificación por ELISA de las IgA y de las IgG totales así como de las IgA y de las IgG específicas anti-gp160 en los lavados rectales,
-
dosificación por ELISA de las IgA y de las IgG totales así como de las IgA y de las IgG específicas anti-gp160 en las heces.
La composición vacunal que contiene el oligonucleótido MGC se ha considerado como un control negativo con respecto al oligonucleótido 3Db(S). En efecto, el oligonucleótido MGC se había mostrado que no era inmunoestimulante en experimentos precedentes.
Los resultados obtenidos se recapitulan en las tablas siguientes; se indican solo las medias por grupo de ratones que han recibido la misma composición vacunal.
TABLA 1 Dosificación de las IgG específicas en el suero
1
Estos resultados muestran la sinergia ejercida por los 2 adyuvantes para la producción de IgG frente al antígeno gp160 durante una administración por vía mucosa.
TABLA 2 Dosificación de las IgA y de las IgG en los lavados rectales
2
TABLA 3 Dosificación de las IgA y de las IgG en las heces
3
Estos resultados muestran el efecto sinérgico obtenido gracias al objetivo de la presente invención, frente a la producción local de inmunoglobilinas G y de inmunoglobulinas A específicas.
Esta capacidad de estimular localmente la producción de IgA específicas se investiga particularmente en ciertas aplicaciones vacunales, y confirma el interés del objetivo de la presente invención.

Claims (3)

1. Utilización de una composición que comprende al menos un antígeno, un lípido catiónico y un oligonucleótido para la fabricación de una vacuna para ser administrada por vía mucosa.
2. Utilización según la reivindicación precedente, caracterizada porque dicho lípido catiónico es DCchol.
3. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque dicho antígeno es un antígeno del virus VIH.
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