ES2271233T3 - Hidrogel fijado a soporte y metodo para elaborar el mismo. - Google Patents
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Abstract
Un método para fijar un hidrogel preformado a un soporte de polímero, que comprende las etapas de: proporcionar un hidrogel preformado; tratar una superficie de un soporte de polímero con un gas activado; y depositar el hidrogel preformado sobre la superficie tratada del soporte de po- límero.
Description
Hidrogel fijado a soporte y método para elaborar
el mismo.
La presente invención se refiere a hidrogeles
fijados a soportes polímeros y a métodos para elaborar los mismos.
Más específicamente, la presente invención trata de un método para
modificar la superficie de un soporte a fin de hacer que se adhiera
a hidrogeles. También trata de productos de hidrogel producidos de
ese modo.
Las características físicas de los hidrogeles
permiten su uso en un número de aplicaciones, incluyendo
dispositivos de liberación controlada para diversos ingredientes
activos. Los campos en los que estos dispositivos de liberación
controlada encuentran aplicaciones incluyen los campos cosmético,
médico, biotecnológico y de laboratorio.
Muchos hidrogeles que tienen las características
necesarias para hacerlos útiles en muchas de estas aplicaciones
(alto contenido de agua, capacidad para liberar ingredientes, etc.)
también poseen características que constituyen desventajas. Estos
hidrogeles a menudo son frágiles y por lo tanto difíciles de
manejar. Es muy difícil manipular trozos grandes de estos
hidrogeles sin romperlos. Estos hidrogeles también tienen una
tendencia a resecarse cuando se dejan al aire libre, de modo que
entonces su eficacia se reduce mucho. Por ejemplo, la eficacia de
apósitos de hidrogel para heridas se reduce en un tiempo corto (de
15 minutos a unas pocas horas) después de la aplicación sobre
partes del cuerpo, debido a que para ese momento se ha evaporado una
gran parte de su contenido de agua.
Para muchas de las aplicaciones mencionadas
anteriormente, puede ser conveniente tener hidrogeles secados y
poder rehidratarlos a voluntad sin perder ninguna de sus
propiedades. Por ejemplo, la naturaleza de ciertos ingredientes
activos que han de estar incluidos dentro de los hidrogeles puede
requerir que se introduzcan en los mismos inmediatamente antes de
usar. Tales ingredientes activos frecuentemente son inestables, de
modo que su eficacia es óptima inmediatamente después de la
producción. Sin embargo, las prácticas de fabricación actuales a
menudo hacen impracticable evitar un cierto retardo entre la
producción y el uso del hidrogel. Por otra parte, puede encontrarse
ventajoso preparar hidrogeles por adelantado y tenerlos almacenados;
por ejemplo, una matriz de hidrogel secada básica puede cargarse
con diferentes soluciones y de este modo elaborarse a voluntad para
la variedad de aplicaciones para las que pueden estar destinados los
hidrogeles. Sin embargo, existe una desventaja en esto, ya que los
hidrogeles tienden a perder su conformación original cuando se secan
y por lo tanto pueden necesitar reconformarse en moldes durante la
rehidratación. Esta manipulación adicional puede introducir
contaminantes. Estos inconvenientes hacen engorroso el procedimiento
de secar y rehidratar hidrogeles. Usar hidrogeles que están fijados
a soportes ayuda a evitar estos problemas, permitiendo que los
hidrogeles rehidratadas mantengan sus conformaciones originales y
por lo tanto haciendo más simple el uso de hidrogeles secos.
Por lo tanto, se han hecho algunos intentos de
proveer a los hidrogeles de medios de refuerzo y características
para facilitar su manejo sin afectar a sus propiedades útiles.
Se han descrito métodos para asegurar hidrogeles
a soportes hechos de materiales que poseen ductildad y resistencia
a la tracción generalmente inexistentes en los hidrogeles. Por
ejemplo, se han descrito métodos en los que soportes de polímero
plástico se fijan a hidrogeles a través del uso de productos
químicos tales como agentes de correticulación (por ejemplo,
glutaraldehído o cianoacrilatos).
El uso de productos químicos en hidrogeles
implica muchas desventajas. Por ejemplo, los productos químicos
aplicados inicialmente en la interfase del soporte y el hidrogel
pueden disolverse y migrar a través del hidrogel. Estos productos
químicos podrían por lo tanto entrar en contacto con el medio que ha
de estar cubierto por el hidrogel. Esto constituye un problema
particular cuando el medio es una herida o piel. En pruebas
diagnósticas sensibles, tales como ensayos inmunológicos en los que
los hidrogeles pueden servir como medios, estos productos químicos
pueden distorsionar los resultados. La presencia de productos
químicos disueltos en los hidrogeles podría afectar a las
propiedades de los ingredientes activos contenidos en los mismos.
Los productos químicos usados como agentes adhesivos también pueden
hacer que el soporte tratado se hinche. Tales métodos para fijar
hidrogeles a soportes también carecen generalmente de simplicidad
debido a que requieren múltiples etapas y
manipulaciones.
manipulaciones.
Otros métodos para obtener hidrogeles fijados a
soportes se han descrito en la técnica. Por ejemplo, la Patente de
EE.UU. Nº 5.849.368 describe un método para hacer más hidrófilos
dispositivos médicos polímeros destinados a ser introducidos en el
cuerpo (un catéter, etc.). Implica la formación de un revestimiento
de hidrogel fino sobre esos polímeros con el uso de tratamiento con
gas plasmático y la aplicación de un componente intermedio de
poliuretano-urea. Comprende las siguientes etapas:
1º) hacer la superficie del polímero plástico más polar y activada
a través de hacer reaccionar la misma con sucesivos tratamientos de
plasma que contiene oxígeno y que contiene nitrógeno; 2º) aplicar a
la superficie de polímero plástico tratada productos intermedios de
prepolímero terminado en isocianato; y 3º) convertir el prepolímero
en un hidrogel aplicando una solución acuosa de copolímero de
hidrogel sobre el revestimiento para obtener una red de hidrogel
mezclada. La función del tratamiento con gas plasmático es preparar
la superficie del polímero plástico para la fijación al prepolímero
terminado con isocianato intermedio. Se realizan dos tratamientos de
gas plasmático para preparar así el polímero, describiéndose la
combinación de los mismos como superior a solo un tratamiento con
gas plasmático.
