ES2275091T3 - Produccion de materiales cristalinos mediante el uso de ultrasonidos de alta intensidad. - Google Patents

Abstract

Método de producción de material cristalino, comprendiendo el método la formación de una solución saturada del material cambiando gradualmente la temperatura de la solución para que ésta llegue a estar sobresaturada, y sometiendo la solución a irradiación mediante ultrasonidos de alta intensidad, en el que el método implica: a) encontrar la temperatura que proporciona el menor grado de sobresaturación a la que se forman los cristales a partir de la solución en una aplicación breve de ultrasonidos, y después b) someter la solución mientras se sobresatura, a esta temperatura, a ultrasonidos durante un intervalo breve de modo que se forman los cristales, y después c) permitir que los cristales crezcan en la solución sin irradiación continuando cambiando la temperatura de la solución.

Description

Producción de materiales cristalinos mediante el uso de ultrasonidos de alta intensidad.

Esta invención se refiere a un método para la cristalización de componentes que pueden ser adecuados para su uso en productos farmacéuticos.

Se conoce el uso de ultrasonidos de alta intensidad para desencadenar la nucleación en una solución sobresaturada, de modo que se produzca la cristalización, y se describe un aparato para este fin, por ejemplo, en el documento GB 2 276 567 A. Los beneficios de desencadenar la nucleación de esta forma son de particular relevancia cuando han de formarse productos cristalinos puros, ya que la pureza de la solución y la limpieza de las superficies del vaso significan que los núcleos de cristalización no están, por otra parte, presentes. Determinados compuestos serían deseables para su uso en productos farmacéuticos, pero se ha encontrado que son particularmente difíciles de cristalizar; esto se refiere, en particular, a disacáridos tales como D-glucosa o D-xilosa. Problemas similares aparecen con otros compuestos orgánicos tales como ácido aspártico y el compuesto éster metílico de \alpha-L-aspartil-L-fenilalanina (aspartamo). A menudo se ha encontrado necesario añadir modificadores de cristales a una solución saturada de compuestos de este tipo para fomentar la formación de cristales, tal como una solución saturada puede tener que enfriarse considerablemente por debajo de la temperatura de saturación antes de que se produzca la cristalización; con algunos materiales orgánicos, esta sobrefusión puede ser de hasta 100 K. Es decir, una solución sobresaturada puede permanecer en un estado metaestable durante un periodo prolongado, que puede ser muchos meses. Se utiliza comúnmente el uso de una sonda o antena ultrasónica sumergida para someter a una solución saturada a ultrasonidos, pero se ha encontrado que se produce cierta cavitación en la superficie de la antena, produciendo esto la erosión de la antena y la generación consiguiente de partículas metálicas muy pequeñas (digamos de aproximadamente 0,1 mm de diámetro); por consiguiente, este proceso no sería aceptable para generar material cristalino para su uso como un componente farmacéutico.

Según esto, la presente invención proporciona un método para la producción de material cristalino, comprendiendo el método formar una solución saturada del material, cambiar la temperatura de la solución de modo que llegue a estar sobresaturada, y someter la solución a irradiación mediante ultrasonidos de alta intensidad, aplicándose el ultrasonido únicamente mientras se sobresatura la solución, y aplicándose únicamente hasta que se forman los cristales, y después permitir que los cristales crezcan en la solución sin irradiación.

Preferiblemente, se aplica el ultrasonido durante un tiempo no superior a 10 segundos, por ejemplo 2 segundos o 3 segundos. El ultrasonido se aplica más preferiblemente durante un intervalo breve, digamos inferior a 5 segundos, y después se examina la solución para ver si se han formado algunos cristales; si no se han formado cristales, entonces debe aplicarse de nuevo el ultrasonido durante un intervalo breve, debe examinarse de nuevo la solución. Esto puede repetirse hasta que aparezcan cristales, tras lo cual ya no se aplica el ultrasonido. El enfriamiento gradual adicional de la solución, posterior a la aplicación del ultrasonido, conducirá al crecimiento de cristales formados durante la insonación ultrasónica. Por tanto, este método permite hacer crecer cristales grandes.

El ultrasonido puede aplicarse a la solución sobresaturada en un vaso usando una multiplicidad de transductores ultrasónicos unidos a una pared del vaso en una disposición que se extiende tanto de manera circunferencial como longitudinal, conectándose cada transductor a un generador de señales de modo que el transductor no irradia más de 3 W/cm^{2}, estando los transductores juntos suficientemente cerca y siendo el número de transductores suficientemente alto como para que la disipación de energía dentro del vaso sea de entre 25 y 150 W/litro. Los valores de potencia dados en el presente documento son los de la potencia eléctrica suministrada a los transductores, ya que ésta es relativamente fácil de determinar. Se describe un vaso de irradiación de este tipo en el documento WO 00/35579. Sorprendentemente se ha encontrado que con un vaso de este tipo no hay cavitación en la superficie de la pared, de modo que no hay erosión de la pared y, por consiguiente, no hay formación de partículas pequeñas de metal. El material cristalino obtenido mediante este método puede ser muy puro, ya que no se requieren aditivos y el procedimiento de cristalización no introduce contaminantes, de modo que sería adecuado tanto para uso alimentario como para uso farmacéutico.

