ES2265367T3

ES2265367T3 - Uso de derivados del acido fumarico para tratar enfermedades mitocondriales.

Info

Publication number: ES2265367T3
Application number: ES00991160T
Authority: ES
Inventors: Rajendra Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm AG
Current assignee: Biogen International GmbH
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2007-02-16
Anticipated expiration: 2020-12-11
Also published as: PL356714A1; CZ303680B6; ZA200205481B; IL150516A0; EP1248606A1; HUP0204182A2; BR0016935A; CY1105462T1; JP2003529556A; SI1248606T1; EE200200333A; BG65468B1; SK6522002A3; HU229138B1; EE05051B1; MXPA02006695A; US6858750B2; PL223342B1; AU3156601A; AU772409B2

Abstract

Uso de derivados del ácido fumárico solos o en mezcla para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, tratándose en el caso del o de los derivado(s) del ácido fumárico de aquellos que se seleccionan del grupo formado por ésteres dialquílicos del ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido fumárico en forma del ácido libre o una de sus sales, en los que el éster dialquílico del ácido fumárico corresponde a la fórmula (Ver fórmula) en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, significan independientemente un resto alquilo C1_24 saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un resto arilo C5-50 y estos restos están sustituidos dado el caso con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi C1_4, nitro o ciano, o el éster monoalquílico del ácido fumárico corresponde a la fórmula (Ver fórmula) en la que - R1 presenta el significado antes indicado, - A es hidrógeno o un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente tolerable, seleccionado preferentemente entre Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Mn2+, y n es igual a 1 ó 2 y equivale a la valencia de A, y tratándose en el caso de las enfermedades mitocondriales del síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la retinopatía pigmentosa o la encefalomiopatía mitocondrial, caracterizado porque una unidad de dosificación de la preparación farmacéutica contiene una cantidad de derivado(s) del ácido fumárico equivalente a entre 1 y 500 mg de ácido fumárico.

Description

Uso de derivados del ácido fumárico para tratar enfermedades mitocondriales.

La invención se refiere al uso de derivados del ácido fumárico aislados o de sus mezclas para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, en particular para el tratamiento del síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la retinopatía pigmentosa y la encefalomiopatía mitocondrial.

Las mitocondrias disponen de un sistema genético autónomo de ADN (ADNmt) y ARN y, por lo tanto, son capaces de sintetizar ciertas proteínas. Tanto los genes del núcleo celular como el genoma mitocondrial codifican los componentes de la fosforilación oxidativa y del ciclo de citrato. Por lo tanto, un defecto genético en el ADNmt puede afectar a la fosforilación oxidativa y/o al ciclo de citrato y causar disfunciones. Este tipo de defectos y/o disfunciones se han asociado con las denominadas enfermedades mitocondriales.

Los defectos genéticos en el ADNmt pueden producirse por mutaciones puntuales, en las que se sustituye una base por otra. Estas mutaciones puntuales se asocian, por ejemplo, con miastenia neurogenética, ataxia y retinopatía pigmentosa.

Los defectos genéticos del ADNmt también pueden ser causados por mutaciones de inserción o deleción, en las que se insertan o delecionan uno o varios pares de nucleótidos en el ADN. Este mecanismo de mutación se discute en relación con el síndrome de Kearns-Sayre y el síndrome de Pearson.

La mutación del ADNmt también está implicada en enfermedades neurodegenerativas, tales como el síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la corea de Huntington (Encyclopedia of Molecular Biology and Molecular Medicine, vol. 4, ed. R.A. Meyers). Sin embargo, las mutaciones causales no se han podido asignar hasta ahora a estas enfermedades fuera de toda duda. También se discute, por ejemplo, la acumulación de mutaciones como base de la patogénesis.