La Patente de EE.UU. Nº 5.849.368 también se
refiere a métodos para convertir polímeros en hidrófilos. Se
requieren múltiples etapas y reactivos químicos. Esta patente trata
de revestimientos y no describe el uso de hidrogeles como matrices
para ingredientes activos ni la simple yuxtaposición de hidrogeles
preformados a una superficie polímera tratada.
GB 1246719 describe estratificados de hidrogel
que consisten en una capa homogénea de un polímero y una capa de
hidrogel esponjoso, poroso y escasamente reticulado.
US 5480717 se refiere a un estratificado de
hidrogel que comprende un substrato revestido sobre una superficie
con un polímero adhesivo y adyacente al revestimiento una capa de
hidrogel que comprende al menos un polímero hidrófilo.
Qu y Weinberger (Journal of Biomedical Materials
Research 52(3) 492-497) describen un método
para tratar globos de poli(tereftalato de etileno) con
plasma de oxígeno para adherirse a un hidrogel de quitosano.
US 5.055.316 se refiere a un método para
producir una unión extremadamente firme de proteínas a la superficie
de una resina sintética. La unión se alcanza tratando la superficie
usando polimerización plasmática con un gas de hidrocarburo
halogenado depositado mediante descarga luminosa de
radiofrecuencia.
Por lo tanto, existe una necesidad de un método
nuevo, más simple y más seguro para fijar hidrogeles a soportes.
Por lo tanto, el objetivo general de la presente
invención es proporcionar un método mejorado para fijar hidrogeles
a soportes.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un método para fijar soportes a hidrogeles y productos
de hidrogel producidos mediante el mismo sin los inconvenientes de
la técnica anterior.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un método más simple y más seguro para fijar hidrogeles
preformados a soportes.
Un objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar productos de hidrogel que estén reforzados y sean
fáciles de manejar, y que puedan tener una tendencia reducida a
secarse y/o a perder cualquiera de sus propiedades útiles.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar hidrogeles fijados a soportes que puedan permanecer
húmedos durante un tiempo suficiente para permitir una transferencia
adecuada de ingredientes farmacéuticamente y cosméticamente
activos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar hidrogeles fijados a soportes que no contengan agentes
de reticulación y correticulación.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar hidrogeles fijados a soportes en donde los hidrogeles
puedan secarse y rehidratarse a voluntad sin perder ninguna
propiedad útil.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un método para fijar un hidrogel preformado a un soporte
de polímero, que comprende exponer una superficie del soporte a un
gas activado y depositar el hidrogel preformado sobre la superficie
expuesta del soporte.
En una modalidad preferida, el gas activado se
origina a partir de una descarga eléctrica usando una frecuencia de
excitación seleccionada del grupo que consiste en baja frecuencia,
radiofrecuencia y frecuencia de micro-
ondas.
ondas.
En una modalidad alternativa, el método de la
presente invención comprende elaborar un hidrogel que contiene
proteína fijado a un soporte de polímero exponiendo una superficie
del soporte a un gas activado a fin de producir una superficie del
soporte que posea una relación atómica de nitrógeno/oxígeno de al
menos aproximadamente 0,5 sobre la superficie del soporte y
depositar el hidrogel sobre la superficie expuesta del soporte. En
una modalidad preferida, el tratamiento con gas activado es un
tratamiento con gas plasmático y la proteína del hidrogel se
selecciona del grupo que consiste en albúmina de suero bovino
hidrolizada, soja hidrolizada, caseína, albúmina de guisante
hidrolizada y ovalbúmina hidrolizada. En una modalidad más
preferida, el gas plasmático comprende un gas seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno y amoníaco y/o sus mezclas con otros
gases.
En una modalidad más preferida adicional, el
hidrogel que contiene proteína comprende además un polietilenglicol
(PEG) activado.
En otra modalidad, el soporte se selecciona del
grupo que consiste en caucho y polímero plástico. Preferiblemente,
cuando el soporte es un polímero plástico, se selecciona del grupo
que consiste en polietileno, poli(tereftalato de etileno),
polipropileno, poliuretano, poli(éter-amida en
bloques), etilo-acetato de vinilo, poliéster,
copolíesteres, poli(cloruro de vinilo) (PVC), nailon, acetal,
polisulfona (PS), poli(sulfuro de fenileno) (PPS),
polieteretercetona (PEEK), politetrafluoroetileno (PTFE Teflon™) y
poli(metacrilato de metilo), y cuando el soporte es un
caucho se selecciona del grupo que consiste en neopreno y
nitrilo.
En una modalidad, el tratamiento en el método de
la presente invención se realiza con una presión de trabajo
comprendida entre aproximadamente 10^{-4} y aproximadamente 760
Torr. En una modalidad preferida, la presión de trabajo está entre
aproximadamente 10 mTorr y 1 Torr.