Se desea garantizar que no se produce el enfoque del ultrasonido, y esto puede conseguirse activando grupos de transductores adyacentes consecutivos. Es preferible evitar activar transductores diametralmente opuestos al mismo tiempo cuando el vaso es cilíndrico. También puede conseguirse no enfocar activando transductores adyacentes, o grupos adyacentes de transductores, a diferentes frecuencias; y en particular para variar la frecuencia a la que cada transductor o grupo de transductores se activa en un intervalo limitado, por ejemplo entre 19,5 kHz y 20,5 kHz.

La invención se describirá ahora adicionalmente o más particularmente, sólo a modo de ejemplo, y en referencia al dibujo adjunto que muestra una vista en corte transversal de un irradiador de cristalización por etapas.

Con referencia al dibujo, un irradiador 10 de cristalización por etapas incluye un vaso 12 de acero inoxidable de diámetro interno de 0,31 m y de espesor de pared de 2 mm. En el exterior de la pared están unidos sesenta módulos 14 transductores empaquetados exactamente en una disposición cuadrada. Cada módulo 14 transductor comprende un transductor 16 piezoeléctrico de 50 W que resuena a 20 kHz, unido a un bloque 18 de acoplamiento de titanio acampanado de manera cónica mediante el que se conecta a la pared, siendo el extremo más ancho de cada bloque de 63 mm de diámetro. Los módulos transductores definen cinco anillos circunferenciales cada uno de los doce módulos 14, estando los centros de los bloques 18 de acoplamiento en un paso cuadrado de 82 mm. El irradiador 10 incorpora también tres generadores 20 de señales (sólo se muestra uno) cada uno de los cuales acciona los transductores 16 en un par de filas longitudinales adyacentes y el otro de tales pares de filas está separado un tercio de la circunferencia del primer par.

En el uso del irradiador 10, se llena el vaso 12 con una solución y se baja gradualmente la temperatura del vaso (suponiendo que la solubilidad disminuye cuando disminuye la temperatura) usando una camisa 22 de refrigeración, y se agita el contenido del vaso 12. En consecuencia, llegará a saturarse la solución y luego a sobresaturarse. Cuando la temperatura es de aproximadamente 10 K por debajo de a la que se produce la saturación, se activan brevemente los transductores, activándose cada generador 20 durante 0,8 s sucesivamente. Cada transductor irradia 50 W sobre un círculo de 63 mm de diámetro, que es una intensidad de 1,6 W/cm^{2}. La energía ultrasónica se disipa en el volumen cilíndrico del vaso 12, que es de aproximadamente de 31 litros, de modo que si se activaran todos los transductores 16 simultáneamente, la densidad de potencia sería aproximadamente de 100 W/litro. Para evitar el enfoque, sólo se activa un generador 20 de señales en cualquiera de las veces, de modo que la deposición de la energía es de aproximadamente 33 W/litro. Tras 0,8 segundos, se activa un generador 20 diferente, y así sucesivamente. Tras 2,4 segundos, se ha activado cada transductor y se termina la aplicación de ultrasonidos. Luego se examina el contenido del vaso 12, para ver si se han formado algunos cristales. Si no hay cristales se repite el procedimiento de activación. Una vez que se observan cristales, se termina la aplicación de ultrasonidos, y se baja gradualmente la temperatura del vaso 12.

En una modificación, los generadores 20 de señales pueden generar señales a una frecuencia que varía entre 19,5 y 20,5 kHz, variando las señales de generadores 20 de señales diferentes independientemente unas de otras.

Con este irradiador 10, la intensidad de la potencia es tal que no se produce la cavitación en la superficie de la pared, de modo que no se produce erosión del vaso 12. No obstante, la densidad de la potencia es suficiente para garantizar la nucleación en una solución saturada.

