RU2742745C1 - Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области промышленной технологии готовых лекарственных средств и раскрывает фармацевтические композиции на основе диметилфумарата. Лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую 1 или более таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Содержание диметилфумарата составляет 20-42% от массы ядра таблеток. Изобретение позволяет упростить технологию производства и дозирования готовой лекарственной формы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 4 пр., 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области промышленной технологии готовых лекарственных средств и раскрывает фармацевтические композиции на основе диметилфумарата, из которых получают таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, а также готовые лекарственный формы, содержащие эти таблетки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рассеянный склероз (PC) представляет собой одно из наиболее тяжелых и социально значимых неврологических заболеваний, поскольку данная патология затрагивает слой трудоспособных и социально активных пациентов молодого возраста (20-40 лет), неизбежно приводя к выраженной и стойкой инвалидизации.

Считается, что во всем мире этим заболеванием страдают более 2,5 млн. человек [1]. В России число больных рассеянным склерозом не менее 200 тыс.человек [2].

Это хроническое аутоиммунное прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся формированием множественных очагов поражения в головном и спинном мозге, этиология которого до сих пор остается точно не установленной.

Несмотря на то, что патогенез развития и прогрессирования PC до настоящего времени не полностью изучен, установлено, что воспаление и активация иммунной системы играют важную роль в развитии заболевания [3]. Поэтому одним из подходов лекарственной терапии является использование препаратов, оказывающих влияние на иммунные процессы в организме человека.

Порядка 20 лет назад в мире сформировался новый подход к лечению пациентов с рассеянным склерозом: появились иммуномодулирующие препараты, которые способны изменить течение заболевания и замедлить его прогрессирование и формирование инвалидизации [4].

К данной группе относятся препараты интерферона бета (1а и 1b) и глатирамера ацетат. Схема лечения рассеянного склероза с помощью данных препаратов подразумевает инъекционное подкожное введение через день или внутримышечное введение раз в неделю на протяжении всей жизни. Это ассоциируется с рядом трудностей, возникающих у пациентов, которым приходится самостоятельно вводить себе препарат, и высокой частотой развития побочных реакций, таких как гриппоподобный синдром и реакции в месте введения. Данные явления становятся зачастую причиной плохой комплаентности пациентов и отмены терапии.

В 2010 г. к группе препаратов, изменяющих течение заболевания, добавился препарат для перорального приема - финголимод. Серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) при последующем внедрении финголимода в широкую неврологическую практику явились замедление сердечного ритма (брадикардия) и появление или усиление АВ-блокады. Снижение ЧСС отмечается у большинства пациентов в течение 1-го часа после приема первой дозы препарата, достигая максимума через 4-5 ч, и восстанавливается, начиная с 6-го часа [5-8].

Наличие этого нежелательного явления (НЯ), а также несколько случаев смерти по неясной причине во сне у пожилых пациентов с осложненным сердечно-сосудистым анамнезом после приема первой дозировки лекарства, привели к тому, что в Европейских странах финголимод был зарегистрирован, как препарат второй линии, назначаемый только в случаях агрессивного течения PC или при доказанной неэффективности препаратов Р-ИФН-1 [9, 10].

В настоящее время для лечения рассеянного склероза в качестве препаратов первой линии в РФ применяются такие препараты, как интерферон бета-1b, интерферон бета-1а, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, финголимод, пегилированный интерферон бета-1а, натализумаб, алемтузумаб и окрелизумаб. Из них в твердой дозированной лекарственной форме представлены лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего вещества терифлуномид, финголимод и диметилфумарат.

Одним из наиболее перспективных лекарственных средств, спектр применения которого постоянно расширяется, является диметилфумарат. Диметилфумарат представляет собой эфир фумаровой кислоты. Изначально эфиры фумаровой кислоты широко применялись для лечения псориаза. Этот метод был впервые предложен немецким химиком Вальтером Швекендиком. Позже производные фумаровой кислоты нашли применение для лечения аутоиммунных заболеваний, в особенности полиартрита, рассеянного склероза, реакций «хозяин против трансплантанта» [11].

Препарат Текфидера^®, действующим веществом которого является диметилфумарат, был впервые зарегестрирован в США в 2013 компанией Biogen в форме твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением.

Этот препарат применяется в качестве терапии первой линии при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Вслед за регистрацией в США этот препарат был зарегестрирован для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза в странах ЕС (в 2014 году) и Российской Федерации (в 2015 году) [12]. В настоящее время Текфидера^® выпускается в Российской Федерации, странах Европы и Америки в двух дозировках: 120 мг и 240 мг. В состав капсулы препарата Текфидера^® 120 мг входит примерно 40 микротаблеток, в состав капсулы препарата Текфидера^® 240 мг входит примерно 46 микротаблеток.

В состав микротаблеток Текфидера^® дозировкой 120 мг помимо субстанции диметилфумарат входят следующие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, триэтилцитрат, метакриловой кислоты-метилметакрилата сополимер (1:1), 30% дисперсия метакриловой кислоты-этилэтакрилата сополимера (1:1), симетикон, натрия лаурилсульфат, полисорбат-80, тальк микронизированный [13].

В состав микротаблеток Текфидера^® дозировкой 240 мг помимо субстанции диметилфумарат входят следующие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, триэтилцитрат, метакриловой кислоты-метилметакрилата сополимер (1:1), 30% дисперсия метакриловой кислоты-этилэтакрилата сополимера (1:1), симетикон, натрия лаурилсульфат, полисорбат-80, тальк микронизированный [13].

Цвет капсул дозировкой 120 мг - бело-зеленый, цвет капсул дозировкой 240 мг - зеленый. На капсулы обеих дозировок нанесена маркировка с указанием содержания действующего вещества, содержимое обеих капсул представляет собой микротаблетки белого или почти белого цвета [13].

Несмотря на одинаковое содержимое капсул (микротаблетки), качественный и количественный состав фармацевтических композиций разных дозировок отличается между собой, что обуславливает разделение производственных процессов этих дозировок. Распределение диметилфумарата между микротаблетками капсул разной дозировки различаются. Таблетки, входящие в состав капсул дозировки 240 мг, имеют повышенное содержание диметилфумарата, что приводит к трудностям технологического процесса и снижению качественных характеристик микротаблеток. Более того разделение производственного процесса не позволяет максимально оптимизировать его во времени, что неизбежно приводит к увеличению производственных затрат и себестоимости препарата.

Схема лечения препаратом Текфидера^® основывается на постепенном повышении дозы препарата. Изначально Текфидеру^® назначают в более низкой дозе (120 мг) два раза в день и после проведения лечения в течение нескольких дней/месяцев переходят на введение более высокой дозы [13]. Это обуславливает необходимость выпуска лекарственного препарата в нескольких дозировках. Поэтому необходимо устранить недостатки в имеющихся фармацевтических композициях, а именно разный качественный и количественный состав различных дозировок лекарственных препаратов на основе эфиров фумаровой кислоты и обеспечить на рынке одновременное присутствие препаратов различной дозировки с равномерным распределением диметилфумарата в таблетке, что позволит расширить возможности индивидуального подхода в режиме дозирования.