La presente invención describe además un
producto de hidrogel que comprende un soporte de polímero fijado a
un hidrogel preformado en donde la superficie del soporte sobre la
que se aplica el hidrogel preformado se ha modificado mediante
tratamiento con gas activado a fin de hacerse adhesiva para el
hidrogel preformado. En una modalidad preferida, el soporte
contiguo al hidrogel que contiene proteína preformado posee una
relación atómica de hidrógeno/oxígeno de al menos aproximadamente
0,5. En otra modalidad preferida, el hidrogel que contiene proteína
preformado contiene una proteína seleccionada del grupo que consiste
en albúmina de suero bovino hidrolizada, soja hidrolizada, caseína,
albúmina de guisante hidrolizada y ovalbúmina hidrolizada, la
superficie del soporte contigua al hidrogel que contiene proteína se
ha expuesto a tratamiento con gas activado y el gas activado
comprende un gas seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno y
amoníaco, y el hidrogel que contiene proteína comprende además
polietilenglicol activado. En otra modalidad preferida más, el
soporte se selecciona del grupo que comprende caucho y polímero
plástico. Preferiblemente, el soporte es un polímero plástico
seleccionado del grupo que consiste en polietileno,
poli(tereftalato de etileno), polipropileno, poliuretano,
poli(éter-amida en bloques),
etilo-acetato de vinilo y copoliésteres.
El producto de hidrogel que contiene proteína de
la presente invención puede usarse en un número de aplicaciones,
incluyendo como una capa para cubrir y conservar la humedad de
objetos, alimentos y tejidos, como un sistema de aporte de
ingredientes activos y como una herramienta diagnóstica.
Según se proporciona aquí, la expresión
"ingrediente activo" pretende incluir cualquier substancia que
pueda introducirse deseablemente en hidrogeles. Sin limitar la
generalidad de esta definición, se pretende incluir ingredientes
farmacéuticamente activos, colorantes, reactivos diagnósticos,
ingredientes cosméticos y cosmecéuticos, ingredientes de medios de
cultivo, etc. Según se proporciona aquí, el término "soporte"
pretende incluir cualquier material de cualquier naturaleza, forma
y grosor que pueda fijarse a hidrogeles de acuerdo con los métodos
y los productos de la presente invención. Sin limitar la definición
dada anteriormente, incluye polímeros y caucho en forma de
películas, tubos, capas, etc.
Según se proporciona aquí, el término
"hidrogel" pretende incluir cualquier hidrogel de cualquier
naturaleza, forma y grosor que pueda usarse de acuerdo con los
métodos y los productos de la presente invención.
Según se proporciona aquí, se entiende que la
expresión "hidrogel preformado" se refiere a cualquier hidrogel
que se forme antes de su aplicación sobre un soporte.
Según se proporciona aquí, se entiende que la
expresión "gas activado" incluye cualquier gas o vapores que
se hayan sometido a descargas eléctricas de modo que puedan
comprender partículas cargadas positivamente y/o partículas
cargadas negativamente y/o iones y/o moléculas de gas, fragmentos o
radicales.
Según se proporciona aquí, la expresión
"tiempo de envejecimiento" se usa para referirse al tiempo
transcurrido entre el final del tratamiento del soporte con gas
activado y el momento en el que el soporte tratado se aplica a un
hidrogel.
Según se usa aquí, el término "fijar" y sus
derivados incluye unión covalente, adsorción, tal como fisisorción
o quimisorción, interacción ligando/receptor, unión por enlace de
hidrógeno, unión iónica, enclavamiento mecánico o mezcladura
interfacial.
Otros objetivos, ventajas y características de
la presente invención se harán más evidentes durante la lectura de
la siguiente descripción no restrictiva de modalidades preferidas de
la misma, dadas a modo de ejemplos solo con referencia a los
dibujos adjuntos.
El tratamiento con gas activado es un método
conocido para transformar la superficie de materiales (Mittal y
Pizzo, 1999). Implica una descarga eléctrica. La frecuencia de la
descarga eléctrica no es crítica. Por ejemplo, el gas puede
activarse mediante una descarga de corriente continua o una descarga
eléctrica que tiene un intervalo de frecuencia que varía de baja
frecuencia a radiofrecuencia y hasta frecuencias de microondas. El
gas activado en la descarga se denomina entonces plasma. Pueden
usarse otras frecuencias de acuerdo con la presente invención. La
energía eléctrica se transfiere a átomos y moléculas en su fase
gaseosa, y la especie resultante (tanto cargada positivamente o
negativamente como activada físicamente y químicamente) forma de
ese modo un gas activado capaz de interactuar con la superficie del
material tratado expuesto.
Esta interacción puede dar como resultado
diversas modificaciones de la superficie del material tratado:
creación de grupos químicamente activos sobre la superficie
tratada, incremento de la carga eléctrica formada sobre la
superficie, incremento de la energía superficial que da como
resultado una capacidad de humectación (hidrofobia/hidrofilia)
superior, inercia química, rugosidad y otras modificaciones
superficiales que pueden producirse como resultado del tratamiento
con gas activado.
La naturaleza de los grupos químicamente activos
creados depende de diversos factores, incluyendo la naturaleza del
gas usado en el tratamiento. Por ejemplo, restos funcionales tales
como -NH_{2}, -NH-, -C-N, -C=N y C\equivN y
O=C-N pueden producirse sobre la superficie del
material expuesto al tratamiento con plasma cuando se usan
nitrógeno o amoníaco, o sus mezclas con otros gases. Otros gases
tales como oxígeno pueden producir restos funcionales cargados
negativamente, tales como hidroxilo (OH^{-}), carboxilo
(-COO^{-}), carbonilo (C=O), epoxi o éster
(O=C-O-C).
La presente invención propone por lo tanto el
uso de un tratamiento con gas activado para incrementar el poder
adhesivo a soportes de modo que puedan fijarse a hidrogeles. En
efecto, se encontró que los hidrogeles, que están constituidos casi
enteramente por agua, pueden fijarse a soportes tratados con gas
activado.