El síndrome de Parkinson presenta numerosos síntomas, que se pueden subdividir en tres grupos. Los trastornos motores se manifiestan en los síntomas positivos de rigidez (aumento del tono de la musculatura estriada) y temblor de grado moderado a grave (contracciones musculares muy seguidas), así como en el síntoma negativo de hipo- o acinesia (disminución de la motricidad general, pérdida de los reflejos estatotónicos). Además se observan síntomas vegetativos (aumento de la salivación y lacrimación, facies oleosa) y trastornos psíquicos (dificultad para tomar decisiones, depresión del ánimo, entre otros).

La dolencia se basa en la muerte de células nerviosas en las regiones motoras centrales del tronco cerebral. En Alemania, la padecen unos 200.000 pacientes. A nivel molecular, el síndrome de Parkinson se asocia, entre otras cosas, con mutaciones en el genoma mitocondrial. En los pacientes de Parkinson se pudieron detectar deleciones en el ADNmt. En el síndrome de Parkinson se produce además una disminución de dopamina en determinadas regiones cerebrales. Los síntomas observados reflejan el desequilibrio entre las sustancias transmisoras neurohumorales acetilcolina y dopamina.

Los puntos de partida de un tratamiento medicamentoso son actualmente la inhibición de la neurotransmisión colinérgica con agentes anticolinérgicos que actúan sobre el sistema nervioso central, el aumento de la concentración de dopamina mediante la administración del precursor de dopamina levodopa o también la estimulación de los receptores de dopamina centrales con agonistas dopaminérgicos directos.

Por lo tanto, los tratamientos concretos comprenden la administración de agentes anticolinérgicos o de levodopa. Para influir favorablemente tanto en los síntomas positivos como en el síntoma negativo de los enfermos de Parkinson, normalmente se requiere un tratamiento combinado que, además, se complementa con medidas terapéuticas no medicamentosas.

Por otra parte, en los enfermos de Parkinson que ya sufren claros trastornos psicoorgánicos o síntomas exógeno-psicóticos, está contraindicado el tratamiento con agentes anticolinérgicos, puesto que cabe esperar una intensificación de la sintomatología.

En el tratamiento con levodopa aparecen como efectos adversos que limitan el uso terapéutico síntomas motores (hipercinesias, discinesias), trastornos vegetativos (molestias gastrointestinales, entre otros) y trastornos cardiovasculares (por ejemplo, molestias ortostáticas).

La enfermedad de Alzheimer es una demencia presenil o senil progresiva irreversible que se caracteriza por la destrucción de áreas cerebrales. Además de la influencia que ejercen los defectos genéticos mitocondriales, estudios más recientes demuestran que una mayor presencia de la apolipoproteína E_{4} (apo E_{4}) está relacionada con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. En la forma hereditaria de esta enfermedad a menudo es defectuoso el gen correspondiente para la apo E_{4}. Al contrario que en el síndrome de Parkinson, en la actualidad no se dispone de terapias para la enfermedad de Alzheimer, a excepción del tratamiento con indometacina. La indometacina, sin embargo, presenta igualmente considerables efectos adversos.

La retinopatía pigmentosa es un proceso degenerativo, normalmente hereditario y raras veces adquirido, que está relacionado con un estrechamiento de los vasos retinales, una atrofia del nervio óptico, la destrucción de los elementos nerviosos de la retina y una deposición de pigmentos. Como síntomas aparecen ceguera diurna, una considerable limitación del campo visual y ceguera.

En el caso de la encefalomiopatía mitocondrial se trata de una enfermedad en la que existen trastornos en la cadena respiratoria mitocondrial. Los síntomas típicos son miopatía (la denominada miopatía con fibras rojas rasgadas), enanismo, demencia, ataques epilépticos, ataxia, trastornos neurológicos focales y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, lactacidosis y ataques de apoplejía).

La corea de Huntington es una enfermedad hereditaria autosómica dominante con un defecto en el brazo corto del cromosoma 4, que normalmente se manifiesta entre los 30 y 50 años y está relacionada con una demencia progresiva. Como causa es de mencionar una lesión o atrofia del núcleo caudado y, dado el caso, del núcleo lenticular. Se discuten un trastorno del metabolismo de los neurotransmisores, así como la influencia de defectos del ADNmt.

