ES2268368T3

ES2268368T3 - Procedimiento para la produccion de cristales, cristales obtenibles s egun este, y su utilizacion en formulaciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2268368T3
Application number: ES03730046T
Authority: ES
Inventors: Detlef Grawe; Hagen Gerecke; Peter Hosel; Annette Eichardt; Sabine Gliesing; Uwe Muller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2023-04-22
Also published as: ZA200409395B; PL371339A1; CA2479991C; JP2005523333A; US7192942B2; NO20045073L; PT1496865E; CA2479991A1; DK1496865T3; IL163985A0; US20030225050A1; CN1646101A; DE10218109A1; ATE332686T1; AU2003240652A1; RU2004134327A; MXPA04010468A; DE50304230D1; EP1496865B1; KR20040106379A

Abstract

Procedimiento para la producción de cristales, cuyo tamaño medio de partículas es de 3 µm a 25 µm y cuyos tamaños máximos de partículas no sobrepasan los 100 µm, realizándose que una solución sobresaturada de un 11/Betabenzaldoxima-estra-4, 9-dieno de la fórmula (1) en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, o un radical -CONHR4 o -COOR4, significando R4 un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical -(CH2)n-CH2X, siendo n = 0, 1 ó 2 y representando X un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, azido o tiocianato, un radical OR5 ó SR5, siendo R5 un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, o un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, significa un radical OR5, teniendo R5 los significados arriba indicados, significa un radical -(CH2)o-CH=CH(CH2)p-R6, siendo o = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, 1 ó 2, y representando R6 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi con 1-10 átomos de carbono, significa un radical -(CH2)qC=CR7, siendo q = 0, 1 ó 2 y R7 un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono o un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, Z representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, un radical -CONHR4 o -COOR4, significando R4 unátomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, o representa un átomo de metal alcalino o alcalino-térreo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se somete durante la cristalización a una molienda en húmedo por medio de un dispositivo destinado a la molienda en húmedo, con lo que se obtiene una suspensión de granos primarios.

Description

Procedimiento para la producción de cristales, cristales obtenibles según éste, y su utilización en formulaciones farmacéuticas.

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de cristales, cuyo tamaño medio de partículas es de 3 \mum a 25 \mum y cuyo tamaño máximo de partículas no sobrepasa los 100 \mum, a los cristales obtenibles según este procedimiento y a su utilización en formulaciones farmacéuticas, en particular formulaciones de baja dosis.

A partir del documento de solicitud de patente europea EP 0.648.778 A2 se conocen derivados de 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno. Allí se describen la síntesis y la purificación de estos compuestos. No se expone allí ninguna etapa de cristalización ni tampoco de conformación. Como en el caso de la mayor parte de los esteroides, éstos cristalizan a partir de un apropiado disolvente. No obstante, en el caso de una cristalización convencional por enfriamiento o desplazamiento resulta un material cristalizado de grano grueso, no definido con mayor
detalle.

A partir del documento EP 1.157.996 se conocen formas de materiales sólidos de la oxima de mesoprogesterina J867, en particular formas amorfas y respectivamente altamente cristalinas, muy puras y estables.

Para formulaciones de baja dosis, que contienen la sustancia activa solamente en pequeñas cantidades, por ejemplo de 0,1% en peso a 2% en peso, se plantean requisitos especiales en cuanto a la homogeneidad de la distribución de sustancias activas (uniformidad del contenido, en inglés content uniformity, CUT) y a la cinética de disolución. En los casos de estas formulaciones de baja dosis, la sustancia activa, presente en cantidades muy pequeñas, se diluye en un grado muy considerable con los otros componentes del medicamento. De esta manera, permanece casi constante la homogeneidad de la distribución de sustancias activas, no deben sobrepasarse determinados tamaños medios de granos, y la amplitud de diseminación no debe ser demasiado alta. Estos tamaños máximos de granos dependen de la dosificación y de la forma de aplicación, y se pueden determinar de una manera estadística. Además, en los casos de formulaciones de baja dosis, hay que considerar que las pequeñas partículas se disuelven en el estómago con mayor rapidez que las grandes. Para que se cumplan los requisitos en lo que se refiere a la cinética de disolución (en 45 minutos se ha de disolver más de un 70% de la sustancia activa), es necesario que no se sobrepasen determinados tamaños de partículas.

Con el fin de conseguir estos requisitos en cuanto a la homogeneidad de la distribución de sustancias activas y de la cinética de disolución en los casos de formulaciones de baja dosis, hasta ahora los materiales cristalizados se reducen a tamaños de micrómetros (= se micronizan) en un molino de chorros según una tecnología tradicional. En tales casos se obtienen unos tamaños medios de granos de 1,5 \mum a 3 \mum. Se efectúa, no obstante, un enorme aumento del tamaño y una activación termodinámica de la superficie de los cristales mediante una conversión parcial a estado amorfo o bien mediante considerables trastornos en la estructura reticular. Estas modificaciones físicas dan lugar a una desestabilización química de la sustancia activa, no solamente en forma pura, sino también, y sobre todo, en formulaciones farmacéuticas.