Aunque los resultados expuestos aquí se refieren
a ciertos tipos de hidrogeles (hidrogeles que contienen proteína),
la presente invención no debe limitarse así. En efecto, una vez que
se ha mostrado que algunos hidrogeles pueden fijarse a soportes
tratados con gas activado, no existe ninguna razón para creer que
otros hidrogeles no se comporten del mismo modo. De forma similar,
la gama de parámetros relacionados con la formación de gas activo
es muy amplia; esta incluye presión, frecuencia de excitación, nivel
energético, el método de aplicación de potencia, la configuración
del reactor y otros.
Sin embargo, en una modalidad específica de la
presente invención, se usaban hidrogeles que contienen proteína que
contenían tan poco como 2% p/p de proteína. Se ha observado que
estos hidrogeles están suficientemente cargados para fijarse
fácilmente a soportes tratados con gas activado. Las proteínas
contienen cargas positivas y negativas. Sin embargo, se supone que
las cargas positivas de las proteínas en hidrogeles que contienen
proteína, tales como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº
5.733.563, han de ser usadas por los polímeros también contenidos
en estos hidrogeles. La carga restante resultante de las proteínas
es por lo tanto negativa.
Por lo tanto, en una modalidad preferida de la
presente invención, los hidrogeles están compuestos por polímeros
solubles en agua y proteínas hidrolizadas que son solubles en
soluciones alcalinas.
Los soportes usados de acuerdo con la presente
invención no están limitados. Los polímeros, tales como plásticos,
copolímeros y cauchos, por ejemplo, poseen las características
necesarias para hacerlos útiles como soportes para modalidades
preferidas de la presente invención. Poseen buenas propiedades
mecánicas, suficiente resistencia a la tracción, ductilidad, son
resistentes al desgaste y no son costosos.
No existe restricción en cuanto a la naturaleza
de los polímeros plásticos que pueden usarse en la presente
invención. Las pruebas han mostrado que el polietileno, el
poli(tereftalato de etileno), el poliestireno, el
polipropileno, el poliuretano, el poli(éter-amida en
bloques), el etilo-acetato de vinilo, el PVC, el
policarbonato, los copoliésteres y los polímeros naturales, tales
como celulosa, por ejemplo, pueden fijarse a hidrogeles de acuerdo
con los métodos de la presente invención. Se cree que cualquier
polímero plástico puede tratarse de acuerdo con la presente
invención a fin de adherirse a hidrogeles. Po lo tanto, la elección
del polímero plástico específico usado solo está dirigida por la
aplicación particular para la que está destinado un producto de
hidrogel de la presente inven-
ción.
ción.
Se observó que la unión del soporte tratado a
hidrogeles conduce a diferentes niveles de adhesión, dependiendo de
los parámetros del tratamiento. Cuando la fijación es completa, la
unión es de tal fuerza que es imposible retirar el hidrogel del
soporte sin romper el primero. También se encontró que la
interacción producida entre los soportes y los hidrogeles que
contienen proteína era irreversible.
Se observó además en modalidades específicas de
la presente invención que ciertos factores representaban un papel
en la uniformidad del poder adhesivo de los soportes tratados.
Aunque los experimentos realizados con respecto a la presente
invención no demostraban una clara correlación entre ningún factor y
la superficie adhesiva reducida de los soportes, estos experimentos
parecen apuntar a ciertos factores como posibles causas. Se observó
que el grado de la adhesión de la superficie del soporte tratada
disminuye generalmente con el tiempo de envejecimiento del soporte.
Se hipotetizó que los restos funcionales cargados en los soportes
migran progresivamente desde la superficie externa del soporte
hacia el interior del soporte, reduciendo de ese modo el poder
adhesivo del soporte. Otros factores también pueden haber
representado un papel en la pérdida de adhesión de los soportes
tratados, tales como la manipulación de los soportes tratados, los
contaminantes del aire, las superficies irregulares de los soportes
y el agua que queda sobre la superficie de los hidrogeles.
Se presentará ahora con más detalle cómo se
realizaron diversas modalidades de la presente invención mediante
los siguientes ejemplos no limitativos.
La modificación superficial de soportes de
acuerdo con el método de la presente invención se alcanzó con el
uso del equipo de tratamiento con plasma disponible en la Ecole
Polytechnique de Montreal en la provincia de Quebec, Canadá.
Este equipo comprende suministros de energía y
una cámara de tratamiento donde un gas seleccionado se introduce y
se transforma en plasma mediante la acción de una o más fuentes de
excitación. El plasma entra a continuación en contacto con la
superficie del soporte que ha de tratarse en la zona plasmática.
Este equipo permite que el plasma se introduzca
a través de tres tipos de fuentes de excitación, a saber,
microondas, radiofrecuencia y doble frecuencia, comprendiendo la
última un uso simultáneo de señales de radiofrecuencia y
microondas. Las frecuencias específicas de señales de microondas y
radiofrecuencia usadas en los experimentos para los que se
presentan los resultados aquí eran, respectivamente, 2,45 GHz y
13,56 MHz. Estas frecuencias específicas se eligieron solamente por
razones prácticas: ciertas frecuencias se reservan para la
telecomunicación y las altas frecuencias son más costosas de
producir. También podrían haberse usado apropiadamente otras
frecuencias.
frecuencias.
La potencia de microondas se transmitió a la
cámara de tratamiento a través de una ventana de sílice fundida
situada enfrente del soporte que se trata, mientras que la señal de
radiofrecuencia se transmitió usando un electrodo que también
servía como un apoyo para el soporte. El electrodo se enfrió
preferiblemente con agua durante el tratamiento para evitar el
sobrecalentamiento del soporte. El gas podía activarse eficazmente
con todas las frecuencias.
