ES2262888T3 - Pirrolopirimidinas como agentes para la inhibicion de proteasas de cisteina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula 1, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable donde R es H, -R2, -OR2 o NR1R2, donde R1 es H, alquilo inferior o C3 to C10 cicloaqluil, y R2 es alquilo inferior o C3 to C10 cicloaqluil, y donde R1 y R2 son independientemente, opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO2, u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino;- X es = N- o = C-(Z)-, - donde Z es H, -C-(O)-NR3R4, -NH-C-(O)-R3, -CH2-NH-C- (O)-R3, -C-(O)-R3, -S-(O)-R3, - S-(O)2-R3, -CH2-C-(O)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -CºC-CH2-R5, N-heterociclil, N- heterociclil-carbonil, o -C-(P)-ºC-(Q)-R4 donde P y Q son independientemente H, alquilo inferior o aril, - R3 es aril, aril-alquilo inferior, C3-C10 cicloaqluil, C3-C10 cicloaqluil-alquilo inferior, heterociclil o heterociclil-alquilo inferior, - R4 es H, aril, aril-alquilo inferior, aril-alquenil inferior, C3-C10 cicloaqluil, C3-C10 cicloaqluil-alquilo inferior, heterociclil o heterociclil-alquilo inferior, o - donde R3 y R4 togéter con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo N-heterociclilo, - donde N-heterociclil denota una unidad estructural heterocíclica que contiene nitrógeno, saturada, parcialmente insaturada o aromática unida a través de un átomo de nitrógeno del mismo que tiene(n) un anillo de 3 a 8 átomos opcionalmente que contiene a además 1, 2 o 3 heteroátomos habiéndose seleccionado de entre N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)2 donde R6 es H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior, carboxi, acil (including both alquilo inferior acil, por ejemplo, formil, acetil o propionil, o aril acil, por ejemplo, benzoil), amido, aril, S-(O) o S (O)2), y donde el N-heterociclil es opcionalmente fusionado en una estructura bicíclica, por ejemplo, con un(a) anillo de benceno o piridina.

Description

Pirrolopirimidinas como agentes para la inhibición de proteasas de cisteína.

Esta invención se relaciona con inhibidores de proteasas de cisteína, en particularmente con inhibidores pirrolo pirimidina nitrila catepsina K y con su uso farmacéutico para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones médicas en las cuales se implica la catepsina K. La US-A-5,683,999 revela el uso cíclico de uno o más derivados útiles como inhibidores de proteasa de VIH.

La catepsina K es un miembro de la familia de las catepsinas de cisteína lisosomales, por ejemplo, catepsinas B, K, L y S, que están implicadas en diversos desórdenes que incluyen inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), enfermedad coronaria, arterosclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de placa arterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo a transplan-
tes).

De acuerdo con ello la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo donde

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R es H, -R2, -OR2 o NR1R2,

donde R1 es H, alquilo inferior o C3 a C10 cicloalquil, y

R2 es alquilo inferior o C_{3} a C_{10} cicloalquil, y

donde R1 y R2 son independientemente, opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO_{2}, u opcionalmente

mono- o di-alquilo inferior sustituido amino;

X es = N- o = C-(Z)-,

donde Z es H, -C-(O)-NR3R4, -NH-C-(O)-R3, -CH_{2}-NH-C-(O)-R3, -C-(O)-R3, -S-(O)-R3, -S-(O)2-R3,-CH2-C-(O)-R3,

-CH_{2}-NR3R4, -R4, -C = C-CH_{2}-R5, N-heterociclil, N-heterociclil-carbonil, o -C-(P)- = C-(Q)-R4

donde

P y Q son independientemente H, alquilo inferior o aril,

R3 es aril, aril-alquilo inferior, C_{3}-C_{10} cicloalquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil-alquilo inferior, heterociclil o heterociclil-alquilo inferior,

R4 es H, aril, aril-alquilo inferior, aril-alquenil inferior, C_{3}-C_{10} cicloalquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil-alquilo inferior, heterociclil o heterociclil-alquilo inferior, o

donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo N-heterociclilo, donde N-heterociclil denota una unidad estructural heterocíclica que contiene nitrógeno, saturada, parcialmente insaturada o aromática

unida a través de un átomo de nitrógeno de la misma que tiene(n) opcionalmente un anillo de 3 a 8 átomos que contiene a además 1, 2 o 3 heteroátomos habiéndose seleccionado de entre N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)_{2} donde R6 es H o (alquilo inferior, carboxi, acil (incluyendo tanto alquilo inferior acil, por ejemplo, formil, acetil o propionil, o aril acil, por ejemplo, benzoil), amido, aril, S-(O) o S-(O)_{2}), y opcionalmente sustituido donde

el N-heterociclil es opcionalmente fusionado en una estructura bicíclica, por ejemplo, con un(a) anillo de benceno o piridina, y

donde el N-heterociclil está enlazado opcionalmente en una estructura espiro con un anillo de 3 a 8 miembros cicloalquil o heterocíclico

donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos habiéndose seleccionado de entre N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)2 donde R6 es como se definió más arriba, y

donde heterociclil denota un anillo que tiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de alquil N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)_{2} donde R6 es como se definió más arriba, y

donde R3 y R4 son independientemente, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos, por ejemplo, grupos 1-3, habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o NO2, o (opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido) amino, aril, aril-alquilo inferior, N-heterociclil o N-heterociclil-alquilo inferior opcionalmente sustituido (donde la sustitución opcional comprende de 1 a 3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO2, u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino), y

donde

R5 es aril, aril-alquilo inferior, ariloxi, aroil o N-heterociclil como se definió más arriba, y

donde R5 es opcionalmente sustituido por R7 que representa de 1 a 5 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO_{2} o oxo, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, aril, ariloxi, aroil, alquilo inferior-sulfonil, arilsulfonil,

opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, o N-heterociclil, o N-heterociclil-alquilo inferior (donde N-ciclil es como se definió más arriba), y

donde R7 es opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, opcionalmente mono- o diinferior-alquil sustituido amino, alquilo inferior carbonil, alcoxi inferior o alquilo inferior amido;

R13 es alquilo inferior, C_{3}-C_{10} cicloalquil o C_{3}-C_{10} cicloalquil-alquilo inferior, todos los cuales son independientemente opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, CN, NO_{2} u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior-sustituido amino; y

R14 es H o (aril, aril-W-, aril-alquilo inferior-W-, C3 a C10 cicloalquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil-W-, N-heterociclil o N-heterociclil-W- (donde N-heterociclil es como se definió más arriba), ftalimida, hidantoin, oxazolidinona, o 2,6-dioxo-piperazina), opcionalmente sustituidos,

donde -W- es -O-, -C-(O)-, -NH-(R6)-, -NH-(R6)-C-(O)-, -NH-(R6)-C-(O)-O-, (donde R6 es como se definió más arriba), -S-(O)-, -S-(O)_{2}- o -S-,

donde R14 es opcionalmente sustituido por R18 que representa de 1 a 10 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi,

CN, NO_{2}, oxo, amido, carbonil, sulfonamido, alquilo inferiordioximetileno, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, alquenil inferior, alquinil inferior, alcoxi inferior carbonil, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, aril, aril inferior alquil, aril-inferior alquenil, ariloxi, aroil, alquilo inferior sulfonil, arilsulfonil, N-heterociclil, N-heterociclil-inferior alquil (donde N-heterociclil es como se definió más arriba), heterociclil o R14 que comprende aril con aril fusionado con un hetero-átomo que contiene anillo, y

donde R18 es opcionalmente sustituido por R19 que representa de 1 a 4 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO_{2} o oxo, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, C_{3}-C_{10} cicloalquil, alcoxi inferior carbonil, halo-alquilo inferior, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, aril, ariloxi, aroil (por ejemplo, benzoil), acil (por ejemplo, alquilo inferior carbonil), alquilo inferior sulfonil, arilsulfonil o N-heterociclil, o N-heterociclil-alquilo inferior (donde N-heterociclil es como se definió más arriba),

donde R19 es opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, alquilo inferior, o alcoxi inferior.

Más arriba y en cualquier lugar de la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

Halo o halógeno denotan I, Br, Cl o F.

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El término "inferior" mencionado antes y de aquí en adelante en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define tales como aquéllos con ramificaciones o sin ramificaciones con hasta y que incluye 7, preferiblemente hasta y que incluye 5 y ventajosamente uno, dos o tres átomos de carbono.

Un grupo alquilo inferior es con ramificaciones o sin ramificaciones y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-5 átomos de carbono. Alquil inferior representa; por ejemplo, metil, etil, propil, butil, isopropil isobutil, tert-butil o neopentil (2,2-dimetilpropil).

Halo-sustituido alquilo inferior es C_{1}-C_{7} alquilo inferior sustituido por hasta 6 halo átomos.

Un grupo alcoxi inferior es con ramificaciones o sin ramificaciones y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o Pert-butoxi.

Un grupo alqueno, alquenil o alqueniloxi inferior es con ramificaciones o sin ramificaciones y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior alquenil o alqueniloxi inferior representan por ejemplo vinil, prop-1-enil, alil, butenil, isopropenil o isobutenil y los equivalentes oxi de los mismos.

Un grupo alquino, alquinil o alquiniloxi inferior es con ramificaciones o sin ramificaciones y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquino o alquinil inferior representa por ejemplo etinil, prop-1-inil, propargil, butinil, isopropinil o isobutinil y los equivalentes oxi de los mismos.

En la presente descripción, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonil, etc. abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo, tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonil, sulfona, sulfóxido, etc.

Aril representa carbocíclico o arilo heterocíclico.

Carbocíclico aril representa aril monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo fenil o fenil mono-, di- o trisustituido por uno, dos o tres radicales habiéndose seleccionado de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, aril, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometil, alquilo inferior enodioxi y oxi-C_{2}-C_{3}-alquileno y otros sustituyentes, por ejemplo como se describe en los ejemplos;

o 1- o 2-naftil; o 1- o 2-fenantrenil. Alquilo inferior enodioxi es un sustituyente divalente enlazado a dos átomos adyacentes de carbono de fenil, por ejemplo, oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para oxi-C_{2}-C_{3}-alquileno-fenil es 2,3-dihidrobenzofuran-5-il.

Se prefiere como aril carbocíclico naftil, fenil o fenil opcionalmente sustituido, por ejemplo, como se describe en los ejemplos, por ejemplo, con mono o disustitución por alcoxi inferior, fenil, halógeno, alquilo inferior o trifluorometil.

Arilo heterocíclico representa monocíclico o bicíclico heteroaril, por ejemplo piridil, indolil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, benzotienil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, furanil, pirrolil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil, o cualquier dicho radical sustituido, especialmente con mono o disustitución como se definió más arriba.

Preferiblemente, arilo heterocíclico es piridil, indolil, quinolinil, pirrolil, tiazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil, o cualquier dicho radical sustituido, especialmente con mono- o disustitución como se definió más arriba.

Cicloalquil representa un hidrocarburo saturado cíclico opcionalmente sustituido por alquilo inferior que contiene 3 a 10 carbonos de anillo y es ventajosamente ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil opcionalmente sustituido por alquilo inferior.

N-heterociclil es como se definió más arriba. Sustituyentes N-heterocíclicos preferidos son opcionalmente pirrolidina, pirrol, diazol, triazol, tetrazol, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoin, oxazolidinona o 2,6-dioxo-piperazina sustituidos y, por ejemplo, como de aquí en adelante se describe.

Preferiblemente R es H

Así en una modalidad preferida la invención provee un compuesto de la fórmula II o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable

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donde R13 y R14 son como se definió más arriba.

Preferiblemente R13 es alquilo inferior, por ejemplo, cadena recta o más a preferiblemente de cadena ramificada C_{1}-C_{6} alquil, por ejemplo, especialmente 2-etilbutil, isobutil, o 2,2-dimetilpropil; o C_{3}-C_{6} cicloalquil, especialmente ciclopropil, ciclopentil o ciclohexil; o

C3-C6 cicloalquil-alquilo inferior, por ejemplo, C3-C6 cicloalquilmetil.

Preferiblemente R14 es (aril, aril-W-, aril-alquilo inferior-W-, C_{3}-C_{6} cicloalquil, C_{3}-C_{6} cicloalquil-W- o N-heterociclil o N-heterociclil-W- (donde N-heterociclil es como se definió más arriba), ftalimida, hidantoina, oxazolidinona, o 2,6-dioxo-piperazina opcionalmente sustituidos.

-W- es preferiblemente -O-, -NH-(R27)-, (donde R27 es H o alquilo inferior), -S- o -S-(O)_{2}-.

R14 como ariloxi es preferiblemente (fenoxi, metilenodioxifenoxi, 3,4-(2-oxa-1,3-imidazol) fenoxi, 3,4-(2-oxo-1-tio-3-dihidrofuran)-fenoxi, piridiloxi, piraziniloxi, benzopiraziniloxi, quinazoliniloxi o pirimidiniloxi) opcionalmente sustituido.

R14 como ariloxi es preferiblemente opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo inferior, N-heterociclil-alquilo inferior, y trifluorometil.

Ejemplos de R14 como ariloxi son piridin-4-iloxi, 6-cloropiridin-3-iloxi, 6-metilpiridin-3-iloxi, 3-cloropiridin-4-iloxi, 2-cloropiridin-4-iloxi, piridin-3-iloxi, 3-metilpiridin-4-iloxi, 2-hidroxipiridin-4-iloxi, 5-cloropiridin-3-iloxi, 4-imidazolmetil-piridn-3-iloxi, 6-hidroxipiridazin-3-iloxi, 6-metoxipiridazin-3-iloxi, 2-difluorometilpiridin-4-iloxi, 2-trifluorometilpiridin-4-iloxi, 3,4-(2-oxa-1,3-imidazo)-fenoxi, 3,4-metilenodioxi-fenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3,4-(2-oxo-1-tio-3-dihidrofuran)-fenoxi, 3-cloro-quinolin-6-iloxi, 4-(4-acetil-piperazin-1-ifenoxi, 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenoxi, 4,5-benzo-2-metil-pirimidin-4-iloxi, 6-cloro-pirimidin-4-iloxi, 6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-iloxi y 6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi.

R14 como aril-alcoxi inferior es, por ejemplo, piridinil-alquilo inferior, por ejemplo, piridin-4-ilmetoxi.

R14 como arilamina es preferiblemente opcionalmente sustituido (fenilamino, piridilamino o pirimidinilamino).

R14 como arilamina es preferiblemente opcionalmente sustituido por halo, alquilo inferior o alcoxi inferior.

R14 como N-hetrociclil-alquilo inferior amina es por ejemplo, piperidil-inferior alquil, por ejemplo, piperidiletilamino.

R14 como arilcarbonilamino es por ejemplo, benzamida, por ejemplo, 4-fluorobenzamida.

Ejemplos de R14 como arilamina, N-heterociclil-alquilo inferior amina y arilcarbonil amino son: (4-clorofenil)-metil-amino, 6-cloropiridin-3-ilamino, 6-metoxipiridin-3-ilamino, 5-metilpiridin-4-ilamino, piperidin-1-ilamino, 4-cloropirimidin-2-ilamino o 4-fluorobenzamido.

R14 como arilsulfanil es preferiblemente (fenil, piridinil, triazolil o tioimidazolil), por ejemplo, piridin-2-il, piridin-4-il, triazol-3-il o tioimidazol-2-il opcionalmente sustituido.

R14 como cicloalquilsulfanil es preferiblemente C_{3}-C_{6} cicloalquil, por ejemplo, ciclopentilsulfanil o ciclohexilsulfanil opcionalmente sustituido.

R14 como cicloalquilsulfonil es preferiblemente C_{3}-C_{6} cicloalquil, por ejemplo, ciclopentilsulfonil o ciclohexilsulfonil opcionalmente sustituido.

R14 como N-heterociclil es preferiblemente (N-heterociclilo aromático o N-heterociclilo alifático) (donde N-heterociclil es como se definió más arriba) opcionalmente sustituido.

R14 como N-heterociclilo aromático es preferiblemente (imidazolil, benzimidazolil, triazolil, benztriazolil, dihirosulfonazolil, benz-dihidrosulfonazolil o tetrazolil) opcionalmente sustituido.

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R14 como N-heterociclilo aromático es preferiblemente opcionalmente sustituido por de 1-3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, alquilo inferior, ciano, nitro, aril (por ejemplo, fenil, piridinil o pirimidinil), amino aril (por ejemplo, fenil, piridinil o pirimidinil), aril inferior alquil (por ejemplo, fenil, piridinil o pirimidinil), carbonilamino, N-heterociclil-alquilo inferior-carbonilamino, hidroxi inferior alquil-aril, haloaril o N-heterociclil-alquilo inferior-aril.

Ejemplos de R14 como N-heterociclilo aromático son: imidazol-1-il, 4,5-dicloroimidazol-1-il, 2-metilimidazol-1-il, 4,5-dicianoimidazol-1-il, 2-etilimidazol-1-il, 2-fenilimidazol-1-il, 2,4,5-tricloroimidazol-1-il, 4,5-di-(carbonilamino)-imidazol-1-il, 2-propilimidazol-1-il, 4,5-dimetilimidazol-1-il, 4,5-benzotriazol-1-il, 3,4-benzo-2-dioxo-2S,-1N-dihidrotiazolil, 3-nitro-[1,2,4]-triazol-1-il, 3,5-dibromo-[1,2,4]-triazol-1-il, 3-nitro-5-bromo-[1,2,4]-triazol-1-il, 4-nitroimidazol-1-il, [1,2,3]-triazol-2-il, [1,2,3]-triazol-1-il, 4-metil-[1,2]-imidazol-1-il, 3-amino-[1,2,4]-triazol-1il, 3-(2-piperidin-1-ilamido)-[1,2,4]-triazol-1il, tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, 5-pirimidiniltetrazol-2-il, 5-pirimidiniltetrazol-1-il, 5-(4-hidroximetilfenil)-tetrazol-2-il, 5-(3-fluorofenil)-tetrazol-2-il, 5-piridin-4-il-tetrazol-2-il, 5-piridin-3-il-tetrazol-2-il, 5-(piridin-4-ilmetil)-tetrazol-2-il, 5-(piperidin-1-ilmetil)-tetrazol-2-il, 5-piperidin-1-il-tetrazol-2-il, 5-pirrolidin-1-il-tetrazol-2-il, 5-(4-piperidin-1-ilfenil)-tetrazol-2-il, 5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-tetrazol-2-il y 5-(4-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil-fenil)-tetrazol-2-il.

R14 como N-heterociclilo alifático es preferiblemente (piperidinil [preferiblemente piperidin-1-il], opcionalmente sustituido, piperidinil parcialmente insaturado, e,-g. piperid-3,4-en-1-il, piperazinil [preferiblemente piperazin-1-il] o morfolinil, por ejemplo, 1,1-dioxo-1,6-tiomorfolinil).

R14 como N-heterociclilo alifático es preferiblemente opcionalmente sustituido por de 1-3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo C_{3}-C_{10} cicloalquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil-amino, halo-alquilo inferior, aril, halo-aril, nitro-aril, alquilo inferior aril, alcoxi inferior aril, di-alcoxi inferior-aril, alcoxi inferior, Halo-aril, hidroxi-alcoxi inferior, -Halo-aril, halo, -nitroaril, alquilo inferior, -nitro-aril, halo-alquilo inferior, -nitro-aril, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, -nitro-aril, alquilo inferior, -Halo-aril, aril-inferior alquenil, -alquilo inferiorcarbonil aril, alquilo inferiorcarbonil, arilcarbonil, alcoxi inferiorcarbonil, (aril-alcoxi inferiorcarbamoil)-alquilo inferior, (alcoxi inferiorcarbamoil)-alquilo inferior, carboxamidinil, halo-aril-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonamido-aril, halo-alquilo inferior-sulfonamido-aril, halo-alcoxi inferior-aril, halo-alquilo inferior-aril, arilaminocarbonil, amino-arilcarbonil-N-heterociclil, N-heterociclil, alquilo inferior-N-heterociclil, N-heterociclil-alquilo inferior-amino, (donde N-heterociclil es como se definió más arriba).