La función carbamato de los derivados de 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno precedentemente mencionados, se descompone, mediando separación de etilamina y CO_{2}, para formar el nitrilo. La utilización de materiales micronizados conduce por consiguiente de una manera comprobable a unas formas medicamentosas, en las que la sustancia activa no es suficientemente estable en condiciones ICH (40ºC, humedad relativa del aire 70%).

Una disminución de la presión de molienda al micronizar conduce ciertamente a un ligero aumento del tamaño medio de partículas, pero también a una elevación indeseada de su amplitud de diseminación. Sin embargo, para la función del molino es indispensablemente necesaria una determinada presión mínima. Una influencia sobre la forma de los materiales sólidos en dirección a una mejorada estabilidad química mediante los parámetros de micronización, es por lo tanto sólo muy limitadamente posible, cuando lo es en absoluto.

El presente invento se basa por consiguiente en la misión de poner a disposición un procedimiento para la producción de cristales, que no tenga las desventajas conocidas a partir del estado de la técnica, y con el que en particular sean obtenibles unos cristales que cumplan los requisitos establecidos para formulaciones de baja dosis.

Conforme al invento, esto se consigue mediante un procedimiento para la producción de cristales, cuyo tamaño medio de partículas está situado en un intervalo previamente establecido y cuyo tamaño máximo de partículas no sobrepasa un valor previamente establecido, realizándose que una solución sobresaturada de un 11\beta-belzaldoxima-estra-4,9-dieno de la fórmula (1)

100

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en la que

R^{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono,

R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, o un radical -CONHR^{4} o -COOR^{4}, significando R^{4} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono,

R^{3} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical -(CH_{2})_{n}-CH_{2}X, siendo n = 0, 1 ó 2 y representando X un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, azido o tiocianato, un radical OR^{5} ó SR^{5}, siendo R^{5} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, o un radical acilo con 1-10 átomos de carbono,

significa un radical OR^{5}, teniendo R^{5} los significados arriba indicados,

significa un radical -(CH_{2})_{o}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R^{6}, siendo o = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, 1 ó 2, y representando R^{6} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi con 1-10 átomos de carbono,

significa un radical -(CH_{2})_{q}C=CR^{7}, siendo q = 0, 1 ó 2 y R^{7} un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono o un radical acilo con 1-10 átomos de carbono,

Z representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono, un radical acilo con 1-10 átomos de carbono, un radical -CONHR^{4} o -COOR^{4}, significando R^{4} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con 1-10 átomos de carbono,

o representa un átomo de metal alcalino o alcalino-térreo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,

se somete durante la cristalización a una molienda en húmedo por medio de un dispositivo destinado a la molienda en húmedo, con lo que se obtiene una suspensión de granos primarios.

Con el procedimiento conforme al invento es posible, de una manera sorprendente, obtener cristales que son suficientemente estables y que, en lo que se refiere a los parámetros de su distribución de tamaños de partículas, se pueden ajustar y por consiguiente adaptar a los requisitos farmacéuticos en relación con la homogeneidad de la distribución de sustancias activas (CUT) y con la cinética de disolución para formulaciones de baja dosis. Además, se puede producir con alta precisión de objetivo y alta reproducibilidad una distribución de tamaños de granos que sea apropiada para la respectiva dosis. Por otra parte, el procedimiento conforme al invento se puede llevar a cabo de una manera más sencilla, más rápida y más barata.

En una forma preferida de realización del procedimiento conforme al invento, se emplea el compuesto 11\beta-{4-[(etilaminocarbonil)oximinometil]fenil}-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona. En el caso de utilizarse este compuesto en el procedimiento conforme al invento, se consiguen de una manera especialmente favorable las ventajas precedentemente descritas.

El invento se explica seguidamente con mayor detalle haciendo referencia a las figuras, realizándose que

la Figura 1 muestra el espectro de IR de la 11\beta-{4-[(etilaminocarbonil)oximino-metil]fenil}-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (J956);

la Figura 2 muestra la formación del nitrilo de J956 en función del tamaño de granos, y

las Figuras 3 y 4 muestran el desarrollo del tamaño de granos en el procedimiento de cristalización conforme al invento.

\newpage

El tamaño medio de partículas es de 3 \mum a 25 \mum, en particular de 7 \mum a 15 \mum. El tamaño máximo de partículas no sobrepasa los 100 \mum, en particular los 80 \mum. La expresión "tamaño máximo de partículas" significa en este contexto que ninguna de las partículas es mayor que el valor indicado. Dentro de estos límites del tamaño medio de partículas y del tamaño máximo de partículas, es posible de una manera favorable escoger la distribución de tamaños de partículas de tal manera que ella corresponda a los requisitos farmacéuticos en lo referente a la CUT y a la cinética de disolución para formulaciones de baja dosis.