Наиболее перспективным и оптимальным с точки зрения транспортировки, реализации и хранения препарата является создание фармацевтической композиции с максимально продолжительным сроком годности, а также создание фармацевтической композиции с одинаковым сроком годности для обеих дозировок.

Препараты на основе эфиров фумаровой кислоты, к группе которых относится данное изобретение, обладают рядом побочных эффектов, которые могут усложнить процесс лечения данными ЛС вплоть до его отмены. У препарата Текфидера^® можно отметить следующие самые распространенные побочные реакции, классифицируемые по системе ВОЗ как частые и очень частые: «приливы» крови, диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота и в животе, гастроэнтерит, лейкопения, лимфопения, ощущение жжения, жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением, ощущение жара в месте введения, рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство, зуд, сыпь, эритема, протеинурия, кетонурия, альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы [13].

В истории создания и разработки фармацевтических композиций для перорального применения, содержащих производные фумаровой кислоты, известны несколько фармацевтических композиций с разным качественным и количественным составом и представленных в виде разных готовых лекарственных форм.

В RU 2215524 описано применение диалкилфумаратов для лечения рассеянного склероза и аутоиммунных заболеваний в форме микротаблеток и микротаблеток в твердых желатиновых капсулах, в которых биологически активное вещество содержится в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты. Средний диаметр микротаблеток при этом находится в области 300-2000 мкм.

В описании патента указано, что благодаря применению диалкилфумаратов в форме микротаблеток, которая является предпочтительной, можно уменьшить применение обычных таблеток даже уже относительно применения производных фумаровой кислоты или их солей, и далее уменьшить желудочно-кишечные раздражения или побочные действия, хотя уже сниженные, но все еще наблюдающиеся.

Как считают авторы изобретения RU 2215524, при применении традиционных таблеток ингредиенты таблетки локально высвобождаются в кишечнике в высокой концентрации, при этом возникает местное раздражение слизистой оболочки кишечника. Благодаря этому локальному раздражению краткосрочно высвобождается очень высокая концентрация TNF-α, которая может быть ответственна за желудочно-кишечные побочные явления. Напротив, при применении устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах достигаются локально низкие концентрации биологически активных веществ в эпителиальных клетках кишечника. Микротаблетки постепенно с помощью желудочной перистальтики поступают из желудка в тонкий кишечник, и это приводит к лучшему распределению биологически активных веществ.

Итак, микротаблетки одинаковой дозировки, устойчивые к желудочному соку, распределяются уже в желудке и оттуда попадают уже порционно в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в меньших дозах. Таким образом, уменьшается локальное раздражение эпителиальных клеток кишечника, так же как выделение TNF-α. Из этого следует, по всей вероятности, лучшая желудочно-кишечная переносимость микротаблеток по отношению к традиционным таблеткам.

Однако увеличение дозировки стало сопряжено с невозможностью размещения микротаблеток в капсуле. В связи с чем производителю пришлось увеличить не количество таблеток, а содержание диметилфумарата в микротаблетки с возможностью сохранения размеров таблетки.

В ЕА 201491484 представлены фармацевтические композиции, которые содержат диметилфумарат в интервале от 43% до 95% от общей массы. Среди этих композиций также описаны микротаблетки, где средний диаметр таблеток без покрытия находится в интервале от 1 мм до 3 мм. Микротаблетки могут быть покрыты кишечно-растворимой оболочкой. Среди фармацевтических композиций также представлены капсулы, содержащие микротаблетки, где общее количество диметилфумарата в микротаблетке без покрытия находится в интервале от 43% до 95% от общей массы. Как указано в заявке, изобретение направлено на решение проблемы с таблетированием, возникшим при уменьшении количества вспомогательных веществ.

Разработанные фармацевтические композиции обеспечивают доставку заданного количества лекарственного вещества в место его высвобождения, сохраняя при этом все физико-химические и биологические свойства твердой лекарственной формы, и фармакологические свойства действующего вещества. Известные разработки направлены на улучшение переносимости и снижение побочных действий, связанных с приемом лекарственных препаратов, но они не решают ряд проблем, связанных с оптимизацией производственного процесса, при сохранении продолжительного срока годности готовой лекарственной формы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим диметилфумарат в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества выбирают из группы наполнителей, включающих в себя: моносахариды, дисахариды, полисахариды, производные целлюлозы, крахмалы; из группы дезинтегрантов, включающих в себя: кроскармеллозу натрия, натрия крахмал гликолят; из группы глидантов, включающих в себя: кремния диоксид коллоидный, тальк; из группы лубрикантов, включающих в себя соли стеариновой кислоты (магния стеарат, кальция стеарат) и т.д. На таблетку нанесено устойчивое к желудочному соку покрытие, при этом на частицы диметилфумарата не нанесено кишечно-растворимое покрытие.

Таблетки подвергаются дальнейшей фасовке в твердые желатиновые капсулы, используемые для получения пероральных фармацевтических композиций различных дозировок. Преимущество такой таблетки состоит в том, что различное содержание действующего вещества в конечном продукте (готовой лекарственной форме) может варьироваться путем изменения количества твердых дозированных единиц (таблеток), входящих в состав готовой лекарственной формы, при этом качественный состав конечного продукта для всех дозировок остается неизменным, а количественный состав меняется пропорционально. Такой способ получения фармацевтической композиции упрощает производственный процесс.

Использование микротаблеток, как установлено разработчиком препарата Текфидера^® позволяет снизить побочные действия препарата, при этом размер микротраблеток согласно описанию патента RU 2215524 ограничен диаметром 3 мм. При этом количественное содержание диметилфумарата в готовой лекарственной форме равномерно распределяется между микротблетками. Производство микротаблеток связано с рядом трудностей технологического процесса и ограничивает выбор вспомогательных веществ, для обеспечения необходимых физико-химических характеристик лекарственной формы.

Нами были проведены исследования и неожиданно установлено, что размер таблеток и дозировка каждой таблетки могут быть увеличены, при этом побочные действия и переносимость лекарственного препарата остаются сопоставимыми с приемом капсул содержащих микротаблетки. В том случае, если таблетка будет содержать не более 42% диметилфумарата при дозировке 60 мг, НЯ сопоставимы с таковыми у препарата Текфидера 240 мг. Увеличение дозировки в единице (таблетке) не приводит к увеличению НЯ. Также нами было установлено, что таблетки, в которых увеличено содержание вспомогательных веществ, достаточно стабильны на протяжении всего исследуемого срока годности и не обнаруживают технологических проблем при их производстве.

