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ES2272264T3 - Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1. - Google Patents

Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1. Download PDF

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ES2272264T3
ES2272264T3 ES00912462T ES00912462T ES2272264T3 ES 2272264 T3 ES2272264 T3 ES 2272264T3 ES 00912462 T ES00912462 T ES 00912462T ES 00912462 T ES00912462 T ES 00912462T ES 2272264 T3 ES2272264 T3 ES 2272264T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00912462T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, inferior C1-C7, alcoxi C1-C7, halóge- no o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno con la condición de que R1 en posición 4 no es bromo o yodo; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano, con la condición de que R2 no es hidrógeno, si X es -C(O)O-; R3 es independientemente uno de otro, hidrógeno, al- quilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1- C7, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7, -N(R5)C(0)R5 o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pi- peridin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1, 1, - dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no susti- tuido o sustituido por hidroxilo, alquilo C1-C7, -N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, cia- no, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo al- quileno, elegido del grupo constituido por piridi- nilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, te- trazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo; X es ¿C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O-, ó ¿N(R5)(CH2)m-; Y es ¿(CH2)n, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- ó ¿N(R5)-; R5'' es cicloalquilo C3-C6, bencilo o alquilo C1-C7; Z es =N-, -CH= ó ¿C(Cl)=; n es 0-4; y m es 1 ó 2; y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en donde
R
es hidrógeno, inferior C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
R^{1}
es hidrógeno o halógeno con la condición de que R^{1} en posición 4 no es bromo o yodo; o
R y R^{1} pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;
R^{2}
es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano, con la condición de que R^{2} no es hidrógeno, si X es -C(O)O-;
R^{3}
es independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o forma un grupo cicloalquilo;
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})C(0)R^{5} o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo;
X
es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, -C(O)O-, ó -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-;
Y
es -(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, -SO_{2}-, -C(O)- ó -N(R^{5})-;
R^{5'}
es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o alquilo C_{1}-C_{7};
Z
es =N-, -CH= ó -C(Cl)=;
n
es 0-4; y
m
es 1 ó 2;
y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a
proteína G.
El receptor neuropeptídico de la sustancia P (NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios medulares), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos estados inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1.
Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK-1.
Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
En la forma en la que se han empleado aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono.
El término "amina terciaria cíclica" denota, por ejemplo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" denota, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplares preferidos son compuestos, en los cuales Y es -C(O)- y R^{4} es 4-metilpiperazinilo,por ejemplo los siguientes compuestos:
N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-isobutiramida,
4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-benzoil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida.
Otros compuestos que también son preferidos son aquéllos en los que Y es -O- y R^{4} es hidrógeno, morfolinilo o 4-metilpiperazinilo. Ejemplos de dichos compuestos son:
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-otoliloxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-N-metil-isobutiramida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxinicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloxinicotinamida.
Otros compuestos que son preferidos, en los cuales Y es -N(CH_{3})- y R^{4} es hidrógeno, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los cuales comprenden
a) la reacción de un compuesto de fórmula
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2 
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con un compuesto de fórmula
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3 
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para dar un compuesto de fórmula
4
en donde R^{1}-R^{5}, R, Y, Z y n tienen los significados dados anteriormente, ó
b) la reacción de un compuesto de fórmula
5
con un compuesto de fórmula
6
para dar un compuesto de fórmula
7
en donde R^{1}-R^{5}, R, Z, Y y n tienen los significados dados anteriormente ó
c) reduciendo un compuesto de fórmula
8 
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a un compuesto de fórmula
9 
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en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
d) la reacción de un compuesto de fórmula
10 
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con un compuesto de fórmula
11 
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para dar un compuesto de fórmula
12 
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en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o
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e) la reacción de un compuesto de fórmula
13
con un compuesto de fórmula
14
para dar un compuesto de fórmula
15
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
f) reduciendo un compuesto de fórmula
16
para dar un compuesto de fórmula
17
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
g) la reacción de un compuesto de fórmula
18
con un compuesto de fórmula
19
para dar un compuesto de fórmula
20
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
h) la reacción de un compuesto de fórmula
21
con un compuesto de fórmula
22 
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para dar un compuesto de fórmula
23
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
i) la reacción de un compuesto de fórmula
24
con un compuesto de fórmula
25
para dar un compuesto de fórmula
26
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
j) modificando uno o más sustituyentes R^{1}-R^{5} ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la variante a) del proceso, un compuesto de la fórmula II, por ejemplo 3-amino-4-benzoilpiridina se enfría en un baño con hielo y se añade un compuesto de la fórmula III, por ejemplo cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo en presencia de DIPEA (N-etildiisopropil-amina) en diclorometano y entonces la mezcla se agita temperatura ambiente. El compuesto deseado de la fórmula I-1 se aisla tras una purificación con buenos rendimientos.