La presión de trabajo se ajustó y variaba entre
60 y 600 mTorr durante diversos experimentos realizados en relación
con modalidades específicas de la presente invención. Bajo estas
condiciones, la presión residual en la cámara era inferior a 1
mTorr. Se cree que la presión de trabajo podría haber estado
adecuadamente en cualquier parte entre 10^{-4} y 760 Torr para
conseguir resultados similares. La potencia de microondas se
variaba entre unas pocas decenas y centenas de vatios, mientras que
la radiofrecuencia se ajustó a fin de mantener un voltaje de
autopolarización constante de 10 a varios cientos de voltios.
Se probaron dos tipos de exposición con este
equipo de acuerdo con el método de la presente invención. Los
polímeros se expusieron a plasma de acuerdo con 1) un método de
procesamiento discontinuo y 2) un método de procesamiento
continuo.
El método de procesamiento discontinuo implicaba
cortar trozos de polímero de tamaños deseados, poner cada uno de
ellos sobre el electrodo portador del substrato en la zona
plasmática y exponerlos al plasma durante un tiempo de permanencia
seleccionado.
El método de procesamiento continuo implicaba el
uso de un sistema de rodillos para transportar a través de la
cámara películas de polímero flexibles destinadas como soporte. Este
sistema de rodillos podía mantener películas que tenían una anchura
de hasta 30 cm. La película se movió a través del transportador
hacia la zona plasmática a una velocidad seleccionada. La velocidad
a la que la película se desenrollaba en la zona plasmática
determinaba su tiempo de permanencia en el plasma. Ventajosamente,
el tiempo de permanencia se limitó a fin de evitar el
sobrecalen-
tamiento.
tamiento.
En los experimentos para los que se presentan
aquí resultados, se usaron diversos gases o mezclas de gases. De
ahí que se usaran amoníaco, nitrógeno, oxígeno, aire y mezclas de
argón y nitrógeno, argón y amoníaco, helio y nitrógeno, helio y
amoníaco. Se observó que, con la excepción del oxígeno solo, todos
estos gases y mezclas de gases eran capaces de modificar los
soportes de modo que se fijaban a hidrogeles.
Se hipotetizó que la razón por la que el oxígeno
puro activado no podía modificar eficazmente los soportes a fin de
que se fijaran a hidrogeles que contenían proteína podría explicarse
por lo siguiente. Los grupos funcionales cargados negativamente
producidos por oxígeno activado no son compatibles con hidrogeles
que contienen proteína cargados negativamente. Aunque se observó
que el oxígeno puro activado no era eficaz para modificar los
soportes de modo que se fijaran a hidrogeles que contenían proteína,
el aire activado, que contiene mucho menos oxígeno, era eficaz.
Esto parece indicar que el uso de oxígeno activado no evita por sí
mismo que los soportes tratados sean adhesivos para hidrogeles que
contienen proteína, sino que en cambio solo una concentración
excesiva de oxígeno en el gas activado puede poseer tal efecto. Por
lo tanto, el oxígeno también puede usarse apropiadamente en el gas
activado de acuerdo con la presente invención para producir soportes
que han de fijarse a hidrogeles que contienen proteína. Obviamente,
también puede usarse sin apartarse del espíritu de la presente
invención para modificar soportes que han de fijarse a otros tipos
de hidrogeles más compatibles con restos funcionales que contienen
oxígeno cargados
negativamente.
negativamente.
El poder adhesivo del soporte hacia un hidrogel
se evaluó después de que una capa de hidrogel se depositara sobre
un soporte tratado y se mantuviera allí durante un tiempo corto. El
poder adhesivo se describía inicialmente como "uniforme",
"parcial" o "residual". Las denominaciones "adhesión
uniforme", "adhesión parcial" y "adhesión residual" se
usaban, respectivamente, cuando substancialmente toda la superficie
(> 80%), una porción de la superficie (de 25 a 80%) y una
porción muy limitada de la superficie (< 25%) del hidrogel se
había fijado al soporte tratado. Se observó que las porciones del
hidrogel que se fijaban a los soportes tratados se fijaban
irreversiblemente; solo era posible retirar el hidrogel rascándolo
del soporte.
El tiempo de envejecimiento de los soportes
tratados se midió en diversas condiciones de almacenamiento. El
tipo de almacenamiento usado (atmósfera libre, vacío y atmósfera de
nitrógeno) parecía influir en el poder adhesivo.
El análisis espectroscópico fotoelectrónico de
rayos X (denominado aquí en lo sucesivo "XPS") realizado sobre
la superficie tratada de los soportes indicaba que una relación de
concentración superficial de nitrógeno/oxígeno menor que 0,5 sobre
la superficie tratada se correlacionaba con un poder adhesivo menos
uniforme o una ausencia de poder adhesivo cuando se aplicaba a
hidrogeles que contenían proteína.
Un polvo de polietilenglicol
(PEG)-carbonato de dinitrofenilo se combinó con una
solución de proteína hidrolizada (en agua destilada) que tenía una
concentración que variaba de aproximadamente 5% a aproximadamente
15% (p/v). Esta combinación se mezcló vigorosamente hasta que se
disolvía todo el polvo de PEG. Una base fuerte (tal como NaOH, KOH,
LiOH, RbOH, CsOH) o una base orgánica se añadieron a la mezcla.
Después de que la mezcla se polimerizara a fin
de formar un hidrogel (de 5 a 120 minutos después de la adición de
la base dependiendo del volumen de base añadido), se lavó en una
solución tamponadora, tal como fosfato 10 mM, pH 7,4, para eliminar
productos secundarios. A continuación, el hidrogel se equilibró en
una solución de ingrediente activo. El hidrogel se secó a
continuación para retirar agua en exceso restante. El agua en
exceso podía retirarse con el uso de papel absorbente durante 15
minutos y de un secador industrial.