Так, при содержании диметилфумарата в таблетке до 42% и правильном подборе с точки зрения технологии вспомогательных веществ, возможно достичь оптимальное соотношение прессуемости и сыпучести смеси для таблетирования, что позволяет получить таблетки, значения показателей качества которых соответствуют заданным пределам.

Готовая лекарственная форма, качественный и количественный состав также определяют некоторые особенности самого производственного процесса, которые могут создать определенные трудности на этапе производства, увеличивая его материальные, трудовые, временные и другие затраты. При этом увеличенное содержание вспомогательных веществ, изменение геометрии и размера лекарственной формы, пропорциональность качественного и количественного состава меняют и расширяют ряд технологических решений, которые могут быть предложены для проведения тех или иных стадий производственного процесса. Производственный процесс может быть оптимизирован с точки зрения технологии (отсутствие операции измельчения компонентов, покрытие таблеток пленочной оболочкой в коатере, а не в псевдоожиженном слое), подбора оборудования и параметров технологического процесса.

Изменение размеров таблетки также сделало возможным получение готовых лекарственных форм с дозировкой 120 и 240 мг диметилфумарата с использованием одинаковых таблеток, путем фасовки их различного количества в капсулы. Увеличение размера таблетки позволило предоставить широкие возможности специалисту по оптимизации их состава. Выбор тех или иных вспомогательных веществ, а так же их количества находится в области знаний квалифицированного специалиста и может быть установлен экспериментальным путем.

Как было установлено размер, форма таблеток могут быть ограничены только внутренним объемом капсулы и возможностью размещения в ней по меньшей мере 1 таблетки с дозировкой по меньшей мере 120 мг, предпочтительно дозировка диметилфумарата в одной таблетке составляет от 6 мг до 120 мг. Таким образом, дозировка диметилфумарата 120 мг может содержаться в 1 таблетке или быть распределена между 2-20 таблетками, а дозировка 240 мг может быть распределена между между 2-40 таблетками.

Таким образом, готовая лекарственная форма представляет собой капсулы объемом от 0,3 мл до примерно 1,37 мл, и типоразмером, например, от 3 до 000 [14], в которые расфасовано от одной и более таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Нами установлено, что количество таблеток в одной капсуле составляет от 1 до 40 штук в зависимости от выбранного размера капсулы и дозировки препарата. Таблетки могут быть круглой и некруглой формы, в зависимости от имеющегося оборудования. Поскольку содержание вспомогательных веществ в таблетке достаточно для получения таблеток разной формы без ухудшения качества таблеток, форма таблеток выбирается с учетом возможности их размещения в капсулах.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения дозировка диметилфумарата в одной таблетке составляет 40 мг или 60 мг. Количество таблеток дозировкой 40 мг составляет 3 или 6 штук в одной капсуле и дозировкой 60 мг 2 или 4 штуки в одной капсуле. Несмотря на идентичность производственного процесса, применяемого для получения разных дозировок готовой лекарственной формы, твердые желатиновые капсулы можно представить в различных цветовых решениях, что упрощает применение лекарственного препарата потребителем и исключает возможность перепутывания разных дозировок препарата. Капсулы различных дозировок могут дополнительно маркироваться с указанием количества действующего вещества на теле капсулы, однако для людей со слабым зрением предпочтительнее будет способ цветового различения дозировок.

Также, учитывая пропорциональность дозировок и размер самих таблеток, последние могут быть расфасованы в разные по размеру твердые желатиновые капсулы, что расширяет возможность использования разных оснасток технологического оборудования, предназначенного для капсулирования.

Настоящее изобретение также относится к применению таблеток для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, в частности, воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, злокачественную миастению, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I или псориаз; предпочтительно для лечения или предупреждения рассеянного склероза или псориаза.

Изобретение обеспечивает достижение технического результата: упрощение технологического процесса, упрощение процесса дозирования готовой лекарственной формы при сохранении переносимости пациентом на уровне переносимости препарата Текфидера^®, тем самым расширяя арсенал технических средств и увеличивая доступность лекарственного препарата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Рисунок 1. Слева - капсула диметилфумарата дозировкой 120 мг; справа -капсула диметилфумарата дозировкой 240 мг.

Рисунок 2. Сравнение профилей высвобождения диметилфумарата в фосфатном буферном растворе (рН 6,8) из капсул Текфидера^® 240 мг (красным) и капсул Диметилфумарат 240 мг (синий). Щелочная стадия, 5, 10, 15 и 30 минут. Ось абсцисс - время (мин), ось ординат - высвобождение диметилфумарата в %.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины и определения.

Фармацевтическая композиция - в настоящем изобретении смесь лекарственного (действующего) вещества и вспомогательных веществ, которая предназначена для таблетирования и.

Таблетка - дозируемая лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения [15]. В данном изобретении таблетки предназначены для внутреннего (перорального) применения.

Твердые желатиновые капсулы - твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку (как правило, желатиновую) [15]. В данном изобретении капсулы предназначены для перорального применения.

Кишечно-растворимое покрытие таблеток - разновидность пленочного покрытия, которое защищает лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока и локализирует высвобождение лекарственного вещества в кишечнике [15].

Термин «около» или «примерно» в контексте данного изобретения означает допуск нормальной допустимой ошибки в данной области техники (например, 20% от указанного значения).

Объем лекарственной формы (таблетки) - количественная характеристика пространства, занимаемого единицей лекарственной формы, и измеряется в мм. В контексте настоящего изобретения данный термин применяется к таблеткам, которые в горизонтальном сечении представляют собой любую форму отличную от круга.

Лечение - процесс, целью которого является облегчение, снятие или устранение симптомов и проявлений того или иного заболевания или травмы, патологического состояния или иного нарушения жизнедеятельности, нормализация нарушенных процессов жизнедеятельности и выздоровление, восстановление здоровья.

Нежелательное явление (НЯ) - любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

Диметилфумарат

В представленной фармацевтической композиции диметилфумарат является действующим веществом. С химической точки зрения диметилфумарат представляет собой диметиловый эфир фумаровой кислоты с молекулярной формулой C₆H₈O₄ и молярной массой равной 144,13 г/моль. Структурная формула вещества приведена ниже:

Диметилфумарат легко растворим в дихлорметане и очень слабо растворим в воде. Кристаллографические характеристики диметилфумарата описаны в публикации Kooijman Hetal, Acta Cryst. (2004), E60, o917-o918.

Субстанция относится к I классу согласно биофармацевтической классификационной системе [16]. Согласно собственным исследованиям температура плавления субстанции находится в диапазоне от 103° до 104°С.

Частицы диметилфумарата характеризуются распределением по размерам. Эта величина выражается через объемные диаметры D₁₀, D₅₀ и D₉₀, где нижний индекс означает процент частиц, объемный диаметр которых ниже соответствующей величины. Например, объемный диаметр D₅₀, известный еще как медианный, показывает границу, ниже которой находятся значения объемных диаметров 50% всех частиц.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, распределение частиц диметилфумарата по размерам вычисляется с помощью метода лазерной дифракции света. Примером оборудования, использующего данный метод, может служить лазерный анализатор частиц Malvern Mastersizer 3000.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения объемный медианный диаметр D₅₀ частиц диметилфумарата находится в диапазоне от 100 мкм до 200 мкм.