La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V, para dar un compuesto de la fórmula I-2. La reacción se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante 1 hora.
De acuerdo con la variante c) del proceso, un compuesto de la fórmula I-2 se reduce a un compuesto de la fórmula I-4. Esta reacción se lleva a cabo con un agente reductor, tal como LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF, de modo convencional.
La variante d) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII, para dar un compuesto de la fórmula I-2. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
De acuerdo con la variante e) del proceso, se prepara un compuesto de la fórmula I-5. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VIII con NaH y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo convencional.
Otro método para la preparación de un compuesto de la fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un compuesto de la fórmula I-1 se reduce a un compuesto de la fórmula I-3 de modo convencional, por ejemplo con LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF.
En la variante g) del proceso un compuesto de la fórmula IX se activa con DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) y DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina). La adición posterior de un compuesto de la fórmula X rinde un compuesto de la fórmula I-6.
De acuerdo con la variante h) un compuesto de la fórmula IX se activa con CDI (1,1'-carbonildiimidazol) y la adición posterior de un compuesto de la fórmula V da un compuesto de la fórmula I-2.
La variante i) del proceso describe el proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I-1, en donde un compuesto de la fórmula XII se activa con CDI y la adición posterior de un compuesto de la fórmula II rinde un compuesto de la fórmula I-13.
La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos.
Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-7 describen en más detalle los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV y XXV son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
En los esquemas se han usado las siguientes abreviaciones:
DCC
N,N'-diciclohexilcarbodiimida
DMAP
4-(N,N-dimetilamino)piridina
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
KHMDS
hexametildisilazida potásica
DIPEA
N-etildiisopropil-amina
PivCl
cloruro de pivaloílo
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Esquema 1
27
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema 2
28
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema 3
29
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
30
Esquema 4
31
La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
Esquema 5
32
La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
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Esquema 6
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33 
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La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
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Esquema 7
34
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} tienen los significados dados anteriormente.
Como se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los tests dados de aquí en adelante.
La afinidad de los compuestos del test por el receptor NK_{1} se evaluó con receptores NK_{1} humanos en células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [^{3}H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ ml), MnCl_{2} (3mM) y fosforamidón (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25x10^{5} células/ tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente de desplazamiento y 125 \mul de sustancia P [H^{3}]. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PEI (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 7,50-9,00 para los compuestos preferidos. Ejemplos de dichos compuestos son los siguientes:
35 
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Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, p.e., en forma de supositorios, o parenteralmente, p.e. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar como dichos excipientes, p.e. para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.e. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
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Ejemplo 1
N-(4-Benzoil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-(4-Benzoil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
Una solución de 397 mg (2 mmoles) de 3-amino-4-benzoilpiridina y 517 mg (4 mmoles) de Netildiiso-propilamina en 8 ml de diclorometano se enfriaron en un baño de hielo y se les fue añadiendo gota a gota una solución de 765 mg (2,4 mmoles) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo en 8 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (5 ml) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 235 mg (24%) del compuesto del título en forma de aceite de color naranja.
MS m/e(%): 481,3(M+H^{+}, 100).
b) N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 96 mg (0,2 mmoles) de N-(4-benzoil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida en 1,2 ml de dimetilformamida, se añadieron 0,22 ml de una solución 1M de hexametildisilazida potásica a 0°C. Después de 30 min, se añadieron 57 mg de yoduro de metilo (0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó, se añadieron agua y diclorometano al residuo, se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato magnésico. Tras la evaporación del solvente, el producto se purificó por cromatografía-flash para rendir 12 mg (12%) del compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo.