La solución de proteína usada para la
elaboración de un hidrogel de PEG-soja, un hidrogel
de PEG-BSA y un hidrogel de PEG-PA
para los cuales se presentan aquí resultados era respectivamente
proteína de soja hidrolizada, albúmina de suero bovino (BSA)
hidrolizada y albúmina de guisante (PA) hidrolizada.
Películas de polietileno de calidad alimentaria
que tenían grosores de 10 a 200 \mum se expusieron a gas
plasmático producido por microondas. Estas películas de polietileno
se expusieron durante tiempos de permanencia variables a plasma de
diversos gases: amoníaco, nitrógeno y oxígeno. El poder adhesivo de
las muestras de las películas de polietileno tratadas en
condiciones específicas se probó sobre tres tipos de hidrogeles que
contienen proteína: hidrogel de
polietilenglicol-albúmina de suero bovino de 4,6 K
[en lo sucesivo denominado aquí
"PEG-BSA_{4,6K}"]; hidrogel de
polietilenglicol-albúmina de guisante de 8 K [en lo
sucesivo denominado aquí "PEG-PA_{8K}"]; e
hidrogel de polietilenglicol-globulina de haba de
soja de 8 K [en lo sucesivo denominado aquí
"PEG-SOJA_{8K}"]. Estos hidrogeles se
prepararon de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2,
anteriormente.
Películas de polietileno tratadas con plasma de
amoniaco durante tiempos de permanencia de 15 segundos y 6 segundos
se fijaban uniformemente a PEG-BSA inmediatamente
después del tratamiento (t=0). La adhesión se observó 5 segundos
después de la aplicación de PEG-BSA sobre las
películas. Las películas se fijaban uniformemente a
PEG-PA_{8K} 30 segundos después del contacto.
Esta adhesión uniforme todavía se observaba
después de 16 horas de almacenamiento a 25ºC de los hidrogeles con
soportes y después de un enjuague en un tampón iónico.
Películas de polietileno tratadas con plasma de
nitrógeno durante un tiempo de permanencia de 3 segundos se fijaban
uniformemente a PEG-BSA inmediatamente después del
tratamiento (t=0).
La adhesión se observaba 5 segundos después de
la aplicación de PEG-BSA sobre las películas. Las
películas se fijaban uniformemente a PEG-PA_{8K}
30 segundos después del contacto. De nuevo, con un tiempo de
envejecimiento de dieciséis horas con condiciones de almacenamiento
de atmósfera al aire libre a 25ºC, las películas de polietileno
tratadas demostraban pequeña adhesión a hidrogeles.
Películas de polietileno tratadas con plasma de
oxígeno durante un tiempo de permanencia de 10 segundos no
mostraban adhesión inmediatamente después del tratamiento (t=0). Se
observaba una pequeña adhesión después de 16 horas de contacto.
Se observó una correlación inversa entre la
propiedad de adhesión de soportes de polietileno tratados y el
tiempo de envejecimiento. Películas de polietileno tratadas que
tienen 16 horas de tiempo de envejecimiento con condiciones de
almacenamiento de atmósfera al aire libre a 25ºC solo mostraban
adhesión residual a hidrogeles, mientras que se había observado
adhesión uniforme con estos soportes tratados inmediatamente después
del tratamiento
(t=0).
(t=0).
Láminas de poli(tereftalato de etileno)
(denominado aquí en lo sucesivo "PET") que tenían grosores de
13 \mum y 100 \mum se expusieron a plasma de diversos gases o
mezclas de gases: (nitrógeno, amoníaco, oxígeno, argón, helio,
aire, argón-nitrógeno,
helio-nitrógeno, helio-amoníaco,
argón-amoníaco) producidos mediante tres fuentes de
excitación (microondas, radiofrecuencia y simultáneamente microondas
y radiofrecuencia).
La potencia de microondas variaba entre 50 y 400
vatios. La potencia de radiofrecuencia variaba entre 5 y 600
vatios, lo que correspondía a un voltaje de polarización del
substrato negativo de 10 a 750 V. La presión de trabajo variaba
entre 20 y 500 mTorr. El flujo de gas variaba entre 20 y 60
centímetros cúbicos estándar por minuto (ccem). La lámina de
polímero se expuso al plasma durante períodos que variaban entre 3
segundos y 2 minutos.
La Tabla 1, posteriormente, presenta ejemplos de
las condiciones bajo las cuales se realizaron los tratamientos para
las muestras 1 y 98.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Dentro de las condiciones presentadas en la
Tabla 1, anteriormente, excepto para los soportes tratados con
plasma de oxígeno puro, todos los soportes tratados demostraban
poder adhesivo a hidrogeles que contenían proteína. El resultado
mostraba además que la adición de un gas inerte tal como helio o
argón a nitrógeno o amoníaco como gas plasmático no mejoraba
notablemente la adhesión de los soportes tratados. Resultados
detallados de adhesión y XPS se presentan en las Tablas 3 y 5,
posteriormente, con muestras representativas de los soportes
tratados de acuerdo con las condiciones descritas en la Tabla 1.
Rollos de PET que tenía un grosor de 50 \mum
se expusieron a plasma de nitrógeno a caudales que variaban entre
30 y 100 ccem con una potencia de radiofrecuencia que conducía a
valores de polarización que variaban entre 30 y 400 voltios con una
presión de 200 mTorr.