En el procedimiento conforme al invento se emplea una solución sobresaturada de un compuesto de la fórmula (1). La solución contiene, como material disuelto, el compuesto de la formula (1) que está disuelto en un disolvente para él. Como disolventes se entienden también mezclas de diferentes disolventes. Una solución sobresaturada, empleada en el procedimiento conforme al invento, que se puede preparar por ejemplo mediante subenfriamiento, contiene más cantidad de material disuelto que la que ella debería tener en su equilibrio térmico. Se pueden emplear en el procedimiento conforme al invento soluciones sobresaturadas, en las cuales se forman espontáneamente núcleos de cristalización.

En una forma preferida de realización del procedimiento conforme al invento, la solución sobresaturada contiene de 10% en peso a 30% en peso, en particular aproximadamente 20% en peso, referido a la solución sobresaturada, del compuesto de la formula (1). Con estas soluciones sobresaturadas se pueden conseguir de una manera especialmente favorable las ventajas precedentemente descritas del procedimiento conforme al invento.

Preferiblemente, el disolvente para la solución sobresaturada es acetato de etilo, que se ha manifestado como especialmente favorable para la preparación de soluciones sobresaturadas de los compuestos de la fórmula (1).

La preparación de las soluciones sobresaturadas puede efectuarse de un modo usual. Preferiblemente, la solución sobresaturada se prepara por disolución del compuesto de la fórmula (1) en un disolvente a una temperatura situada por debajo del punto de ebullición y por subsiguiente enfriamiento a una temperatura situada por encima del punto de congelación de la solución. Si el acetato de etilo, preferido para el procedimiento conforme al invento, se emplea como disolvente para la solución sobresaturada, el calentamiento puede efectuarse, por ejemplo, a aproximadamente 70ºC, hasta que el compuesto de la fórmula (1) se haya disuelto a transparencia en el acetato de etilo. El enfriamiento puede efectuarse durante 10 minutos hasta 1 hora, en particular durante 15 minutos hasta 30 minutos, a aproximadamente 50ºC hasta 10ºC, preferiblemente a 30ºC hasta 35ºC. Un experto en la especialidad puede determinar sin dificultades mediante ensayos sencillos, en base a los precedentes datos, los parámetros para la preparación de una solución sobresaturada con un disolvente distinto del acetato de etilo.

De manera favorable, la cristalización se lleva a cabo en un recipiente, que tiene un agitador. Ejemplos de éste son los aparatos cristalizadores de por sí conocidos para aplicaciones técnicas.

En el procedimiento conforme al invento se efectúa, durante la cristalización, una molienda en húmedo mediante un dispositivo destinado a la molienda en húmedo. La cristalización a partir de la solución sobresaturada se puede iniciar después de que se haya comenzado con la molienda en húmedo. Dispositivos apropiados para la etapa de la molienda en húmedo son herramientas dispersantes y aparatos homogeneizadores, tales como herramientas de rotor y estator, molinos con mecanismo de agitación, molinos de rodillos y molinos de coloides.

La producción conforme al invento de los cristales se efectúa, tal como ya se ha descrito precedentemente, mediante cristalización a partir de un disolvente o de una mezcla de disolventes, preferiblemente a partir de una solución sobresaturada en acetato de etilo, producida mediante enfriamiento, en que en la fase inicial de la cristalización, o bien poco después de que haya comenzado la cristalización o antes de que ésta haya comenzado, adicionalmente a usar el mecanismo de agitación convencional, se lleva a cabo una molienda en húmedo mediante un dispositivo destinado a la molienda en húmedo, en particular una herramienta de rotor y estator, o un molino de coloides. Este dispositivo para la molienda en húmedo se puede emplear como mecanismo adicional de agitación en el recipiente de cristalización o en un bucle de circulación del aparato cristalizador. Si se utiliza una herramienta de rotor y estator, entonces la velocidad periférica del rotor puede ser de 10 m/s a 50 m/s, preferiblemente de 20 m/s a 40 m/s. Mediante la aportación adicional de energía, producida mediante la molienda en húmedo, en particular con la herramienta de rotor y estator, se genera una velocidad muy alta de formación de núcleos secundarios, y con ello se restringe en gran manera el crecimiento de los cristales. Adicionalmente, los aglomerados que eventualmente se hayan formado se desintegran en una estrecha rendija de cizalladura. Por consiguiente, se genera un grano primario fino, cuyo tamaño medio de partículas, dependiendo de la sobresaturación ajustada y de la velocidad periférica del rotor, está situado entre 3 \mum y 5 \mum, y cuyo tamaño máximo de partículas no sobrepasa los 25 \mum hasta 60 \mum. Estos parámetros de las partículas pueden ser suficientes ya para formulaciones de baja dosis.