Ejemplos de R14 como N-heterociclilo alifático son: 4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il, 4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il, 4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il, 4-(pirimidin-2-il)-piperazin-1-il, 4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il, 4-(3-prop-2,3-en-1-il)-piperazin-1-il, 4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il, 4-(2-metilfenil)-piperazin-1-il, 4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il, 4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il, 4-(2,3-dimetilfenil)-piperazin-1-il, 4-(2,4-difluorofenil)-piperazin-1-il, 4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metilfenil)-piperazin-1-il, 4-(2-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il, 4-(4-metilcarbonilfenil)-piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-metilcarbonil-piperazin-1-il, 4-piridin-4-il-piperazin-1-il, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il, 4-benzoxicarbamoilmetil-piperazin-1-il, 4-tiazol-1-il-piperazin-1-il, 4-pirazin-2-il-piperazin-1-il, 4-(3-cloropirazin-2-il)-piperazin-1-il, 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il, 4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(2-trifluorometil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-piperazin-1-il, piperazin-1-il, 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piperazin-1-il, 4-(2-metil-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il, 4-carboxamidino-piperazin-1-il, 4-(4-fluorobencil)-piperazin-1-il, 4-(2,4-difluorobencil)-piperazin-1-il, 4-(2,4,5-trifluorobencil)-piperazin-1-il, 4-butiril-piperazin-1-il, 4-propiril-piperazin-1-il, 4-imidazol-4-il-piperazin-1-il, 4-(4-metilsulfoamidofenil)-piperazin-1-il, 4-(4-etilsulfoamidofenil)-piperazin-1-il, 4-(4-2,2,2-trifluoroetilsulfoamidofenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metilsulfoamido-2-metil-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metilsulfoamido-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metilsulfoamido-2-cloro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metilsulfoamido-2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-etiIsulfoamido-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-trifluorometoxifenil)-piperazin-1-il, 4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il, 4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il, 4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il, 4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-1-il, 4-(2,6-dimetilfenil)-piperazin-1-il, 4-(4-etoxifenil)-piperazin-1-il, 4-(4-etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il, 4-(4-[2-hidroxi-etoxi]-2-fluorofenil)-piperazin-1-il, 4-ciclopentil-piperazin-1-il, 4-etoxietil-piperazin-1-il, 4-metoxietil-piperazin-1-il, 4-fenilpiperidin-1-il, 4-oxo-piperidin-1-il, 4-1,2-9,10 tetrahidro-isoquinolin-1-il, 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il, 4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il, 4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-1-il, 4-hidroximinopiperidin-1-il, 4-amino-piperidin-1-il, 4-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piperidin-1-il, 4-ciclopropilamino-piperidin-1-il, 4-fenilamido-piperidin-1-il, triazol-2-il amido-piperidin-1-il, 4-(4-(3-amino)-imidazol-1-ilcarbonilpiperazidin-1-il-piperidin-1-il, 4-(4-metilpiperazidin-1-il)-piperidin-1-il, 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il.

R14 puede ser opcionalmente sustituido tiofenil, por ejemplo, tiofen-2-il o tiofen-3-il.

R14 como carbocíclico aril es preferiblemente opcionalmente sustituido (fenil o naftilenil, preferiblemente fenil),

R14 como carbocíclico aril es preferiblemente opcionalmente sustituido por de 1-4 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, sulfonamido, alquilo inferior sulfonamido, inferior-alquenilsulfonamido, alcoxi inferior-alquilo inferior-sulfonamido, halo-alquilo inferior-sulfonamido, arilsulfonamido, halo-arilsufonamido, di-alquilo inferior arilsulfonamido, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferiorcarbonilamino, carboxialquilo inferiorcarbonilamino, aril-alquilo inferiorsuccinimido, alcoxi inferior-carbonilamino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior aminocarbonil, di-alquilo inferior amino-alquilo inferior, di-alquilo inferior amino-alquilo inferior amino-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior amino-inferior alquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil, metileno-1,2-dioxietileno, N-heterociclil, N-heterociclil-carbonil, N-heterociclil-inferior alquil, N-heterociclil-amino, hidroxi-alquilo inferior-N-heterociclil-alquilo inferior, N-heterociclil-alquilo inferior amino-alquilo inferior, alquilo inferior-N-hetrociclil, alquilo inferior-N-hetrociclil-alquilo inferior, alcoxi inferior-N-hetrociclil, (donde N-heterociclil es como se definió más arriba).

Ejemplos de R14 como carbocíclico aril son: fenil, naftaleno-2-il, 4-(1,2-dioxietilmetileno)-fen-1-il, 3,4-dioxietilfen-1-il, 4-clorofenil, 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil, 4-morfolin-1-il-fenil, 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil, 4-(4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-metilcarbonil-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-t-butoxicarbonilil-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-etilsulfonil-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-metil-1-il)-fenil, 4-hidroximetilfenil, 4-bromometilfenil, 4-(dietilaminometil)-fenil, 4-(2,2-dimetoxi)-etilaminofenil, 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil, 4-(morfolin-1-il-metil)-fenil, 4-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-metilfenil, 4-(4-(2,2-dietilaminoetilamino)-piperazin-1-ilmetil)-fenil, 4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil, 4-(4-(1,1-etil-(2,2-dietilaminoetil)-amino)-piperazin-1-il)-metilfenil, 4-metoxi-fenil, 4-n-propiloxi-fenil, 4-fluorofenil, 4-trifluorometilfenil, 4-metilfenil, 4-etilfenil, 4-n-butilfenil, 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil, 4-(4-morfolin-1-ilmetil)-fenil, 4-(4-metilcarbonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil, 4-(imidazol-1-ilmetil)-fenil, 4-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil-fenil, 4-(morfolina-4-carbonil)-fenil, 4-dimetilaminocarbonilfenil, 4-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-fenil, 4-(morfolina-4-aminocarbonil)-fenil, 4-metilsulfonamido-fenil, 4-t-butoxi-carbonilamino-fenil, 4-dimetilaminofenil, 4-aminofenil, 4-pirrol-1-ilfenil, 4-n-butilsulfonamidofenil, 4-isopropilsulfonamidofenil, 4-(4-clorofenilsulfonamido)-fenil, 4-(1,2-dimetilimidazol-4-ilsulfonamido)-fenil, 4-(dimetilaminosulfonamido)-fenil, 4-etilsulfonarnidofenil, 4-n-propilsulfonamidofenil, 4-(prop-2-en-1-ilsulfonamido)-fenil, 4-(2-metoxietilsulfonamido)-fenil, 4-(3-cloro-n-prop-1-ilsulfonamido)-fenil, 4-(1-metliimidazol-4-ilsulfonamido)-fenil, 4-(aminosulfonamido)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoroet-1-ilsulfonamido)-fenil, 4-(N-metil-metanosulfonamido)-fenil, 4-(metilcarbonilamino)-fenil, 4-(n-butilcarbonilamino)-fenil, 4-(2-carboxiet-1-ilcarbonilamino)-fenil, 4-(4-bencil-succinamo-1-il)-fenil,

R14 como ftalimida, hidantoin, oxazolidinona o 2,6-dioxo-piperazina es preferiblemente opcionalmente sustituido (isoindolil, por ejemplo, isoindol-2-il, 2,6-dioxo-piperidin-1-il, 3,4-benzo-2,6-dioxo-isopiperazin-1-il, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 2,5-dioxo-oxazolidin-1-il, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]-piridin-5-il, 2,5-dioxo-tiazolidin-1-il, 2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 2-oxo-morfolino-[5,6-]-piridin-il, 1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazinil, 2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8,6-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il o 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dec-3-il.

R14 como ftalimida, hidantoin, oxazolidinona o 2,6-dioxo-piperazina es preferiblemente opcionalmente sustituido por de 1-8 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, inferior-alquenil, inferior-alquinil, C_{3}-C_{10} cicloalquil, C_{3}-C_{10} cicloalquil-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-inferior-alquil, halo-alquilo inferior, aril, aril-alquilo inferior, halo-aril-alquilo inferior, halo-ariloxi-alquilo inferior-carbonil, alquilo inferior-sulfonil, alquilo inferior-carbonil, alcoxi inferior-carbonil, sulfonamido, alquilo inferior-sulfonamido, inferior-alquenilsulfonamido, alcoxi inferior-alquilo inferior-sulfonamido, halo-alquilo inferior-sulfonamido, arilsulfonamido, N-heterociclil-aril-alquilo inferior o N-heterociclil-alquilo inferior (donde N-heterociclil es como se definió más arriba).

Ejemplos de R14 como ftalimida, hidantoina, oxazolidinona o 2,6-dioxo-piperazina son: 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il, 2,6-dioxo-piperidin-1-il, 2,5-dioxo-3-metil-imidazol-1-il, 2,5-dioxo-4,4-dimetil-oxazol-1-il, 6-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il, 2,5-dioxo-3N,-4,4-trimetil-imidazol-1-il, 2,5-dioxo-imidazol-1-il, 2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 2,5-dioxo-tiazolidin-1-il, 2,5-dioxo-oxazolidin-1-il, 6-bromo-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il, 4,4-dietil-2,5-dioxo-oxazolidin-1-il, 4,4-dimetil-2,5-dioxo-oxazolidin-1-il, 6-metilsulfonamido-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il, 3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-il, 3-(4-clorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-clorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(2-clorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(2,4-diclorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-fluoropiridin-3-ilmetil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(2-fluorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 3-(2-pirrolidin-1-iletil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-fluoropiridin-3-ilmetil)-2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 3-(2,4-difluorobencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(2,4-difluorobencil)-2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 3-pirazin-2-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-clorobencil)-2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 3-(2-metoxietil)-2,6-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirimidin-1-il, 3-(2-metoxietil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-clorobencil)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-clorobencil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 3-(4-piperidin-1-ilbencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il, 2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8,6-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-etil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-n-propil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-(3,3,3-trifluoro-n-propil)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-isobutil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-n-butil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-metilsulfonil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-metilcarbonil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-n-propil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dec-3-il, 1-metil-8-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-ciclohexilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-prop-2-inil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(2,4-difluorobencil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(2-etoxietil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(2-(2-etoxi)-etoximetil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-(2-(2-metoxi)-etoxietil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-butilsulfonil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 1-metil-8-butilcarbonil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-n-propil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-n-butil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-(3,3,3-trifluoropropil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-isobutil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 8-pirimidin-2-il-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-il, 4-t-butoxicarbonil-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-fenilsulfanil-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-(4-fluorobencil)-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-(2-etoxietil)-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-(2-metoxietil)-2,6-dioxopiperazin-1-il, 4-propargil-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-(butano-1-sulfonil)-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-metilsulfonil-2,6-dioxo-piperazin-1-il, 4-(4-clorofenoximetilcarbonil)-2,6-dioxopiperazin-1-il y 4-(4-fluorofenil)-2,6-dioxopiperazin-1-il.

Particularmente compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los ejemplos Compuestos de la fórmula V' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

3

donde R13 es como se definió más arriba y R14' es como se definió más arriba para R14, excepto que R14' no está opcionalmente sustituido por carbocíclico aril, puede prepararse mediante acoplamiento de un halo precursor de la fórmula XI

4

R13 es como se definió más arriba y Halo es preferiblemente bromo, con un precursor de R14'.

Compuestos de la fórmula V'' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

5

donde R13 es como se definió más arriba y R14'' es opcionalmente sustituido (carbocíclico aril o azol) puede prepararse mediante ciclización un aril-1-prop-2-ino carbocíclico, o azol-1-prop-2-ino de la fórmula XII con una 5-halo-pirimidina-2-carbonitrilo precursor de la fórmula XIII

6

donde Halo es preferiblemente Br, y R13 y R14'' son como se definió más arriba.

Las anteriores reacciones de acoplamiento y ciclización pueden ser llevadas a cabo bajo diversas condiciones y en presencia de solventes y otros reactivos según se requiera, incluyendo catalizadores y co-factores tal como son conocidos en la técnica y por ejemplo, como de aquí en adelante se describe en los ejemplos.

Los materiales de partida pueden ser preparados y los productos acoplados y ciclizados pueden ser convertidos en en otros compuestos de la fórmula V y sales y ésteres de los mismos usando métodos y procedimientos conocidos en la técnica, y como de aquí en adelante se describe en los ejemplos.

De acuerdo con ello la presente invención además provee procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I

7

Como de aquí en adelante se define, que comprenden

i) para la preparación de compuestos de la fórmula V' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

8

donde R13 es como se definió más arriba y R14' es como se definió más arriba para R14, excepto que R14' no es un aril carbocíclico opcionalmente sustituido, acoplamiento de un halo precursor de la fórmula XI

9

donde R13 es como se definió más arriba y Halo es preferiblemente bromo, con un precursor de R14';

ii) para la preparación de compuestos de la fórmula V'' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

10

donde R13 es como se definió más arriba y R14'' es opcionalmente sustituido (aril o azol carbocíclico), en ciclización un correspondiente aril-1-prop-2-ino, o azol-1-prop-2-ino carbocíclico de la fórmula XII con un(a) 5-halo-pirimidina-2-carbonitrilo precursor de la fórmula XIII

11

donde Halo es preferiblemente Br, y R13 y R14'' son como se definió más arriba; y después de ello, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de la fórmula I, o una sal o éster del mismo.

Compuestos de la invención son obtenidos bien en la forma libre, o como una sal de los mismos si los grupos formadores de sal están presentes.

Compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden ser convertidos en sales de adición ácida, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, ácidos tales como ácidos minerales, por ejemplo un ácido sulfúrico, o fosforico o hidrohálico ácido, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como (C_{1}-C_{4})-alcanoácido carboxílicos que, por ejemplo, no son sustituido o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como diácidos carboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo oxálico, succínico, maléico o fumárico ácido, tales como hidroxiácidos carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos, orgánicos sulfónicos tales (C_{1}-C_{4})-ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que son no sustituido o sustituido (por ejemplo por halógeno). Se prefieren las sales que se forman con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maléico.

En vista de la cercana relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, cada vez que se hace referencia a un compuesto en este contexto, también se entiende una sal correspondiente, dado que es posible o apropiado bajo las circunstancias.

Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización.

Los compuestos de la invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas en mamíferos y son particularmente útiles como inhibidores de catepsina K.

Los efectos inhibidores de la catepsina K del compuesto de la invención pueden ser demostrados in vitro midiendo la inhibición de, por ejemplo, catepsina K humana recombinante.

El ensayo in vitro es llevado a cabo como sigue:

Para catepsina K:

La prueba se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos a temperatura ambiente usando catepsina K humana recombinante. La inhibición de la catepsina K se prueba a una concentración constante de de enzima (0.16 nM) y sustrato (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) en 100 mM de regulador de fosfato de sodio, pH 7.0, que contiene 2 mM ditiotreitol, 20 mM Tween 80 y 1 mM EDTA. La catepsina K es preincubada con los inhibidores por 30 minutos y la reacción es detenida mediante la adición de E-64 (2 mM), y la intensidad de la fluorescencia es leída en un lector de placas multi-pozos a longitudes de onda de excitación y emisión de 360 y 460 nm, respectivamente.

Compuestos de la invención típicamente tienen IC50s para inhibición de catepsina K humana de menos de aproximadamente 100 nM por abajo hasta aproximadamente 1 nM o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo, aproximadamente 0.5 nM. Así por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 6-15 y 7-45 tienen IC50s para inhibición de catepsina humana K de 1 nM y 0.6 nM respectivamente.

En vista de su actividad como inhibidores de catepsina K, los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y profilaxis de enfermedades y condiciones médicas que involucran niveles elevados de catepsina K. Tales enfermedades incluyen enfermedades que involucran infección por microorganismos tales como pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, así como enfermedades parasitarias tales como esquistosomiasis y malaria, tumores (invasión de tumores y metástasis de tumores) y otras enfermedades tales como leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia y enfermedades similares.

La catepsina K, ha sido implicada en enfermedades de pérdida ósea excesiva, y así los compuestos de la invención pueden ser usados para tratamiento y profilaxis de tales enfermedades, incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de origen maligno, por ejemplo, tipercalcemia inducida por tumores y enfermedad ósea metabólica. También los compuestos de la invención pueden ser usados para tratamiento o profilaxis de de enfermedades de degradación excesiva de cartílagos o de matrices, incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide así como ciertas enfermedades neoplásticas que involucran la expresión de altos niveles de enzimas proteolíticas y degradación de matrices.

Los compuestos de la invención, también están indicados para prevenir o tratar enfermedades coronarias, arterosclerosis, (incluyendo ruptura y desestabilización de placa arterisclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de transplantes).

Los compuestos de la invención están particularmente indicados para prevenir o tratar osteoporosis de diversas génesis (por ejemplo, juvenil, menopúsica, post-menopáusica, post-traumática, causada por edad avanzada o por terapia con corticorteroides o por inactividad).

Los efectos beneficiosos se evalúan en pruebas farmacológicas in vitro e in vivo en general conocidas en la técnica y según se ilustra aquí.

Las propiedades citadas arriba son demostrables en pruebas in vivo e in vitro, usando mamíferos ventajosos, tales como ratas, ratones, perros, conejos, monos u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones de enzimas de mamíferos, bien naturales o preparadas por, por ejemplo, tecnología recombinante. Los compuestos de la invención pueden ser aplicados in vitro en forma de de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo, bien enteral o parenteralmente, de forma ventajosa oralmente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación en cápsula o tableta sólida. La dosis in vitro puede variar en concentraciones entre aproximadamente 10-5 molar y 10-9 molar. La dosis in vivo puede variar, dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg.

La eficacia antiartrítica de los compuestos de la invención para el tratamiento de artritis reumatoide puede ser determinada usando modelos tales como o similares al modelo de rata de artritis adyuvante, como se describió previamente (R.E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.)

La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de osteoartritis puede ser determinada usando modelos tales como o similares a modelo de conejo de meniscetomía lateral parcial, como se describió previamente (Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo puede ser cuantificada usando métodos de calificación histológica, como se describió previamente (O'Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44, S117-S118).

La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de osteoporosis puede ser determinada usando un modelo animal tal compuesto la rata u otra especie similar ovarioctomizada, por ejemplo, conejo o mono, en los que los compuestos de prueba de administran al animal y la presencia de marcadores de resorción ósea se mide en la orina o el suero (por ejemplo, como se describe en Osteoporos Int (1997) 7:-539-543).

De acuerdo con ello en otros aspectos la invención provee:

Un compuesto de la invención para uso como un farmacéutico;

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como un ingrediente activo;

Un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad o condición médica en la que está implicada la catepsina K, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al paciente, y

el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o condición médica en la que está implicada la catepsina K.

La presente invención se relaciona con métodos para el uso de compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de las mismas, en mamíferos para inhibir la catepsina K, y para el tratamiento de las condiciones dependientes de la catepsina K, tales como las condiciones dependientes de la catepsina K descritas aquí, por ejemplo, inflamación, osteoporosis, artritis reumatoide y osteoartritis.

Particularmente la presente invención se relaciona con un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina K en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que así lo requiere una cantidad para inhibir la catepsina K de un compuesto de la invención.

Más específicamente, se relaciona con un método para el tratamiento de la osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, e inflamación (y otras enfermedades identificadas más arriba) en mamíferos, que comprende la administración a un mamífero que así lo requiere de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no debe ser constreñidos como limitantes de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no menciona otra cosa, todas las evaporaciones de efectúan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma por métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, RMN). Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.

Ejemplos

Ejemplo 1 describe la preparación de derivados de 6-bromometil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo los cuales son intermediarios clave para la preparación de compuestos de la fórmula V.

