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ES2262029T3 - Derivados de 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrofilos. - Google Patents

Derivados de 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrofilos.

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Publication number
ES2262029T3
ES2262029T3 ES03811170T ES03811170T ES2262029T3 ES 2262029 T3 ES2262029 T3 ES 2262029T3 ES 03811170 T ES03811170 T ES 03811170T ES 03811170 T ES03811170 T ES 03811170T ES 2262029 T3 ES2262029 T3 ES 2262029T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxamide
phenyl
methyl
oxo
dihydropyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03811170T
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Bladh
Tomas Klingstedt
Joakim Larsson
Karolina Lawitz
Matti Lepisto
Hans Lonn
Grigorios Nikitidis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0203348A external-priority patent/SE0203348D0/xx
Priority claimed from SE0300388A external-priority patent/SE0300388D0/xx
Priority claimed from SE0302120A external-priority patent/SE0302120D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2262029T3 publication Critical patent/ES2262029T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la cual: X representa O o S; Y1 representa N o CR2; y cuando R1 representa OH, Y1 puede también, en la forma tautómera, representar NR6; Y2 representa CR3; y cuando Y1 representa CR2, entonces Y2 puede representar también N; R1 representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, CHO, OR7, NR8R9, S(O)mR10 y SO2NR11R12; y, cuando Y1 representa N, R1 puede representar también OH; R7 representa H, alquilo C1 a 6 o fenilo; estando dicho fenilo sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 6 y alcoxi C1 a 6; R2 representa H, halógeno o alquilo C1 a 6; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o G1 representa un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado; o G1 representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR13, donde R13 representa H o alquilo C1 a 6; R5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO2, NR14R15, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F.

Description

Derivados de 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 2-piridona, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas en el cuerpo, teniendo la capacidad para degradar virtualmente todos los componentes del tejido conectivo. La degradación proteolítica incontrolada por las elastasas ha sido implicada en cierto número de afecciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos humanos (hNE), un miembro de la superfamilia de serina-proteasas quimotripsinas es una enzima de 33 KDa almacenada en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de NE excedía de 5 mM y se ha estimado que su cantidad celular total es hasta 3 pg. Después de su activación, la NE se libera rápidamente de los gránulos al espacio extracelular quedando cierta porción fijada a la membrana plasmática de los neutrófilos (véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Farmacol. 451, 1-10). La función fisiológica intracelular principal de NE es la degradación de las moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos, mientras que la diana principal para la elastasa extracelular es la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La NE es única, en comparación con otras proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) en el sentido de que tiene capacidad para degradar prácticamente la totalidad de las proteínas de la matriz extracelular y las proteínas fundamentales del plasma (véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Farmacol. 451, 1-10). La misma degrada una extensa gama de proteínas de la matriz extracelular tales como elastina, los colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). NE es un mediador común principal de muchos cambios patológicos observados en enfermedades pulmonares crónicas que incluyen deterioro epitelial (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150,
109-113).
El papel destructivo de la NE se consolidó hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson consignaron una asociación de la obstrucción crónica del flujo de aire y enfisema con deficiencia de \alpha_{1}-antitripsina del suero (Laurell y Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Subsiguientemente, se determinó que la \alpha_{1}-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. El desequilibrio entre la NE humana y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de NE humana en los tejidos pulmonares, que está considerado como un factor patógeno principal en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El exceso de NE humana exhibe un perfil destructivo prominente y toma parte activa en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por la dilatación irreversible de los espacios respiratorios aéreos, como se observa principalmente en el enfisema. Existe un aumento en el reclutamiento de neutrófilos a los pulmones que está asociado con una carga incrementada de elastasa y enfisema en el pulmón en ratones deficientes en el inhibidor de la \alpha_{1}-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Los individuos con niveles más altos del complejo NE-inhibidor de \alpha_{1}-proteasa en el fluido de lavado broncoalveolar exhiben un deterioro significativamente acelerado de las funciones pulmonares comparados con aquéllos que presentan niveles inferiores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267). La inspiración de NE humana por la tráquea en ratas causa hemorragia pulmonar, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Estudios realizados han demostrado que la fase aguda del enfisema pulmonar y la hemorragia pulmonar causada por NE en los hámsters puede inhibirse por pre-tratamiento con inhibidores de la NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48,
160-167).