Se ha realizado un experimento para investigar el efecto de ultrasonidos sobre la cristalización, tal como sigue. Se preparó una solución acuosa de D-xilosa que contenía 25 g de D-xilosa por 10 ml de agua, que se saturaría a 50ºC. Luego se enfrió a una velocidad de 0,2 K/min hasta 20ºC, y se separaron y aislaron los productos sólidos resultantes. Como control, no se activar los transductores 14 en un caso; en este caso no aparecieron los cristales hasta que la temperatura había disminuido hasta 36ºC. Si se activaron los transductores 14 durante un periodo de 2 minutos, empezando a 46ºC, entonces aparecieron los cristales a 43ºC. Si se activaron los transductores 14 de manera continua, empezando a 50ºC, entonces los cristales resultantes fueron muy pequeños, y no se obtuvo información sobre los tamaños. La tabla 1 da la temperatura T a la que apareció primero sólido y muestra también el efecto sobre la distribución del tamaño de los cristales indicando el tamaño de los cristales (en \mum) para diferentes percentiles acumulativos (en masa):

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TABLA 1

Condiciones	T/ºC	10%	50%	90%
Sin ultrasonidos	36	27	67	149
Ultrasonidos 2 min	43	43	106	211
Ultrasonidos	46	-	-	-

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Debido a que las soluciones se saturaron a 50ºC, la cristalización debería comenzar tan pronto como la temperatura descienda por debajo de 50ºC. Esta corta aplicación de ultrasonidos reduce de forma notable la anchura de la zona metaestable hasta sólo aproximadamente 7 K (comparándose con aproximadamente 14 K en ausencia de ultrasonidos). Esto produce también un aumento significativo en los tamaños de los cristales que se forman. La aplicación continua de ultrasonidos reduce más incluso la anchura de la zona metaestable, hasta aproximadamente 4 K.

Se apreciará que las condiciones que se aplican en este experimento en particular no se corresponden exactamente con el método de la presente invención, pero que los resultados indican que sería apropiado enfriar la solución hasta aproximadamente 43ºC antes de someterla a irradiación breve.

Al realizar la presente invención; la temperatura a la que la solución ha de enfriarse antes de la aplicación breve de ultrasonidos diferirá para soluciones diferentes, dependiendo del material, el disolvente y la concentración, y debe encontrarse por tanto mediante experimento. Puede determinarse mediante experimentos similares a los descritos anteriormente. La solución se somete primero a ultrasonidos continuos a la vez que ésta se enfría, y se observa la temperatura a la que se forman los cristales (T, la que en el ejemplo anterior fue 46ºC). Después se llevan a cabo pruebas adicionales, enfriando la solución a diferentes temperaturas dentro de algunos grados por encima o por debajo de T para encontrar la temperatura más alta a la que se forman los cristales con aplicación de un pulso breve de ultrasonidos. Normalmente, esta está dentro de los 5 K de temperatura T observada con ultrasonidos continuos.

El aspartamo es el éster de \alpha-dipéptido-éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina y es un agente edulcorante bajo en calorías importante. Es aproximadamente 200 veces más dulce que el azúcar y no deja un sabor amargo, y por tanto se usa en una amplia variedad de productos. Sin embargo es difícil de cristalizar sin el uso de modificadores de cristales, particularmente en solución acuosa. Sorprendente se ha encontrado posible producir de manera satisfactoria cristales de aspartamo directamente de una solución acuosa usando el presente método. Se prepara una solución saturada de aspartamo en agua pura templada, y se introduce en el vaso 12. Se enfría gradualmente la temperatura de la solución hasta aproximadamente 10 K por debajo de la temperatura a la que ésta debería saturarse, y se somete a irradiación ultrasónica, tal como se describe anteriormente, durante un corto tiempo, por ejemplo 2,4 s. Después se examina la solución, y si se han formado los cristales como resultado de la irradiación ultrasónica, entonces se enfría gradualmente la temperatura del vaso en un periodo de algunas horas bajándola hasta temperatura ambiente.

Se ha encontrado que el proceso produce cristales de aspartamo de entre 100 y 250 \mum de tamaño, que son fáciles de separar del líquido que quedaba, por ejemplo mediante filtración. Al evitarse la necesidad de aditivos, se garantiza la pureza del producto.

La inspección para comprobar si se han formados cristales como resultado de la irradiación ultrasónica puede ser una inspección ocular, alumbrando con una luz en la solución, de modo que los cristales pequeños brillan.

Se apreciará que el método es aplicable usando aparatos diferentes, y puede aplicarse de manera continua en lugar de por etapas. Por ejemplo, puede hacerse que una solución saturada fluya a lo largo de un conducto en el que su temperatura desciende gradualmente, incorporando el conducto un módulo de irradiación ultrasónica de flujo que atraviesa en una posición en la que la solución ha alcanzado la temperatura apropiada, de modo que la solución se irradia brevemente cuando ésta fluye a través del módulo. En este caso, los transductores del módulo de irradiación ultrasónica pueden activarse continuamente o de un modo pulsado.