Con el fin de poder producir, correspondiendo a los requisitos farmacéuticos, también granulaciones más gruesas con una definida distribución de tamaños de partículas y con una correspondiente precisión de objetivo y una alta reproducibilidad, la suspensión de granos primarios se somete preferiblemente a un perfil oscilante de temperaturas. Para esto, la fina suspensión de granos primarios, que se ha producido, se calienta a una temperatura T_{max} situada por debajo del límite de solubilidad de los granos primarios en la suspensión y a continuación se enfría lentamente a una temperatura T_{min}, que está situada por encima del punto de congelación de la suspensión. Durante el proceso de calefacción, la fracción de grano fino de la suspensión de granos primarios se disuelve, y en un subsiguiente proceso de refrigeración se cristaliza hasta la fracción presente de granos gruesos. De esta manera, se establece un desplazamiento definido de la distribución de tamaños de partículas hacia el intervalo más grueso. Preferiblemente, la T_{max} se escoge de tal manera que se disuelva en el disolvente de un 10% en peso a un 90% en peso, en particular de un 20% en peso a un 50% en peso, de manera muy especial aproximadamente un 30% en peso de los granos primarios. La proporción de la cantidad de los granos primarios que se han de disolver, se escoge en función de la granulación previamente establecida, que es determinada a su vez por el tipo de la formulación de baja dosis. Si se disuelve una proporción más alta de los granos primarios, entonces se obtiene una granulación más gruesa.

En una forma preferida de realización del procedimiento conforme al invento, la T_{min} se escoge de tal manera que los granos primarios disueltos cristalicen de nuevo en lo esencial. De manera favorable, con el fin de mantener pequeñas las pérdidas de compuestos de la fórmula (1), deberían cristalizar casi todos los granos primarios disueltos junto a los granos primarios todavía remanentes.

Preferiblemente, el enfriamiento desde T_{max} hasta T_{min} se efectúa durante 1 minuto hasta 10 horas, en particular durante 0,5 horas hasta 2 horas.

El flanco de enfriamiento del perfil de temperaturas debería controlarse en ese caso de una manera tal que se mantenga lo más pequeña que sea posible la formación renovada de núcleos de cristalización. La amplitud de escalones de este aumento del tamaño es dependiente de la proporción cuantitativa del material cristalizado que se ha disuelto durante el ciclo de calefacción, la cual a su vez es determinada por la situación de ambas temperaturas T_{max} y T_{min} en lo referente al límite de solubilidad y de la concentración de materiales sólidos de la suspensión. Este ciclo de calefacción y refrigeración se puede repetir con tanta frecuencia, preferiblemente de 1 a 10 veces, hasta que se alcance la deseada distribución de tamaños de partículas. Parámetros de regulación son en este caso T_{max}, T_{min} y el número de los ciclos. Cuanto más pequeño sea el aumento deseado del tamaño, tanto menor debería escogerse la T_{max}. Por consiguiente, en pequeños escalones se puede aproximar a la deseada granulación final. La evolución de la proporción disuelta del material cristalizado en los periodos de calefacción se dimensiona en tal caso de manera tal que el diámetro máximo de las partículas aumente solamente en un grado muy pequeño y el aumento del tamaño tenga lugar en el intervalo de las partículas más finas. Así, por ejemplo, al disolver y recristalizar un 40% del J956 separado por cristalización a partir de una solución al 20% en peso en acetato de etilo, el diámetro medio de partículas (X50) aumenta desde 4,9 \mum hasta 7,8 \mum, mientras que el aumento del tamaño máximo de partículas (X100) apenas es medible. Esto significa que la distribución de tamaños de partículas se hace manifiestamente más estrecha al crecer su valor medio (X50). En lo que se refiere a la utilización farmacéutica, en particular para la consecución de correspondientes valores de CUT y propiedades de disolución, este efecto es especialmente ventajoso.

Después de la realización del perfil oscilante de temperaturas, la suspensión de cristales, que se ha obtenido, se puede filtrar y lavar con un disolvente, siendo el compuesto de la fórmula (1) soluble solamente en pequeñas cantidades, por ejemplo de menos que 1% en peso. Ejemplos de tales disolventes son metil-terc.-butil-éter (MtBE), hexano, heptano, agua o mezclas de dos o más de éstos. De esta manera, durante el subsiguiente proceso de desecación, que de manera ventajosa se efectúa directamente en la unidad de filtración mediante un gas de desecación o en vacío, se evita una formación de puentes y una aglomeración de las partículas.

La desecación puede efectuarse mediante desecación por convección o en vacío, en una carga a granel en reposo o en movimiento.