В одном из вариантов осуществления изобретения частицы диметилфумарата обладают следующим распределением по размерам:

D₉₀около 300 мкм;

D₅₀ около 150 мкм;

D₁₀ около 100 мкм.

Такой размер частиц диметилфумарата является предпочтительным, так как обеспечивает удовлетворительные технологические свойства субстанции и позволяет оптимизировать производственный процесс, сохраняя при этом все необходимые показатели качества готового продукта.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения субстанция диметилфумарат не подвергается предварительному измельчению и/или просеву.

Наполнители

Наполнители добавляют для получения определенной массы таблеток и корректировки технологических свойств массы для таблетирования.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения наполнитель выбран из группы, включающей полисахариды, а именно микрокристаллическая целлюлоза и ее производные, крахмал и его производные.

Микрокристаллическая целлюлоза (химическая формула (C₆H₁₀O₅)_n), (МКЦ) представляет собой очищенную, частично деполимеризованную альфа-целлюлозу. Это нерастворимый в воде белоснежный, рыхлый, сыпучий мелкозернистый порошок с кристалличностью 75-80% и средней длинной кристаллов 7-10 нм, лишенный вкуса и запаха [17].

Разные сорта микрокристаллической целлюлозы выпускаемые для фармацевтической промышленности обладают различными физико-химическими свойствами. Так, например, 102 и 112 сорта микрокристаллической целлюлозы содержат частицы, размеры которых находятся в одном диапазоне (D₅₀=70-100 мкм), но при этом содержат разный процент влаги. В то же время доступны сорта микрокристаллической целлюлозы с большим (порядка в два раза) размером частиц. Все эти характеристики оказывают влияние на такие свойства, как насыпная плотность, сыпучесть и прессуемость смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется смесь сортов микрокристаллической целлюлозы со следующим диапазоном распределения частиц:

D₁₀=20-120 мкм

D₅₀=90-300 мкм

D₁₀=190-530 мкм

Распределение частиц по размерам определено с помощью метода лазерной дифракции света на анализаторе частиц Malvern Mastersizer 3000.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется микрокристаллическая целлюлоза со значением насыпной плотности в диапазоне от 0,20 г/мл до 0,40 г/мл.

Наполнитель также может включать в себя силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, нитроцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, диэтиламинометилцеллюлозу, бензиламинометилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилфталилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, а также их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителя может быть использована силикатированная микрокристаллическая целлюлоза.

Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза - это продукт совместной обработки двух компонентов: микрокристаллической целлюлозы (98%) и коллоидного диоксида кремния (2%). Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза используется в качестве связующего и наполнителя и может применяться как в технологии влажной грануляции, так и в технологии прямого прессования.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителя может быть использован крахмал, частично или полностью прежелатинизированный крахмал, гидролизованный крахмал, декстринизированный крахмал, модифицированный крахмал, отбеленный крахмал, обработанный ферментом крахмал, монокрахмалфосфат, гидроксипропилированный крахмал, гидроксиэтилкрахмал, крахмал, модифицированный октенилянтарным ангидридом, катионогенный крахмал, карбоксиметилированный крахмал или их смеси.

Крахмал - это смесь полисахаридов амилозы и амилопектина, мономером которых является альфа-глюкоза. Часто в фармацевтической промышленности используется частично прежелатизированный крахмал.

Частично прежелатинизированный крахмал - это смесь природного и прежелатинизированного кукурузного крахмала, представляющего собой смесь амилопектина и амилозы. Растворимая в воде амилоза обеспечивает связывание, необходимое для гранулирования или прессования (подпрессовки), а амилопектин сохраняет структуру цельных крахмальных зерен и тем самым облегчает дезинтеграцию ГЛФ, вследствие их набухания под воздействием воды. Благодаря свойствам входящих в состав прежелатинизированного крахмала компонентов он соединяет в себе различные функции наполнителя, связующего, дезинтегранта и лубриканта. Использование частично прежелатинизированного крахмала подходит для различных технологий, в том числе прямого смешивания.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителей могут быть использованы неорганические соли кальция, магния, моносахара и многоатомные спирты (например, маннит).

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителя используется смесь сортов микрокристаллической целлюлозы.

Фармацевтические композиции

Фармацевтическая композициям, содержит диметилфумарат в качестве действующего вещества в количестве 20-42 мас.% и вспомогательные вещества.

Наполнитель выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу разных сортов, производные микрокристаллической целлюлозы и их смеси, крахмал и его производные, моносахариды, дисахариды, неорганические соли кальция и магния.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в фармацевтическую композицию помимо наполнителя также входит дезинтегрант. Дезинтегрант может быть подобран из группы, включающей в себя различные виды крахмалов (кукурузный, картофельный, пшеничный), желатин, пектин, натрия крахмал гликолят, альгинаты, кроскармеллозу натрия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в состав фармацевтической композиции входят диметилфумарат, смесь сортов микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллоза натрия.

Дополнительно фармацевтическая композиция содержит в своем составе глидант. Глиданты или скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул) устраняют или уменьшают их шероховатость и тем самым повышают их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Глидант может быть выбран из группы, включающей фосфат кальция, силикат кальция, магния, трисиликат магния, карбонат магния, оксид магния, лаурилсульфат магния или натрия, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения глидант выбран из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинацию.

Также фармацевтическая композиция содержит одно или несколько смазывающих веществ. Смазывающие вещества или лубриканты снижают трение на контактных участках, и значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается также в том, чтобы преодолеть силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Смазывающее вещество может быть выбрано из группы, включающей в себя стеарат магния, кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, магния, бензоат натрия, калия, гидрированное касторовое масло, глицерилдибегенат, стеариновая кислота и т.д.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве смазывающего средства используется стеарат магния.

Фармацевтическая композиция может содержать другие функциональные компоненты, такие как, антиоксиданты, консерванты, корригенты цвета, вкуса и запаха.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, входит в состав таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Обычно таблетки, устойчивые к воздействию желудочного сока и высвобождающие действующее вещество (вещества) в кишечном соке получают путем покрытия таблеток кишечно-растворимой оболочкой (в этом случае таблетки называют «покрытыми кишечно-растворимой оболочкой») или прессованием гранул или частиц, предварительно покрытых устойчивой к желудочному соку оболочкой [18].

В указанном варианте осуществления изобретения на действующее вещество (диметилфумарат) не наносят устойчивое в желудке кишечно-растворимое покрытие. Предварительно путем прямого прессования фармацевтической композиции получают ядра таблеток без использования соответствующих полимеров, на которые затем наносят покрытие.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения на таблетку наносят два типа оболочки: изолирующую и кишечно-растворимую, при этом подложкой является изолирующая оболочка.