La Tabla 2 posterior presenta condiciones bajo
las cuales se realizaban los tratamientos para las muestras 99 a
120 y para las que la relación de nitrógeno/oxígeno sobre su
superficie se medía mediante XPS.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de las condiciones presentadas en la
Tabla 2 anteriormente, todos los soportes tratados demostraban
poder adhesivo a hidrogeles que contenían proteína. Los resultados
de adhesión y XPS detallados se resumen en las Tablas 4 y 5,
posteriormente, para muestras representativas de los soportes
tratados de acuerdo con las condiciones descritas en la Tabla
2.
La propiedad de adhesión de muestras de PET se
analizó a diversos tiempos de envejecimiento mientras estaban
almacenadas a condiciones atmosféricas abiertas con hidrogeles
compuestos de polietilenglicol y proteína de globulina de soja de 8
K (en lo sucesivo denominado aquí "PEG-SOJA"),
PEG-PA y PEG-BSA.
La combinación del hidrogel con las películas de
PET se alcanzaba simplemente depositando una capa de hidrogel sobre
el soporte tratado. Un trozo de PET de la marca MYLAR™ de tamaño
deseado se cortó y se depositó sobre una capa de hidrogel en la que
se había retirado el agua en exceso sobre la superficie.
Se observó que cuando el hidrogel se fijaba al
soporte esta fijación era irreversible.
La propiedad de adhesión de soportes de PET
frente a los tiempos de envejecimiento se probó sobre
PEG-BSA, PEG-PA y
PEG-SOJA en tres condiciones de almacenamiento
diferentes: Atmósfera al aire libre, desecador de vacío y atmósfera
de nitrógeno.
La Tabla 3 posteriormente presenta el poder
adhesivo de muestras representativas de soportes de PET tratados a
diferentes tiempos de envejecimiento. En estas tablas, los números
de tratamiento corresponden a las muestras definidas en la Tabla 1,
anteriormente.
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- \blacksquare: Adhesión uniforme
- \sqbullet: Adhesión parcial
- .: Adhesión pequeña
- -: Ausencia de adhesión
- A: atmósfera de aire
- V: vacío
- N: atmósfera de nitrógeno
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Estos resultados muestran que el poder adhesivo
en tres tipos de hidrogeles, a saber PEG-SOJA,
PEG-PA y PEG-BSA, es generalmente
uniforme cuando el soporte tratado tiene un tiempo de envejecimiento
de 0 a 2 días y que la uniformidad generalmente disminuye con el
tiempo.
La Tabla 4, posteriormente, presenta el poder
adhesivo de otras muestras representativas de películas de PET
tratadas cuando se aplica a PEG-SOJA durante tiempos
de envejecimiento de 0 días a 5 días. En esta Tabla, los números de
tratamiento corresponden a los números de tratamiento de las
muestras tratadas definidas en la Tabla 2, anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados también muestran que el poder
adhesivo para tres tipos de hidrogeles, a saber
PEG-SOJA, PEG-PA y
PEG-BSA, es generalmente uniforme cuando el soporte
tratado tiene un tiempo de envejecimiento de 0 a 2 días y que la
uniformidad generalmente disminuye con el tiempo.
Para establecer una correlación con la propiedad
de adhesión de soportes tratados y la naturaleza y la proporción de
diversos átomos sobre su superficie, se realizó XPS sobre muestras
seleccionadas de películas de PET tratadas.
Las Tablas 5 y 6, posteriormente, presentan los
resultados de XPS para muestras representativas. La Tabla 5 muestra
además resultados de XPS comparativos para las muestras almacenadas
en diversas condiciones: atmósfera libre, atmósfera de nitrógeno y
vacío. En estas Tablas, los números de tratamiento corresponden a
las muestras definidas, respectivamente, en la Tabla 1,
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 7, posteriormente, presenta el poder
adhesivo de muestras representativas de PET tratadas cuando se
aplican a hidrogeles de PEG-SOJA y la relación de
nitrógeno/oxígeno de su superficie según se mide mediante XPS. En
esta tabla, los números de tratamiento corresponden a las muestras
definidas, respectivamente, en las Tabla 1 y 2, anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que hay una
correlación entre la relación de nitrógeno/oxígeno sobre superficies
tratadas de soporte y las propiedades de adhesión de estas
películas. En efecto, los soportes tratados en los que el análisis
de XPS mostraba relaciones de nitrógeno/oxígeno superiores a 0,5 han
demostrado todos poderes adhesivos más o menos uniformes, mientras
que aquellos en los que tales relaciones eran inferiores a 0,5 han
demostrado escasa adhesión.
Para cuantificar la fuerza de adhesión entre
polímero tratado e hidrogel, se realizaron medidas de la prueba de
despegue en las que muestras de hidrogel de 2,54 cm x 5,1 cm x 2,54
cm (1 pulgada x 2 pulgadas x 1 pulgada) se ponían entre dos trozos
de polímero activado. La adhesión se determinó a continuación como
la fuerza necesaria para separar el soporte del hidrogel o para
romper el hidrogel (fallo adhesivo o cohesivo). Como un ejemplo, se
midió la fuerza de adhesión entre soporte de polímero de
polipropileno (PP) e hidrogel de PEG-SOJA. La Tabla
8 posterior representa los resultados de diferentes tiempos de
tratamiento usando plasma de nitrógeno (plasma de RF en un modo
continuo). Las condiciones experimentales eran como sigue: flujo de
nitrógeno - 100 ccem, presión - 180 mTorr, polarización de rf -
-300 V.
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\vskip1.000000\baselineskip
Incluso un tratamiento corto de 4 segundos de
duración conduce a un incremento de 20 veces de la adhesión; se
considera que esto es un valor aceptable para la mayoría de las
aplicaciones. Los tiempos de tratamiento que son cinco veces
mayores suman otro 50% a la fuerza de adhesión, cuando se produce un
fallo cohesivo en los hidrogeles. Claramente, pueden identificarse
condiciones en las que incluso un tiempo de tratamiento más corto
sería suficiente para alcanzar tal incremento en la adhesión; por
ejemplo, usando una potencia de RF, una presión, etc.
diferentes.