MS m/e(%): 495,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 2
N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
A una solución de 233 mg (1 mmol) de 2-amino-5-clorobenzofenona en 2 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron 360 mg (1,2 mmoles) de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1h. Se añadió diciclohexil carbodiimida(194 mg, 1,2 mmoles) y la agitación se continuó durante toda la noche a la misma temperatura. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para rendir 298 mg (58%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 514,2(M+H^{+}, 100)
b) N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 154 mg (0,3 mmoles) de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-isobutiramida en 1 ml de dimetilformamida, se añadieron 26 mg (0,6 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 55% en aceite mineral). Tras 30 min de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 85 mg de yoduro de metilo (0,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía-flash para rendir 51 mg (32%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. P.f. 89-91°C.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 3
N-(2-Benzoil-5-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-amino-4-clorobenzofenona en lugar de 2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 4
N-(2-Benzoil-3-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite amarillento con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, usando 2-amino-6-clorobenzofenona en lugar de 2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 5
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, usando 2-(3-clorobenzoil)-anilina en lugar de 2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 6
N-(2-Benzoil-6-metoxi-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, usando 2-amino-3-metoxibenzofenona en lugar de 2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 523,5(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 7
N-(2-Benzoil-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-amino-5-metoxibenzofenona en lugar de 2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 523,5(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 8
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-cloro-2-(2-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-N-metil-propionamida
A una solución de 142 mg (0,5 mmoles) de 1-cloro-4-metilamino-3-(2-cloro-fenilsulfanil)-benceno en 2 ml de 1,2-dicloroetano, se añadieron 172 mg (0,6 mmoles) de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1h. Se añadió diciclohexil carbodiimida (97 mg, 0,6 mmoles) y la agitación se continuó durante toda la noche a la misma temperatura. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para rendir 56 mg (20%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 551,9(M+H^{+}, 100), 553,9(M+H^{+}, 90).
Ejemplo 9
(RS)-N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-propionamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil fenil)-N-[4-cloro-2-(2-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-N-metil-propionamida, usando 2-metilamino-5-clorobenzofenona en lugar de 1-cloro-4-metilamino-3-(2-cloro-fenilsulfanil)-benceno.
MS m/e(%): 514,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 10
Hidrocloruro de N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida (1:1) a) 2,2-Dimetil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida
Una solución de 5,58 g (29 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina y 3,77 g (29 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 30 ml de tetrahidrofurano se enfriaron en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 3,518 g (29 mmoles) de cloruro de pivaloílo. La suspensión se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadieron agua (30 ml) y diclorometano (50 ml) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para dar un sólido de color blanco. El lavado con una mezcla de hexano y acetato etílico(4:1) rindió 6,69 g (83%) de un compuesto cristalino de color blanco.
MS m/e(%): 276,3(M+H^{+}, 100).
b) N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
Una solución de 1,375 g (5 mmoles) de 2,2-dimetil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -70°C. Bajo una atmósfera de argón, se fueron añadiendo lentamente a esta temperatura 7,8 ml (12,5 mmoles) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -70°C y se fue añadiendo lentamente a -70°C una solución de 1,234 g de N-metoxi-N-metil benzamida (7,2 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Tras 10 min, el baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) para parar la reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter (tres veces 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato magnésico y se evaporó para dar aceite de color marrón, el cual se purificó por cromatografía-flash con diclorometano/metanol para rendir 315 mg (17%) del producto en forma de sólido de color naranja claro.
