ES2268812T3 - Procedimiento para la obtencion de mesilato de doxazosina en una forma cristalina designada forma a y producto intermedio para la produccion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de mesilato de doxazosina bajo la modificación A, que se caracteriza por unas líneas principales en el difractograma rayos X de Debye-Scherrer según la Figura 4, caracterizado porque se disuelve doxazosina con ácido metanosulfónico en metanol, si es el caso se elimina un posible enturbiamiento de la solución así obtenida, y la solución transparente así formada se agita hasta que ya no se deposite más precipitado, se separa, se lava con metanol, el precipitado húmedo se calienta en etanol y, después de enfriarlo, el producto formado se aísla.
Description
Procedimiento para la obtención de mesilato de
doxazosina en una forma cristalina designada forma A y producto
intermedio para la producción de la misma.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de mesilato de doxazosina en una
modificación cristalina designada como forma A y a un producto
intermedio a través del cual se desarrolla este procedimiento.
La doxazosina (=
4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolina)
es una sustancia antihipertensiva conocida
(Merck-Index, 12 edición, 1996, nº 3489). En la
mayoría de los casos, esta sustancia se utiliza en forma de
monomesilato, el cual, hasta ahora, se encuentra en forma cristalina
presentando 3 modificaciones cristalinas según los datos
proporcionados por la Chinese Journal of Medicinal Chemistry
5(4), 266-270 (1995). En dicha referencia
bibliográfica, las diferentes modificaciones se denominan
modificaciones A, B y C. La modificación A se obtiene
recristalizando el mesilato de doxazosina a partir de etanol. Las
modificaciones B y C se producen recristalizando el mesilato de
doxazosina a partir de cloroformo y agua, respectivamente. Se ha de
señalar que en la Chinese Journal of Medicinal Chemistry sólo se
habla de doxazosina. Sin embargo, de acuerdo con los datos
publicados, se ha de tratar de mesilato de doxazosina.
Aunque la doxazosina normalmente se utiliza en
forma monomesilato, hasta la fecha no se ha descrito la producción
de esta sal. En lo que respecta a las modificaciones conocidas del
mesilato de doxazosina, se ha comprobado que dicho mesilato,
llevado a su punto de ebullición, no se disuelve ni siquiera en una
cantidad 75 veces mayor de cloroformo. El producto aislado después
de enfriar la suspensión contiene cloroformo -un disolvente
peligroso desde el punto de vista toxicológico- que se puede
eliminar sólo con dificultad y perjudicando al principio activo. Si
bien el mesilato es más soluble en agua, el producto formado al
enfriar la solución sólo es difícilmente aislable. Además el
rendimiento es bajo y el material resulta amorfo a los rayos X. El
mesilato tampoco se disuelve en una cantidad 350 veces mayor de
etanol a la temperatura de ebullición. La filtración en caliente de
la suspensión genera la modificación A en etanol arriba descrita
como residuo de filtración con un bajo rendimiento. El enfriamiento
de la materia filtrada sólo produce un rendimiento moderado de la
modificación A impura.
Por consiguiente, hasta la fecha no sólo no se
ha descrito la producción de mesilato de doxazosina, sino que
tampoco existe ningún método útil a escala industrial para obtener
dicho mesilato de doxazosina selectivamente en una modificación
determinada. Entre las modificaciones descritas, las modificaciones
B y C no entran en consideración para el desarrollo de un
procedimiento debido a las propiedades arriba indicadas. Únicamente
la modificación A es adecuada por sus propiedades.
Ahora se ha descubierto un procedimiento a
utilizar a escala industrial para la producción de mesilato de
doxazosina bajo su modificación cristalina A.
El objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la producción de mesilato de doxazosina en la
modificación A en el que se disuelve doxazosina con ácido
metanosulfónico en metanol, si es el caso se elimina un posible
enturbiamiento de la solución obtenida, y la solución transparente
así formada se agita hasta que ya no se deposite más precipitado,
se separa, se lava con metanol, el precipitado húmedo se calienta en
etanol y, después de enfriarlo, el producto formado se aísla.
En la reacción de la doxazosina con el ácido
metanosulfónico, ambas sustancias se utilizan en una relación molar
de aproximadamente 1:1. Preferentemente se utiliza un pequeño exceso
molar de ácido sulfónico (aproximadamente de hasta un 10%).