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Ejemplo 1-1

6-Bromometil-7-neonentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

12

A) 5-Bromo-2-cloro-4-(neopentil)-aminopirimidina (A)

13

Neopentilamina (30 ml, 0.255 mol) se añade gota a gota a 0ºC sobre 20 min a una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (29.17 g, 0.128 mol) en MeOH (230 ml). Después de agitar durante 20 min a 0ºC, la mezcla es calentada a temperatura ambiente, agitada durante 3 h, y se evapora. El residuo se suspende en 300 ml de EtOAc, se lava con solución saturada de NaHCO3 (80 ml) y salmuera (80 ml), se seca (MgSO C_{3}-C_{6}), y se evapora. El residuo es sometido a cromatografía sobre columna de sílica gel (800 g solución saturada de NaHCO3; hexano/-EtOAc 5:-1) para dar el producto (A) (32.64 g, 92%). Cristales blancos. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.00 (s), 3.36 (d, J = 8.0), 5.52-5.61 (br. s), 8.12 (s). Rf 0.48 (hexano/-EtOAc 5:-1).

B) 5-Bromo-2-ciano-4-(neopentil)-aminopirimidina (B)

14

A temperatura ambiente, a una solución acuosa (26 ml) de NaCN (8.610 g, 0.176 mol) se añaden sucesivamente DMSO (33 ml), DABCO (4.395 g, 39.2 mmol), y una solución de A (32.59 g, 0.117 mol) en DMSO (200 ml). La mezcla se agita por 2 h a 60ºC, se vierte sobre un baño de agua con hielo (ca. 750 ml), se extrae (2 x 200 ml de EtOAc, y 2 x 200 ml de Et2O), y se seca (MgSO_{4}). La capa orgánica se trató con SiO2 (90 g), se evapora, y el residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílica gel. (850 g solución saturada de NaHCO3; hexano/-EtOAc 4:-1) para dar el producto (B) (28.95 g, 92%). Sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.00 (s), 3.38 (d, J = 8.0), 5.14-5.29 (br. s), 8.30 (s). Rf 0.43 (hexano/-EtOAc 4:-1).

C) Propargil (tetrahidro-2H-piran-2-il) éter (C)

15

A 0ºC, 3,4-dihidro-2H-piran (173 ml, 1.90 mol) se añade gota a gota durante 10 min a una solución de propargil alcohol (88.49 g, 1.58 mol) y TsOH\cdotH_{2}O (16.08 g, 84.53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (880 ml). Después de agitar durante 80 min a 0ºC, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, agitada durante 3 h, se trató con Et3N (12 ml), y se evapora. Una destilación al vacío (20 mmHg, 80ºC) da C (224 g, quant.). Aceite incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.46-1.70 (m, 4 H), 1.70-1.91 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 2.2), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 15, 2.2), 4.30 (dd, J = 15, 2.2), 4.83 (t, J = 3.0).

D) 2-Ciano-4-(neopentil)-amino-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-pirimidina (D)

16

A temperatura ambiente, una solución de B (42.50 g, 0.158 mol) y C (44 ml, 0.313 mol) en DMF seco (420 ml) se trata con Et3N (66 ml, 0.473 mol), CuI (3.1 g, 16.3 mmol), y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (5.0 g, 7.1 mmol). La mezcla es agitada durante 2 h a 80ºC, se vierte sobre un baño de agua con hielo (ca. 3000 ml), se extrae (2 x 400 ml de EtOAc, y 3 x 300 ml de Et_{2}O), se lava con 2% soln. ac. Na_{2}EDTA (2 x 350 ml), y se seca (MgSO_{4}). La capa orgánica se trató con SiO_{2} (120 g), se evapora, y el residuo es sometido a cromatografía sobre una columna de sílica gel (1800 g solución saturada de NaHCO_{3}; hexano/-EtOAc 2:-1) para dar el producto (D) (47.14 g, 92%). Sólido color naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.47-1.70 (m, 4 H), 1.70-1.92 (m, 2 H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1 H), 4.53 (AB q, J = 7.0), 4.86 (t, J = 3.0), 5.89-5.97 (br. s), 8.21 (s). Rf 0.44 (hexano/-EtOAc 2:-1).

E) 7-Neonentil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo (E)

17

A temperatura ambiente, una solución de D (43.94 g, 0.134 mol) en DMF seco (350 ml) se trató con DBU (7.1 ml, 47.5 mmol), agitada durante 2 h a 100ºC, se vierte sobre un baño de agua con hielo (ca. 2500 ml), se extrae (2 x 500 ml de EtOAc, y 2 x 500 ml de Et_{2}O), se lava con H_{2}O (2 x 300 ml), se seca (MgSO_{4}), y se evapora. Una solución del residuo en CH_{2}Cl_{2}/-MeOH 1:-1 (1000 ml) se trató con carbón activado (10 g), se agita a 40ºC por 30 min, y se filtra. Una evaporación del filtrado da el producto (E) (40.86 g, 93%). Sólido marrón. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.10 (s), 1.51-1.70 (m, 4 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.83-3.94 (m, 1 H), 4.22 (s), 4.67 (t, J = 3.0), 4.75 (d, J = 13.0), 5.04 (d, J = 13.0), 6.58 (s), 8.93 (s). Rf 0.38 (hexano/-EtOAc 2:-1).

F) 6-Hidroximetil-7-neopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (F)

18

A temperatura ambiente, una solución de E (40.86 g, 0.124 mol) en THF (300 ml) se trató con MeOH (600 ml) y TsOH\cdotH_{2}O (2.30 g, 12.1 mmol), agitada durante 3 h, se trató con Et_{3}N (1.75 ml), y se evapora. El residuo es suspendido en 30 ml de EtOAc, y se filtra. Al lavar la torta con EtOAc (100 ml) da el producto (F) (20.76 g, lote 1). El filtrado se evapora, se disuelve en en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), y se evapora.

El residuo se suspende en 10 ml de EtOAc, y se filtra. Al lavar la torta con EtOAc (30 ml) da además el producto (F) (2.65 g, lote 2). El filtrado se trató con SiO2 (30 g), se evapora, y el residuo es sometido a cromatografía sobre una columna de sílica gel (300 g solución saturada de NaHCO_{3}; CH_{2}Cl_{2}/-EtOAc 3:-2) para dar otro F (2.58 g, lote 3). Combinando los lotes 1-3 da F (25.99 g, 87%). Sólido amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.10 (s), 1.90 (t, J = 6.0), 4.23 (s), 4.98 (d, J = 6.0), 6.68 (s), 8.92 (s). Rf 0.46 (CHCl3/-EtOAc 3:-2).

G) 6-Bromometil-7-neopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

19

A 0ºC, una solución de CBr_{4} (56.1 g, 0.17 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (150 ml) se añade gota a gota durante 15 min a una solución de F (20.65 g, 84.5 mmol) y Ph_{3}P (44.2 g, 0.17 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (150 ml). Después de agitar durante 30 min a 0ºC, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, agitada durante 3 h. La mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lava con NaHCO_{3} sat. ac. (150 ml) y salmuera (150 ml), y se seca (MgSO_{4}). La capa orgánica se trató con SiO_{2} (70 g), se evapora, y el residuo se carga sobre una columna de sílica gel. FC (800 g solución saturada de NaHCO_{3}; hexano/-EtOAc 7:-4) da el compuesto del título (20.36 g, 78%). Sólido amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.12 (s), 4.27 (s), 4.72 (s), 4.84 (s), 6.75 (s), 8.95 (s). Rf 0.44 (hexano/EtOAc 7:-4).

Ejemplo 2 describe la preparación derivados de 6-Ariloxi-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carboxamida.

Ejemplo 2-1

6-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

20

6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1.3 mmol) se disuelve en DMSO (o DMF) (4 ml). A la solución, se añaden 2-cloro-5-hidroxipiridina (1.56 mmol) y K2CO3 (1.69 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 11 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt (dos veces) y Et_{2}O (dos veces). La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano:AcOEt = 1:-1) para dar el producto en 99% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas de la fórmula 2-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 2-1.

21

TABLA 2-1

22

23

24

2-20

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(piridin-4-iloximetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo clorhidrato

25

A una solución de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(piridin-4-iloximetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.31 mmol) que se obtuvo más arriba en acetonitrilo (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añade 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. El solvente se evapora para dar el producto en 94% de rendimiento. ^{1}H RMN-(400 MHz, DMSO-d6) d 1.0-(s, 9H), 4.27-(s, 2H), 6.02-(s, 2H), 6.55-(s, 1H), 7.38-7.46-(m, 2H), 8.71-8.78-(m, 2H), 9.13-(s, 1H).

2-21

6-(2-Difluorometil-piridin-4-iloximetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo Preparación de 2-difluorometil-piridin-4-ol

Una mezcla de (E)-4-metoxi-but-3-en-2-ona (20 mmol) y difluoro etilo el producto (24 mmol) se añade gota a gota a una mezcla de potasio tert-butóxido (26 mmol) y dietil éter (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -15ºC sobre 30 min. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente lentamente sobre 3 h. Después de enfriar a 0ºC, ácido acético (26 mmol) y H_{2}O (10 ml) se añaden sucesivamente gota a gota a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, se lava con sat. ac. NaHCO_{3}, se seca sobre MgSO_{4}, y se evapora en vacuo. El residuo se disuelve en i-propanol (30 ml). A la solución, se añade conc. HCl (2 ml) y la mezcla se somete a reflujo por 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutraliza con sat. ac. NaHCO3 y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora en vacuo. El residuo se disuelve en i-propanol (20 ml). A la solución, 28% ac. NH_{3} (50 mmol) se añade y la mezcla se somete a reflujo por 20 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con H_{2}O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) para dar 2-difluorometil-piridin-4-ol en 32% de rendimiento.

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2-Difluorometil-piridin-4-ol (1.18 mmol) que se obtuvo más arriba se disuelve en CH_{3}CN (5 ml). A la solución, 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.98 mmol) y se añade carbonato de potasio (2.25 mmol). La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche.

La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano:AcOEt = 1:-1) para dar 6-(2-difluorometil-piridin-4-iloximetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 76% de rendimiento. Rf = 0.28 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d: 1.04-(s, 9H), 4.24-(s, 2H), 5.41-(s, 2H), 6.62-(t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.98-(dd, 1H), 7.24-(d, 1H), 8.54-(d, 1H), 9.01-(s, 1H).

2-22

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(6-metoxi-piridazin-3-iloximetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

26

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(6-hidroxi-piridazin-3-iloximetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.296 mmol) que se obtuvo más arriba se disuelve en DMSO (1 ml). A la solución, se añaden sucesivamente K_{2}CO_{3} (0.385 mmol) y MeI (0.354 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 4 h. Después de remoción de los precipitados por filtración, el filtrado es purificado por HPLC (agua-0.1% TFA:-acetonitrilo-0.1% TFA). Se recogen las fracciones, se basifican con 5% NaHCO_{3} ac., y se extraen con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el producto en 19% de rendimiento. Rf (CH_{2}Cl_{2}:-MeOH = 9:-1). ^{1}H RMN-(400 MHz, DMSO-d6) d 1.04-(s, 9H), 3.67-(s, 3H), 4.23-(s, 2H), 5.44-(s, 2H), 6.78-(s, 1H), 6.96-(s, 2H), 8.98-(s, 1H).

2-23

7-Ciclohexil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

27

Una mezcla de 12-4 (véase más abajo) (1.1 mol), i-Pr_{2}NEt (12 ml), y CuI (0.11 mmol) y DMF seco (6 ml) se calienta a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 4 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío.

El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 9% de rendimiento. Rf = 0.60 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 1:-5). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}). 1.31-1.46 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.87-1.98 (m. 4H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (brs, 8H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.36 (tt, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.93 (s, 1H).

2-24

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

28

Siguiendo el procedimiento descrito más arriba, el compuesto 12-7 (véase más abajo) es convertido en el del título. Rendimiento 12%. Rf = 0.57 (CH2Cl2:-MeOH = 1:-5). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 1.03 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (brs, 8H), 3.47 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.96 (s, 1H).

2-25

6-(6-Cloro-pirimidin-4-iloximetil)-7-(2.2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

29

A una solución de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-hidroximetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1.0 mmol) en THF (10 ml) se añade NaH (1.2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min de agitación, 4,6-dicloropirimidina (1.1 mmol) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O y se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos son secados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 92% de rendimiento. Rf = 0.49 (AcOEt:-n-hexano = 1:2). ^{1}H RMN-(400 MHz, CDCl_{3}) d 1.05 (s, 9H), 4.26-(s, 2H), 5.74-(s, 2H), 6.83-(s, 1H), 6.86-(s, 1H), 8.62-(s, 1H), 8.97-(s, 1H).

2-26

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-iloximetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

30

Una mezcla de 2-25 (0.3 mmol) que se obtuvo más arriba, 4-metilpiperazina (0.36 mmol), y trietilamina (0.9 mmol) en DMF (5 ml) se calienta a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H2O y se extrae con éter. Los extractos orgánicos son secados sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 93% de rendimiento. Rf = 0.15 (AcOEt:-n-hexano = 1:2). 1RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.03 (s, 9H), 2.33-(s, 3H), 2.44-2.47 (m, 4H), 3.59-3.62-(m, 4H), 4.24-(s, 2H), 5.64-(s, 2H), 5.85-(s, 1H), 6.76-(s, 1H), 8.30-(s, 1H), 8.94-(s, 1H).

2-27

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloximetl)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

31

Una mezcla de 2-25 (0.32 mmol), morfolina (0.38 mmol), y trietilamina (0.96 mmol) en DMF (5 ml) se calienta a 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 17 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H2O y se extrae con éter. Los extractos orgánicos son secados sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 97% de rendimiento. Rf = 0.17 (AcOEt:-n-hexano = 1:-2). 1RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.03 (s, 9H), 3.57-(t, 4H), 3.77 (t, 4H), 4.24-(s, 2H), 5.65-(s, 2H), 5.85-(s, 1H), 6.76-(s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.94-(s, 1H).

Ejemplo 3 describe la preparación de derivados 6-arilamino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

Ejemplo 3-1

6-{-[-(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-7-(2, 2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

32

A una solución de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1 mmol) en DMF (o DMSO) (5 ml) se añaden 4-cloro-N-metilanilina (1.2 mmol) y carbonato de potasio (2.4 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC por 13 h. La mezcla de reacción se diluye con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo es purificado por HPLC (n-hexano:-AcOEt) para dar el producto en 27% de rendimiento. Rf = 0.69-(n-hexano:-AcOEt = 1:-1). 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.06-(s, 9H), 3.03-(s, 3H), 4.13-(s, 2H), 4.71-(s, 2H), 6.40-(s, 1H), 6.62-6.69-(m, 2H), 7.17-7.23-(m, 2H), 8.84-(s, 1H).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas (temperatura ambiente, purificación por cromatografía de columna sobre sílica gel). Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas de la fórmula 3-1 se obtienen como se identifica más abajo en la Tabla 3-1.

33

TABLA 3-1

330

3-6

6-[(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

34

Preparación de 6-aminometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo A

A una solución de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (B) (15.0 mmol) en MeOH (150 ml) se añade hidrazina monohidrato (30.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se somete a reflujo por 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos son secados sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 55% de rendimiento. Rf = 0.21 (CH2C12:-MeOH = 20:-1). 1HRMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.01 (s, 9H), 4.15-(s, 2H), 4.16-(d, 2H), 6.65-(s, 1H), 8.90-(s, 1H).

6-Aminometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (A) (1.0 mmol) obtenido arriba y 2,4-dicloropirimidina (1.2 mmol) se disuelven en tolueno (15 ml). A la solución se añaden Pd-(OAc)-2 (0.05 mmol), (t-Bu)-2P-(o-bifenil) (0.1 mmol), y CsC03 (1.5 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se somete a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con éter. Los extractos orgánicos son secados sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 14%rendimiento. Rf = 0.40 (AcOEt:-n-hexano = 2:1). 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.06 (s, 9H), 4.21-(s, 2H), 4.93-(d, 2H), 5.58-(s, 1H), 6.61-(s, 1H), 6.68-(d, 1H), 8.18-(d,-1H), 8.89-(s, 1H).

3-7

N-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-4-fluorobenzamida

35

A una solución de 4-fluorobenzóico ácido (0.75 mmol) en tolueno (5 ml) se añaden gota a gota oxalilcloruro- (1.125 mmol) y una gota de DMF a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 70ºC por 30 min. La mezcla de reacción es concentrada para remover el oxalilcloruro y el solvente. El residuo se disuelve en THF (5 ml) y se añade el 6-aminometil-7-(2,2-dimetilpropil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.5 mmol) que se obtuvo más arriba. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de reacción se diluye con sat. NaHCO3 ac. y se extrae con éter. Los extractos orgánicos son secados sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel para dar el producto en 96% de rendimiento. Rf = 0.26 (AcOEt:-n-hexano = 1:-1). 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.04 (s, 9H), 4.20-(s, 2H), 4.94-(d, 2H), 6.60-(s, 1H), 6.64-(s, 1H), 7.15-(t, 2H), 7.83-7.86-(m, 2H), 8.84-(s, 1H).

Ejemplo 4 describe la preparación de derivados de 6-arilsulfanil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

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Ejemplo 4-1

7-(2,2-Dimetil-pronil)-6-(piridin-2-ilsulfanilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

A una solución de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.65 mmol) en DMF (10 ml), se añade 2-mercaptopiridina (0.78 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y se vierte en carbonato hidrógeno de sodio. La capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 81% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiados en (K2CO3 se usa como una base para los ejemplos 4-4, 4-6 y 4-7) (purificación por cromatografía en columna en óxido de aluminio para los ejemplos 4-4 y 4-5), Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas de la fórmula 4-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 4-1.

36

TABLA 4-1

37

4-8

6-Ciclopentanosulfonilmetil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

A una solución del sulfuro de ejemplo 4-4 (0.25 mmol) que se obtuvo más arriba en diclorometano (20 ml), se añaden carbonato hidrógeno de sodio (0.89 mmol) y m-cloroperbenzóico ácido (0.62 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente por 1 h, y se vierte en sulfito de sodio ac. La capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para dar el producto en 39% de rendimiento.

4-9

6-Ciclon-hexanosulfonilmetil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

Este compuesto es obtenido de los compuestos del ejemplo 4-7 (0.44 mmol) en la misma forma que se describe en los Ejemplos del 4-8. La purificación de sólidos resultantes por lavado con metanol da el producto en 59% de rendimiento.

Compuestos de la fórmula 4-2 como se identifica en la tabla 4-2 se preparan como se describe más arriba

38

TABLA 4-2

39

40

Ejemplo 5 describe la preparación de derivados 6-azol-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

Ejemplo 5-1

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-imidazol-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

41

1-Prop-2-inil-1H-imidazol (15 mmol) se disuelve en DMF a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno.

A la solución, 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo (8 mmol), trietilamina (24 mmol), cobre (I) yoduro (0.8 mmol), y diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio-(II) (0.4 mmol) se añaden sucesivamente. La mezcla se calienta a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H2O y AcOEt y se filtra con celita. La capa orgánica es separada, se seca sobre MgSO4 y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (AcOEt:MeOH = 20:-1) para dar 7-(2,2-dimetil-propil)-6-imidazol-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 64% de rendimiento.

\newpage

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, los siguientes compuestos de la fórmula 5-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 5-1.

42

TABLA 5-1

43

44

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5-16

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-nitro-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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45

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6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (3 mmol) y 3-nitro-[1,2,4]triazol (3 mmol) se disuelven en DMSO (20 ml). Se añade carbonato de potasio (6 mmol) a la solución. La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano:AcOEt = 1:-5) para dar 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(3-nitro-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil)-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 41% de rendimiento.

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, los siguientes compuestos de la fórmula 5-2 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 5-2.

46

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TABLA 5-2

47

\newpage

5.23

6-(3-Amino-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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48

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A una solución del nitrotriazol (0.49 mmol) que se obtuvo más arriba en MeOH se añade PtO2 (25 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (AcOEt: MeOH = 20:-1) para dar 6-(3-Amino-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 85% de rendimiento. Rf = 0.24 (AcOEt:MeOH = 10:-1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.05-(s, 9H), 4.15-(brs, 2H), 4.20-(s, 2H), 5.43-(s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.75-(s, 1H), 8.94-(s, 1H).