El documento WO 99/21565 da a conocer suplementos nutricionales para pacientes que sufren de insuficiencias metabólicas cerebrales. Según esta manifestación, se administra una preparación farmacéutica que contiene un azúcar y un producto intermedio del ciclo de Krebs o una de sus sales o también un precursor de un producto intermedio de este tipo. Los productos intermedios del ciclo de Krebs incluyen ácido cítrico, ácido aconítico, ácido isocítrico, ácido \alpha-cetoglutárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico y ácido oxalacético, así como mezclas de ellos. Asimismo se expone que las insuficiencias metabólicas cerebrales están asociadas con un colapso del metabolismo energético de estas células, de modo que presentan un déficit de una forma energética fácilmente disponible (ATP). En los ejemplos se ilustran únicamente preparaciones que contienen ácido málico.

Un objetivo de la invención consiste, por lo tanto, en proporcionar una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, especialmente de las enfermedades antes mencionadas, y permitir así un tratamiento medicamentoso parcial, hasta ahora imposible, de estas enfermedades. Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una preparación farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que reduzca los efectos adversos medicamentosos de los tratamientos actuales y no requiera un tratamiento combinado.

El objetivo de acuerdo con la invención se alcanza mediante el uso de derivado(s) del ácido fumárico aislados o de una mezcla de ellos para preparar una preparación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, especialmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Parkinson, la corea de Huntington, la retinopatía pigmentosa o la encefalomiopatía mitocondrial. Los objetos de acuerdo con la invención están caracterizados en detalle en las reivindicaciones.

Se sabe que las preparaciones farmacéuticas que tras la administración y su degradación biológica desembocan en el ciclo del ácido cítrico o pertenecen a él adquieren, principalmente a una elevada dosificación, un valor terapéutico cada vez mayor, puesto que con su ayuda se pueden aliviar o curar enfermedades criptogénicas.

Así, el ácido fumárico inhibe el crecimiento del tumor ascítico de Ehrlich en ratones, reduce los efectos tóxicos de la mitomicina C y la aflatoxina y posee un efecto antipsórico y antimicrobiano. El tratamiento de la psoriasis con diferentes derivados del ácido fumárico se ha descrito ya en general en numerosas patentes; véanse, por ejemplo, los documentos EP 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 ó EP 312 697.

Los documentos DE 197 21 099.6 y DE 198 53 487.6 dan a conocer otro uso adicional de determinados derivados del ácido fumárico, a saber, los hidrogenofumaratos de alquilo, en los cuales estos determinados derivados del ácido fumárico se describen para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como, en particular, la poliartritis, la esclerosis múltiple y las reacciones del injerto frente al huésped. Los documentos DE 198 53 487.6 y DE 198 39 566.3 exponen asimismo el uso de hidrogenofumaratos de alquilo y fumaratos de dialquilo en la medicina de trasplantes.

Ahora se descubrió sorprendentemente que los derivados del ácido fumárico aislados o sus mezclas como se describen en la reivindicación 1 se pueden usar ventajosamente para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, especialmente para el tratamiento del síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la retinopatía pigmentosa o la encefalomiopatía mitocondrial.

Para preparar la preparación farmacéutica se usan, de acuerdo con la invención, uno o varios ésteres dialquílicos del ácido fumárico y/o ésteres monoalquílicos del ácido fumárico, en forma de ácido libre o en forma de sal.

Los ésteres dialquílicos del ácido fumárico corresponden a la fórmula

1

en la que R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, significan independientemente un resto alquilo C_{1-24} saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un resto arilo C_{5-50} ,y estos restos están sustituidos dado el caso con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro o ciano.