Изолирующее и кишечно-растворимое покрытие может содержать в своем составе смесь веществ, включающих следующие группы соединений: один или несколько адгезивов, один или несколько пластификаторов, один или несколько полимеров или сополимеров, один или несколько эмульгаторов, один или несколько глидантов, а также корригенты вкуса, запаха и различные красители.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения изолирующая оболочка должна растворяться в органическом растворителе, например, этиловом спирте, изопропиловом спирте, ацетоне, метиленхлориде или их смеси, для снижения температуры нанесения покрытия.

С целью снижения температуры пленкообразования и стеклования используются пластификаторы, это могут быть, например, триэтилцитрат, глицерин, маннит, сорбит, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, диметилфталат, диэтилфталат, дибутилфталат, ацетатфталат целлюлозы, фталат гипромеллозы, глицеринмоностеарат, ланолиновый спирт, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, поливинилацетат-фталат, 2-пирролидон, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, триацетин, трибутилцитрат, триэтаноламин и др.

В составе оболочки могут использоваться полимеры и сополимеры такие, как сополимеры метакриловой кислоты и ее эфиров, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза), карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза), ацетилфталилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), поливиниловый спирт, поливинилацетатфталат, макрогол, повидон, желатин и др.

В качестве эмульгатора изолирующей пленочной оболочки можно использовать натрия лаурилсульфат, твин-80, полисорбат и др.

Любые материалы для изолирующего покрытия, известные в данной области техники, могут быть применены в данном изобретении.

Кишечно-растворимое покрытие может содержать в своем составе полимеры и сополимеры, например, шеллак, карнаубский воск, Казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, гидроксипропилметилцеллюлозы, АФЦ, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозы, сополимеры анионного характера метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата. Полимер кишечно-растворимого покрытия может быть таким же или отличаться от любого полимера в защитном покрытии и может представлять собой один или комбинацию полимеров и/или сополимеров.

Пластификаторы и эмульгаторы кишечно-растворимого покрытия могут быть аналогичны тем, что используются в изолирующем покрытии.

Растворитель для кишечно-растворимого покрытия может быть органическим (спирты, ацетон, метиленхлорид) или водным.

В кишечно-растворимое покрытие может быть добавлен скользящий агент (глидант), в качестве которого могут выступать тальк, глицеринмоностеарат и т.д.

В кишечно-растворимое покрытие для придания цвета таблетке могут быть добавлены различные пигменты такие, как титана диоксид, оксиды железа, тальк, кальций углекислый, алюминиевые и индигокарминовые лаки.

Любые материалы для кишечно-растворимого покрытия, известные в данной области техники, могут быть применены в данном изобретении.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения кишечно-растворимая оболочка содержит в своем составе сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата, один или несколько эмульгаторов, один или несколько пластификаторов, один или несколько глидантов и растворитель или смесь растворителей.

Примеры оболочек на основе сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата представлены на фармацевтическом рынке под торговыми названиями Eudragit^® производства фирмы Evonik, Kollicoat^® производства фирмы Basf. Среди них можно перечислить такие марки как Eudragit^® L30 D-55 (сополимер метакриловая кислота-этилакрилат, 30% водная дисперсия), Eudragit^® L100 (сополимер метакриловая кислота-этилакрилат в форме порошка), Eudragit^® L12,5 (сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат, 12,5% органический раствор), Kollicoat^® МАЕ 30 DP (сополимер метакриловая кислота-этилакрилат, 30% водная дисперсия), Kollicoat^® МАЕ 100 Р (сополимер метакриловая кислота-этилакрилат в форме порошка). Все эти марки представляют собой сополимер метакриловая кислота-этил или метилметакрилат в соотношении 1:1. Аналогичный сополимер в соотношении 1:2 представлен маркой Eudragit® S 100 (сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат в форме порошка).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения таблетки фасуются в твердые желатиновые капсулы, которые могут быть представлены в размерах от №3 до №000, включая подтипы удлиненной формы (elong). Состав твердых желатиновых капсул может содержать типичные для данного сырья компоненты, такие, как желатин, гипромеллозу, диоксид титана, оксиды железа, алюминиевые и индигокарминовые лаки. На тело капсулы могут быть нанесены чернила в состав которых могут входить: шеллак, оксид железа черный, калия гидроксид, натрия гидроксид, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, этанол.

Согласно изобретению в капсулы расфасованы идентичные по размеру, качественному и количественному составу таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, в количестве от одной и более штук. Количество таблеток в капсуле для дозировок 120 мг и 240 мг прямо пропорционально.

Таблетки содержат диметилфумарат в количестве 20-42 мас.% от массы ядра и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Предпочтительно содержание 30-42 мас.% диметилфумарата от массы ядра.

Таблетки покрыты кишечно-растворимым покрытием. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ядро таблетки содержит в мас.% в пересчете на массу ядра таблетки:

20%-42% диметилфумарат;

10%-57,9% наполнитель из группы моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов, производных крахмала;

10%-57,9% микрокристаллической целлюлозы;

1%-10% кроскармеллозы натрия;

1%-20% глидант;

0,1%-1% лубрикант.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ядро таблетки содержит мас.% в пересчете на массу ядра таблетки:

20%-42% диметилфумарат;

26%-67,9% наполнитель из группы производных микрокристаллической целлюлозы, например силикатированная микрокристаллическая целлюлоза;

1%-10% кроскармеллозы натрия;

1%-20% глидант;

0,1%-1% лубрикант.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения ядро таблетки содержит (масс, доли в пересчете на массу ядра таблетки):

30%-42% диметилфумарат;

26%-67,9% смесь сортов микрокристаллической целлюлозы;

1%-10% кроскармеллозы натрия;

1%-20% глидант;

0,1%-1% лубрикант.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, ядро таблетки в своем составе в качестве глиданата содержит коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинацию. Причем комбинация, в которой содержание талька находится в пределах от 1% до 3%, а содержание кремния диоксида коллоидного находится в пределах от 1% до 10%, является более предпочтительной.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, ядро таблетки содержит в своем составе в качестве лубриканта магния стеарат в количестве от 0,1% до 1%.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения состав таблетки, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, включает в себя:

60,0 мг диметилфумарата,;

73,5 мг микрокристаллической целлюлозы;

7,5 мг кроскармеллозы натрия; 4,5 мг талька;

3,0 мг кремния диоксида коллоидного;

1,5 мг магния стеарата.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, имеют диаметр от 3,5 мм до 9 мм.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, если фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, то ядро таблетки не содержит иных вспомогательных веществ, кроме тех, которые выбраны из групп наполнителя, дезинтегранта, глиданта и лубриканта. Причем из каждой группы может быть выбрано одно или несколько веществ.