5-24

N-{1-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-2-piperidin-1-il-acetamida

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49

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El amono-triazol (5-23) (1.61 mmol) que se obtuvo más arriba se disuelve en CH2Cl2 (40 ml). A la solución, se añaden sucesivamente piridina (2.09 mmol) y cloroacetil cloruro (1.93 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 2 h. La mezcla de reacción se lava con H2O, se seca sobre MgSO4, y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (AcOEt:MeOH = 10:-1) para dar 2-cloro-N-{1-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-acetamida como intermedio en 88% de rendimiento. El intermediario (0.52 mmol) se disuelve en DMF (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución, se añaden sucesivamente carbonato de potasio (1.55 mmol) y piperidina (0.78 mmol). La mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 5 h. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna con sílica gel (AcOEt:MeOH = 10:-3) para dar N-{1-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-2-piperidin-1-il-acetamida en 62% de rendimiento. Rf = 0.27 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.05-(s, 9H), 1.48-1.47-(brm, 2H), 1.67-1.61-(brm, 4H), 2.54-(brs, 4H), 3.12-(s, 2H), 4.20-(s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.56-(s, 1H), 7.93-(brs, 1H), 8.95-(s, 1H), 9.78-(brs, 1H).

\newpage

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-tetrazol-2-ilmetil-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

5-26

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-tetrazol-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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50

\vskip1.000000\baselineskip

6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.33 mmol) y 1H-tetrazol (0.65 mmol) se disuelven en DMF (3 ml). A la solución, se añade K2CO3 (0.98 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 23 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel para dar A en 45% de rendimiento y B en 48% de rendimiento en el orden de la elución.

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, los siguientes compuestos formula 5-3 y 5-4 se obtienen como se identifica en la tabla 3 y tabla 4.

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51

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TABLA 5-3

510

\newpage

52

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TABLA 5-4

520

5-28

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[5-(4-hidroximetil-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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53

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Preparación de [4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanol

4-Hidroximetil-benzonitrilo (7.5 mol) se disuelve en DMF seco (20 ml). A la solución se añaden azida de sodio (8.3 mmol) y cloruro de amonio (1.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 110ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añade MeOH al residuo y se filtra. El filtrado es concentrado para dar el producto crudo en 57% de rendimiento.

[4-(2H-Tetrazol-5-il)-fenil]-metanol (3.5 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1,2 mmol) se disuelven en DMF (5 ml). K2CO3 (3.5 mmol) se añade a la solución y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 4 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 98% de rendimiento.

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula 5-5 como se identifican más abajo en la tabla 5-5.

54

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TABLA 5-5

540

55

5-38

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

56

Preparación de 6-[5-(4-clorometil-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

5-28 (1.1 mmol) que se obtuvo más arriba y i-Pr2NEt (3.4 mmol) se disuelven en CH2Cl2 (5 ml). A la solución es añadido metansulfonil cloruro (2.3 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 94% de rendimiento.

6-[5-(4-Clorometil-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.23 mmol) que se obtuvo más arriba se disuelve en DMF (5 ml). A la solución se añade piperidina (0.69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 100% de rendimiento.

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, los siguientes compuestos de la fórmula 5-6 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 5-6.

57

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TABLA 5-6

570

Ejemplo 6 describe la preparación de 6-piperazinil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

Ejemplo 6-1

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

58

A una suspensión de NaH (0.91 mmol) en DMF (10 ml), 1-(2-metoxifenil)-piperazina (1.04 mmol) y 18-corona-6 (0.003 mmol) es sucesivamente añadido a 0ºC. A la mezcla, 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo (0.65 mmol) se añade a 0ºC y la mezcla es agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con hielo-agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre sílica gel (eluyente; n-hexano:-AcOEt = 1:-1) da 227 mg del buscado 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 83% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-1.

59

TABLA 6-1

60

61

62

6-17

6-[4-(4-Acetil-fenil]-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2.3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

63

6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.33 mmol) y 1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanol (0.39 mmol) se disuelven en DMF (3 ml) y carbonato de potasio (0.78 mmol) se añade a la solución. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC por 3 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. AcOEt se evapora y el residuo es purificado por columna cromatografía sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 1:-1 (v/v). El producto se obtiene en 51.8% de rendimiento. Rf = 0.68 (n-hexano:-AcOEt = 1:-5).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-2 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-2.

64

TABLA 6-2

640

65

6-30

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

66

A. 4-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

67

A piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (3.543 mmol) en EtOH (13 ml), trietilamina (1.5 ml) y 2-cloro-5-etil-pirimidina (3.540 mmol) se añaden. La mezcla se somete a reflujo con agitación por 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hiela con un hielo agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el producto en 41% de rendimiento. Rf = 0.45 (n-hexano:AcOEt = 10:-1)-1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.19 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.47 (q, 2H), 3.49 (dd, 4H), 3.76 (dd, 4H), 8.18 (s, 2H)

B. 5-Etil-2-piperazin-1-il-pirimidina

68

A 4-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (1.881 mmol) en CH2Cl2 (5.5 ml), trifluoroacético ácido (5.5 ml) se añade a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se satura bicarbonato de sodio a 0ºC. La capa acuosa se extrae con CH2Cl2 y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el producto en 89% de rendimiento. El producto crudo se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.

Rf = 0.33 (CH2Cl2:-MeOH = 9:-1)

1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.21 (t, 3H), 2.51 (q, 2H), 3.21 (dd, 4H), 4.10 (dd, 4H), 8.22 (s, 2H)

C. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

69

A hidruro de sodio (0.978 mmol) y 18-corona-6 (0.041 mmoles) en DMF (2.5 ml) suspensión, 5-etil-2-piperazin-1-il-pirimidina (1.058 mmol) se añade a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dee-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.814 mmol) se añade a 0ºC.

La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h y enfriado con un hielo agua. La mezcla se extrae con AcOEt.

La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel para dar el producto en 60% de rendimiento. Rf = 0.28 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1)-1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.02 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 6H), 4.38 (s, 2H), 6.60-(s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.91 (s, 1H)

\newpage

6-31

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

70

A. 1-(2-Metil-4-nitro-fenil)-piperazina

71

Una suspensión de piperazina (3.0 mmol), N, N-diisopropiletilamina (6.0 mmol), y 2-fluoro-5-nitrotolueno (7.5 mmol) en acetonitrilo se agitan a 50ºC por 3 h y luego 100ºC por 9.5 h, y se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 85% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-3.

72

TABLA 6-3

73

B. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

74

A una solución de 1.1 (0.83 mmol) en DMF, 1-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazina (1.0 mmol) y potasio carbonato (1.0 mmol) se añaden. La suspensión se agita a temperatura ambiente. Después de 14 h, suspensión amarilla resultante se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre magnesio sulfato, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 79% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-4.

75

TABLA 6-4

76

\newpage

6-36

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

77

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A. 4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

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78

Una suspensión de piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster clorhidrato (0.75 mmol), 5-bromo-2-fluoropiridina (0.90 mmol), (R)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0.038 mmol), paladio el producto (0.038 mmol) y carbonato de cesio (1.8 mmol) en tolueno se agita a 80ºC por 7 h y luego 100ºC por 4 h, y se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 43% de rendimiento. Rf = 0.61 (n-hexano:AcOEt = 1:-1) -1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.48 (s, 9H), 3.08 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.80 (d, 1H).

B. 7-(2,2-Dimetil-propil-6-[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2.3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

79

A una solución de 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (0.32 mmol) en CH2Cl2, ácido trifluoroacético (3.2 mmol) se añade a 0ºC, y la solución se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, la solución es enfriada de nuevo a 0ºC. A la solución, DMF, carbonato de potasio (1.9 mmol) y 1.1 (0.28 mmol) se añaden. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h y se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. La purificación cromatografía de columna sobre sílica gel, seguida por lavado de los sólidos resultantes con MeOH da el producto en 63% de rendimiento. Rf = 0.32 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.02 (s, 9H), 2.63 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.78 (br.s, 1H), 8.91 (s,
1H).

6-37

7-(2,2-Dimetil-pronil)-6-ninarazin-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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80

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4 N HCl/dioxano se añade a 4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster a 0ºC y se agita a 25ºC por 90 min. Se añade éter al residuo para producir una precipitación, que se recoge por filtración. El producto crudo se disuelve en MeOH y purifica por HPLC en fase reversa.

Las fracciones (fracción Nos.- 23-25) son recogidas y evaporadas. El residuo se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 58.1%, Rf = 0.30 (CH2Cl2:-MeOH = 8:2). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.01-(s, 9H), 2.43-(br, 4H), 2.90-(br, 4H), 3.76-(s, 2H), 4.36-(s, 2H), 6.57-(s, 1H), 8.89-(s, 1H),

6-38

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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81

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Una suspensión de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-piperazin-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.32 mmol), 4-bromo-3-fluorotolueno (3.84 mmol), bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano (0.064 mmol), paladio el producto (0.064 mmol), carbonato de cesio (0.45 mmol) en 1, 4-dioxano se agita a 100ºC por 24 h y se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se
concentra.

La purificación por cromatografía de columna sobre sílica gel da el producto en 18% de rendimiento. Rf = 0.56 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1)-1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.02 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 3H), 8.90 (s, 1H).

6-39

7-(2,2-Dimetil-pronil)-6-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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82

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Una suspensión de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-piperazin-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.20 mmol), 2-bromo-5-fluorotolueno (2.0 mmol), (R)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0.039 mmol), paladio el producto (0.039 mmol) y carbonato de cesio (0.28 mmol) en tolueno se agita a 110ºC por 24 h, y se vierte en agua. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 24% de rendimiento. Rf = 0.56 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1)-1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.03 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 8.90 (s,
1H).

6-40

4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-pronil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazina-1-carboxamidina

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83

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A. (tert-Butoxicarbonilimino-{4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-metil)-ácido carbámico tert-butil éster

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84

\newpage

(tert-Butoxicarbonilimino-piperazin-1-il-metil)-ácido carbámico tert-butil éster (1.3 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.86 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) y potasio carbonato (2.6 mmol) se añade a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante durante la noche. Agua y AcOEt son añadidos y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel para dar el producto en 75% de rendimiento. Rf = 0.50 (n-hexano:-AcOEt = 1:-2). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.01 (s, 9H), 1.52 (brs, 18H), 2.52 (t, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

B. 4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazina-1-carboxamidina

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85

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(tert-Butoxicarbonilimino-{4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-metil)-ácido carbámico tert-butil éster (0.48 mmol) se disuelve en dioxano (10 ml) y 4 N HCl en dioxano (5 ml) se añade a 0ºC. La mezcla es agitada durante durante la noche a temperatura ambiente. Agua y AcOEt se añaden y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo es purificado por sílica gel cromatografía en columna para dar el producto en 3% de rendimiento. Rf = 0.26 (CH2Cl2:-MeOH = 1:-4). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.09 (s, 9H), 2.59 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).

6-41

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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86

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7-(2,2-Dimetil-propil)-6-piperazin-1-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.4 mmol) y 1-bromometil-4-fluoro-benceno (0.6 mmol) se disuelve en DMF (5 ml) y carbonato de potasio (0.6 mmol) se añade a la solución. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC por 3 h. Después la mezcla se diluye con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. AcOEt se evapora y el residuo es purificado por HPLC. El producto se obtiene en 90.5% de rendimiento. Rf = 0.32 (n-hexano:-AcOEt = 1:-5).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-5 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-5.

87

TABLA 6-5

88

6-45

6-(4-Butiril-piperazin-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

89

Ácido Butírico (0.35 mmol) y 7-(2,2-dimetil-propil)-6-piperazin-1-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.29 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) y se enfrió con hielo. HOBt (0.42 mmol) y WSCD.HCl (0.42 mmol) se añaden a la solución fría, y la mezcla de reacción se agita a 4ºC-25ºC durante la noche. Después se añade cloruro de amonio a la mezcla de reacción, la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con cloruro de amonio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo es aplicado a cromatografía en columna de sílica gel, que se eluye con los siguientes solventes: n-hexano:-AcOEt = 1:-1 (v/v), n-hexano:AcOEt = 1:4 (v/v) y n-hexano:-AcOEt = 1:-9 (v/v). El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 43.2%, Rf = 0.19 (n-hexano:-AcOEt = 1:-5).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-6 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-6.

90

TABLA 6-6

910

6-48

N-(4-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d-[pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-fenil)-metanosulfonamida

91

A una suspensión de cantidad catalítica de PtO2 en MeOH (20 ml) y AcOEt (20 ml), 7-(2,2-dimetil-propil)-6-[4-(5-nitro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1.15 mmol) se añade y la mezcla se agita bajo atmósfera de H2. Después de ser agitada durante 3 h, la mezcla de reacción se filtra a través de celita y se concentra bajo presión reducida para dar amina cruda. A una solución de la amina cruda en piridina (10 ml), metanosulfonil cloruro (1.99 mmol) se añade a 0ºC y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 2 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por sílica gel a columna cromatográfica (eluyente; n-hexano:AcOEt = 1:-1) para dar 296 mg del buscado N-(4-{4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-fenil)-metanosulfonamida en 49% de rendimiento. Rf = 0.52 (AcOEt solamente). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.02 (s, 9H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.15-3.25-(m, -4H), -3.85-(s, -2H), -4.37-(s, 2H), -6.17-(brs, 1H), -6.61 (s, 1H), -6.88-(d, 2H), -7.15-(d,-2H), -8.91 (s, 1H)

\newpage

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-7 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-7.

92

TABLA 6-7

93

94

Los siguientes compuestos se preparan de manera similar.

95

96

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas 6-51 a 6-62 se preparan de manera similar 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.63 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.37 (s, 2H); 6.61 (s, 1H); 6.87 (d, 2H)); 7.10 (d, 2H); -8.89 (s, 1H). MH+: 473

6-58

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.62 (m, 4H); 3.08 (m, 4H); -3.75 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 4.37 (s, 2H), 6.62 (s, 1H); 6.8-6.95 (m, 4H); 8.91 (s, 1H). MH+: 419

97

6-59

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.62 (m, 4H); 3.28 (m, 4H), 3.84 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.92 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 8.91 (s, 1H). MH+ 457

98

6-60

6-[4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.64 (m, 4H); 2.9-3.1 (bs, 4H); 3.76 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 4.38 (s, 2H)-6.4-6.5 (m, 2H); 6.51 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 8.89 (s, 1H). MH+ 449

99

6-61

6-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.18 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.60 (m, 4H); 3.13 (m, 4H); 3.84 (s, -2H); 4.37 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.67 (m, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 8.91 (s, 1H). MH+: 417

100

6-62

6-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 2.16 (s, 6H); 2.55 (m, 4H); 3.10 (m, 4H); 3.82 (s, 2H); 4.41 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.97 (m, 3H); 8.91 (s, 1H). MH+: 417

101

6-63

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-etoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.03 (s, 9H); 1.38 (t, 3H); 2.61 (m, 4H); 3.08 (m, 4H); 3.83 (s, 2H); 3.98 (q, 2H); 4.35 (s, 2H), 6.60 (s, 1H); 6.8-6.95 (m, 4H); 8.91 (s, 1H). MH+: 433

102

6-64

6-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.00 (s, 9H); 1.3-1.9 (m, 8H); 2.1-2.8 (bm, 9H); 3.76 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 6.56 (s, 1H); 8.81 (s, 1H). MH+: 381

103

\newpage

6-65

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.00 (s, 9H); 1.18 (t, 3H); 2.3-2.7 (bm, 8H); 2.58 (t, 2H); 3.59 (q, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.78 (s, 2H); 4.34 (s, 2H), 6.56 (s, 1H); 8.89 (s, 1H). MH+: 385

104

6-66

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 0.98 (s, 9H); 1.73 (m, 2H); 2.3-2.6 (m, 10H); 3.30 (s, 3H); 3.40 (t, 2H); 3.76 (s, 2H); 4.33 (s, 2H), 6.55 (s, 1H); 8.87 (s, 1H). MH+: 385

105

6-67

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3): 1.00 (s, 9H); 2.4-2.7 (bm, 8H); 2.58 (t, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.50 (t, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.78 (s, 2H); 4.34 (s, 2H), 6.56 (s, 1H); 8.88 (s, 1H). MH+: 371

106

6-68

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-fenil-piperidin-1-metil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

1H-RMN (CDCl3, 2 rotamers): 1.03 (s, 9H); 1.6-1.9 (m, 3H); 2.17 (bt, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.93 (bd, 1H); 3.80 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.71 (s, 0.5 H); 4.84 (s, 0.5H); 6.59 (s, 0.5H); 6.76 (s, 0.5H); 7.1-7.4 (m, 3H); 8.81 (s, 0.5H); 8.96 (bs, 0.5H). MH+: 388

\newpage

6-69

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

107

A. 4-(2-Fluoro-4-formil-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

108

3,4-Difluoro-benzaldehído (281 mmol) y piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (366 mmol) se disuelven en DMF (400 ml) y carbonato de potasio (422 mmol) se añade a la solución. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC por 24 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre magnesio sulfato y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 3:-1 (v/v). -Rf = 0.23 (n-hexano:-AcOEt = 3:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.49 (s, 9H), 3.20-3.23 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 9.84 (s, 1H).

B. 4-(2-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

109

A una solución de 4-(2-fluoro-4-formil-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (97 mmol) en CH2Cl2 (600 ml), m-cloroperbenzóico ácido (194 mmol) se añade a 0ºC por 5 min y se añade y NaHCO3 (243 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC por 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla, se añade ácido m-cloroperbenzóico (48.5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, lentamente enfriado con NaHCO3 saturado átomo 0ºC y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre magnesio sulfate. El solvente se evapora. Al residuo, 10% KOH/-EtOH se añade a 0ºC y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es sometido a cromatografía sobre sílica gel (eluyente; n-hexano, n-hexano :-AcOEt = 5:-1, n-hexano:-AcOEt = 4:-1, n-hexano:-AcOEt = 3:-1) para dar 8.5 g del buscado 4-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster.- Rf = 0. 47 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.48 (s, 9H), 1.50-2.00 (br, 1H), 2.91-2.94 (m, 4H), 3.57-3.59 (m, 4H), 6.53-6.62 (m, 2H), 6.83 (t, 1H).

C. 4-(4-Etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

110

4-(2-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (17 mmol) y etil bromuro (21 mmol) se disuelven en DMF (50 ml) y carbonato de potasio (21 mmol) se añade a la mezcla. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC por 3 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna en sílica gel usando n-hexano, n-hexano:-AcOEt = 4:-1 (v/v).- Rf = 0.68 (n-hexano:-AcOEt = 4:-1). -1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.39 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.92-2.95 (m, 4H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.97 (q, 2H), 6.59-6.66 (m, 2H), 6.87 (t, 1H).

D. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

111

A una solución de 4-(4-Etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (12 mmol) en CH2Cl2 (150 ml), TFA (29 ml) se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se remueve por evaporación y se seca para dar producto crudo, 1-(4-etoxi-2-fluoro-fenil)-piperazina. Al producto crudo en DMF (50 ml), carbonato de potasio (30 mmol) es añadido sucesivamente a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC por 15 min. 6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo (12 mmol) se añade a la mezcla átomo 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h y enfriado con cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio.

El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 2:1 (v/v).- Rf = 0.26 (n-hexano:-AcOEt = 2:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.02 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.62-2.64 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.38-(s, 2H), 6.58-6.65 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 8.90 (s, 1H).

6-70

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-{4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-1-ilmetil}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

112

A. 4-(2-Fluoro-4-formil-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster

113

3,4-Difluoro-benzaldehído (281 mmol) y piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (366 mmol) se disuelven en en DMF (400 ml) y carbonato de potasio (422 mmol) se añade a la solución. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC por 24 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre magnesio sulfate y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 3:-1 (v/v).- Rf = 0.23 (n-hexano:-AcOEt = 3:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.49 (s, 9H), 3.20-3.23 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 9.84 (s, 1H).