En el caso de los restos R_{1} y R_{2} se trata preferentemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2- y/o 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo ó 2- ó 3-metoxipropilo.

Los ésteres monoalquílicos del ácido fumárico corresponden a la fórmula

2

en la que R_{1} significa un resto como se definió anteriormente; A es hidrógeno o un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente tolerable, seleccionado preferentemente entre Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+}, Fe^{2+}, Mn^{2+}, y n es igual a 1 ó 2 y equivale a la valencia de A.

Los derivados del ácido fumárico de acuerdo con la invención se usan en una cantidad tal que la preparación farmacéutica contenga por unidad de dosificación una cantidad de uno o varios derivado(s) del ácido fumárico correspondiente o equivalente a una cantidad de 1 a 500 mg, preferentemente de 10 a 300 mg y más preferentemente de 10 a 200 mg de ácido fumárico.

Se prefieren las aplicaciones en las que la preparación farmacéutica se administra por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica u oftálmica (en forma de colirio), prefiriéndose la administración oral. La preparación se presenta entonces en una forma adecuada para la administración correspondiente.

Si se lleva a cabo una administración por vía oral, la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención se presenta preferentemente en forma de comprimidos de dosis unitaria, microcomprimidos (micropellets) dado el caso encapsulados o envasados en sobres y/o granulado, cápsulas o soluciones para beber. Si se trata de formas de dosificación y/o formas de administración sólidas, éstas se proveen, en una forma de realización preferida, de una cubierta resistente al jugo gástrico. La cubierta también puede estar prevista sobre las formas de dosificación encapsuladas o envasadas.

De acuerdo con la invención se usan preferentemente uno o varios derivado(s) del ácido fumárico, seleccionados del grupo que comprende éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del ácido fumárico, éster metiletílico del ácido fumárico, hidrogenofumarato de metilo, hidrogenofumarato de etilo, metilfumarato de magnesio, etilfumarato de magnesio, metilfumarato de cinc, etilfumarato de cinc, metilfumarato de hierro, etilfumarato de hierro, metilfumarato de calcio y/o etilfumarato de calcio.

La preparación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener preferentemente de 10 a 500 mg de fumarato de dialquilo, en especial de fumarato de dimetilo y/o fumarato de dietilo, de 10 a 500 mg de alquilfumarato de calcio, en especial de metilfumarato de calcio y/o etilfumarato de calcio, de 0 a 250 mg de alquilfumarato de cinc, en especial de metilfumarato de cinc y/o etilfumarato de cinc, de 0 a 250 mg de hidrogenofumarato de alquilo, en especial de hidrogenofumarato de metilo y/o hidrogenofumarato de etilo, y de 0 a 250 mg de alquilfumarato de magnesio, en especial de metilfumarato de magnesio y/o etilfumarato de magnesio, correspondiendo la suma de las cantidades mencionadas a un equivalente de 500 mg, preferentemente de 300 mg y más preferentemente de 200 mg de ácido fumárico.

Las preparaciones preferidas de acuerdo con la invención contienen exclusivamente hidrogenofumarato de metilo o fumarato de dimetilo, en una cantidad de 10 a 300 mg.

Los derivados del ácido fumárico contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención se preparan, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 0 312 679.

Con el fin de ilustrar el uso de acuerdo con la invención se proporcionan a continuación diferentes ejemplos para la preparación de los medicamentos preferidos:

Ejemplo 1 Preparación de comprimidos recubiertos con una cubierta resistente al jugo gástrico que contienen 100,0 mg de sal cálcica de fumarato de monometilo, equivalentes a 78 mg de ácido fumárico

Se trituran 10,000 kg de la sal cálcica de fumarato de monometilo, se mezclan intensamente y se homogeneizan mediante un tamiz 800 con las medidas de precaución correspondientes (mascarilla, guantes, traje protector, etc.). A continuación se prepara una mezcla de coadyuvantes con la siguiente composición: 21,000 kg de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 2,000 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101®), 0,600 kg de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg de Primogel®, 0,300 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®).