Cuando son difícilmente posibles una filtración y una desecación convencionales y conducen a un perjuicio de la distribución de tamaños de partículas que se ha generado al realizar la cristalización, tal como por ejemplo en el caso de granulaciones muy finas, alternativamente la torta del filtro, filtrada y lavada, se puede suspender con un líquido suspendedor que tenga una muy pequeña solubilidad para el compuesto de la fórmula (1), por ejemplo de menos que 1% en peso, preferiblemente agua. La suspensión obtenida se puede transformar mediante desecación por atomización en la forma sólida secada del compuesto de la fórmula (1).

Son objeto del presente invento, además, cristales del compuesto de la fórmula (1), que son obtenibles de acuerdo con el procedimiento conforme al invento. Para la realización del procedimiento se remite a las explicaciones precedentes, en las que se describió con detalle el procedimiento conforme al invento.

Si, como compuesto de la fórmula (1) se utiliza el esteroide 11\beta-{4-[(etilaminocarbonil)oximinometil]fenil}-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (en lo sucesivo designado como J956) en el procedimiento conforme al invento, entonces se obtienen los datos de difractometría de polvo de rayos X que se indican en la siguiente Tabla 1, así como el espectro de IR (infrarrojos) que se indica en la Figura 1.

1

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Del compuesto J956 se conocen dos formas cristalinas, siendo relevante farmacéuticamente, sin embargo, solamente una de ellas. Esta forma cristalina relevante farmacéuticamente del J956 se obtiene mediante el procedimiento conforme al invento y los datos de difractometría de polvo de rayos X se indican en la Tabla 1. Como se puede observar a partir de una comparación de los valores de d teóricos (teo) con los observados (obs), las desviaciones están situadas en el intervalo de menos que 1%.

El presente invento se refiere además a formulaciones farmacéuticas, que tienen los cristales de los compuestos de la fórmula (1) obtenibles según el procedimiento conforme al invento. Como formas medicamentosas eficaces farmacéuticamente, en particular para la administración por vía peroral, se utilizan por ejemplo cápsulas de gelatina dura o tabletas con y sin revestimiento. Las formas medicamentosas producidas con el esteroide microcristalino de la fórmula (1) no deben perjudicar a las estabilidades químicas y cristalinas de los microcristales. Esto se puede conseguir mediante el recurso

-: de que las formas medicamentosas contienen una protección contra la luz, p.ej. mediante envolturas coloreadas de las cápsulas o aplicación de un revestimiento coloreado;

-: de que no se emplean sustancias coadyuvantes que aumenten el área de superficie, tales como un dióxido de silicio altamente disperso;

-: de que en lo posible como disolvente o sustancia coadyuvante no se emplea ninguno o solamente se emplea agua, y/o

-: de que el contenido de agua de la forma medicamentosa se mantiene bajo mediante una buena desecación.

Un ejemplo de una apropiada receta para cápsulas se indica en la Tabla 2:

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TABLA 2 Composición de una apropiada receta para cápsulas con la dosificación de 1 mg de J956

Sustancia	Cantidad
J956, microcristalino	1,000 mg
Celulosa microcristalina	102,480 mg
Estearato de magnesio	0,520 mg
Cápsulas de gelatina dura, tamaño 3	1 unidad
Masa de llenado de las cápsulas	104,000 mg

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En la Tabla 3 se indica un ejemplo de una apropiada receta para tabletas.

TABLA 3 Composición de una apropiada receta para tabletas con la dosificación de 1 mg de J957

Núcleo:
\hskip0.5cm J956, microcristalino	1,00 mg
\hskip0.5cm Monohidrato de lactosa	33,8 mg
\hskip0.5cm Almidón de maíz	18,0 mg
\hskip0.5cm Maltodextrina (al 10% en agua)	6,0 mg
\hskip0.5cm Carboximetil-almidón de Na	0,6 mg
\hskip0.5cm Monobehenato de glicerol	0,6 mg

TABLA 3 (continuación)

Envoltura:
\hskip0.5cm Hidroxipropil-metil-celulosa	1,125 mg
\hskip0.5cm Talco	0,225 mg
\hskip0.5cm Dióxido de titanio	0,625 mg
\hskip0.5cm Óxido de hierro, pigmento amarillo	0,020 mg
\hskip0.5cm Óxido de hierro, pigmento rojo	0,005 mg

Un resultado esencial del invento consiste en que son obtenibles unos microcristales de los esteroides de la fórmula (1), que son manifiestamente más estables desde el punto de vista químico que los materiales micronizados hasta ahora conocidos, puesto que ellos, por una parte, tienen una superficie específica menor y, por otra parte, tienen una superficie no perturbada por el proceso de cristalización conforme al invento y altamente cristalina.