B. 4-(2-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster

114

A la solución de 4-(2-fluoro-4-formil-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (97 mmol) en CH2Cl2 (600 ml), m-cloroperbenzóico ácido (194 mmol) se añade a 0ºC por 5 min y NaHCO3 (243 mmol) se añade a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC por 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla, m-cloroperbenzóico ácido (48.5 mmol) se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, lentamente enfriado con NaHCO3 saturado átomo 0ºC y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora. Al residuo, 10% KOH/-EtOH se añade a 0ºC y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es cromatografiado sobre sílica gel usando n-hexano, n-hexano:-AcOEt = 5:-1, n-hexano:-AcOEt = 4:-1, n-hexano:-AcOEt = 3:-1 para dar el compuesto 4-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster.- Rf = 0. 47 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.48 (s, 9H), 1.50-2.00 (br, 1H), 2.91-2.94 (m, 4H), 3.57-3.59 (m, 4H), 6.53-6.62 (m, 2H), 6.83 (t, 1H).

C. 4-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

115

A una suspensión de NaH (21.3 mmol) en DMF (50 ml), ácido 4-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico, tert-butil éster (17.8 mmol) es sucesivamente añadido a 0ºC. A la mezcla, 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2Hpirano (24.9 mmol) se añade a 0ºC y la mezcla es agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría con hielo-agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre sílica gel usando n-hexano, n-hexano:-AcOEt = 6:-1, n-hexano:-AcOEt = 4:-1 da el compuesto 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster.- Rf = 0.53 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.48 (s, 9H), 1.51-1.85 (m, 7H), 2.92-2.95 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 5H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.87 (t, 1H).

D. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-{4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-1-ilmetil}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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116

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p-ácido Toluenosulfónico monohidrato (45.2 mmol) se añade a 4-{2-fluoro-4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-piperazina-1-ácido carboxílico, tert-butil éster (22.6 mmol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después la mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se evapora. Al residuo en CH2Cl2 (9 ml), TFA (17.5 ml) se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se remueve por evaporación y se seca para dar un aceite crudo marrón, 2-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenoxi)-etanol. Al producto crudo en DMF (100 ml), carbonato de potasio (113 mmol) es añadido sucesivamente a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC por 15 min. 6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo (22.6 mmol) se añade a la mezcla a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h y enfriado con cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 3:-2 (v/v).- Rf = 0.42 (n-hexano:-AcOEt = 1:-5).- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.02 (s, 9H), 1.94 (t, 1H), 2.62-2.64 (m, 4H), 3.01-3.03 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.01-4.04 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.62-6.69 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).

6-71

6-[4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-pipendin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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117

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A. 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridina

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118

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El reactivo de Grignard preparado con magnesio (5 g) y 1-Bromo-2,4-dimetoxibenceno (38 g) en THF (300 ml), se añade a temperatura ambiente a 4-Bromo-piridina sal de clorhidrato en THF (10 ml). La mezcla se calienta bajo reflujo por 2 horas y luego se evapora a sequedad. El residuo es separado en acetato de etilo y se extrae con 1 N ácido clorhídrico. La fase acuosa se neutraliza con 4 M solución de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 1:-1 (v/v). MS-APCI+ (M+H)+ = 216

B. 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piperidina

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119

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4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridina (6.9 g) se disuelve en una mezcla de Etanol (140 ml) y conc ácido hidroclorico (3.5 ml). PtO2 (0.7 g) se añade y la mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno por 8 horas. El catalizador es filtrado y la solución se evapora a sequedad. MS-APCI+ (M+H)+ = 222

C. 6-[4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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120

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6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (2.2 g) y 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piperidina (2.0 g) se disuelven en Acetona (30 ml) y carbonato de potasio (3.6 g) se añade a la solución.

La mezcla de reacción es agitada durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Acetato de etilo se evapora y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 1:-1 (v/v).- mp: 60-63ºC 1H-RMN (CDC13): 1.02 (s, 9H); 1.5-1.9 (m, 4H); 2.19 (bt, 2H); 2.8-3.0 (m, 3H); 3.7-3.9 (m, 8H); 4.39 (s, 2H); 6.4-6.5 (m, 2H); 6.58 (bs, 1H); 7.08 (d, 1H); 8.88 (s, 1H).- MS-APCI+ (M+H)+ = 448

6-72

6-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piperidin-1-ilmetil}-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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121

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0.5 g de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo, 0.7 g de 4-piperazin-1-il-fenol y 1.1 g de carbonato de potasio fue agitado en 5 ml acetona a 25ºC por 2 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo/agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Después de la trituración con diclorometano 7-(2,2-dimetil-propil)-6-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo fue obtenido como un sólido amarillo.

122

(2,2-dimetil-propil)-6-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 0.128 g dimetilaminoetanol. HCl fue agitado en 2 ml de acetona en la presencia de 0.41 g de potasio carbonato. Después de 18 horas la mezcla se extrajo con acetato de etilo/agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo fue cromatografiado en sílica gel usando CH2Cl2/MeOH produciendo 6-{4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-piperazin-1-ilmetil}-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo como una cera incolora.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-8 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-8.

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123

124

125

126

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-9 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-9

127

128

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Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-10 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-10

129

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6-10

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1290

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Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 6-11 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 6-11

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130

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6-11

131

Ejemplo 7 describe la preparación de 6-piperidinilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

Ejemplo 7-1

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-oxo-pinaridin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

132

A una solución de 100 mg (0.32 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 150 mg (0.96 mmoles) de piperidin-4-ona en 5 ml de DMF, 88 mg (0.64 mmoles) de K2CO3 se añade a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 18 horas, la mezcla de reacción se hiela con H2O y la mezcla se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 96 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 92% de rendimiento.- 1H RMN-(400 MHz, CDCl3, d); -1.03-(s, -9H), -2.47-(t, -4H), -2.78 (t, -4H), -3.90-(s, -2H), 4.37-(s, -2H), -7.26-(s, -2H), -8.91 (s, 1H)-Rf:- = 0.26 (AcOEt:-n-Hexano = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-1.

133

TABLA 7-1

134

7-6

7-(2 2-Dimetil-propil)-6-(4-hidroxiimino-piperidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

A una solución de 100 mg (0.30 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 0.047 ml (0.75 mmoles) de piridina en 5 ml de CH2Cl2, 52 mg (0.75 mmoles) de hidroxil amina se añade a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 24 horas, la mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 100 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(4-hidroxiimino-piperidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 98% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, -CDC13, -8): -1.01(s, -9H), -1.55-(s, -1H), -2.35-(t, -2H), -2.56-(t, -2H), 2.58-(t, -2H), 2.64-(t, -2H), -3.81-(s, -2H), -4.36-(s, -2H), 6.59-(s, -1H), -8.90-(s, -1H)- Rf = 0.47 (AcOEt)

\newpage

7-7

6-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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135

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A la mezcla de 100 mg (0.30 mmoles) de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo, 40 mg (0.60 mmoles) de [1,2,4]-triazol-4-ilamina y 0.16 ml (1.1 mmoles) de trietilamina a 5 ml de CH2Cl2, 58 mg (0.48 mmoles) de MgSO4 se añade a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 17.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es se filtra para remover MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para dar imina cruda. A una solución de imina cruda en 5 ml de MeOH, 13 mg (0.33 mmoles) de NaBH4 se añade a -10 a -20ºC, y la mezcla de reacción se agita a 0ºC por 1 h. Después de adición de 5 ml de acetona, la mezcla se concentra, se diluye con H2O, y luego se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 85 mg del buscado 6-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo a 85% de rendimiento.- 1H RMN-(400 Mhz, -CDCl3, d):-1.00 (s, 9H), 1.51-1.62-(m, -4H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.21-(brt, 2H), 2.70-2.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)- Rf = 0.16 (AcOEt:n-Hexano = 4:-1)

7-8

Preparación de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(3-imidazol-1-il-pronilamino)-piperidin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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136

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A la mezcla de 100 mg (0.30 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo, 60 mg (0.48 mmoles) de 3-Imidazol-1-il-propilamina y 0.15 ml (1.1 mmoles) de trietilamina a 5 ml de CH2Cl2, 58 mg (1.1 mmoles) de MgSO4 se añade a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 15.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra para remover MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para dar imina cruda. A una solución de imina cruda en 5 ml de MeOH, 13 mg (0.33 mmoles) de NaBH4 se añade a -10 a -20ºC, y la mezcla de reacción se agita a 0ºC por 4.5 horas. Después de adición de 5 ml de acetona, la mezcla se concentra, se diluye con H2O, y luego se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 95 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-[4-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piperidin-1-ilmetil]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 73% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7.2 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-2.

137

TABLA 7-2

1370

7-11

Preparación de 1-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperidina-4-ácido carboxílico fenilamina

138

A una solución de 100 mg (0.32 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 230 mg (0.96 mmoles) de piperidina-4-ácido carboxílico fenilamida en 5 ml de DMF, 130 mg (0.96 mmoles) de K2CO3 se añade a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 130 mg del deseado 1-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-piperidina-4-ácido carboxílico fenilamida en 95% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-3.

139

TABLA 7-3

140

\newpage

7-16

Preparación de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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141

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A una solución de 0.54 g (2 mmoles) de 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo y 0.75 g (4.3 mmoles) de 4-propargiltiomorfolina-1,1-dióxido en 5 ml de DMF se añaden 0.84 ml (6 mmoles) de trietilamina, 0.38 g (2 mmoles) de cobre-(I) yoduro y 0.14 g (0.2 mmoles) de Pd-(PPh)2Cl2 bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla es agitada durante 31 horas a 80ºC. La mezcla se filtra a través de celita, se diluye con AcOEt, se lava con H2O y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC-(H2O-0.1% TFA/CH3CN- 0.1% TFA). Se recogen las fracciones, se basifican con 5% NaHCO3 acuoso, se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es entonces purificado por HPLC (n-Hexano/AcOEt) para dar 0.01 g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo en 1.4% de rendimiento.- 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): -1.01-(s, -9H), -3.0-3.15-(m, -8H), -3.95-(s, -2H), -4.28-(s, -2H), -6.63-(s, -1H), -8.93-(s, -1H)- Rf = 0.57 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-5)

7-17

Preparación de 6-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piperidin-1-ilmetil}-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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142

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1 g de 4-piridin-4-il-fenol, 1.3 g de (2-cloro-etil)-dimetil-amina. HCl y 2.42 g de K2CO2 se calentaron durante 48 h bajo reflujo. La mezcla se diluye con cloroformo, se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. Después de evaporación a sequedad el residuo se sometió a cromatografía sobre sílica gel con CH2Cl2/MeOH/NH3 conc = 90:
-10:-1 para dar dimetil-[2-(4-piridin-4-il-fenoxi)-etil]-amina como un polvo marrón.

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143

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0.38 g de dimetil-[2-(4-piridin-4-il-fenoxi)-etil]-amina se disuelve en 15 ml de EtOH/H2O = 80:-20, 0.35 ml HCl conc y 80 mg de Pt02 fueron añadidos y la mezcla se agitó bajo 1 atm de gas hidrógeno por 6 horas. Después de la filtración sobre celita y evaporación se obtuvo la sal diclorhidrato de dimetil-[2-(4-piperidin-4-il-fenoxi)-etil]-amina como un aceite incoloro.

144

0.22 g. de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo, 0.23 g de dimetil-[2-(4-piperidin-4-il-fenoxi)-etil]-amina bisclorhidrato y 0.5 g de carbonato de potasio se agitaron en 2 ml acetona a 25ºC por 2 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo/agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Después de cromatografía sobre sílica gel usando CH2Cl2/-MeOH = 90:-10 6-{4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-piperidin-1-ilmetil}-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo fue obtenido como un sólido amarillo.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-4 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-4.

145

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TABLA 7-4

1450

146

147

148

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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150

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A. 4-Oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

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151

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A una solución de piperidin-4-ona.H2O.HCl (86.9 g, 0.57 mol) en dioxano/H2O (600 ml/-400 ml), di-t-butil bicarbonato (135.9 g, 0.62 mol) y NaOH (47.5 g, 1.18 mol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h. Después de remoción del solvente, el residuo se extrae con CH2Cl2 y los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra para dar sólido amarillo. Rendimiento: cuant. 1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 1.50 (s, 9H), 2.44 (t, 4H), 3.72 (t, 4H)

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152

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B. 2.4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster

A una solución de 4-oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (30.0 g, 151 mmol) en MeOH (100 ml), H2O (40 ml), carbonato de amonio (331 mmol) y cianuro de sodio (226 mmol) en H2O (60 ml) se añaden sucesivamente átomo temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h para dar precipitados, que son eliminados por filtración y se lavan con H2O y éter sobre el filtro.

Rendimiento: 88%

1H-RMN (400 MHz, d, DMSO-d6): 1.40 (s, 9H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 3.10 (br, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 8.39 (brs, 1H), 10.7 (br, 1H).

C. 3-Metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster

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153

\newpage

A una solución de 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster (3.60 g, 13 mmol) o DMSO (30 ml), MeI (2.27 g, 16 mmol) y carbonato de potasio (2.40 g, 17 mmol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para producir 3.8 g del producto buscado. Rendimiento: cuant. Rf = 0.60 (CH2Cl2:-MeOH = 10:-1). 1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.08 (brs, 1H).

D. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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154

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A una solución de 3-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster (10.0 g, 35 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), TFA (27.2 ml, 353 mmol) se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 h. Después de remoción del solvente, se añade éter al residuo y se filtra y se seca (rendimiento: 96%, Rf = 0.21 (CH2Cl2:-MeOH = 10:-1)). Al producto crudo (10.1 g, 34 mmol) en DMSO (100 ml), diisopropil etilamina (12.23 ml, 70 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (7.99 g, 26 mmol) se añaden a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 h, se enfría con cloruro de amonio saturado y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se concentra y se añade dietil éter al residuo para dar un sólido amarillo pálido, que se filtran y se recristalizan por CH3CN para dar el producto en 81% de rendimiento. Rf = 0.30 (AcOEt).

1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 1.01 (s, 9H), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.95 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula I se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-5.

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155

TABLA 7-5

156

157

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7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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158

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A una solución de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-3-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.2 g, 0.48 mmol) en DMF (2 ml), NaH (22 mg, 0.55 mmol) y MeI (50 K1, 0.55 mmol) se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 h, se enfría con cloruro de amonio saturado y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra Los extractos combinados son concentrados y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando CH2Cl2:-MeOH = 25:-1 (v/v) y CH2Cl2:-MeOH = 15:-1 (v/v) para dar 71 mg del producto buscado en 34% de rendimiento. Rf = 0.80 (CH2Cl2:-MeOH = 9:-1). 1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula II se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-6.

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159

TABLA 7-6

160

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7-51

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

161

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

162

A una solución de 3-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster (1 g, 3.53 mmol) en DMF (10 ml), NaH (211 mg, 5.4 mmol) y n-propril bromuro (384 K1, 4.24 mmol) se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 h, se enfría con la mezcla de reacción y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. A una solución de 3-metil-2,4-dioxo-1-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster (3.53 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), TFA (5 ml) se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de remoción del solvente, H2O es añadido al residuo y se liofiliza. Al producto crudo (1.5 g, 4.42 mmol) en DMSO (10 ml), carbonato de potasio (1.2 g, 8.82 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.7 g, 2.28 mmol) se añaden a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h, se enfría con cloruro de amonio saturado y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Los extractos combinados son concentrados y el residuo es purificado por columna de cromatografía sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 3:-1 para dar 386 mg del producto buscado en 24% de rendimiento. Rf = 0.33 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-3)-1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 0.94 (t, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 5H), 3.17 (dd, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula III se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-7.

163

TABLA 7-7

164

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-etil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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165

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A. 2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-3,8-diácido carboxílico di-tert-butil éster

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166

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A una solución de 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster (3 g, 11. mmol) en DMF (10 ml), (Boc)2O (4.9 g, 22.2 mmol) y trietil amina (3.1 ml, 22.2 mmol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. AcOEt se añade al residuo para dar un polvo blanco. Rendimiento: 2.5 g (62%). Rf = 0.50 (CH2Cl2:-MeOH = 10:-1). 1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.58 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 6.41 (brs, 1H).

B. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-etil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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167

A una solución de 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-3,8-diácido carboxílico di-tert-butil éster (0.4 g, 1.1 mmol) en DMF (8 ml), NaH (80 mg, 2.2 mmol) y etil bromuro (166 K1, 2.16 mmol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 15 h, se enfría con la mezcla de reacción y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. A una solución de 1-etil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-3,8-diácido carboxílico di-tert-butil éster (1.1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), TFA (10 ml) se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de remoción del solvente, etil éter se añade al residuo para dar 34 mg del producto buscado en 10% de rendimiento. A una solución de 1-etil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]decano-2,4-diona (30 mg, 0.096 mmol) en DMSO (1 ml), carbonato de potasio (13.8 mg, 0.1 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (30.7 mg, 0.1 mmol) se añaden a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h, se enfría con la mezcla de reacción y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Los extractos combinados son concentrados y el residuo es purificado por HPLC preparativa en fase reversa para dar 20 mg del producto buscado en 3.6% de rendimiento. Rf = 0.19 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-3)-1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 1.01 (s, 9H), 1.22 (t, 3H), 1.63-1.66 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.88-2.93(m, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.76 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula III se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-8.

168

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TABLA 7-8

169

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-3-propil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

170

A. 2,4-Dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico bencil éster

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171

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A una solución de 4-oxo-piperidina-1-ácido carboxílico bencil éster (25 g, 0.11 mol) en EtOH (400 ml), potasio carbonato (4.4 g, 0.03 mol) y 2-hidroxi-2-metil-propionitrilo (68.5 ml, 0.75 mol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h. Después de remoción del solvente, el residuo se extrae con AcOEt y los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra para dar sólido amarillo (36.2 g). A una solución cruda de sólido amarillo (36.2 g) en tolueno (450 ml), clorosulfonil isocianato (10.3 ml, 0.12 mol) y trietilamina (18 ml, 0.13 mol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo por 2.5 h. Después de remoción del solvente, conc. HCl (30 ml) y EtOH (250 ml) fue añadido al residuo. La mezcla de reacción se somete a reflujo por 1.5 h y se evapora. La mezcla de reacción se hiela con agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para producir 24.8 g del producto deseado. Rendimiento: 70%. 1H-RMN (400 MHz, d, DMSO-d-6): 1.47-1.93 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H)

B. 3-Propil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona

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172

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A una solución de 2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico bencil éster (24.4 g, 80 mmol) en DMSO (240 ml), carbonato de potasio (16.5 g, 120 mmol) y bromopropano (11 ml, 120 mmol) se añaden a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 12 h, se enfría con agua y se extrae con AcOEt:-éter (1:-1 (v/v)). Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía en columna sobre sílica gel usando n-hexano:-AcOEt = 2:-1 (v/v), para dar 21.2 g del buscado producto en 76% de rendimiento. Rf = 0.8 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1). Al sólido blanco se añade (21.2 g) y 10% Pd/C (3 g), MeOH (300 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 h bajo H2. Después de la filtración, el solvente se evapora para dar el producto buscado. Rendimiento: 78%. Rf = 0.6 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1)- 1H-RMN (400 MHz, d, DMSO-d-6): 0.83 (t, 3H), 1.56 (q, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H)

C. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-3-propil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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173

A una solución de 3-propil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona (332 mg, 1.6 mmol) en DMSO (4 ml), carbonato de potasio (234 mg, 1.7 mmol) y 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (400 mg, 1.3 mmol) se añaden a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 h, se enfría con agua saturada y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se concentra y se añade dietil éter al residuo para dar un sólido amarillo pálido, que se filtran y se recristalizan desde MeOH para dar el producto en 81% de rendimiento. Rf = 0.50 (AcOEt). 1H-RMN (400 MHz, d, CDCl3): 0.92 (t, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.68 (q, 2H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula I se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-9.

174

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TABLA 7-9

1740

175

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Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-10 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-10

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176

177

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-11 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-11

178

179

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 7-12 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 7-12

180

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7-12

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1800

Ejemplo 8 describe la preparación de 6-bencil-7H-pirrolo-[2.3-d]-pirimidina-2-carbonitrilos.