Se añade el principio activo a la mezcla de polvos completa, se mezcla, se homogeneiza mediante un tamiz 200 y se prepara de manera habitual con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon®25) un granulado aglutinante que se mezcla en estado seco con la fase exterior. Ésta consta de 2,000 kg de un denominado complejo FST, que contiene un 80% de talco, un 10% de ácido silícico y un 10% de estearato de magnesio.

A continuación se comprime de manera habitual para dar comprimidos abombados con un peso de 400 mg y un diámetro de 10,0 mm. En lugar de estos procedimientos de compresión clásicos también se pueden usar otros procedimientos para la preparación de comprimidos, tales como la compresión directa, así como dispersiones sólidas según el procedimiento de fusión y el procedimiento de secado por pulverización.

Resistencia al jugo gástrico

Una solución de 2,250 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP®50) se disuelve en una mezcla de disolventes formada por 2,50 l de agua desmineralizada, 13,00 l de acetona Ph. Helv. VII y 13,00 l de etanol (94 por ciento en peso) y se añaden a la solución 0,240 kg de aceite de ricino (Ph.Eur. II). La solución se vierte o pulveriza de manera tradicional en porciones sobre los núcleos de los comprimidos en la caldera para fabricar grageas y/o se aplica en un aparato de lecho fluidizado de construcción correspondiente.

Tras el secado correspondiente se aplica a continuación la cubierta pelicular. Ésta se compone de una solución de 4,800 kg de Eudragit E® 12,5%, 0,340 kg de talco Ph.Eur. II, 0,520 kg de óxido de titanio (VI) Cronus RN 56®, 0,210 kg de laca colorante ZLT-2 azul (Siegle) y 0,120 kg de polietilenglicol 6000 Ph. Helv. VII en una mezcla de disolventes formada por 8,200 kg de 2-propanol Ph. Helv. VII, 0,060 kg de triacetato de glicerina (Triacetin®) y 0,200 kg de agua desmineralizada. Tras la distribución homogénea en la caldera para fabricar grageas o en el lecho fluidizado, se seca y se pule de manera habitual.

Ejemplo 2 Preparación de cápsulas resistentes al jugo gástrico que contienen 86,5 mg de la sal cálcica de fumarato de monoetilo y 110,0 mg de fumarato de dimetilo, equivalentes a un total de 150 mg de ácido fumárico

Se mezclan intensamente 8,650 kg de la sal cálcica de fumarato de monoetilo y 11,000 kg de fumarato de dimetilo con una mezcla compuesta por 15,000 kg de almidón, 6,000 kg de lactosa Ph.Helv. VII, 2,000 kg de celulosa microcristalina (Avicel®), 1,000 kg de polivinilpirrolidona (Kollidon®25) y 4,000 kg de Primogel® y se homogeneiza mediante un tamiz 800 con las medidas de precaución correspondientes (mascarilla, guantes, traje protector, etc.).

A partir de la mezcla de polvos completa se prepara de manera habitual con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon®25) un granulado aglutinante que se mezcla en estado seco con la fase exterior. Ésta consta de 0,350 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®), 0,500 kg de estearato de magnesio y 1,500 kg de talco Ph. Helv. VII. A continuación, la mezcla homogénea se envasa en porciones de 500,0 mg en las cápsulas correspondientes, que se proveen finalmente de manera habitual de una cubierta resistente al jugo gástrico compuesta por ftalato de hidroxipropiletilcelulosa y aceite de ricino como plastificante. El envasado, en lugar de realizarlo en cápsulas de gelatina dura, igualmente se puede llevar a cabo en cápsulas correspondientes resistentes al jugo gástrico compuestas por una mezcla de ftalato de acetocelulosa (CAP) y ftalato de hidroxipropiletilcelulosa (HPMCP).