La inflamación de las vías respiratorias predominante en neutrófilos y la obstrucción del moco de las vías respiratorias son rasgos patológicos principales de la COPD, que incluye fibrosis quística y bronquitis crónica. La NE dificulta la producción de mucina, conduciendo a la obstrucción por moco de las vías respiratorias. Se ha comunicado que la NE aumenta la expresión del gen principal de la mucina respiratoria, MUC5AC (Fischer, B.M. & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452. La administración de un aerosol de NE a cobayos produce un deterioro epitelial extenso dentro de 20 minutos desde el contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 153, 1405-1411). Adicionalmente, NE reduce la frecuencia de batido de los cilios del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) que es consistente con el aclaramiento mucociliar reducido que se observa en los pacientes de COPD (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de NE en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de moco glandular en los hámsters (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). Un papel para NE está implicado también en la hipersecreción de moco en el asma. En un modelo de asma aguda en el cobayo sensibilizado por alérgeno, un inhibidor de la NE previno la desgranulación de las células caliciformes y la hipersecreción de moco (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196).
Se ha demostrado también que la NE juega un papel en la patogénesis de la fibrosis pulmonar.
El complejo NE:inhibidor de la \alpha_{1}-proteinasa está incrementado en el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo cual está correlacionado con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). En un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de NE redujo la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Adicionalmente, otros investigadores han demostrado que los ratones deficientes en NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest., 120, 35S-36S). Se encontró que el nivel de NE en plasma estaba elevado en pacientes que progresaban a ARDS, lo que implicaba la importancia de NE en la patogénesis inicial de la enfermedad ARDS. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y NE complejada con antiproteasa están incrementadas en el área del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629). Estudios recientes han demostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de NE están asociados con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8,
1115-1120).
La lesión aguda de pulmón causada por endotoxina en animales experimentales está asociada con niveles elevados de NE (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). Se ha demostrado que la inflamación aguda de pulmón causada por inyección intratraqueal de lipolisacárido en ratones eleva la actividad de NE en el fluido de lavado broncoalveolar que es inhibida significativamente por un inhibidor de NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Farmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La NE juega también un papel importante en el aumento inducido por los neutrófilos de la permeabilidad microvascular pulmonar observado en un modelo de lesión pulmonar aguda causada por el factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) y miristato-acetato de forbol (PMA) en pulmones de conejo prefundidos aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).
Se ha sugerido también un papel para la NE en el espesamiento de la pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina y la hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Farmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de la serina-elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y la remodelización en las arterias pulmonares de la rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han demostrado que la serina-elastasa, es decir, la NE o la elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo de los cigarrillos de las arterias pulmonares pequeñas en los cobayos (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).
La NE juega un papel importante en el deterioro isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000 Brain Research, 858, 55-60), la lesión pulmonar de isquemia-reperfusión (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) y la isquemia miocárdica en el corazón de la rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Fysiol., 433, 563-570). Los niveles de NE humana en plasma están incrementados significativamente por encima de los valores normales en las enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Adicionalmente, se ha supuesto también que NE está implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). El desarrollo de artritis inducida de colágeno en los ratones es suprimido por un inhibidor de la NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165,
26-32).
Así pues, la NE humana es conocida como una de las serina-proteasas más destructivas y ha sido implicada en una diversidad de enfermedades inflamatorias. El inhibidor endógeno importante de la NE humana es \alpha_{1}-antitripsina. Se cree que el desequilibrio entre NE humana y antiproteasa origina un exceso de NE humana que da como resultado una destrucción de tejidos incontrolada. El balance proteasa/antiproteasa puede ser contrarrestado por una disponibilidad reducida de \alpha_{1}-antitripsina sea por desactivación causada por oxidantes tales como el humo de los cigarrillos, o como resultado de la incapacidad genética para producir niveles suficientes en suero. La NE humana ha sido implicada en la promoción o exacerbación de cierto número de enfermedades tales como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), lesión de isquemia-reperfusión, artritis reumatoide e hipertensión pulmonar.