Настоящее изобретение также относится к готовой лекарственной форме, определенной выше, и предназначенной для применения для лечения или предупреждения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, в частности, воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, злокачественную миастению, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, сендром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, псориаз. Предпочтительно для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение также относится к применению таблетки, определенной выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, в частности, воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, злокачественную миастению, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I или псориаз. Предпочтительно для лечения рассеянного склероза.

Способ получения готовой лекарственной формы можно условно разделить на три стадии: получение смеси для таблетирования, таблетирование и нанесение кишечно-растворимой оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ получения смеси для таблетирования включает в себя: смешивание диметилфумарата, где на диметилфумарат предварительно не нанесено кишечно-растворимое покрытие; наполнителя или смеси наполнителей, выбранных из группы, включающей в себя моносахариды, дисахариды, полисахариды, производные целлюлозы, крахмалы, производные крахмалов, неорганические соли кальция, магния, многоатомные спирты; дезинтегранта или смеси дезинтегрантов, выбранных из группы крахмалов, производные крахмала, натрия крахмал гликолят, кроскармеллоза натрия, желатин, пектин и альгинаты; глиданта или смеси глидантов, выбранных из группы фосфат кальция, силикат кальция, магния, трисиликат магния, карбонат магния, оксид магния, лаурилсульфат магния или натрия, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк; лубриканта или группы лубрикантов, выбранных из группы стеарат магния, кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, магния, бензоат натрия, калия, гидрированное касторовое масло, глицерилдибегенат, стеариновая кислота и т.д.; и получения однородной сухой смеси. Необязательно, но предпочтительно просеивание смеси для таблетирования.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ получения смеси для таблетирования включает в себя: смешивание диметилфумарата, где на диметилфумарат предварительно не нанесено кишечно-растворимое покрытйе; наполнителя или смеси наполнителей, выбранных из группы, включающей в себя моносахариды, дисахариды, полисахариды, производные целлюлозы, крахмалы, производные крахмалов, неорганические соли кальция, магния, многоатомные спирты; дезинтегранта или смеси дезинтегрантов выбранных из группы крахмалов, производные крахмала, натрия крахмал гликолят, кроскармеллоза натрия, желатин, пектин и альгинаты; необязательно, но предпочтительно глиданта или смеси глидантов, выбранных из группы фосфат кальция, силикат кальция, магния', трисиликат магния, карбонат магния, оксид магния, лаурилсульфат магния или натрия, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк; и компактирования (сухая грануляция) смеси любым известным в данной области техники способом. Необязательно, но предпочтительно финишное просеивание смеси для таблетирования.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые можно получить этим способом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ядра таблеток получают путем прямого прессования из смеси для таблетирования (фармацевтической композиции), полученной одним из указанных выше способов. В разных вариантах осуществления изобретения таблетки могут быть как однослойными, так и двуслойными, в которых один или оба слоя содержат диметилфумарат с обычным или модифицированным высвобождением. В конкретном варианте осуществления изобретения таблетирование может быть осуществлено с помощью роторного таблеточного пресса.

Форма и размер таблеток может варьироваться, форма может быть в симметричном или несимметричном исполнении. Диаметр таблетки, имеющей круглую форму, (без учета покрытия) составляет от примерно 3,5 мм до примерно 9 мм. Высота таблетки составляет от примерно 2 мм до примерно 6 мм.

В случае, если форма таблетки некруглая (овальная, облонг и т.д.), объем таблетки (без учета покрытия) составляет от примерно 30 мм до примерно 685 мм, высота таблетки составляет от примерно 2 мм до примерно 6 мм при этом все остальные линейные размеры такой лекарственной формы не ограничиваются никакими пределами. Иными словами некруглая по форме таблетка может иметь любые линейные размеры такие, которые обеспечивают ей объем и высоту в указанных пределах и позволяют поместить таблетки в твердые желатиновые капсулы.

Твердость таблетки может быть определена любым известным в данной области техники способом. Например, для определения твердости ядер таблеток, полученных способом, описанным в данном изобретении, был использован тестер Erweka ТВН 125. Твердость круглых ядер таблеток с двойным радиусом, полученных описанным выше способом, находилась в интервале от 100 Н до 140 Н.

В процессе таблетирования были определены и другие показатели качества ядер таблеток, которые в дальнейшем могут оказать влияние на качество готового продукта. К основным из них относятся истираемость и распадаемость ядер таблеток. Эти показатели также могут быть определены с помощью тестеров Erweka. В конкретном варианте осуществления данного изобретения ядра круглой формы с двойным радиусом обладали значением истираемости не более около; 0,2% и значением распадаемости не более около 5 минут.

На ядра таблеток может быть нанесено одно или несколько покрытий. В предпочтительном варианте осуществления изобретения покрытие, наносимое на таблетки, состоит из двух оболочек: изолирующая и кишечно-растворимая.

Покрытие может быть нанесено любым известным способом, например, погружением в раствор пленкообразующей суспензии, наслаиванием, покрытием во взвешенном слое, покрытие в дражировочном котле. Предпочтительным является способ покрытия в коатере с помощью форсунки, которая подает суспензию или раствор пленки на таблетки.

Настоящее изобретение относится к твердым желатиновым капсулам любого размера, известного в данной области техники, и в которые расфасованы таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, полученные способом, описанным выше.

Одним из перспективных способов применения предложенной в данном изобретении готовой лекарственной формы может оказаться дробное применение. В этом случае одна единица готовой лекарственной формы может быть поделена на равные доли, исходя из количества содержащихся в капсуле таблеток.

ПРИМЕРЫ

Пример. 1 Таблетки диметилфумарата, 120 мг

Для получения 300 таблеток дозировкой 120 мг использовались ингридиенты в количествах, указанных в таблице 1:

Диметилфумарат и целлюлозу микрокристаллическую силикатированную смешали до получения однородной смеси. Сухую смесь пропустили через сито с диаметром ячеек 0,5 мм. Отсев вручную протерли через сито 0,5 мм. Откалиброванную смесь перемешали с кроскармеллозой натрия, тальком и магния стеаратом до однородного состояния. Магния стеарат предварительно был пропущен через сито с диаметром ячеек 0,5 мм.

Технологические характеристики полученной смеси для таблетирования указаны в таблице 2:

Полученную смесь таблетируют методом прямого прессования с помощью роторного таблеточного пресса и получают 300 ядер таблеток, со средней массой 300,0 мг. Содержание диметилфумарата в таблетке составило 120 мг. Диаметр полученных таблеток 10 мм (форма круглая с двойным радиусом). Твердость полученных ядер таблеток составила в среднем 110H.

На полученные ядра таблеток также можно нанести изолирующую и кишечно-растворимую оболочку по методике, указанной выше.