MS m/e(%): 380,4(M+H^{+}, 100).
c) [2-Amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-fenil-metanona
Una solución de 0,3 g (0,8 mmoles) de N-[2-benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2,2dimetil-propionamida en 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 3N se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo una vez con acetato de etilo, la capa acuosa se convirtió en alcalina con una solución de hidróxido sódico concentrada y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para rendir 245 mg (cuantitativo) del producto en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 296,4(M+H^{+}, 100).
d) Hidrocloruro de N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
Una solución de 200 mg (0,68 mmoles) de [2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-fenil-metanona y 219 mg (1,69 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 5 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución de 319 mg (1,0 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo en 2 ml de diclorometano se le añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua (5 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para dar 50 mg de aceite. El residuo se disolvió en 2 ml de acetato de etilo y se añadió 0,018 ml de una solución 4,75 N de ácido clorhídrico en etanol. Tras la adición de 1 ml de dietiléter, la suspensión se agitó durante 15 min, el sólido se filtró y se secó para dar 24 mg (6%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 578,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 11
Hidrocloruro de 4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)nicotinamida (1:1) a) Hidrocloruro de 2-Cloro-5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridina
A 10 g (63,47 mmoles) de ácido 2-cloropiridina-5-carboxílico se añadieron 60 g (507 mmoles) de cloruro de tionilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 3h. El exceso de cloruro de tionilo se destiló, se añadió éter (50 ml) y se evaporó para eliminar restos de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadió gota a gota a una solución de 11,88 g (0,133 mmoles) de 2-amino-2-metilpropanol en 30 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se añadieron 30 ml de agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron para rendir un líquido oleoso. Al residuo se añadieron 22,6 g (190 mmoles) de cloruro de tionilo a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se agitó durante otros 30 min y los cristales se lavaron con acetato de etilo y éter para rendir 14 g (89%) de un sólido de color blanco.
MS m/e(%): 210 (M+H^{+}, 10).
b) 1-[5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridin-2-il]-4-metil-piperazina
Hidrocloruro de 2-Cloro-5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridina se transformó en su base libre mediante la disolución de 8,0 g (32 mmoles) en una solución saturada de bicarbonato sódico y la extracción de la base en diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno. Tras la adición de 11,35 g (113 mmoles) de N-metilpiperazina, la mezcla se sometió a reflujo durante 36 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con ácido clorhídrico 1N, la capa acuosa acídica se convirtió en alcalina con una solución de hidróxido sódico al 28% y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para rendir 6,0 g (67%) de un compuesto cristalino de color blanco.
MS m/e(%): 274,1(M+H^{+}, 100).
c) [5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenil-metanona
2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (0,932 g, 6,6 mmoles) se depositó en un matraz de tres cuellos. Bajo una atmósfera de argón, se añadieron 10 ml de hexano, la solución se enfrió a 0°C y se añadió lentamente n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano). Tras agitar la suspensión de color amarillo durante 10 min a 0°C, se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina(767 mg, 6,6 mmoles). Esta mezcla se añadió gota a gota a una suspensión de 1,65 g (6 mmoles) de 1-[5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridin-2-il]-4-metil-piperazina en 20 ml de hexano a -78°C. Tras agitar la solución de color amarillo durante 30 min a esta temperatura y durante 45 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de 1,19 g de N-metoxi-N-metil benzamida (7,2 mmoles) en 2 ml de hexano/2 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para dar aceite de color marrón, el cual se purificó por cromatografía-flash con diclorometano/metanol para rendir 1,16 g (51%) del producto en forma de sólido de color amarillo.
MS m/e(%): 379,5(M+H^{+}, 100).
d) Éster 2-amino-2-metil-propílico del ácido 4-Benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico
A una solución de 1,13 g (3 mmoles) de [5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenil-metanona en 30 ml de tetrahidrofurano se añadieron 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 2N y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió una solución 1N de hidróxido sódico para ajustar el pH a 11 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secón (sulfato magnésico) y se evaporó para rendir 1,18 g (cuantitativo) del producto en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 481,4 (M+H^{+}, 100).