En la Figura 2 se representa la estabilidad de los microcristales en comparación con la de materiales micronizados en lo referente a la formación de un nitrilo bajo esfuerzos térmicos (80%, una humedad relativa del aire de 28%). En tal caso los microcristales con un tamaño creciente de granos en comparación con un material micronizado, muestran una estabilidad manifiestamente mejorada, que se representa por una formación disminuida de un nitrilo.

Un resultado adicional consiste en que los microcristales de los esteroides de la fórmula (1), obtenibles de acuerdo con el procedimiento conforme al invento, corresponden, en lo referente a su distribución de tamaños de granos y a sus propiedades de solubilidad, a los requisitos farmacéuticos del producto medicamentoso acabado, en lo referente a la CUT y la disolución.

En los ejemplos de la cápsula de 1 mg y de la tableta de 1 mg (compárese lo dicho precedentemente) se pudo mostrar que los valores alcanzados no se reproducen al utilizar un material sólido micronizado (Tabla 4, Tabla 5).

TABLA 4 J956: Liberación a partir de cápsulas de 1 mg con un material sólido microcristalino en comparación con cápsulas que contienen una sustancia activa micronizada

2

TABLA 5 J956: Amplitud de fluctuación de los valores de CUT de cápsulas de 1 mg con un material sólido microcristalino en comparación con la de cápsulas que contienen una sustancia activa micronizada

3

RSD = desviación típica relativa

TABLA 6 J956: Liberación a partir de tabletas de 1 mg con un material sólido microcristalino en comparación con tabletas que contienen una sustancia activa micronizada

4

TABLA 7 J956: Amplitud de fluctuación de los valores de CUT de tabletas de 1 mg con un material sólido micronizado en comparación con la de tabletas que contienen una sustancia activa micronizada

5

Otro resultado importante consiste en que con el procedimiento conforme al invento se puede producir con precisión de objetivo y con alta reproducibilidad la distribución de tamaños de granos, necesaria farmacéuticamente, de los esteroides de la fórmula (1). En las Figuras 3 y 4 se representa el desarrollo de los tamaños de granos durante el proceso de cristalización. En este contexto es ventajoso el hecho de que se disminuye manifiestamente la diseminación de la distribución de tamaños de partículas y de que a pesar de la multiplicación del tamaño medio de granos aumenta manifiestamente menos el tamaño máximo de granos. Esto ayuda a la consecución de buenos valores de CUT también en formulaciones de baja dosis.

Además, se consiguió que la distribución de tamaños de granos, producida en suspensión, se conserve también en el material sólido secado.

TABLA 8 Distribución de tamaños de granos antes y después de la desecación

6

	*) \hskip0.1cm Suspensión de J956 en acetato de etilo con 14% en peso de microcristales de J956
	**) Suspensión de J956 en una mezcla de agua y etanol (90/10 p/p) con 10% en peso de microcris-
	\hskip0.5cm tales de J956

Finalmente se encontró una formulación farmacéutica que, mediando utilización de los microcristales conformes al invento, producidos de acuerdo con el procedimiento conforme al invento, constituye una forma medicamentosa químicamente estable y farmacéuticamente eficaz.

Las formas medicamentosas con los microcristales de los esteroides de la fórmula (1), conformes al invento, se pueden emplear ventajosamente en los siguientes sectores: Los esteroides de la fórmula (1), en particular el J956, constituyen una sustancia eficaz como antigestágena, que, con igual actividad que el RU486 (mifepristón) para el receptor de progesterona, posee una actividad anti-glucocorticoide manifiestamente reducida en comparación con la del RU 8486. El J956 es denominado como mesoprogestina, siendo definido como uno de los compuestos que in vivo tienen una actividad tanto agonista como también antagonista para el receptor de progesterona (PR). Correspondientes estados funcionales no se pueden conseguir ni con un gestágeno ni con un antigestágeno. El J956 es apropiado en particular en las siguientes utilizaciones. Se puede utilizar, eventualmente en común con un estrógeno, para la producción de un medicamento destinado a la contracepción femenina, y se puede utilizar para el tratamiento y la prevención de trastornos ginecológicos benignos dependientes de hormonas, tal como para el tratamiento de trastornos ginecológicos, tales como endometriosis, fibroides uterinos, adhesiones peritoneales postoperatorias, hemorragia disfuncional (metrorragia, menorragia) y dismenorrea, así como para la evitación de trastornos ginecológicos; tales como adhesiones peritoneales postoperatorias, hemorragia disfuncional del útero (metrorragia, menorragia) y dismenorrea. La dosis diaria de la mesoprogestina puede ser de 0,5 mg a 100 mg, de manera preferida de 5,0 mg a 50 mg y de la manera más grandemente preferida de 10 mg a 25 mg. El J956 se puede emplear asimismo como componente farmacéutico para la preparación de un medicamento, eventualmente en común con un estrógeno, en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT, de Hormon-Replacement-Therapy) y para el tratamiento de un déficit hormonal y de síntomas de irregularidad hormonal.