Ejemplo 8-1

6-Bencil-7-isobutil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

181

A. (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-isobutil-amina

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182

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A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (14.0 mmol) en metanol (30 ml) se añade isobutilamina (28.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día y se diluye con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Cromatografiado en sílica gel (n-hexano y n-hexano:-AcOEt = 25:-1) da el producto en 78% de rendimiento. Rf = 0.52 (n-hexano:-AcOEt = 4:-1)

B. 5-Bromo-4-isobutilamino-pirimidina-2-carbonitrilo

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183

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A una solución de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-isobutil-amina (11.2 mmol) en DMSO (30 ml) se añade carbonato de potasio (22.5 mmol) y sodio p-toluenosulfonico ácido (3.75 mmol) en DMSO-(17 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 75ºC por 18 h y se diluye con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La cromatografía sobre sílica gel (n-hexano:-AcOEt = 25:-1, 15:-1 y 12:-1) da el producto en 84% de rendimiento. Rf = 0.46 (n-hexano:AcOEt = 3:-1)

C. 6-Bencil-7-isobutil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

5-Bromo-4-isobutilamino-pirimidina-2-carbonitrilo (0.39 mmol), 3-fenil-1-propino (0.78 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio-(II) (0.02 mmol), cobre (I) yoduro (0.04 mmol) y trietilamina (1.2 mmol) en DMF (3 ml) se agita a 75ºC por 2.5 h. Después la mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio saturado, la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo es aplicado a una columna de cromatografía sobre sílica gel, que se eluye con los siguientes solventes: n-hexano:-AcOEt = 10:1 (v/v) y n-hexano:-AcOEt = 8:-1 (v/v). El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 40.6%, Rf = 0.53 (n-hexano:-AcOEt = 1: 1).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-1.

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184

\newpage

TABLA 8-1

185

8-3

7-(2,2-dimetil-propil)-6-naftalen-2-ilmetil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

186

A. 2-Prop-2-inil-naftaleno

187

A una suspensión de Mg en polvo (5.3 mmol) y un trozo de yodo en THF (4 ml) se añade 2-bromonaftaleno (4.6 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita a 85ºC por 0.5 h. Cobre-(I) bromuro (0.32 mmol) se añade a temperatura ambiente cuando metoxiallene (4.6 mmol) en THF (3 ml) se añade a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vierte sobre cloruro de amonio saturado, se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La cromatografía sobre sílica gel (n-hexano:AcOEt = 20:-1) da el producto en 18% de rendimiento. Rf = 0.5 (n-hexano:-AcOEt = 10:-1)

B. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-naftalen-2-ilmetil-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

188

Este compuesto es obtenido de forma análoga a 8-1 arriba. Rf = 0.4-(n-hexano:-AcOEt = 3:-1)-1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.08-(s, 9H), 4.11-(s, 2H), 4.38-(s, 2H), 6.27-(s, 1H), 7.26-7.30-(m, 1H), 7.47-7.52-(m, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.75-7.88-(m, 3H), 8.82-(s, 1H)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-2 se obtienen como se identifica más abajo en T

189

TABLA 8-2

190

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8-6

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191

6-(4-Cloro-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo A. (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina

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192

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A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (13.2 mmol) en MeOH (20 ml) se añade neopentilamina (25.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día, se diluye con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La cromatografía sobre sílica gel (n-hexano:-AcOEt = 30:-1 y 3:-1) da el producto en 78% de rendimiento. Rf = 0.62 (n-hexano:-AcOEt = 3:-1)

B. 5-Bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo

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193

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A una solución de cianuro de sodio-(10.4 mmol) y 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano-(1.1 mmol) en agua-(2 ml) y DMSO-(1 ml se añade (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina-(10.3 mmol) en DMSO-(17 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 60ºC por 6 h y se diluye con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La cromatografía sobre sílica gel (n-hexano:-AcOEt = 30:-1, 10:-1 y 3:-1) da el producto en 84% de rendimiento. Rf = 0.46 (n-hexano:-AcOEt = 3:-1)

C. 1-Cloro-4-prop-2-inil-benceno

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194

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D. 6-(4-Cloro-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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195

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A una solución de 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo-(8.7 mmol) y 1-cloro-4-prop-2-inil-benceno-(13.1 mmol) en DMF-(30 ml) se añaden trietilamina-(25.8 mmol), cobre-(I) yoduro-(0.87 mmol) y diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.44 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 80ºC por 2 h y se diluye con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua, cloruro de amonio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo es purificado por cromatografía sobre sílica gel (n-hexano:-AcOEt = 25:-1, 15:-1, 10:-1 y 5:-1) para dar el producto en 95% de rendimiento. Rf = 0.43-(n-hexano:-AcOEt = 3:-1)- 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.05-(s, 9H), 4.06-(s, 2H), 4.19-(s, 2H), 6.22-(s, 1H), 7.08-7.13-(m, 2H), 7.30-7.35-(m, 2H), 8.84 (s, 1H)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-3.

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196

TABLA 8-3

197

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7-Ciclohexil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

198

Una mezcla de 6-(4-cloro-bencil)-7-ciclohexil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (1.5 mmol), 1-metilpiperazina (1.8 mmol), carbonato de cesio (1.4 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenil (0.3 mmol) y paladio (II) acetato en tolueno (6 ml) se agita a 100ºC por 3 h. Después la mezcla de reacción se hiela con cloruro de amonio saturado, la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo es aplicado a a cromatografía en columna de sílica gel, que se eluye con los siguientes solventes: 2% MeOH en CH2Cl2 y 3% MeOH en CH2Cl2. El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca in vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 40.0%,

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-4 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-4.

Diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (II) es usado incluso de paladio (II) acetato para la síntesis de 8-15.

1,4-Dioxano es usado en vez de tolueno para la síntesis de 8-17 y 8-19 a 8-27.

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199

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TABLA 8-4

1990

200

201

7-Ciclohexil-6-(4-hidroximetil-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

202

A una solución de (4-prop-2-inil-fenil)-metanol (10 mmol) y 5-bromo-4-ciclohexilamino-pirimidina-2-carbonitrilo (7 mmol) en DMF (20 ml) se añaden trietilamina (21 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.35 mmol) y cobre (I) yoduro (0.7 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC ca. de 2 h. La mezcla de reacción se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera y luego se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar 2.6 g de producto crudo, que es purificado por sílica gel cromatografía en columna. Rendimiento 58%.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-5 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-5.

203

TABLA 8-5

204

6-(4-Bromometil-bencil)-7-ciclohexil-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

205

A una solución de 7-ciclohexil-6-(4-hidroximetil-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.43 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), trifenilfosfina (0.47 mmol) y carbontetrabromuro (0.47 mmol) se añaden a 0ºC bajo nitrogen. La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. El producto crudo es aplicado a una columna de solución saturada de NaHCO3, que se eluye con los siguientes solventes: n-hexano:-AcOEt = 10:-1 (v/v), n-hexano:-AcOEt = 8:-1 (v/v) y n-hexano:-AcOEt = 5:-1 (v/v). El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 73.9%, Rf = 0.72 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-6 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-6.

206

TABLA 8-6

207

7-Ciclohexil-6-(4-dietilaminometil-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

208

A (4-bromometil-bencil)-7-ciclohexil-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.27 mmol) en THF (2 ml), dietiamina (0.54 mmol) se añade a 0ºC y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después la mezcla de reacción se hiela con cloruro de amonio saturado, la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo es aplicado a a cromatografía sobre sílica gel, que se eluye con los siguientes solventes: 2% MeOH en CH2Cl2y 3% MeOH en CH2Cl2. El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 83.3%, Rf = 0.39 (CH2Cl2:-MeOH = 9:-1).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-7 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-7.

209

TABLA 8-7

210

\newpage

8-41

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-metoxi-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

211

1-Metoxi-4-prop-2-inil-benceno (3.01 mmol) se disuelve en DMF (7 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución, 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo (2.01 mmol), trietilamina (6 mmol), cobre-(I) yoduro (0.2 mmol), y diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio-(II) (0.1 mmol) se añaden sucesivamente. La mezcla se calienta a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H2O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora en vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano:AcOEt = 7:-1) para dar 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(4-metoxi-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 57%.

Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas, los siguientes compuestos de la fórmula 8-8 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8.

212

TABLA 8-8

2120

8-48

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

213

1-Etil-piperazina (1.1 mmol) y 6-(4-bromometil-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.35 mmol) se disuelven en DMF (3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El solvente se evapora y el residuo es purificado por cromatografía sobre sílica gel usando 2% MeOH en CH2Cl2 y 7% MeOH en CH2Cl2. El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 81.8%, Rf = 0.34 (CH2Cl2: MeOH = 9:-1).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-9 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-9.

214

TABLA 8-9

2140

215

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7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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216

\vskip1.000000\baselineskip

1,2,4-Triazol (0.6 mmol) se disuelve en DMF (1 ml) y hidruro de sodio (0.6 mmol) se añade. La mezcla se agita y 6-(4-bromometil-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.5 mmol) en DMF (1 ml) se añade a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 h, y enfriado con H2O. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar el producto en 57% de rendimiento. Rf = 0.50 (CH2Cl2:MeOH = 9:-1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.04-(s, 9H), 4.06-(s, 2H), 4.22-(s, 2H), 5.36-(s, 2H), 6.22-(s, 1H), 7.18-(d, 2H), 7.23-7.39-(m, 2H), 7.98-(s, 1H), 8.09-(s, 1H), 8.83-(s, 1H).

\newpage

8-58

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-bencil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

217

A. ácido 4-Prop-2-inil-benzóico

218

A una solución de ácido 4-prop-2-inil-benzaldehído (10 mmol) en THF (30 ml), amidosurfúlico (16 mmol) y se añaden agua (15 ml) y solución de clorito de sodio (30 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua y luego la capa acuosa se extrae con dos porciones de 50 ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar producto crudo que es purificado por sílica gel cromatografía en columna. Rendimiento: 62%. Rf = 0.44 (n-hexano:-AcOEt = 7:-3)

B. ácido 4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-benzóico

219

A una solución de ácido 4-prop-2-inil-benzóico (6.3 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo (4.8 mmol) en DMF (30 ml), trietilamina-(14.4 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.48 mmol) y cobre (I) yoduro (0.96 mmol) se añaden. La mezcla de reacción se calienta a 75ºC ca. de 18 h. de cloruro de amonio solución acuosa saturada se añade a la mezcla de reacción y luego la capa acuosa se extrae con dos 1porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar producto crudo que se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 51%. Rf = 0.18 (AcOEt solamente)

C. 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-bencil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

220

A una solución de ácido 4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-benzóico (0.3 mmol) en DMF (3 ml), morfolina (0.6 mmol), agua soluble carbodiimida clorhidrato (0.45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.45 mmol) se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar producto crudo. La purificación de el residuo por cromatografía de columna sobre sílica gel produce el compuesto del título en 90% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-10 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-10.

221

TABLA 8-10

2210

N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida

222

A. N-(4-Prop-2-inil-fenil)-metanosulfonamida

223

A una solución de 4-prop-2-inil-fenilamina (3.05 mmol) en piridina-(3 ml), metanosulfonil cloruro (4.6 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo vacío para dar 600 mg de producto crudo.

Rf = 0.54 (n-hexano:-AcOEt = 7:-3)

B. N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida

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224

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de N-(4-prop-2-inil-fenil)-metanosulfonamida (1.0 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo (0.5 mmol) en DMF (5 ml), trietilamina (1.5 mmol), diclorobis-diclorobis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.05 mmol) y cobre (I) yoduro (0.1 mmol) se añade. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC ca. de 2.5 h. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt.

Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar producto crudo, que se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 60.7%. Rf = 0.55 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) -1H RMN (400 MHz, CDCl3) d1.05-(s, 9H), 3.04-(s, 3H), 4.07-(s, 2H), 4.20-(s, 2H), 6.24-(s, 1H), 6.40-(brs, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.21-(d, 2H), 8.84-(s, 1H).

8-63

N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida

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225

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A. (4-Prop-2-inil-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster

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226

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 4-prop-2-inil-fenilamina (85.4 mmol) y trietilamina (102.5 mmol) en THF (200 ml), se añade dit-butil dicarbonato (128.1 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar 22.6 g de producto crudo. La purificación del residuo por cromatografía de columna sobre sílica gel produce el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.

Rf = 0.70 (n-hexano:-AcOEt = 7:-3)

B. N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida

227

A una solución de (4-prop-2-inil-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster (7.5 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo (5.0 mmol) en DMF (30 ml), se añaden trietilamina (15.0 mmol), diclorobisdiclorobis (trifenilfosfina)-paladio (II) (0.5 mmol) y cobre (I) yoduro (1.0 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC ca. de 6 h. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos 200 ml porciones de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar 3.01 g de producto crudo que se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 63%.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-11 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-11.

228

TABLA 8-11

229

8-65

6-(4-Amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

230

A una solución de N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida (9.1 mmol) en 1,2-dicloroetan-(5 ml), montmorillonita K-10 (5.72 g) se añade. La mezcla de reacción se somete a reflujo por 15 h y luego se filtra sobre un filtro de vidrio. Los filtrados son concentrados bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna sobre sílica gel produce el compuesto del título en 79% de rendimiento. Rf = 0.37 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) -1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.02-(s, 9H), 2.38-(s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.02-(s, 2H), 4.14-(s, 2H), 6.21-(s, 1H), 7.04-(d, 2H), 7.19-(d, 2H), 7.31-(s, 1H), 7.52-(brs, 1H), 8.82-(s, 1H)

8-66

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(4-pirrol-1-il-bencil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

231

A una solución de 6-(4-amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.32 mmol) en acético ácido (1 ml) es lentamente añadido 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furan (0.35 mmol). La mezcla de reacción se somete a reflujo por 2 h y se enfría. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con cloruro de amonio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo es aplicado a cromatografía en columna de sílica gel, que se eluye con los siguientes solventes: n-hexano:-AcOEt = 6:-1 (v/v) y n-hexano:-AcOEt = 4:-1 (v/v). El solvente del último eluyente se remueve por evaporación y se seca en vacuo para producir el compuesto del título. Rendimiento 60.2%, Rf = 0.55 (n-hexano:-AcOEt = 2:-1). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.06-(s, 9H), 4.09-(s, 2H), 4.24-(s, 2H), 6.27-(s, 1H), 6.35-6.36-(m, 2H), 7.16-7.17-(m, 2H), 7.21-(d, 2H), 7.38-(d, 2H), 8.84 (s, 1H)

8-67

Butano-1-sulfónico ácido {4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-amida

232

A una solución de 6-(4-amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.3 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) es lentamente añadido trietilamina (0.36 mmol) y 1-butanosulfonil cloruro (0.36 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar producto crudo. La purificación del residuo cromatografía de columna sobre sílica gel produce el compuesto del título en 39% de rendimiento.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 8-12 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 8-12.

233

TABLA 8-12

234

235

8-80

N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida

236

A una solución de N-{4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-fenil}-metanosulfonamida (0.377 mmol) en DMF (5 ml), se añade carbonato de potasio (0.453 mmol) y metilyoduro (0.453 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar 220 mg de producto crudo. La purificación del residuo por cromatografía de columna produce el compuesto del título en 92% de rendimiento. Rf = 0.35 (n-hexano:-AcOEt = 7:-3) 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.05-(s, 9H), 2.86-(s, 3H), 3.33-(s, 3H), 4.08-(s, 2H), 4.22-(s, 2H), 6.26-(s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.36-(d, 2H), 8.85-(s, 1H).

8-81

N-(4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil)-acetamida

237

A una solución de 6-(4-amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.3 mmol) en CH2Cl2 (4 mL), trietilamina-(0.36 mmol) y acetil cloruro (0.36 mmol) se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío al producto crudo. La purificación del residuo por cromatografía de columna sobre sílica gel produce compuesto del título en 84% de rendimiento. Rf = 0.22 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.04-(s, 9H), 2.19-(s, 3H), 4.06-(s, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.24-(s, 1H), 7.11-(d, 2H), 7.18-(br s, 1H), 7.49-(d, 2H), 8.83-(s, 1H).

8-82

N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-butiramida

238

A una solución de 6-(4-amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.3 mmol) en DMF (4 ml), butírico ácido (0.36 mmol), agua soluble carbodiimida (0.45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.45 mmol) se añaden a 0ºC y luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se hiela con cloruro de amonio y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora en vacuo para dar 129 mg de producto crudo. La purificación del residuo por sílica gel cromatografía en columna produce el compuesto del título en 96% de rendimiento. Rf = 0.46 (n-hexano:-AcOEt = 1:-1) 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.02-(t, 3H), 1.04-(s, 9H), 1.70-1.85-(m, 2H), 2.35-(t, 2H), 4.06-(s, 2H), 4.18-(s, 2H), 6.24-(s, 1H), 7.11-(d, 2H), 7.12-(br s, 1H), 7.51-(d, 2H), 8.82-(s, 1H).

8-83

Ácido N {4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-succinamico

239

A una solución de 6-(4-amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.626 mmol) en THF (3 ml), se añade anhídrido succínico (0.626 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna sobre sílica gel produce el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.

Rf = 0.49-(CH2Cl2:MeOH = 9:-1) 1H RMN-(400 MHz, CDCl3) d 1.05-(s, 9H), 2.56-(s, 4H), 4.18-(s, 2H), 4.30-(s, 2H), 6.40-(s, 1H), 7.25-(d, 2H), 7.63-(d, 2H), 9.06-(s, 1H), 10.25-(br s, 1H).

8-84

N-{4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-fenil}-succinámico ácido

240

A una suspensión de ácido N-benciliminodiacético (2 mmol) en THF (15 ml), se añade 1,1'-carbonildiimidazol (4.4 mmol). La mezcla de reacción se somete a reflujo por 10 minutos. 6-(4-Amino-bencil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo se añade a la mezcla de reacción y luego la mezcla se agita a 80ºC por 1 día. La mezcla se hiela con cloruro de amonio saturado y se extrae con dos porciones a 100 ml de AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. La purificación del residuo por sílica gel cromatografía en columna produce 874 mg de compuesto del título en 86% de rendimiento. Rf = 0.48 (n-hexano:-AcOEt = 7:-3)-1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.05-(s, 9H), 3.58-(s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.10-(s, 2H), 4.25-(s, 2H), 6.30-(s, 1H), 7.12-(d, 2H), 7.25-(d, 2H), 7.35-(m, 5H), 8.85-(s, 1H)

Ejemplo 9 describe la preparación de derivados ftalimida, hidantoina, oxazolidinona y 2,6-dioxo-piperazina.

Ejemplo 9-1

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

241

A una solución de 500 mg (1.63 mmoles) de fenilftalimida en 20 ml de DMF, 315 mg (2.28 mmoles) de K2CO3 y 500 mg (1.63 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo se añaden sucesivamente y la mezcla es agitada por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con hielo-agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, -salmuera y se seca sobre MgSO4. LA cromatografía sobre sílica gel (eluyente: n-Hexano:-AcOEt = 2:-1) da 412 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 68% de rendimiento.

RMN (400 MHz, CDCl3, K): 1.08-(s, -9H), -4.39-(s, -2H), -5.12-(s, -2H), -6.70-(s, 1 H), 7.75-7.80-(m, -2H), -7.85-7.92-(m, -2H), 8.88-(s, -1H) -Rf = 0.24 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-1.