El método es aplicable a muchos compuestos químicos diferentes. Por ejemplo, puede usarse para proteínas y aminoácidos, y para antibióticos. A modo de ejemplo, se han hecho las siguientes medidas con los tres aminoácidos L-leucina, L-fenilalanina y L-histidina.

Se prepararon soluciones saturadas en agua a 75ºC, siendo las concentraciones de 3,3, 6,2 y 11,3 g/100 g de agua respectivamente (tras 24 horas en contacto con el material sólido). Se tomaron cuatro muestras de casa solución, y luego se enfriaron a una temperatura fija de 0,2ºC/min. En la mitad de los casos se sometieron las mezclas a 10 s de ráfagas de ultrasonidos cada 5 minutos hasta que se observaron cristales. No se aplicaron ultrasonidos a los otros. En la tabla 2 se muestra la temperatura T a la que primero aparecieron los cristales, siendo Tu los casos con ultrasonidos y Tx aquellos sin ultrasonidos.

TABLA 2

	Tx/ºC	Tx/ºC	Tu/ºC	Tu/ºC
L-leucina	52,9	52,2	66,0	64,5
L-fenilalanina	65,2	66,4	69,1	71,0
L-histidina	65,5	67,0	69,0	70,1

Se apreciará que en cada caso la aplicación de ultrasonidos reduce la anchura de la zona metaestable, de modo que los cristales aparecen a una temperatura más alta. El efecto es más drástico en el caso de leucina, en la que la zona metaestable se disminuye desde aproximadamente 22,5 hasta aproximadamente 9,8 K. Además, el ultrasonido tiene un efecto sobre la distribución del tamaño de los cristales, debido a que los cristales son más grandes. Por ejemplo, la tabla 3 muestra mediciones de las distribuciones del tamaño de los cristales resultantes, tal como se mide con un Malvern Mastersizer 2000 (analizador de partículas), para histidina y fenilalanina, que muestra los tamaños de partículas (\mum) para diferentes percentiles acumulativos (en masa).

TABLA 3

	10%	50%	90%
Histidina sin ultrasonidos	15,8	59,9	166,3
Histidina con ultrasonidos	20,6	89,6	370,8
Fenilalanina sin ultrasonidos	133,9	352,4	655,9
Fenilalanina con ultrasonidos	159,9	420,9	776,1

Como otra aplicación, una solución saturada puede insonarse para generar así cristales, y añadirse después a un volumen mayor de solución de modo que los cristales actúen como cristales de siembra para el volumen total. Por ejemplo, puede haber 4000 litros de una solución saturada en un tanque de cristalización, que se enfría gradualmente o al que se añade un antidisolvente. Cuando ésta está suficientemente sobresaturada, se transfiere una pequeña cantidad (por ejemplo 40 l) a una cámara de irradiación (por ejemplo, absorbida a través de una tubería) a la misma temperatura del tanque; allí se somete a ultrasonidos de modo que se formen los cristales; luego que transfiere de nuevo al tanque. Si no se han formado cristales, debe repetirse esta operación.

Claims (8)

1. Método de producción de material cristalino, comprendiendo el método la formación de una solución saturada del material cambiando gradualmente la temperatura de la solución para que ésta llegue a estar sobresaturada, y sometiendo la solución a irradiación mediante ultrasonidos de alta intensidad, en el que el método implica:

a) encontrar la temperatura que proporciona el menor grado de sobresaturación a la que se forman los cristales a partir de la solución en una aplicación breve de ultrasonidos, y después

b) someter la solución mientras se sobresatura, a esta temperatura, a ultrasonidos durante un intervalo breve de modo que se forman los cristales, y después

c) permitir que los cristales crezcan en la solución sin irradiación continuando cambiando la temperatura de la solución.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la solución se somete a ultrasonidos durante menos de 10 s.

3. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ultrasonido se proporciona a la solución sobresaturada en un vaso usando una multiplicidad de transductores ultrasónicos unidos a una pared del vaso en una disposición que se extiende tanto de manera circunferencial como longitudinal, conectándose cada transductor a un generador de señales de modo que el transductor no irradia más de 3 W/cm^{2}, estando los transductores juntos suficientemente cerca y siendo el número de transductores suficientemente alto como para que la disipación de energía dentro del vaso sea de entre 25 y 150 W/litro.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se aplica ultrasonido de tal modo que no se produce el enfoque del ultrasonido.

5. Método según la reivindicación 4, en el que se evita el enfoque mediante la activación de grupos de transductores adyacentes consecutivos.

6. Método según la reivindicación 4 ó 5, en el que se evita el enfoque mediante la activación de transductores adyacentes, o grupos adyacentes de transductores, a distintas frecuencias.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material cristalino es aspartamo.

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material cristalino es un aminoácido.