Ejemplo 3 Preparación de microcomprimidos resistentes al jugo gástrico en cápsulas que contienen 87,0 mg de fumarato de monoetilo, sal de Ca, 120 mg de fumarato de dimetilo, 5,0 mg de fumarato de monoetilo, sal de Mg, y 3,0 mg de fumarato de monoetilo, sal de Zn, equivalentes a un total de 164 mg de ácido fumárico (comprimidos "forte")

Se trituran 8,700 kg de fumarato de monoetilo, sal de Ca, 12,000 kg de fumarato de dimetilo, 0,500 kg de fumarato de monoetilo, sal de Mg y 0,30 kg de fumarato de monoetilo, sal de Zn, se mezclan intensamente y se homogeneizan mediante un tamiz 800 con las medidas de precaución correspondientes (mascarilla, guantes, traje protector, etc.). Se prepara una mezcla de coadyuvantes con la siguiente composición: 18,00 kg de derivado de almidón (STA-RX 1500), 0,30 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon 120), 4,00 kg de Primogel, 0,25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil). A la mezcla de polvos completa se añade la mezcla de principios activos, se homogeneiza mediante un tamiz 200 y se prepara de manera habitual con una solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25) un granulado aglutinante que se mezcla en estado seco con la fase exterior. Ésta consta de 0,50 kg de estearato de magnesio y 1,50 kg de talco. A continuación, la mezcla de polvos se comprime de manera habitual para dar microcomprimidos abombados con una masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm. En lugar de este procedimiento de compresión clásico también se pueden usar otros procedimientos para la preparación de comprimidos, tales como la compresión directa, así como dispersiones sólidas según el procedimiento de fusión y el procedimiento de secado por pulverización.

La cubierta resistente al jugo gástrico se puede verter o pulverizar en una caldera clásica para fabricar grageas, así como aplicar en un aparato de lecho fluidizado. Para lograr la resistencia al jugo gástrico se disuelve en porciones una solución de 2,250 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP 50) en una mezcla de los siguientes disolventes: acetona 13,00 l, etanol 94 por ciento en peso desnaturalizado con 2% de cetona 13,50 l y agua desmineralizada 2,50 l. A la solución acabada se añaden 0,240 kg de aceite de ricino como plastificante y se aplica de manera habitual en porciones sobre los núcleos de los comprimidos.

Cubierta pelicular: Una vez concluido el secado, en el mismo aparato se aplica a continuación como cubierta pelicular una suspensión con la siguiente composición: Talco 0,340 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0,400 kg, laca colorante L-laca roja 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg y polietilenglicol 6000 pH 11 XI 0,120 kg en una mezcla de disolventes con la siguiente composición: 2-propanol 8,170 kg, agua desmineralizada 0,200 kg y acetato de glicerina (triacetina) 0,600 kg.

Los microcomprimidos resistentes al jugo gástrico se introducen a continuación en cápsulas de gelatina dura con un peso neto de 500,0 mg y se cierran.

Ejemplo 4

El ejemplo 4 muestra el efecto estimulante de los derivados del ácido fumárico sobre la actividad enzimática de la succinato deshidrogenasa.

La succinato deshidrogenasa es un componente de la membrana mitocondrial y cataliza, en el marco del ciclo de citrato, la deshidrogenación del ácido succínico al ácido fumárico. El hidrógeno se transfiere a la cadena respiratoria mediante la flavoproteína de transferencia de electrones. De este modo, a través de la actividad de la succinato deshidrogenasa se puede influir en el flujo de electrones de la cadena transportadora de electrones. Esta última está asociada a su vez con el proceso de la fosforilación oxidativa, cuya perturbación se considera una causa de las enfermedades mitocondriales. Por consiguiente, una alteración de la actividad de la succinato deshidrogenasa también puede repercutir en la fosforilación oxidativa.

La siguiente Tabla 1 muestra una valoración del efecto estimulante de los derivados del ácido fumárico sobre la actividad enzimática de la succinato deshidrogenasa.