242

TABLA 9-1

243

244

245

246

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9-26

\vskip1.000000\baselineskip

N-{2-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]-piridin-5-il}-metanosulfonamida

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247

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A una suspensión de cantidad catalítica de PtO2 en 10 ml de MeOH y 10 ml de AcOEt, 200 mg (0.48 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(5-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-pirrolo-[3,4-c]-piridin-2-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina2-carbonitrilo se añade y la mezcla se agita bajo atmósfera de H2. Después de ser agitada durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de celita y se concentra bajo presión reducida para dar la amina cruda. A la amina cruda, se añade 0.052 ml (0.67 mmoles) de metanosulfonil cloruro a 0ºc y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel (eluyente: n-Hexano:AcOEt = 1:-1) para dar 98 mg del buscado N-{2-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]-piridin-5-il}-metanosulfonamida en 44% de rendimiento. 1H RMN-(400 MHz, CDCl3, -d): 1.03-(s, -9H), 3.18-(s, -3H), 4.30-(s, -2H), 5.11 (s, -2H), 6.72-(s, H), 7.57 (dd, -1 H),-7.65-(s, 1 H), 7.90 (d, 1 H),-9.03-(s, 1H), 10.70-(s, 1H)-Rf = 0.62 (AcOEt)

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9-27

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazin2-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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248

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A una solución de 338 mg (1.3 mmoles) de ftalhidrazida en 20 ml de DMF, 252 mg (1.83 mmoles) de K2CO3 y 400 mg (1.30 mmoles) de 6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo se añaden sucesivamente y la mezcla es agitada por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con hielo-agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre MgSO4. La cromatografía sobre sílica gel (eluyente: n-Hexano:-AcOEt = 1:-2) da 412 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 70% de rendimiento. El producto obtenido se trató con MeJ bajo la misma condición para dar el compuesto N-metilado. A una solución de 295 mg (0.76 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-ilmetil)-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 20 ml de DMF, 0.066 ml (1.06 mmoles) de MeJ y 168 mg (1.22 mmoles) de K2CO3 se añaden sucesivamente y la mezcla es agitada por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con hielo-agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre MgSO4. La cromatografía sobre sílica gel (eluyente: n-Hexano:-AcOEt = 1:-4) da 238 mg de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(3-metil-1,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 78% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, CDCl3, d):-1.07 (s, 9H), -3.63 (s, 3H), -4.47-(s, -2H), 5.51 (s, 2H), 6.63-(s, 1H), 7.25 (d, 1H), -7.28-7.45-(m, 1H), -7.70-7.80-(m, 1 H), -8.24-(dd, 1H), -8.82 (s, 1H) Rf = 0.40 (n-Hexano:-AcOEt =
1:-4)

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9-28

6-[3-(4-Cloro-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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249

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 200 mg (0.61 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 10 ml de DMF, 136 mg (0.98 mmoles) de K2CO3, -138 mg (0.86 mmoles) de pclorobencilcloruro en 2 ml de DMF y 142 mg (0.86 mmoles) de KI se añaden sucesivamente a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 18 horas, la mezcla de reacción se hiela con hielo agua y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera y se seca sobre MgSO4. La cromatografía sobre sílica gel (eluyente: CH2Cl2: AcOEt = 8:-1) da 203 mg del buscado 6-[3-(4-cloro-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 73% de rendimiento. 1H RMN-(400 MHz, CDCl3, d): 1.03 (s, 9H), 3.78 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.92 (s, 1H)- Rf = 0.28 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-2 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-2.

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250

TABLA 9-2

251

252

9-45

6-[(R)-3-(4-cloro-bencil)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

253

A) (R)-2-(4-Cloro-bencilamino)-3-metil-butírico ácido metil éster

254

3 g (18 mmoles) de (R)-2-amino-3-metil-butírico ácido metil éster clorhidrato, 2.1 g (15 mmoles) de 4-clorobenzaldehído y 2.94 ml (21 mmoles) de trietil amina se disuelven en 100 ml de CH2Cl2 y exceso de MgSO4 es añadido a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Después de ser agitada durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es filtrada y se lava con CH2Cl2. El filtrado se concentra bajo presión reducida. A la imina cruda en 250 ml de MeOH, 2.04 g (54 mmoles) de NaBH4 se añade por porciones a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 2 horas y se concentra a 1/4 del volumen total bajo presión reducida. La mezcla se extrae con AcOEt y los extractos combinados se lavan con NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar 3.72 g del buscado (R)-2-(4-cloro-bencilamino)-3-metil-butírico ácido metil éster en 97% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, -CDCl3, -d):-0.92-0.95-(m, -6H), 1.75-(brs, 1H), 1.87-1.95-(m, 1H), 2.97-(d, 1H), -3.53-(d, 1H), -3.72-(s, -3H), -3.80 (d, 1H), 7.27-(s, -4H) -Rf = 0.76 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-1)

B) (R)-1-(4-Cloro-bencil)-5-isopropil-imidazolidina-2,4-diona

255

A una solución de 1.68 g (6.59 mmoles) de ácido (R)-2-(4-cloro-bencilamino)-3-metil-butirico metil éster en 20 ml de acético ácido, 0.64 g (7.91 mmoles) carbonato de potasio se añade a temperatura ambiente bajo Atmósfera de N2. La mezcla es agitada durante 15 horas a temperatura ambiente y calentado durante 3 horas a 100ºC, y luego la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La mezcla se extrae con AcOEt, y los extractos combinados se lava con sat. NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4 y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 1.57 g del buscado (R)-1-(4-clorobencil)-5-isopropil-imidazolidina-2,4-diona en 77% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d): 0.92 (d, 3H), 1.12-(d, 3H), -2.14-2.22-(m, 1H), 3.70-(d, 1H), -4.06 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.21 (brs, 1H)-Rf = 0.38 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-1)

C) 6-[(R)-3-(4-Cloro-bencil)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

256

A una solución de 0.5 g (1.63 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en DMF (5 ml) se añaden 0.653 g de (2.45 mmoles) de (R)-1-(4-clorobencil)-5-isopropil-imidazolidina-2,4-diona y 0.293 g (2.12 mmoles) de K2CO3 a temperatura ambiente bajo Atmósfera de N2. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 0.644 g del buscado 6-[(R)-3-(4-cloro-bencil)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 78% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, -CDCl3, -d):-0.80-(d, -3H), -1.04-(s, -9H), -1.10-(d, -3H), -2.16-2.23-(m, 1H), -3.69-(d, 1H), -4.10-(d, 1H), -4.36-(s, -2H), 4.89-5.00-(m, -3H), -6.67-(s, 1H), 7.18-(d, -2H), -7.33-(d, -2H), -8.92-(s, 1H)-Rf = 0.41 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-3.

257

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TABLA 9-3

258

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9-50

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8K6-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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259

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A) 1-Oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona

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260

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A una solución de 2.15 g (15 mmoles) de 4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-carbonitrilo en 40 ml de tolueno se añade 1.30 ml (15 mmoles) de clorosulfonil isocianato gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiento por 1 hora, y 2.09 ml (15 mmoles) de trietilamina se añade a la mezcla. La mezcla es agitada durante 3 horas a 110ºC, y luego a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentra bajo presión reducida. 16 ml de etanol y 3.2 ml de conc. ácido clorhídrico se añaden al residuo a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 5 horas a 110ºC, la mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 1.14 g del buscado 1-oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 41% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d); 2.10-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 8.47 (brs, 1H)- Rf:- = 0.57 (AcOEt:-n-Hexano = 1:-1)

B) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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261

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A una solución de 200 mg (0.52 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 146 mg (0.78 mmoles) de 1-oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 5 ml de DMF, 117 mg (0.846 mmoles) de K2CO3 se añade a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 18 horas, la mezcla de reacción se enfría con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC en fase reversa para dar 85 mg del deseado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (NVP-TAB516-NX) en 32% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d); -1.02 (s, 9H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.65-2.70-(m, -2H), -2.93-3.00-(m, -2H), 4.32-(s, -2H), -4.95-(s, -2H), -6.69-(s, 1H), -8.94-(s, 1H) Rf:- = 0.58 (AcOEt:-n-Hexano = 1:-1)

C) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8K6-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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262

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A una solución de 80 mg (0.193 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 4 ml de CH2Cl2, 83 mg (0.484 mmoles) de 3-cloroperbenzóico ácido se añade a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2, y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC en fase reversa para dar 54 mg del deseado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8K6-tia-3-aza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 62% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d); -1.03 (s, 9H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.19-3.23-(m, -2H),-3.29-3.36-(m, -2H), 4.35-(s, -2H), -5.01 (s, -2H), -6.78-(s, 1H), -9.01 (s, 1H) Rf:- = 0.23 (AcOEt:n-Hexano = 1:-1)

9-51

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

263

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A) 1-Bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carbonitrilo

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264

A una solución de 2 g (10.6 mmoles) de 1-bencil-piperidin-4-ona en 14 ml de etanol se añaden 6.8 ml (74.5 mmoles) de 2-hidroxi-2-metil-propionitrilo y 0.41 g (3 mmoles) de K2CO3 a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC por 5 horas y se diluye con dietil éter. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La cromatografía sobre sílica gel (CH2Cl2: MeOH = 9:-1) da 1.94 g del buscado 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carbonitrilo en 85% de rendimiento. Rf = 0.38 (CH2Cl2:MeOH = 9:-1)

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265

8-Bencil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona clorhidrato

A una solución de 1.94 g (9 mmoles) de 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carbonitrilo en 30 ml de tolueno se añade 0.78 ml (9 mmoles) de clorosulfonil isocianato gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 110ºC por 3 horas, y luego agitada durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentra. 5 ml de Etanol y 6 N HCl se añaden a temperatura ambiente y la mezcla se agita a 110ºC por 5 horas. H2O y CH2Cl2 se añaden y la capa acuosa se concentra. Se añade metanol al residuo y se recogen los precipitados. El producto crudo es usado para el siguiente paso.

C) 6-(8-Bencil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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266

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A una solución de 1.23 g (4 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 20 ml de DMF se añaden 1.42 g (4.8 mmoles) de 8-bencil-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona clorhidrato-(4.8 mmol) y 2.85 g (20.6 mmoles) de K2CO3. La mezcla es agitada durante 3 horas a 50ºC. 0.67 ml (4.8 mmoles) de trietilamina se añade y la mezcla de reacción es agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC-(n-Hexano/-AcOEt) para dar 0.59 g del buscado 6-(8-bencil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]dec-3-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 30% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 1.03 (s, 9H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.33-2.46-(m, -2H), -2.80-2.89-(m, -2H), 3.56-(s, -2H), -4.33-(s, -2H), -4.95-(s, -2H), -6.69-(s, -1H), -7.27-7.38-(m, -5H), -8.94-(s, -1H) Rf = 0.38 (n-Hexano:-AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-4 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-4.

267

TABLA 9-4

268

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Ejemplo 9-54

3-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico 2,2,2-tricloro-etil éster

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269

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A una solución de 0.22 g (0.45 mmoles) de 6-(8-bencil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 4 ml de CH3CN se añade 2,2,2-tricloroetil cloroformato (0.91 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 18 horas. NH4Cl acuoso se añade y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel (n-Hexano:AcOEt = 1:-1) para dar 0.25 g de 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico 2,2,2-tricloroetil éster en 96% de rendimiento. Rf = 0.56 (n-Hexano:-AcOEt = 1:1). ^{1}H RMN-(400 MHz, CDCl3) d1.05-(s, 9H), 1.78-1.88-(m, 2H), 2.07-2.18-(m, 2H), 3.38-3.5 (m, 2H), 4.12-4.22-(m, 2H), 4.26-(s, 2H), 4.7-4.85-(m, 2H), 4.98-(s, 2H), 6.71-(s, 1H), 8.95-(s, 1H).

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Ejemplo 9-55

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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270

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A una solución de 0.25 g (0.43 mmoles) de 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico 2,2,2-tricloro-etil éster se añaden en 7 ml de acético ácido 112 mg (1.7 mmoles) de polvo de zinc a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 3 horas a temperatura ambiento. Adicionalmente 300 mg (4.6 mmoles) de zinc en polvo se añaden a temperatura ambiente y la mezcla se agita por 2 horas. Después de remoción del zinc por filtración a través de celita, se añade NaHCO3 acuoso y la mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentran bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC-(H2O-0.1% TFA/-acetonitrilo-0.1% TFA). Se recogen las fracciones, se basifican con 5% de NaHCO3 acuoso, se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar 0.046 g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 28% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 1.03 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.94-3.15-(m, -4H),-4.33-(s, -2H), -4.96 (s, -2H), -6.70-(s, 1H), -8.94-(s, 1H) Rf = 0.2 (CH2Cl2:MeOH = 9:-1)

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9-56

7-(2,2-dimetil-propil)-6-(8-etil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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271

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A una solución de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo (0.63 mmol) en DMF (2 ml) se añaden etil bromuro (0.69 mmol), K2CO3 (0.76 mmol), y NaI (0.95 mmol). La mezcla es se deja en agitación a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por HPLC-(H2O-0.1% TFA/-acetonitrilo-0.1% TFA). Se recogen las fracciones, se basifican con 5% NaHCO3 acuoso, se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(8-etil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-5 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-5.

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272

TABLA 9-5

273

9-62

7-(2,2-dimetil-propil)-6-(8-metanosulfonil-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

274

A una solución de 0.2 g (0.5 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 5 ml de CH2Cl2 se añaden 0.05 ml (0.65 mmoles) de metanosulfonil cloruro y 0.08 ml (0.57 mmoles) de trietilamina. La mezcla es agitada durante 18 horas a temperatura ambiente y purificado por HPLC-(n-hexano/-AcOEt) para dar el producto en 48% de rendimiento. Rf = 0.21-(n-hexano:-AcOEt = 1:-1) 1H RMN-(400 MHz, DMSO-d6) d1.03-(s, 9H), 1.85-1.95-(m, 2H), 2.2-2.3-(m, 2H), 2.84-(s, 3H), 3.1-3.2-(m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.33-(s, 2H), 4.98-(s, 2H), 6.72-(s, 1H), 8.95-(s, 1H).

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-6 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-6.

275

TABLA 9-6

2750

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

276

A) 3-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster 6.45 g (0.02 moles) de 1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 65 ml de DMF se añade 3.32 g (0.024 moles) de K2CO3 y 7.35 g (0.027 moles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 5 horas, la mezcla de reacción es se filtra para remover K2CO3. El filtrado se diluye con AcOEt y H2O, y luego se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 9.43 g del buscado 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster en 90% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 1.03 (s, 9H), -1.47 (s, 9H), -1.58-1.65 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 5.74 (brs, 1H), 6.71-(s, 1H),-8.92-(s, 1H)-Rf = 0.25 (n-Hexano:-AcOEt = 1: 1)

B) 3-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster

277

A una suspensión de 0.9 g (0.024 moles) de NaH en 90 ml de DMF, se añade 9.34 g (0.019 moles) de 3-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 10 minutos, 1.6 ml (0.026 moles) de yodometano se añaden lentamente a 0ºC. Después de ser agitada durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hiela con H2O fría y la mezcla se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 1.54 g del buscado 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster en 92% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d); 1.03 (s, 9H), -1.47 (s, 9H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, -2H),
-2.85-(s, -3H), -3.38-3.52-(m, 2H), -4.00-4.22-(m, -2H), -4.35-(s, -2H), -4.92-(s, -2H), 6.64-(s, -1H), -8.91-(s,-1H)- Rf = 0.20 (CH2Cl2: AcOEt = 9:-1).

C) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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278

A una solución de 7.62 g (0.015 moles) de 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil éster en 30 ml de CH2Cl2, 30 ml (389 mmoles) de TFA se añade a 0ºC. Después de ser agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, sat. NaHCO3 se añade a 0ºC a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados son secados sobre MgSO4 y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en rendimiento cuantitativo. El producto crudo es usado para el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 1.03 (s, 9H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.89 (s, -3H), -3.03-3.11 (m, -2H), 3.31-3.40-(m, -2H), -4.35-(s, -2H), -4.92-(s, -2H), -6.64-(s, 1H), 8.91-(s, 1H)- Rf = 0.25 (CH2Cl2: MeOH = 9:-1)

9-66

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

279

A una suspensión de 27.4 mg (0.685 mmoles) de NaH y 6.5 mg (0.025 mmoles) de 18-corona-6 en 2.0 ml de DMF, 200 mg (0.488 mmoles) de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo se añade a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 10 minutos, se añaden 75K1 (0.823 mmoles) de 1-bromo propano a 0ºC y la mezcla de reacción es agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hiela con H2O fría y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 90.5 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1-metil-2,4-dioxo-8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 41% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 0.91 (t, 3H), 1.03 (s, 9H), -1.48-1.60 (m, 2H), -1.60-1.67 (m, -2H), 2.00-2.13-(m, -2H), -2.42-(t, 2H), -2.68-2.80-(m, -2H), -2.82-2.91 (m, -2H), -2.88-(s, 3H), -4.35-(s, -2H), -4.91-(s, -2H), -6.64-(s, 1H), -8.90-(s, -1H) Rf = 0.15 (AcOEt:-MeOH = 4:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando material de partida (ej.-9-1) y el apropiado bromuro o cloruro. Repitiendo el procedimiento descrito más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas de la fórmula 9-7 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-7.

280

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TABLA 9-7

281

282

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

283

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A una solución de 147.2 mg (0.297 mmoles) de 3-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-1-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-8-ácido carboxílico tert-butil en 2.0 ml de CH2Cl2, se añaden 2 ml (25.96 mmoles) de TFA a 0ºC. La mezcla de reacción es agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y luego sat. NaHCO3 se añade a 0ºC. La mezcla se extrae con CH2Cl2, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 26.3 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 22% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d): 1.03 (s, 2H), 1.54-1.72 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.78-2.89-(m, -2H), -3.21-3.30-(m, -2H), 4.33-(s, -2H), -4.92-(s, -2H), -6.15-(brs, 1H), -6.64-(s, 1H), 8.91-(s, 1H) Rf = 0.10 (CH2Cl2:-MeOH = 9:-1)

9-82

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7-H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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284

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A) 8-Propil-piperidin-4-ona

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285

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A una solución de 20 g (0.130 moles) de 4-piperidona clorhidrato monohidrato en 200 ml de DMF, 23.4 g (0.170 moles) de K2CO3 y 25 ml (0.274 moles) de 1-bromopropano se añaden a 0ºC. La mezcla de reacción es agitada durante 18 horas a temperatura ambiente y se filtra para remover K2CO3. El filtrado se extrae con AcOEt y los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran para dar 17.11 g del buscado 8-propilpiperidin-4-ona en 93%.El producto crudo se utiliza para la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d): 0.94 (t, 3H), 1.55 (dd, 2H), 2.39-2.48 (m, 6H), 2.74 (t, 4H) Rf = 0.30 (AcOEt)

B) 8-Propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona

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286

12.6 g (0.257 moles) de NaCN en 35 ml de H2O se añade gota a gota durante 5 min a una solución de 17.1 g (0.121 moles) de 1-propil-piperidin-4-ona y 25.4 g (0.264 moles) de (NH4)2CO3 en 65 ml de H2O y 75 ml de MeOH. La mezcla de reacción es agitada durante 2días a temperatura ambiente. El precipitado que aparece se remueve por filtración, y el filtrado se concentra bajo presión reducida y se disuelve en EtOH. Después de remoción de material insoluble, el filtrado se concentra de nuevo bajo presión reducida. El material resultante es aislado por filtración y se lava con éter para dar 17.11 g del buscado 8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 40% de rendimiento. El producto crudo es usado para el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, d): 0.84 (t, 3H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.02-2.27 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 8.03 (brs, 1H) Rf = 0.10 (AcOEt)

C) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H pirrolo[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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287

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A una solución de 7.73 g (0.037 moles) de 8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 70 ml de DMF, 4.39 g (0.032 moles) de K2CO3 y 7.50 g (0.024 moles) de 6-se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita por 5 horas a temperatura ambiente y el K2CO3 es eliminado por filtración. El filtrado se diluye con AcOEt, H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 5.87 g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-propil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 55% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d) 0.91 (t, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.09-2.22-(m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.89-2.98-(m, 2H), 4.33 (s, -2H), -4.92-(s, -2H), 5.77 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)- Rf = 0.26 (AcOEt: MeOH = 4:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-8 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-8