e) Ácido 4-Benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico
A una solución de 1,15 g (2,9 mmoles) de éster 2-amino-2-metil-propílico del ácido 4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 367 mg (3,05 mmoles) de cloruro de pivaloílo a 0°C. Tras agitar la suspensión de color amarillo a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1M. El exceso de cloruro de pivaloílo se extrajo con diclorometano, la capa acuosa se convirtió en alcalina con una solución de hidróxido sódico al 28% y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol, se añadió lentamente a 0ºC una solución de hidróxido sódico acuosa 1M y la mezcla se calentó durante toda la noche a 65°C. El metanol se evaporó y la capa acuosa se ajustó a pH=5. El solvente se evaporó para rendir el producto contaminado con cloruro de sodio, el cual se usó para el siguiente paso sin ninguna otra purificación.
f) Hidrocloruro de 4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida (1:1)
Una mezcla de ácido 4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico (1,5 mmoles) del último paso y 3 ml de cloruro de tionilo se calentó a 110°C durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó, el aceite de color marrón obtenido se volvió a disolver en éter y se evaporó de nuevo para eliminar restos de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en 2 ml de acetona y se añadieron 1,16 g (4,5 mmoles) de (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina. La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se añadieron diclorometano y agua, y la capa acuosa se convirtió en alcalina con una solución de hidróxido sódico (28%). La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se evaporó y se purificó por cromatografía-flash para rendir 202 mg de aceite. Este compuesto se disolvió en 5 ml de éter dietílico y se añadieron 0,075 ml de una solución de ácido clorhídrico 4,75N en etanol. Tras agitación durante 15 min, la suspensión se evaporó hasta sequedad, se resuspendió en 10 ml de éter dietílico, se filtró y se secó para dar 190 mg (21%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco. P.f. 105°C,(decomp.).
MS m/e(%): 565,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 12
Hidrocloruro de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-benzoil)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-nicotinamida (1:1)
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco, con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de hidrocloruro de 4-benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida (1:1 usando N-metoxi-N-metil 2-cloro-benzamida en lugar de N-metoxi-N-metil benzamida en el paso c). P.f. 145°C,(descomp.).
MS m/e(%): 599,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 13
Éster 3,5-bis-trifluorometil-bencílico del ácido 2-Fenoxi-benzóico
A una solución de 118 mg (0,55 mmoles) de ácido 2-fenoxibenzóico y 122 mg (0,50 mmoles) de 3,5 bis(trifluorometil)bencil alcohol en 1,5 ml de diclorometano a 0°C, se añadió una solución de 124 mg (0,60 mmoles) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 7 mg (0,06 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en éter dietílico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 70 mg (32%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 440(M^{+}, 51), 347(39), 227(36), 197(100).
Ejemplo 14
2-Bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-benzamida
A una solución de 255 mg (1,2 mmoles) de ácido 2-bencilbenzóico en 1,5 ml de tetrahidrofurano a 0°C se añadieron 195 mg (1,2 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol. Tras agitación durante 2,5 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 243 mg (1,0 mmol) de 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina en 0,5 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 210 mg (49%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 438(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 15
2-Bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-benzamida
A una solución de 100 mg (0,23 mmoles) de 2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-benzamida en 1 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, se añadieron 50 mg (0,25 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La agitación se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron 0,016 ml (0,25 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 90 mg (87%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS m/e(%): 452(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 16
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-2-(metil-fenil-amino)-benzamida a) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-fenilamino-benzamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de 2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-benzamida.
MS m/e(%): 477(M+K^{+}, 24), 461(M+Na^{+}, 40), 439(M+H^{+}, 100).
b) 2-Bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-benzamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de 2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil bencil)-N-metil-benzamida.
MS m/e(%): 505(M+K^{+}, 12), 489(M+Na^{+}, 19), 467(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 17
N-(2-Bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil isobutiramida a) N-(2-Bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
Una solución de 233 mg (1,0 mmol) de 2-aminofenil fenil sulfona y 0,25 ml (1,5 mmoles) de N-etildi-isopropilamina en 2 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución de 350 mg (1,1 mmoles) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo en 1 ml de diclorometano se le añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 490 mg (95%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS m/e(%): 533(M+NH_{4}^{+}, 60), 516(M+H^{+}, 100).
b) N-(2-Bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de 2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-benzamida.