Пример 2. Капсулы кишечно-растворимые, 120 мг и 240 мг

Капсулы кишечно-растворимые с содержанием диметилфумарата 120 мг или 240 мг можно получить из одной смеси для таблетирования. Для получения 750 капсул дозировкой 120 мг или 325 капсул дозировкой 240 мг использовались ингридиенты в количествах, указанных в таблице 3:

Диметилфумарат, кремния диоксид коллоидный, целлюлозу микрокристаллическую 112, целлюлозу микрокристаллическую 200 и кроскармеллозу натрия смешали до получения однородной смеси. Сухую смесь пропустили через сито с диаметром ячеек 0,5 мм. Отсев вручную протерли через сито 0,5 мм. Откалиброванную смесь снова перемешали с тальком и магния стеаратом до однородного состояния. Магния стеарат предварительно был пропущен через сито с диаметром ячеек 0,5 мм.

Технологические характеристики полученной смеси для таблетирования указаны в таблице 4:

Полученную смесь таблетируют методом прямого прессования с помощью роторного таблеточного пресса и получают 1500 ядер таблеток, со средней массой 150,0 мг. Содержание диметилфумарата в таблетке составило 60 мг. Диаметр полученных таблеток 6 мм (форма круглая с двойным радиусом). Твердость полученных ядер таблеток составила в среднем 120 Н.

На ядра таблеток затем нанесли изолирующую оболочку, в виде раствора метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимера в изопропаноле. Состав оболочки указан в таблице 5:

Далее на таблетки, покрытые изолирующей оболочкой, наносят кишечно-растворимое покрытие, в виде водной дисперсии метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера в воде. Состав оболочки указан в таблице 6:

Таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, полученные описанным выше путем, фасуют в твердые желатиновые капсулы №0е1 по 2 или 4 штуки. Две таблетки в капсуле будут соответствовать содержанию 120 мг диметилфумарата в капсуле, четыре таблетки - содержанию 240 мг диметилфумарата в капсуле. Пример фасовки таблеток в капсулу представлен на рисунке 1.

Капсулы, полученные способом, описанным выше, были заложены на стабильность в ускоренные условия хранения. Ускоренные условия предполагают хранение продукта при температуре 40°С и влажности 75% в течение 6 месяцев. В ходе проведения исследований отклонений от требований нормативной документации не выявлено.

Все образцы, хранившиеся при данных условиях были исследованы через равные промежутки времени по следующим показателя качества: описание, подлинность, растворение, родственные примеси, содержание воды, однородность дозирования и количественное определение. Полученные результаты показали, что капсулы выдержали испытание на стабильность при данных условиях, следовательно, нет необходимости снижать срок годности препарата. В перспективе срок годности может быть увеличен до 4х лет.

Пример 3. Сравнительный тест кинетики растворения готовой лекарственной формы с содержанием диметилфумарата 240 мг;

Был проведен сравнительный тест кинетики растворения (СТКР) для лекарственного препарата, полученного способом, описанным в данном изобретении, и лекарственного препарата Текфидера^®, производства Вифор СА, Швейцария. Дозировка диметилфумарата в данном исследовании для обоих препаратов составила 240 мг. Методика проведения теста основана на ОФС 1.4.2.0014.15 ГФ XIII и «Руководстве по экспертизе лекарственных средств».

Исследование проводили с помощью аппарата «Лопастная мешалка», при скорости вращения 100 об/мин и температуре 37±0,5°С. Объем среды растворения -500 мл. СТКР проводили в двух средах растворения: 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты (в течение 2 часов) и фосфатном буферном растворе рН 6,8, согласно требованиям «Руководства по экспертизе лекарственных средств» для препаратов с отсроченным высвобождением. Используемые среды растворения готовили согласно требованиям ГФ XIII и ЕР. Среды контроля качества согласно НД совпадают с исследуемыми средами. Количественное определение высвободившегося диметилфумарата проводили методом ВЭЖХ.

Временные точки отбора проб подбирали таким образом, чтобы обеспечить достоверное описание профиля растворения с постепенным нарастанием и последующим выходом на уровень полного высвобождения или плато. При проведении СТКР были выбраны временные точки отбора проб - 5 мин, 10 мин, 15 мин и 30 мин в буферном растворе рН 6,8.;

Для получения статистически достоверных результатов для каждого препарата проводили 12 параллельных испытаний.

Процент высвобождения диметилфумарата из капсулы через указанные промежутки времени для исследуемого препарата указан в таблице 7.

Результаты теста, полученные в фосфатном буферном растворе, представлены на рисунке 2.

Профиль растворения капсул диметилфумарат, полученных способом, описанным в данном изобретении, эквивалентен профилю растворения капсул Текфидера^® без статистической обработки (за 15 мин высвобождается более 85% действующего вещества).

Таким образом, данное исследование показало, что профили растворения фармацевтической композиции, полученной способом, описанным в данном изобретении, и лекарственного препарата Текфидера^®, в среде растворения рН 6,8 эквивалентны, несмотря на различие в качественном и количественном составе, а также морфологии готовых лекарственных форм.

Все изменения, предлагаемые настоящим изобретением, которые не влияют на качественные и количественные признаки и требования, предъявляемые к готовой лекарственной форме, входят в объем данного изобретения.

Представленные ниже примеры приведены для более ясного и полного понимания настоящего изобретения, его прикладного значения, но их не следует рассматривать как ограничивающее данное изобретение единственно возможное применение.

Пример. 4. Оценка биоэквивалентности капсул, содержащих 4 таблетки с диметилфумаратом 240 мг (состав по примеру 1) и препарата Текфидера^® 240 мг.

В целях доказательства биоэквивалентности препарата, произведенного по технологии, соответствующей данному изобретению в дозировке 240 мг, по сравнению с препаратом Текфидера^® (производитель Biogen) было проведено открытое рандомизированное сравнительное перекрестное клиническое исследование с участием 38 здоровых добровольцев.

В ходе исследования определялись концентрации монометилфумарата в плазме крови здоровых пациентов после однократного перорального приема натощак испытуемого препарата, произведенного в соответствии с данным изобретением и препаратом сравнения Текфидера^® с двойным перекрестом. На основании определенных концентраций были рассчитаны фармакокинетические параметры монометилфумарата, представляющего собой активный метаболит диметилфумарата -действующего вещества изучаемых препаратов, после чего была проведена оценка из биоэквивалентности.

Определение биоэквивалентности проводилось в соответствии с Методическими указаниями Минздрава России (2008 г.) Подтверждение гипотезы о биоэквивалентности исследуемых препаратов было основано на вычислении 90%-ых доверительных интервалов для отношений средних геометрических показателей AUC_0-t (Площадь под кривой «концентрация действующего вещества - время»), C_max (Максимальная концентрация лекарственного вещества) и C_max/AUC_0-t монометилфумарата и сравнении их расчетных показателей с установленными границами. Рассчитанные 90%-ые доверительные интервалы фармакокинетических показателей сравнительной биоэквивалентности изученных препаратов не выходят за установленные границы (см. Таблица 8), на основании чего можно заключить, что исследуемые препараты являются биоэквивалентными.