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Con el fin de determinar los datos experimentales se emplearon los siguientes procedimientos de medición:

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Difractometría de polvo de rayos X (X-Ray Powder Difracction; XRPD):

: Los datos se determinaron con un difractómetro de polvo STOE STADIP con radiación de CuK\alpha_{1} monocromática en germanio (\lambda = 1,540598 \ring{A})-entre 3º \leq 2 \Theta \leq 35º.

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Espectroscopia de IR:

: Se utilizó un NICOLET 20 SXB con un detector fotoacústico MTEC (KBr, 8t, 90 segundos).

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Distribución de tamaños de granos:

: Con un Sympatec HELOS (H0445), y un sistema dispersante en seco (RODOS), presión 2 bar

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HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento):

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La determinación de la pureza se efectuó de acuerdo con el siguiente método:

: Columna: Hypersil ODS, 250 x 4 mm, 5 \mum

: Eluyente: Mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (3:1)/agua = 4/6

: Caudal: 1 ml/min

: Detección por UV (299 mm)

: Valoración: 100% de normalización de la superficie

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Espacio de cabeza (headspace) para el disolvente restante:

: Sistema automático de GC con una HS40 Perkin Elmer, columna DB-Wax, 30 m, x 0,23 mm, FID.

: La determinación del agua se efectuó según Karl Fischer.

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Ensayo de uniformidad del contenido

Determinación del contenido de un modo correspondiente a la farmacopea USP/Ph Eur. en cápsulas individuales, después de haber enjuagado, mediante una HPLC con calibración externa.

: Columna: LiChrospher 5 \mu RP-18 tapada, 150 x 3 mm

: Eluyente: Mezcla de acetonitrilo y agua = 45/55

: Caudal: 1 ml/min

: Detección por UV [ultravioletas] (272 nm)

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Liberación de la sustancia activa

Liberación de la sustancia activa en 1.000 ml de agua con 0,3% de dodecilsulfato de sodio (SDS) 100 rpm.

Determinación del contenido mediante una HPLC con calibración externa.

: Columna: LiChrospher 5 \mu RP-18 tapada, 150 x 3 mm

: Eluyente: Mezcla de acetonitrilo y agua = 45/55

: Caudal: 1 ml/min

: Detección por UV (272 nm)

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Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación del invento, pero sin limitarlo a ellos.

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Ejemplo 1

En un reactor de vidrio con un agitador de ancla y una doble envoltura de calefacción/refrigeración, 250 g del carbamato J956 se disuelven a transparencia a 70ºC en 1.100 ml de acetato de etilo. La solución se enfría a 35ºC en el transcurso de 30 min. Se emplea una herramienta dispersante de rotor y estator con 8.000-13.000 rpm (revoluciones por minuto) en funcionamiento circulante. Después de 2-5 min se inicia una cristalización. La Ultra Turrax se hace funcionar todavía durante 10 minutos adicionales y luego se para.

La suspensión inicial obtenida se calienta a 55ºC y a continuación a 20ºC en el transcurso de 1 h 20 min. Este proceso se repite todavía dos veces más.

A continuación se filtra a través de un cuerpo sinterizado (frita) y se lava con 500 ml de MtBE frío.

La torta del filtro se filtra con succión en seco con aire.

Se obtuvieron microcristales con la siguiente distribución de tamaños de partículas:

	Tamaño de partículas (\mum)
X10	2,62
X50	10,4
X90	23
X100	73
Disolvente restante: 0,016% de MtBE, 0,24% de acetato de etilo

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Ejemplo 2

En un matraz de sulfonación con un agitador de paletas y un baño de calefacción/refrigeración regulado termostáticamente, 50 g de J956 se disuelven a transparencia a 70ºC en 200 g de acetato de etilo. La solución se enfría a 35ºC en el transcurso de 15 min. Se introduce una herramienta dispersante de rotor y estator (Ultra Turrax) y se hace funcionar con un número de revoluciones de 12.000-16.000 rpm. Después de 2 min se inicia una cristalización. La Ultra Turrax se hace funcionar todavía durante 10 min adicionales y luego se para.

La suspensión inicial obtenida se calienta a 50ºC y a continuación se enfría a 20ºC en el transcurso de 1 h. Este proceso se repite todavía dos veces más.