MS m/e(%): 552(M+Na^{+}, 40), 530(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 18
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-fenoxianilina en lugar de 2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 482(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 19
N-(2-Bencil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-bencilanilina en lugar de 2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 480(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 20
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-o-toliloxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-(o-toliloxi)anilina en lugar de 2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 496(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 21
N-(2-Benzoil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-aminobenzofenona en lugar de 2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 516(M+Na^{+}, 55), 494(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 22
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de espuma incolora con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-(2,4 diclorofenoxi)anilina en lugar de 2-aminofenil fenil
sulfona.
MS m/e(%): 549(M^{+}, 4), 530(21), 388(100).
Ejemplo 23
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-fenilsulfanil-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-aminofenil fenil sulfuro en lugar de 2-aminofenil fenil sulfona. El paso b) no se realizó.
MS m/e(%): 484(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 24
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-fenilamino-fenil)-acetamida
A una solución de 545 mg (2,0 mmoles) de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en 2 ml de tetrahidrofurano a 0°C se añadieron 325 mg (2,0 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol. Tras agitación durante 2,5 h a temperatura ambiente, se añadieron 305 mg (1,66 mmoles) de 2-aminodifenilamina y la agitación se continuó durante 8 h a 60°C. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 480 mg (66%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 439(M+H^{+}, 35), 142(100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-\sim 2-(metil-fenil-amino)-fenil-propionamida
A una solución de 389 mg (0,89 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-fenilamino-fenil)-acetamida en 1 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C se añadieron 560 mg (2,66 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La agitación se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron 510 mg (2,66 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 110 mg (25%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 480(M^{+}, 76), 239(100).
Ejemplo 25
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-isobutiramida
A una solución de 52 mg (0,11 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, se añadieron 32 mg (0,16 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La agitación se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron 30 mg (0,16 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 54 mg (cuantitativo) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS m/e(%): 494(M^{+}. 87), 195(100).
Ejemplo 26
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida usando N-metil-N-fenilbenceno-1,2-diamina en lugar de 2-amino-difenilamina. El paso b) no se realizó.
MS m/e(%): 453(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 27
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida usando N,N'-dimetil-N-fenil-benceno-1,2-diamina en lugar de 2-aminodifenilamina. El paso b) no se realizó.
MS m/e(%); 467(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 28
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida a) Éster etílico del ácido 6-Cloro-4-fenoxi-nicotínico
A una solución de 196 mg (aproximadamente 4 mmoles) de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (aproximadamente al 50%) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se le fue añadiendo gota a gota una solución de 385 mg (4,09 mmoles) de fenol en 10 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Tras 15 min, esta solución se fue añadiendo lentamente mediante cánula a una solución de éster etílico del ácido 4,6-dicloro-nicotínico en 20 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se paró con 20 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. Tras el secado al vacío a 50°C y cromatografía en columna flash, se obtuvieron 800 mg (70,4%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco. Como producto lateral, también se aislaron 130 mg (11,4%) de éster etílico del ácido 4-cloro-6-fenoxi-nicotínico.
MS m/e(%): 277(M^{+}. 81), 232([M-OEt]^{+}, 100).
b) Éster etílico del ácido 6-Morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico
Una solución de 130 mg (0,468 mmoles) de éster etílico del ácido 6-cloro-4-fenoxi-nicotínico, 0,040 ml (0,47 mmoles) de morfolina y 0,065 ml (0,47 mmoles) de trietilamina en 7 ml de tetrahidrofurano se agitó a reflujo durante 40 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía en columna flash proporcionó 66 mg (43%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 329(M+H^{+}, 100).
c) Ácido 6-Morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico
Una mezcla de 66 mg (0,20 mmoles) de éster etílico del ácido 6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico, 2 ml de metanol y 2 ml de una solución de hidróxido sódico acuosa 1N se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con terc-butil-metil-éter. La capa acuosa se acidificó a pH= 4-5 con una solución de ácido clorhídrico concentrada y se extrajo con 3 porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro sódico acuosa saturada y se secó con sulfato sódico. La concentración dio 46 mg (77%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 301(M+H^{+}, 100).
d) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida
Una mezcla de 46 mg (0,15 mmoles) de ácido 6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico, 43 mg (0,17 mmoles) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamina, 32 mg (0,17 mmoles) de hidrocloruro de 1-(3-diaminopropil)-3-etil-carbodiimida y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina en 3 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH=6 con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía en columna flash proporcionó 68 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 540(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 29
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida (Ejemplo 28) usando 2-clorofenol en lugar de fenol en el paso a).