Si el tiempo transcurrido entre la obtención de
una solución añadiendo ácido metanosulfónico a la doxazosina y la
aparición de un precipitado no es el suficiente como para llevar a
cabo una filtración -por ejemplo cuando la reacción se realiza a
escala industrial- el tiempo disponible para la filtración se puede
prolongar añadiendo un disolvente orgánico polar aprótico al
metanol utilizado en la reacción.
En este caso, como disolventes orgánicos polares
apróticos adecuados a utilizar se encuentran
N,N-dimetilformamida y, sobre todo,
N-metil-2-pirrolidona.
La relación entre la doxazosina y el metanol (peso/volumen) o la
relación entre la doxazosina, el metanol y el disolvente orgánico
polar aprótico (peso/volumen/volumen) es de aproximadamente 1:(5 a
15), preferentemente de aproximadamente 1:(8 a 12), o de
aproximadamente 1:(5 a 15):(1,5 a 4), en especial de
aproximadamente 1:(8 a 12):(2 a 3), respectivamente.
En el nuevo procedimiento, si es necesario
eliminar por filtración partículas extrañas dado el caso presentes
en la solución obtenida después de la adición del ácido
metanosulfónico, preferentemente en la primera etapa de reacción se
trabaja con la mezcla de disolventes consistente en disolvente
orgánico polar aprótico/metanol. Ello se debe a que, en este caso,
como ya se ha mencionado, el intervalo de tiempo entre la obtención
de la solución y la formación de los primeros cristales es mayor
que cuando se utiliza exclusivamente metanol como disolvente. Si en
la primera etapa de reacción del nuevo procedimiento se desea
filtrar la solución obtenida después de la adición del ácido
metanosulfónico, un método especialmente preferente consiste en
trabajar en la mezcla de disolventes formada por el disolvente
orgánico polar aprótico y no añadir una parte del metanol hasta
después de la filtración.
El precipitado formado después de juntar la
doxazosina y el ácido metanosulfónico constituye una nueva
modificación del mesilato de doxazosina, que aquí se denomina
modificación D. Esta modificación también es objeto de la
invención. Se caracteriza en particular por presentar unas líneas
principales en el difractograma rayos X de
Debye-Scherrer con los siguientes valores 2 theta,
indicados en grados: 5,72 \pm 0,2º; 11,10 \pm 0,2º; 11,46 \pm
0,2º; 14,14 \pm 0,2º; 17,01 \pm 0,2º; 17,78 \pm 0,2º; 18,33
\pm 0,2º; 20,73 \pm 0,2º; 21,70 \pm 0,2º; 23,12 \pm 0,2º;
24,28 \pm 0,2º; 26,58 \pm 0,2º.
Después de su separación, el mesilato de
doxazosina (modificación D) se lava con metanol y el producto húmedo
de disolvente (contenido una humedad de aproximadamente
10-60%, preferentemente de 25-50%)
se procesa posteriormente para obtener la modificación A de
mesilato de doxazosina.
La transformación de la modificación D húmeda
tiene lugar de forma sencilla mediante calentamiento en etanol.
Preferentemente se trabaja bajo calentamiento a reflujo. La cantidad
de etanol utilizada ha de añadirse de tal manera que durante la
transformación siempre exista una suspensión. Preferentemente
corresponde a aproximadamente diez veces la cantidad utilizada de
la modificación D húmeda, calculada con respecto a su peso seco; es
decir, por cada 10 g de sustancia seca se utilizan 100 ml de
etanol.
El nuevo procedimiento produce mesilato de
doxazosina en la modificación A con un rendimiento total superior a
un 85%. La modificación A obtenida mediante el nuevo procedimiento
presenta una excelente pureza. Otra ventaja esencial del nuevo
procedimiento consiste en que después de la adición del ácido
metanosulfónico a la doxazosina se forma una solución. Esto permite
eliminar por filtración posibles partículas extrañas dado el caso
presentes.
Ejemplo
1
Procedimiento
1
En un matraz redondo de 1 l y de tres bocas se
combinaron, agitando, una mezcla de 63,2 g de doxazosina, 125 ml de
N-metil-2-pirrolidona
y 500 ml de metanol con 14,1 g de ácido metanosulfónico anhidro. La
temperatura interior aumentó a 30ºC y se formó una solución. Una
vez finalizada la adición del ácido metanosulfónico, la carga de
reacción se filtró en un segundo matraz redondo de 1 l y tres bocas.