Fumaratos	Fibroblastos [0,75 mequiv/l]
Fumarato de dimetilo	fuerte (838%)
Monoetilfumarato de calcio	medio
Monoetilfumarato de magnesio	débil
Monoetilfumarato de cinc	fuerte (107%)
Fumarato de monoetilo	débil

Claims

1. Uso de derivados del ácido fumárico solos o en mezcla para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, tratándose en el caso del o de los derivado(s) del ácido fumárico de aquellos que se seleccionan del grupo formado por ésteres dialquílicos del ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido fumárico en forma del ácido libre o una de sus sales, en los que el éster dialquílico del ácido fumárico corresponde a la fórmula

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3

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en la que R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, significan independientemente un resto alquilo C_{1-24} saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un resto arilo C_{5-50} y estos restos están sustituidos dado el caso con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro o ciano, o el éster monoalquílico del ácido fumárico corresponde a la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

4

en la que

- R_{1} presenta el significado antes indicado,

- A es hidrógeno o un catión de metal alcalino o alcalinotérreo o un catión de metal de transición fisiológicamente tolerable, seleccionado preferentemente entre Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+}, Fe^{2+}, Mn^{2+}, y

n es igual a 1 ó 2 y equivale a la valencia de A, y tratándose en el caso de las enfermedades mitocondriales del síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la retinopatía pigmentosa o la encefalomiopatía mitocondrial, caracterizado porque una unidad de dosificación de la preparación farmacéutica contiene una cantidad de derivado(s) del ácido fumárico equivalente a entre 1 y 500 mg de ácido fumárico.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de los restos R_{1} y R_{2} se trata de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2- y/o 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo o 2- ó 3-metoxipropilo.

3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes para preparar una preparación farmacéutica para la administración por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica u oftálmica, preferentemente para la administración por vía oral.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la preparación farmacéutica para la administración por vía oral se presenta en forma de comprimidos de dosis unitarias, microcomprimidos (micropellets) dado el caso encapsulados o envasados en sobres y/o granulado, cápsulas o soluciones para beber.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque las formas de dosificación sólidas están provistas de una cubierta resistente al jugo gástrico.

6. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el caso del derivado del ácido fumárico se trata de uno o varios derivados seleccionados del grupo que comprende éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del ácido fumárico, éster metiletílico del ácido fumárico, hidrogenofumarato de metilo, hidrogenofumarato de etilo, metilfumarato de calcio, etilfumarato de calcio, metilfumarato de magnesio, etilfumarato de magnesio, metilfumarato de cinc, etilfumarato de cinc, metilfumarato de hierro y/o etilfumarato de hierro.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque las unidades de dosificación obtenidas de la preparación farmacéutica contienen, solos o en mezcla:

10 a 500 mg: de fumarato de dialquilo, en especial de fumarato de dimetilo y/o fumarato de dietilo,

10 a 500 mg: de alquilfumarato de calcio, en especial de metilfumarato de calcio y/o etilfumarato de calcio,

0 a 250 mg: de alquilfumarato de cinc, en especial de metilfumarato de cinc y/o etilfumarato de cinc,

0 a 250 mg: de hidrogenofumarato de alquilo, en especial de hidrogenofumarato de metilo y/o hidrogenofumarato de etilo, y

0 a 250 mg: de alquilfumarato de magnesio, en especial de metilfumarato de magnesio y/o etilfumarato de magnesio,

correspondiendo la suma de las cantidades mencionadas a un equivalente de 500 mg, preferentemente de 300 mg y más preferentemente de 200 mg de ácido fumárico.

8. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que una unidad de dosificación contiene una cantidad de derivado(s) del ácido fumárico equivalente a entre 10 y 300 mg de ácido fumárico.

9. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que una unidad de dosificación contiene una cantidad de derivado(s) del ácido fumárico equivalente a entre 10 y 200 mg de ácido fumárico.