MS m/e(%): 574(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 30
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida (Ejemplo 28) usando 2-clorofenol en lugar de fenol en el paso a) y 1-metilpiperazina en lugar de morfolina en el paso b).
MS m/e(%): 587(M+H^{+}, 100).
Ejemplo 31
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloxi-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida (Ejemplo 28) usando o-cresol en lugar de fenol en el paso a).
MS m/e(%): 554 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo A
Los comprimidos con la siguiente composición se pueden producir de modo convencional:
mg/comprimido
Sustancia activa 5
Lactosa 45
Almidón de maíz 15
Celulosa microcristalina 34
Estearato magnésico 1
Peso del comprimido: 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Se fabrican cápsulas con la siguiente composición:
mg/cápsula
Sustancia activa 10
Lactosa 155
Almidón de maíz 30
Talco 5
Peso del relleno de la cápsula: 200
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla.
\newpage
Ejemplo C
Se fabrican supositorios con la siguiente composición:
mg/supositorio
Sustancia activa 15
Masa del supositorio 1285
Total 1300
La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45ºC. Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general
36
en donde
R
es hidrógeno, inferior C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
R^{1}
es hidrógeno o halógeno con la condición de que R^{1} en posición 4 no es bromo o yodo; o
R y R^{1} pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;
R^{2}
es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano, con la condición de que R^{2} no es hidrógeno, si X es -C(O)O-;
R^{3}
es independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o forma un grupo cicloalquilo;
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})C(0)R^{5} o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo;
X
es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, -C(O)O-, ó -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-;
Y
es -(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, -SO_{2}-, -C(O)- ó -N(R^{5})-;
R^{5'}
es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o alquilo C_{1}-C_{7};
Z
es =N-, -CH= ó -C(Cl)=;
n
es 0-4; y
m
es 1 ó 2;
y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -C(O)- y R^{4} es 4-metilpiperazinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es
N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-isobutiramida,
4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-benzoil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -O-, y R^{4} es hidrógeno, 4-metilpiperazinilo o morfolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-o-toliloxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-N-metil-isobutiramida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxinicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloxinicotinamida.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -N(CH_{3})- y R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, el cual es
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida.
8. Un medicamento que contenga uno o más compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I tal y como se ha definido en la reivindicación 1, el cual comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
37
con un compuesto de fórmula
38
para dar un compuesto de fórmula
39
en donde R^{1}-R^{5}, R, Y, Z y n tienen los significados dados anteriormente, ó
b) la reacción de un compuesto de fórmula
40
con un compuesto de fórmula
41
para dar un compuesto de fórmula
42
en donde R^{1}-R^{5}, R, Z, Y y n tienen los significados dados anteriormente ó
c) reduciendo un compuesto de fórmula
43
a un compuesto de fórmula
44
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
d) la reacción de un compuesto de fórmula
45
con un compuesto de fórmula
46
para dar un compuesto de fórmula
47
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o
e) la reacción de un compuesto de fórmula
48
con un compuesto de fórmula
49 
\newpage
para dar un compuesto de fórmula
50
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
f) reduciendo un compuesto de fórmula
51
para dar un compuesto de fórmula
52
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
g) la reacción de un compuesto de fórmula
53 
\newpage
con un compuesto de fórmula
54
para dar un compuesto de fórmula
55
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
h) la reacción de un compuesto de fórmula
56
con un compuesto de fórmula
57
para dar un compuesto de fórmula
58
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
\newpage
i) la reacción de un compuesto de fórmula
59
con un compuesto de fórmula
60
para dar un compuesto de fórmula
61
en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó
j) modificando uno o más sustituyentes R^{1}-R^{5} ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la elaboración de un medicamento que contenga un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de NK-1.
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