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288

TABLA 9-8

289

9-90

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

291

\vskip1.000000\baselineskip

A) 8-Pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona

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292

\vskip1.000000\baselineskip

182.2 mg (3.718 mmoles) de NaCN en 0.5 ml de H2O se añade gota a gota durante 5 min a una solución de 300.0 mg (1.693 mmoles) de 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona y 341.0 mg (3.549 mmoles) de (NH4)2CO3 en 0.9 ml de H2O y 1.1 ml de MeOH. La mezcla de reacción es agitada durante 2días a temperatura ambiente. Se remueven los precipitados por filtración, el filtrado se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar 180 mg del buscado 8-pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 43% de rendimiento, que es usado para el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d): 1.55-1.62 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), -4.40-4.48-(m, -2H), -6.64-(t, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.59-(brs, 1H), 10.7-(brs, 1H) Rf = 0.3 (AcOEt)

B) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

293

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 180.0 mg (0.728 mmoles) de 8-pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-decano-2,4-diona en 2.0 ml de DMF, 99.4 mg (0.719 mmoles) de K2CO3 y 170.0 mg (0.553 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo se añaden a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 5 horas a temperatura ambiente y se filtra. La mezcla se diluye con AcOEt y H2O, y luego se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel para dar 151.5 mg del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,4-dioxo-8-pirimidin-2-il-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]-dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 58% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, -d): 1.01 (s, 9H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.45-3.54-(m, -2H), -4.32-(s, -2H), -4.51-4.60 (m, -2H), -4.93-(s, -2H), -6.55-(t, 1H), -6.65-(brs, 1H), -6.66-(s,-1H), -8.33-(d, -2H), -8.92-(s,-1H) Rf = 0.44 (AcOEt)

\newpage

9-91

4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-3,5-dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

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294

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A) 4-Bencil-piperazina-2,6-diona

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295

\vskip1.000000\baselineskip

A una suspensión de 15 g (67 mmoles) de ácido benciliminodiacético en 300 ml de CH2Cl2, 28 ml (201 mmoles) de trietilamina, 21.77 g (161 mmoles) de 1H-hidroxibenztriazol y 10.6 g (94. mmoles) de trifluoroacetamida es sucesivamente añadido y luego 28.34 g (147.8 mmoles) de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La mezcla de reacción se hiela con H2O fría y se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 2:1) para dar 10 g del buscado 4-bencil-piperazina-2,6-diona en 73% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, -CDCl3, d); -3.37-(s, -4H), -3.67-(s, -2H), 7.25-7.40-(m, 5H), -8.35-(brs, 1H) Rf = 0.30 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

B) Piperazina-2,6-diona

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296

La mezcla de 10 g (49 mmoles) de 4-bencil-piperazina-2,6-diona y cat.amount de 10% Pd/C en 200 ml de MeOH y 50 ml de CH2Cl2 es agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es eliminados por filtración a través de celita, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un polvo, que se lava con AcOEt para dar 5.47 g del buscado piperazina-2,6-diona en 98% de rendimiento. 1H RMN-(400 Mhz,-CDCl3,-d):-3.15-(m,-4H), -3.35-(s,-4H), 10.80-(brs, 1H) Rf = 0.27 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)

C) 3,5 Dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

297

A una solución de 0.8 g (7 mmoles) de piperazina-2,6-diona en 10 ml de dioxano y 10 ml de H2O, 1.46 ml (10.5 mmoles) de trietilamina y 1.99 g (9.1 mmoles) de (Boc)2 O en 5 ml de dioxano es sucesivamente añadido a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con AcOEt y luego se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para dar 1.2 g del buscado 3,5 dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster en 80% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d): 1.49 (s, 9H), 4.30 (s, 4H), 8.53 (s, 1H) Rf = 0.68 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)

D) 4-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-3,5-dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

298

A una solución de 6 g (28 mmoles) de 3,5 dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster en 70 ml de DMF, 4.64 g (32.3 mmoles) de K2CO3 y 6.89 g (22.4 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-2-carbonitrilo se añaden a 0ºC. y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por sílica gel cromatografía en columna (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 10.5 g del buscado de 4-[2-ciano-7-(2,2-dimetilpropil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-3,5-dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster en 85% de rendimiento. 1HRMN (400 MHz, CDCl3, d): -1.02 (s, -9H), 4.36 (s, -2H), 4.39 (s, -4H), 5.19 (s, -2H), 6.53 (s, 1H), -8.88-(s, 1H) Rf = 0.48 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

9-92

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,6-dioxo-4-fenilsulfanil-piperazin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

299

A una solución de 4.65 g (22.8 mmoles) de 4-bencil-piperazina-2,6-diona en 50 ml de DMF, 3.40 g (24.6 mmoles) para K2CO3 y 5 g (16.2 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo se añaden a 0ºC. y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 3 hora. La mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O y salmuera, se seca sobre MgSO4 y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 2:1) para dar 5.75 g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,6-dioxo-4-fenilsulfanil-piperazin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 82% de rendimiento. 1H RMN-(400 MHz, -CDCl3, -d): -1.02-(s, -9H), -3.46-(s, -4H), -3.56-(s, -2H), -4.34-(s, -2H), 5.15 (s, -2H), 6.53 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, -5H), 8.88-(s, 1H) Rf = 0.48 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-9 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-9.

300

TABLA 9-9

301

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\vskip1.000000\baselineskip

9-97

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil)-7H pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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302

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 10.5 g (23.9 mmoles) de 4-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ilmetil]-3,5-dioxo-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster en 300 ml de CH2Cl2, 52 ml (675 mmoles) de TFA se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, neutralización con NaHCO3 sat. y se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por sílica gel cromatografía en columna (eluyente:CH2Cl2:-AcOEt = 1:-3) da 7.18 g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,6-dioxopiperazin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 88.5% de rendimiento. 1H RMN-(400 MHz, -CDCl3, d): -1.02-(s, -9H), -1.57-(brs, -1H), -3.78-(s, -4H), -4.36-(s, -2H), 5.19-(s, -2H), -6.56-(s, 1H), -8.86-(s, 1H) Rf = 0.20 (AcOEt)

\newpage

9-98

6-[4-(Butano-1-sulfonil)-2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

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303

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A una solución de 200 mg (0.59 mmoles) de 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 4 ml de piridina, 184 mg (1.2 mmoles) de 1-butanosulfonilcloruro se añade a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 2 horas y la mezcla se concentra bajo presión reducida. El polvo crudo obtenido se disuelve en CH2Cl2, y el extracto CH2Cl2 se lava con 1 N HCl acuoso, salmuera, y luego se seca sobre MgSO4. La capa en CH2Cl2 se concentra bajo presión reducida para dar un polvo incoloro, que se lava con éter para dar 195 mg del buscado 6-[4-(Butano-1-sulfonil)-2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil]-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 72% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d):-0.93-(t,-3H), 1.02-(s, 9H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, -2H), 3.00-3.10 (m, -2H), 4.28 (s, 4H), 4.32-(s, -2H), 5.20-(s, -2H), 6.58-(s, 1H), 8.87 (s, -1H) Rf = 0.26 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 9-10 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 9-10

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304

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TABLA 9-10

3040

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9-101

7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-2, 6-dioxo-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

305

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A) ácido (4-Fluoro-fenilamino)-acético metil éster

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306

A una solución de 25 g (225 mmoles) de p-fluoroanilina en 250 ml de DMF, 25.56 ml de metil bromoacetato y 46.6 g de K2CO3 se añaden sucesivamente a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 34.3 g del buscado 4-fluoro-fenilamino)-acético ácido metil éster en 83.2% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, CDCl3, -d):-3.78-(s, 3H), 3.88-(s, 2H), 4.16 (brs, 1H), 6.50-6.60 (m, -2H), -6.85-6.95-(s, -2H)- Rf = 0.45 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

B) ácido [tert-Butoxicarbonilmetil-(4-fluoro-fenil)-amino]-acético metil éster

307

A una solución de 15 g de ácido 4-fluoro-fenilamino)-acético metil éster en 70 ml de DMF, 15.7 ml de bromoacético ácido tert-butil éster y 15.84 g de K2CO3 se añaden sucesivamente a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 18 horas a 65ºC, la mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo es purificado por sílica gel cromatografía en columna (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 2:1) para dar 20 g del buscado ácido tert-butoxicarbonilmetil-(4-fluoro-fenil)-amino]-acético metil éster en 82% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, CDCl3,-d): 1.45-(s, 9H), 3.785 (s, -3H),-3.99 (s, -2H), 4.11 (s, 1H), 6.50-6.60-(m, -2H), -6.87-6.97-(s, -2H) Rf = 0.55 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

C) 4-(4-Fluoro-fenil)-piperazina-2,6-diona

308

A una solución de 5 g (16.8 mmoles) de ácido tert-butoxicarbonilmetil-(4-fluoro-fenil)-amino]-acético metil éster en 100 ml de MeOH, 33.7 ml de 1 mol de KOH acuoso se añade a 0ºC. La mezcla de reacción es agitada durante 4 horas y acidificada con 1 mol acuoso de HCl. La mezcla se extrae con CH2Cl2 varias veces y los extractos combinados se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para dar 4.08 g del buscado mono ácido crudo en 85% de rendimiento. El ácido crudo en 200 ml de CH2Cl2 se trató con 31 ml de TFA. Después de ser agitada durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar 4.92 g del compuesto [carboximetil-(4-fluoro-fenil)-amino]-acético ácido en 100% de rendimiento como sal del ácido trifluoroacético. A una solución de 4.92 g (14.4 mmoles) de ácido [carboximetil-(4-fluorofenil)-amino]-acético en 300 ml de CH2Cl2, 9.63 ml (69.2 mmoles) de trietilamina, 4.67 g (34.6 mmoles) de 1H-hidroxibenztriazol y 2.45 g (21.7 mmoles) de trifluoroacetamida son añadidos sucesivamente y luego se añaden 6.64 g (34.6 mmoles) de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La mezcla de reacción se hiela con H2O fría y se extrae con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente:n-Hexano:AcOEt = 1:1) para dar 1.15 g del buscado 4-(4-fuoro-fenil)-piperazina-2,6-diona en 38% de rendimiento. 1HRMN-(400 MHz, CDCl3, d): -4.03-(s,-4H), -6.85-6.95-(m, -2H), -7.00-7.10-(s, -2H), 8.21 (brs, 1H) Rf = 0.30 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

D) 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo

309

A una solución de 176 mg (0.8 mmoles) de 4-(4-fuoro-fenil)-piperazina-2,6-diona en 5 ml de DMF, 176 mg (0.8 mmoles) de 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo y 0.126 g (0.9 mmoles) de K2CO3 se añaden a temperatura ambiente y la mezcla de reacción es agitada durante 2 hora. La mezcla de reacción se hiela con H2O y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con H2O, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente:n-Hexano:Acetona = 3:1) para dar 169 mg g del buscado 7-(2,2-dimetil-propil)-6-[4-(4-fluoro-fenil)-2,6-dioxo-piperazin-1-ilmetil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina-2-carbonitrilo en 59.8% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, d): 1.02 (s, 9H), 4.14 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.37-(s, -1H), -6.85-6.95-(m, -2H), 7.00-7.10-(s, -2H), -8.83-(brs, 1H) Rf = 0.40 (n-Hexano:AcOEt = 1:-1)

Ejemplo 10

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310

A una solución de 5 g de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina en 150 ml de diclorometano 3.1 g de neopentilamina y 10.5 ml de diisopropiletilamina fueron añadidos en sucesión a 0ºC. Después de 2 horas la mezcla se lava con solución saturada de NaHCO3, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad produciendo (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina como cristales amarillos.

311

1.95 g de (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina y 1.69 g de limaduras de hierro se calentaron bajo reflujo en 10 ml de metanol/HCl conc = 1:-1. Después de enfriar y diluir con agua, la 2-cloro-N4-(2,2-dimetil-propil)-pirimidina-4,5-diamina precipitó como cristales amarillo pálido.

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312

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A una solución de 4.2 g de 2-cloro-N4-(2,2-dimetil-propil)-pirimidina-4,5-diamina en 40 ml de DMA se añadieron 1.6 ml de POCl3. La solución se agita a 100ºC por 2 horas, se enfría y se extrae con acetato de etilo y solución saturada NaHCO3. La fase orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad produciendo 2-cloro-9-(2,2-dimetil-propil)-8-metil-9H-purina como un aceite marrón.

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313

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6.1 g de 2-cloro-9-(2,2-dimetil-propil)-8-metil-9H-purina, 1.25 g de NaCN y 0.57 g de DABCO se calentaron por 6 horas a 80ºC en 60 ml DMSO/H2O = 90:-10. La mezcla cruda se extrajo con acetato de etilo y solución saturada NaHCO3 y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Después de cromatografía sobre sílica gel con acetato de etilo/-hexanos = 1:-1 9-(2,2-dimetil-propil)-8-metil-9H-purina-2-carbonitrilo se aisló como un polvo marrón pálido.

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314

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Una mezcla de 1.1 g 9-(2,2-dimetil-propil)-8-metil-9H-purina-2-carbonitrilo, 1.7 g de N-bromosuccinimida y 116 mg dibenzoilperóxido se calentó durante 18 horas bajo reflujo en 5 ml de CCl4. La mezcla se evapora y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílica gel usando hexanos/etilacetato produciendo 8-bromometil-9-(2,2-dimetil-propil)-9H-purina-2-carbonitrilo como una cera amarillo pálido.

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 10-1 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 10-1

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315

TABLA 10-1

316

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Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 10-2 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 10-2

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317

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TABLA 10-2

318

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 10-3 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 10-3

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3170

319

Repitiendo los procedimientos descritos más arriba usando materiales de partida y condiciones apropiadas los siguientes compuestos de la fórmula 10-4 se obtienen como se identifican más abajo en la tabla 10-4

320

TABLA 10-4

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3200

321

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula 1, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable

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322

donde

R es H, -R2, -OR2 o NR1R2,

donde R1 es H, alquilo inferior o C3 a C10 cicloalquil, y

R2 es alquilo inferior o C3 a C10 cicloalquil, y

donde R1 y R2 son independientemente, opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO2, u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino;

X es = N- o = C-(Z)-,

donde Z es H, -C-(O)-NR3R4, -NH-C-(O)-R3, -CH2-NH-C-(O)-R3, -C-(O)-R3, -S-(O)-R3, -S-(O)2-R3, -CH2-C-(O)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C-C-CH2-R5, N-heterociclil, N-heterociclil-carbonil, o -C-(P)- = C-(Q)-R4

donde

P y Q son independientemente H, alquilo inferior o aril,

R3 es aril, aril-alquilo inferior, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquil-alquilo inferior, heterociclil o heterociclil-alquilo inferior,

R4 es H, aril, aril-alquilo inferior, aril-alquenil inferior, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquil-alquilo inferior, heterociclil o

heterociclil-alquilo inferior, o

donde R3 y R4 togéter con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo N-heterociclilo,

donde N-heterociclil denota una unidad estructural heterocíclica que contiene nitrógeno, saturada, parcialmente insaturada o aromática unida a través de un átomo de nitrógeno del mismo que tiene(n) un anillo de 3 a 8 átomos opcionalmente que contiene a además 1, 2 o 3 heteroátomos

habiéndose seleccionado de entre N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)2 donde R6 es H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior, carboxi, acil (incluyendo a ambos alquilo inferior acil, por ejemplo, formil, acetil o propionil, o aril acil, por ejemplo, benzoil), amido, aril, S-(O) o S (O)2), y donde el N-heterociclil es opcionalmente fusionado en una estructura bicíclica, por ejemplo, con un(a) anillo de benceno o piridina,

y donde el N-heterociclil está enlazado opcionalmente en una estructura espiro con un anillo de 3 a 8 miembros cicloalquil o heterocíclico donde el heterocíclico anillo tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)2 donde R6 es como se definió más arriba), y

donde heterociclil denota un anillo que tiene(n) de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos

habiéndose seleccionado de entre N, NR6, O, S, S-(O) o S-(O)2 donde R6 es como se definió más arriba), y

donde R3 y R4 son independientemente, opcionalmente sustituido por uno o más grupos, por ejemplo, grupos 1-3, habiéndose seleccionado de entre

halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o NO2, u opcionalmente sustituido (opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, aril, aril-alquilo inferior, N-heterociclil o N-heterociclil-alquilo inferior (donde la sustitución opcional comprende de 1 a 3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO2, u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino)), y

donde

R5 es aril, aril-alquilo inferior, ariloxi, aroil o N-heterociclil como se definió más arriba, y

donde R5 es opcionalmente sustituido por R7 que representa de 1 a 5 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO2 o oxo, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, aril, ariloxi, aroil, alquilo inferior-sulfonil, arilsulfonil, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, o N-heterociclil, o N-heterociclil-alquilo inferior

(donde N-heterociclil es como se definió más arriba), y

donde R7 es opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, opcionalmente mono- o di- alquilo inferior sustituido amino, alquilo inferior carbonil, alcoxi inferior o alquilo inferior amido;

R13 es alquilo inferior, C3 a C10 cicloalquil o C3-C10 cicloalquil-alquilo inferior, todos los cuales son independientemente opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, CN, NO2 u opcionalmente mono- o di-alquilo inferior-sustituido amino; y

R14 es H o (aril, aril-W-, aril-alquilo inferior-W-, C3 a C10 cicloalquil, C3 a C10 cicloalquil-W-, N-heterociclil o N-heterociclil-W- (donde N-heterociclil es como se definió más arriba), ftalimida, hidantoina, oxazolidinona, o 2,6-dioxo-piperazina), opcionalmente sustituidos

donde -W- es -O-, -C-(O)-, -NH-(R6)-, -NH-(R6)-C-(O)-, -NH-(R6)-C-(O)-O-, (donde R6 es como se definió más arriba),-S-(O)-, -S (O)2- o -S-,-

donde R14 es opcionalmente sustituido por R18 que representa de 1 a 10 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, amido, carbonil, sulfonamido, alquilo inferiordioximetileno, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, inferior-alquenil, inferior alquinil, alcoxi inferior carbonil, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, aril, aril-alquilo inferior, aril-inferior alquenil, ariloxi, aroil, alquilo inferior-sulfonil, arilsulfonil, N-heterociclil, N-heterociclil-alquilo inferior (donde N-heterociclil es como se definió más arriba), heterociclil o R14 aril comprimido tiene aril fusionado con un(a) hetero-átomo que contiene anillo, y

donde R18 es opcionalmente sustituido por R19 que representa de 1 a 4 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO2 o oxo, u opcionalmente sustituido (alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, C3-C10 cicloalquil, alcoxi inferior carbonil, halo-alquilo inferior, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, aril, ariloxi, aroil (por ejemplo, benzoil), acil (por ejemplo, alquilo inferior carbonil), alquilo inferior-sulfonil, arilsulfonil o N-heterociclil, o N-heterociclil inferior alquil (donde N-heterociclil es como se definió más arriba)),

donde R19 es opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes habiéndose seleccionado de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, opcionalmente mono- o di-alquilo inferior sustituido amino, alquilo inferior, o alcoxi inferior.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula II o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable

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323

donde R13 y R14 son como se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, habiéndose seleccionado de entre cualquiera de los ejemplos 2 a 10.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como farmacéutico.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o una condición médica en la que está implicada la catepsina K.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I o o una sal o un éster del mismo que comprende

i) para la preparación de compuestos de la fórmula V' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

324

donde R13 es como se definió más arriba y R14' es como se definió más arriba para R14, excepto que R14' no está opcionalmente sustituido carbocíclico aril, acoplamiento de un halo precursor de la fórmula XI

325

R13 es como se definió más arriba y Halo es preferiblemente bromo, con un precursor de R14', o

ii) para la preparación de compuestos de la fórmula V'' o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos

326

donde R13 es como se definió más arriba y R14'' es opcionalmente sustituido (aril o azol carbocíclico), ciclización de un carbocíclico aril-1-prop-2-ino, o azol-1-prop-2-ino de la fórmula XII con un 5-halo-pirimidina-2-carbonitrilo precursor de la fórmula XIII

327

donde Halo es preferiblemente Br, y R13 y R14'' son como se definió más arriba, y después de ello, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de la fórmula I, o una sal o éster del mismo.