También se evaluó cuantitativamente la adhesión
como una función del tiempo después de haber aplicado el hidrogel a
un soporte activado, mientras se almacenaban las muestras en aire
ambiental. Los resultados para el sistema
PP/PEG-SOJA se resumen en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede observarse que la fuerza de adhesión se
incrementa significativamente con el tiempo. Esto puede relacionarse
con dos efectos, que actúan con sinergia. En primer lugar, cuando
la superficie del gel se seca, se hacen disponibles más sitios de
enlace covalente y esto conduce a una fuerza de adhesión superior.
En segundo lugar, puesto que el propio gel se hace más rígido
debido a la pérdida de agua, se necesita una fuerza superior para
romper cohesivamente el hidrogel.
En otro experimento, se dejó que el hidrogel se
secara completamente cuando se fijaba a un soporte. Se encontró que
es posible rehidratar este hidrogel seco hasta su contenido de agua
original, mientras que el hidrogel permanecía firmemente adherido
al soporte.
1. Patente de EE.UU. Nº 5.849.368.
2. Patente de EE.UU. Nº 5.733.563.
3. K.L. Mittal y L. Pizzo, eds., Adhesion
Promotion Techniques - Technological Applications (Nueva York:
Marcel Dekker, Inc., 1999).
Claims (25)
1. Un método para fijar un hidrogel preformado a
un soporte de polímero, que comprende las etapas de:
- proporcionar un hidrogel preformado;
- tratar una superficie de un soporte de polímero con un gas activado; y
- depositar el hidrogel preformado sobre la superficie tratada del soporte de polímero.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el hidrogel preformado comprende una proteína.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el hidrogel preformado comprende polietilenglicol
activado.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que la proteína se selecciona del grupo que consiste en
albúmina de suero bovino, proteína de soja, caseína, albúmina de
guisante, ovalbúmina y formas hidrolizadas de las mismas.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el soporte de polímero
comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en caucho
y plástico.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que el plástico se selecciona del grupo que consiste en
polietileno, poli(tereftalato de etileno), polipropileno,
poliuretano, poli(éter-amida en bloques),
etilo-acetato de vinilo, poliéster, copolíesteres,
poli(cloruro de vinilo), nailon, acetal, polisulfona,
poli(sulfuro de fenileno), polieteretercetona,
politetrafluoroetileno, poliestireno, policarbonato y
poli(metacrilato de metilo).
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que el caucho se selecciona del grupo que consiste en
neopreno y nitrilo.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el gas activado se
origina a partir de una descarga eléctrica usando una frecuencia de
excitación.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que dicha frecuencia de excitación se selecciona del grupo
que consiste en baja frecuencia, radiofrecuencia, frecuencia de
microondas y un uso simultáneo de radiofrecuencia y frecuencia de
microondas.
10. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento con gas
activado comprende un tratamiento con gas plasmático.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el gas plasmático comprende un gas seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, amoníaco, una mezcla de nitrógeno
con al menos otro gas y una mezcla de amoníaco con al menos otro
gas.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que después de la etapa de
tratamiento, la superficie del soporte de polímero comprende una
relación atómica de nitrógeno/oxígeno de al menos 0,5.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que dicho tratamiento con
gas activado se realiza bajo una presión de trabajo entre 0,1 mTorr
y 760 Torr.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en el que dicha presión de trabajo está entre 10 mTorr y 1
Torr.
15. Un producto de hidrogel que comprende:
- un hidrogel preformado que contiene proteína; y
- un soporte de polímero fijado al hidrogel que contiene proteína, habiéndose modificado el soporte de polímero mediante un tratamiento con gas activado.
16. Un producto de hidrogel de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el hidrogel preformado que contiene
proteína comprende polietilenglicol activado.
17. Un producto de hidrogel de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, en el que la proteína
se selecciona del grupo que consiste en albúmina de suero bovino,
proteína de soja, caseína, albúmina de guisante, ovalbúmina y
formas hidrolizadas de las mismas.
18. Un producto de hidrogel de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el soporte de
polímero comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste
en caucho y plástico.
19. Un producto de hidrogel de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el plástico se selecciona del grupo
que consiste en polietileno, poli(tereftalato de etileno),
polipropileno, poliuretano, poli(éter-amida en
bloques), etilo-acetato de vinilo, poliéster,
copolíesteres, poli(cloruro de vinilo), nailon, acetal,
polisulfona, poli(sulfuro de fenileno), polieteretercetona,
politetrafluoroetileno, poliestireno, policarbonato y
poli(metacrilato de metilo).
20. Un producto de hidrogel de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el caucho se selecciona del grupo que
consiste en neopreno y nitrilo.
21. Un producto de hidrogel de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que el gas
activado comprende un gas seleccionado del grupo que consiste en
nitrógeno, amoníaco, una mezcla de nitrógeno con al menos otro gas
y una mezcla de amoníaco con al menos otro gas.
22. Un producto de hidrogel de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, en el que una superficie
del soporte de polímero contigua al hidrogel preformado que
contiene proteína comprende una relación atómica de
nitrógeno/oxígeno de al menos 0,5.
23. Uso de un producto de hidrogel de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, como una capa
para cubrir y conservar la humedad de objetos, alimentos y
tejidos.
24. Uso de un producto de hidrogel de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, como un sistema
de aporte de ingredientes activos.
25. Uso de un producto de hidrogel de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, como una
herramienta diagnóstica.
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