A continuación, la suspensión se filtra a través de un cuerpo sinterizado (frita) y se lava con 100 ml de MtBE. La torta del filtro se lava muy a fondo con 1.000 ml de agua y a continuación se suspende en 300 g de agua. La suspensión se seca por atomización en un aparato desecador por atomización de laboratorio con una boquilla para dos materiales (QVF/Yamato) en las siguientes condiciones:

Gas de desecación _ temperatura de entrada:: 170ºC

Gas de desecación _ temperatura de salida:: 60ºC

Caudal de paso del gas de desecación:: 0,23 m^{3}/min

Boquilla de atomización (d = 2 mm):: 2,5 bar

Alimentación:: 8-10 ml/min

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En el filtro de separación del desecador por atomización se obtuvieron microcristales con la siguiente distribución de tamaños de granos

	Tamaño de partículas (\mum)
X10	1,75
X50	6,04
X90	13
X100	36
0,13% de agua
0,12% de acetato de etilo

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Ejemplo 3

Producción de cápsulas con el carbamato J956 microcristalino

Sustancia	Cantidad
J956, microcristalino	1.000 mg
Celulosa microcristalina	102,480 mg
Estearato de magnesio	0,520 mg
Cápsulas de gelatina dura, tamaño 3	1 unidad
Masa de llenado de las cápsulas	104.000 mg

El J956 microcristalino se mezcla en un aparato mezclador apropiado (mezclador de recipiente) con la celulosa microcristalina. Se añade el estearato de magnesio y se mezcla de nuevo. Ha de comprobarse la ausencia de agua en los aparatos.

La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3 con una apropiada máquina envasadora de cápsulas (p.ej. de Harro Höflinger, KFMIIIC).

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Ejemplo 4

Producción de tabletas revestidas con el carbamato J956 microcristalino

(Continuación)

Envoltura:
\hskip0.5cm Hidroxipropil-metil-celulosa	1.125 mg
\hskip0.5cm Talco	0,225 mg
\hskip0.5cm Dióxido de titanio	0,625 mg
\hskip0.5cm Óxido de hierro, pigmento amarillo	0,020 mg
\hskip0.5cm Óxido de hierro, pigmento rojo	0,005 mg

El J956 microcristalino se mezcla en un aparato granulador (por ejemplo un granulador de capa turbulenta GPCG 3.1, de la entidad Glatt) con lactosa y almidón de maíz. Sobre la mezcla se aplica por proyección una solución de maltodextrina en agua y el granulado resultante se seca (temperatura del aire entrante 70ºC). El granulado se mezcla con carboximetil-almidón de Na y monobehenato de glicerol, y se prensa para formar núcleos de tabletas con la masa de 150 mg. Los núcleos de tabletas se rocían en un aparato revestidor apropiado (p.ej. Driacoater 500, Drian) con una suspensión en agua de las sustancias de envoltura, y la película resultante se seca (masa de la película 4 mg, temperatura del aire entrante 70ºC, pérdida por desecación de la tableta con película 3%).

Claims

1. Procedimiento para la producción de cristales, cuyo tamaño medio de partículas es de 3 \mum a 25 \mum y cuyos tamaños máximos de partículas no sobrepasan los 100 \mum, realizándose que una solución sobresaturada de un 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno de la fórmula (1)

en la que

significa un radical OR^{5}, teniendo R^{5} los significados arriba indicados,

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, realizándose que el 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno es el compuesto 11\beta-{4-[(etilaminocarbonil)-oximinometil]fenil}-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona.

3. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la solución sobresaturada contiene de 10% en peso a 30% en peso, referido a la solución sobresaturada, del compuesto de la fórmula (1) en un disolvente.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, realizándose que el disolvente es acetato de etilo.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la solución sobresaturada se prepara por disolución de un compuesto de la fórmula (1) en un disolvente a una temperatura situada por debajo del punto de ebullición del disolvente y por subsiguiente enfriamiento a una temperatura situada por encima del punto de congelación de la solución.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la cristalización se lleva a cabo en un recipiente que tiene un agitador.

7. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el dispositivo para la molienda en húmedo es una herramienta de rotor y estator, un molino con mecanismo agitador, un molino de rodillos o un molino de coloides.

8. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la suspensión de granos primarios se calienta a una temperatura T_{max} situada por debajo del límite de solubilidad de los granos primarios en la suspensión, y seguidamente se enfría a una temperatura T_{min} situada por encima del punto de congelación de la suspensión.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, realizándose que la T_{max} se escoge de tal manera que se disuelve en el disolvente de un 10% en peso a un 90% en peso de los granos primarios.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 ó 9, realizándose que la T_{min} se escoge de tal manera que los granos primarios cristalizan de nuevo en lo esencial.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 10, realizándose que el enfriamiento desde T_{max} hasta T_{min} se efectúa durante 1 minuto hasta 10 horas.

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 11, realizándose que el calentamiento hasta T_{max} y el enfriamiento hasta T_{min} se llevan a cabo de 1 a 10 veces.

13. Cristales de un 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno de la fórmula (1), obtenibles según un procedimiento de acuerdo una de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Formulación farmacéutica, que contiene cristales de un 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 13.