El filtro se lavó después con 85 ml de metanol y los materiales
filtrados reunidos se agitaron durante 5 h. Después de este tiempo
de agitación, el precipitado formado se aspiró y se lavó 3 veces
con 25 ml de metanol cada vez. Se obtuvieron 125 g de mesilato de
doxazosina húmedo (modificación D). Esto corresponde a 70,4 g de
sustancia seca y a un rendimiento de un 91,8%.
La modificación D del mesilato de doxazosina se
caracterizó mediante difractograma rayos X de
Debye-Scherrer, differential scanning
thermogramm (termograma de exploración diferencial) y su
espectro IR (véanse las Figuras 1-3; véanse más
arriba los valores 2 theta de las líneas principales en el
difractograma). Todos los datos recogidos procedían del material
secado a vacío.
Procedimiento
2
En un matraz redondo de 500 ml y tres bocas se
combinaron, agitando, una mezcla de 27,1 g de doxazosina, 54 ml de
N-metil-2-pirrolidona
y 250 ml de metanol con 6,1 g de ácido metanosulfónico anhidro. La
temperatura interior aumentó a 30ºC y se formó una solución. Una
vez finalizada la adición del ácido metanosulfónico, la carga de
reacción se filtró en un segundo matraz redondo de 500 ml y tres
bocas y el material filtrado se agitó durante 5 h. Después de este
tiempo de agitación, el precipitado formado se aspiró y se lavó 2
veces con 50 ml de metanol cada vez. Se obtuvieron 45 g de mesilato
de doxazosina húmedo (modificación D). Esto corresponde a 28,5 g de
sustancia seca y a un rendimiento de un 86,7%.
Procedimiento
3
En un matraz redondo de 2l y tres bocas se
combinaron, agitando, una mezcla de 79,0 g de doxazosina y 800 ml
de metanol con 17,7 g de ácido metanosulfónico anhidro. La
temperatura interior aumentó a 30ºC y se formó una solución. Una
vez finalizada la adición del ácido metanosulfónico, la carga se
agitó durante otras 5 h. Después se aspiró el precipitado formado y
se lavó 3 veces con 50 ml de metanol cada vez. Se obtuvieron 141,8
g de mesilato de doxazosina húmedo (modificación D). Esto
corresponde a 89,2 g de sustancia seca y a un rendimiento de un
93,1%.
Ejemplo
2
120 g del producto húmedo obtenido según el
Ejemplo 1, Procedimiento 1, se recogieron en 700 ml de etanol en un
matraz redondo de 1 l y tres bocas. La mezcla se mantuvo durante 3 h
bajo agitación a temperatura de reflujo (por lo general en
solución) y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La
sustancia sólida no disuelta se aspiró, se lavó 2 veces con 25 ml
de etanol cada vez y se secó a vacío a 75ºC. Se obtuvieron 63,9 g
de mesilato de doxazosina bajo la forma A. Esto corresponde a un
rendimiento de un 94,2% con respecto a la cantidad utilizada de
modificación D.
Las Figuras 4-6 muestran el
difractograma rayos X de Debye-Scherrer,
differential scanning thermogramm y el espectro IR de la
forma A de mesilato de doxazosina.
Claims (3)
1. Procedimiento para la producción de
mesilato de doxazosina bajo la modificación A, que se
caracteriza por unas líneas principales en el difractograma
rayos X de Debye-Scherrer según la Figura 4,
caracterizado porque se disuelve doxazosina con ácido
metanosulfónico en metanol, si es el caso se elimina un posible
enturbiamiento de la solución así obtenida, y la solución
transparente así formada se agita hasta que ya no se deposite más
precipitado, se separa, se lava con metanol, el precipitado húmedo
se calienta en etanol y, después de enfriarlo, el producto formado
se aísla.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la primera etapa de reacción en
lugar de metanol se utiliza una mezcla de un disolvente orgánico
polar aprótico y metanol.
3. Modificación D de mesilato de doxazosina,
estando ésta caracterizada por unas líneas principales en el
difractograma rayos X de Debye-Scherrer con los
siguientes valores 2 theta indicados en grados: 5,72 \pm 0,2º;
11,10 \pm 0,2º; 11,46 \pm 0,2º; 14,14 \pm 0,2º; 17,01 \pm
0,2º; 17,78 \pm 0,2º; 18,33 \pm 0,2º; 20,73 \pm 0,2º; 21,70
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