В ходе исследования было доказано, что препарат, полученный в результате применения технологии по данному изобретению, и препарат Текфидера^® обладают одинаковым уровнем безопасности и переносимости при однократном применении. Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зарегистрировано не было. Зарегистрированы ожидаемые нежелательные явления легкой степени тяжести - «приливы», характеризуемые ощущением жара, гиперемией кожи у всех добровольцев.

Отличий по частоте и степени проявления нежелательных явлений между добровольцами, получающими исследуемый препарат и препарат сравнения, в каждом из четырех периодов исследования не зарегистрировано. Зарегистрированные ожидаемые нежелательные явления легкой степени тяжести соответствуют литературным данным по результатам проведенных клинических исследований референтного препарата Текфидера^® и были ожидаемы.

Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препарата, произведенного по технологии по данному изобретению, и препарата Текфидера^® рандомизированным открытым с двойным перекрестом методом у здоровых добровольцев после однократного перорального приема позволяет сделать вывод о биоэквивалентности указанных препаратов.

Проведенные исследования позволили доказать, что увеличение дозировки в таблетке до 60 мг не приводит к увеличению количества нежелательных явлений, а также степени их выраженности. Ожидаемые желудочно-кишечные побочные явления, зафиксированы не были.

Таким образом, данное изобретение позволяет значительно упростить технологию получения готовой лекарственной формы с дозировками 120 мг и 240 мг, расширить возможности подбора дозирования в процессе лечения.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Tullman М.J. Overview of the epidemiology, diagnosis, and disease progression associated with multiple sclerosis //Am J Manag Care. - 2013. - T. 19. - №. 2 Suppl. - C. S15-20.

2. Пажигова З.Б. и др. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья) //Международный журнал экспериментального образования. - 2014. -№. 1-2. -С. 78-82.

3. Dendrou С.A., Fugger L., Friese М.A. Immunopathology of multiple sclerosis //Nature Reviews Immunology. - 2015.

4. Cohen B.A. et al. Therapy Optimization in Multiple Sclerosis: A cohort study of therapy adherence and risk of relapse //Multiple sclerosis and related disorders-. - 2015. - T. 4. - №. 1. - C. 75-82.

5. Cohen J., Barkof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-415.

6. Devonshire V., Havrdova E., Radue Е.W. et al. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the doubleblind, randomised, placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol 2012;11:420-428.;

7. Kappos L., Radue O.W., O'Connor P. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387- 401.

8. Khatri В., Barkhof F., Comi G. et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10: 520-529.

9. European Medicines Agency. EPAR summary.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Summary_for_the_public/human/002202/WC500104530.pdf.

10. European Medicines Agency. Questions and answers on the ongoing review of Gilenya (fingolimod) Jan 19, 2012.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/human/002202/WC500120704.pdf

11. Meissner M., Valesky E.M., Kippenberger S., Kaufmann R;. Dimethyl fumarate - only an anti-psoriatic medication? (англ.) // JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. - 2012. - Vol. 10, no. 11. - P. 793-801.

12. Государственный реестр лекарственных средств (РФ).

https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&1f=&TradeNmR=%d0%a2%d0%b5%d0%ba%d1%84%d0%b8%d0%b4%d0%b5%d1%80%d0%b0&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-

1&regtype=&pageSize=10&order=RegDate&brderType=desc&pageNum=1

13. Инструкция по медицинскому применению Текфидера ЛП-003258, 19.10.2015.

14. Государственная Фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. - М.: Том 2, 2018. С. 1862

15. Промышленная технология лекарств: учебник для студентов высших учебных заведений в 2-х томах/под ред. проф. Чуешова В.И. - Харьков: издательство НФАУ, 2002, - Том 2. - С. 310, 393, 359.

16. Food and Drug Administration. Center for drug evaluation and research, application number: 204063Orig1s000.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204063Orig1s000ClinPharmR.pdf

17. Учебные материалы онлайн [Электронный ресурс] - режим доступа к ресурсу:

https://studwood.ru/1574920/matematika_himiya_fizika/literaturnyy_obzor

18. Государственная Фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. - М.: Том 2, 2018. С. 1945.

Claims (24)

1. Таблетка для получения лекарственной формы в виде капсулы для лечения рассеянного

склероза, покрытая кишечно-растворимой оболочкой и содержащая 6 - 120 мг диметилфумарата при следующем содержании компонентов на массу ядра таблетки: диметилфумарат 20-42%

фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества остальное.

2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что имеет объем 30-685 мм³.

3. Таблетка по п.2, отличающаяся тем, что имеет круглую или некруглую форму.

4. Таблетка по п. 3, отличающаяся тем, что имеет круглую форму с диаметром 3,5–9 мм.

5. Таблетка по п. 4, отличающаяся тем, что имеет круглую форму с диаметром 6 мм.

6. Таблетка по п. 2, отличающаяся тем, что имеет линейные размеры, которые позволяют получить капсулу с дозировкой 240 мг.

7. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит наполнитель, дезинтегрант, глидант, лубрикант.

8. Таблетка по п. 7, отличающаяся тем, что имеет следующий состав в % на массу ядра:

диметилфумарат 20-42 наполнитель 20-57,9 дезинтегрант 1-10 глидант 1-20 лубрикант 0,1-1

9. Таблетка по п. 8, отличающаяся тем, что наполнитель выбирают из моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов, производных крахмала, микрокристаллической целлюлозы и ее производных.

10. Таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит микрокристаллическую целлюлозу.

11. Таблетка по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве дизентегранта содержит кроскармеллозу натрия.

12. Таблетка по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве глиданта содержит коллоидный диоксид кремния и/ или тальк.

13. Таблетка по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве лубриканта содержит стеарат магния или кальция.

14. Лекарственная форма в виде капсулы для лечения рассеянного склероза, содержащая 1-40 таблеток по любому из пп. 1-13 и имеющая дозировку диметилфумарата 120 или 240 мг, который равномерно распределен между таблетками.

15. Лекарственная форма по п. 14, отличающаяся тем, что капсула имеет внутренний объем 0,3-1,37 мл.

16. Лекарственная форма по п. 14, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 120 или 240 мг, при этом количество таблеток увеличивается пропорционально дозировке.

17. Лекарственная форма по п. 16, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 120 мг, включенный в 1 таблетку.

18. Лекарственная форма по п. 16, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 120 мг, при этом диметилфумарат равномерно распределен между 2-20 таблетками.

19. Лекарственная форма по п. 18, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 120 мг, при этом диметилфумарат равномерно распределен между 2 или 3 таблетками.

20. Лекарственная форма по п. 16, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 240 мг, при этом диметилфумарат равномерно распределен между 2-40 таблетками.

21. Лекарственная форма по п. 20, отличающаяся тем, что содержит диметилфумарат в дозировке 240 мг, при этом диметилфумарат равномерно распределен между 4 или 6 таблетками.

Images