El documento WO 02/053543 describe derivados de piridona que tienen afinidad para el receptor de cannabinoides tipo 2.
La presente invención da a conocer nuevos derivados de 2-piridona que son inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos y serina-proteasas homólogas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y son por tanto útiles en terapia.
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Exposición de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la cual
X representa O o S;
Y^{1} representa N o CR^{2}; y cuando R^{1} representa OH, Y^{1} puede también, en la forma tautómera, representar NR^{6};
Y^{2} representa CR^{3}; y cuando Y^{1} representa CR^{2}, entonces Y^{2} puede representar también N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, CHO, OR^{7}, NR^{8}R^{9}, S(O)_{m}R^{10} y SO_{2}NR^{11}R^{12};
y, cuando Y^{1} representa N, R^{1} puede representar también OH;
R^{7} representa H, alquilo C1 a 6 o fenilo; estando dicho fenilo sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 6 y alcoxi C1 a 6;
R^{2} representa H, halógeno o alquilo C1 a 6;
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o G^{1} representa un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado; o G^{1} representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{13}, donde R^{13} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F;
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y, cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
R^{4} y R^{6} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con OH o alcoxi C1 a 6; o R^{4} y L están unidos uno a otro de tal modo que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16};
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y estando sustituido dicho alquilo opcionalmente además con OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico seleccionado de
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetero-átomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillos bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo;
y los dos anillos, o bien están condensados, o están unidos directamente uno a otro o están separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
estando dicho sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F y alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39} o con uno o más átomos F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede representar también H;
m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo o alcanoílo C2 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 o SO_{2}R^{30};
o el grupo NR^{8}R^{9} representa en conjunto un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{28};
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoílo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 a 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{47} y NHCOCH_{3};
R^{26} y R^{27} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo o alcanoílo C2 a 6;
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{38} representa H, alquilo C1 a 6 o fenilo; estando dicho fenilo sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la salvedad de que se renuncia a los compuestos siguientes:
N-bencil-5,6-dimetil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(2-fenetil)-5,6-dimetil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
ácido 4-[2-[[[1,2-dihidro-1-(4-metilciclohexil)-2-oxo-3-piridinil]carbonil]amino]etil]-benzoico; y
ácido 4-(2-[[(1-ciclohexil-1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil]carbonil)amino]etil)-benzoico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras. Debe entenderse que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en varias formas tautómeras. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} representa OH e Y^{1} representa N, son tautómeros de los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{6} representa H.
2
Todas las formas tautómeras posibles y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{6} representa H o alquilo C1 a 6 sustituido opcionalmente se incluyen por tanto específicamente dentro del alcance de la invención.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo C1 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo C1 a 3" y "alquilo C1 a 4" deben interpretarse análogamente.
Ejemplos de "alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcoxi C1 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un sustituyente oxígeno enlazado a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y s-butoxi. Los términos "alcoxi C1 a 3" y "alcoxi C1 a 4" deben interpretarse análogamente.
Ejemplos de "alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcanoílo C2 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unidos a la molécula por un grupo carbonilo. Ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloílo.
A no ser que se indique otra cosa, el término halógeno a que se hace referencia en esta memoria denota flúor, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado" a que se hace referencia en esta memoria denota un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros no aromático que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. El término "anillo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado" debe interpretarse
análogamente.
A no ser que se indique otra cosa, la expresión "anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo" a que se hace referencia en esta memoria denota un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros no aromático que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen tetrahidrofurano, tiolano-1,1-dióxido, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. La expresión "anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{13}" debe interpretarse análogamente.
Ejemplos de un "anillo azacíclico de cinco a siete miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16}" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina.
En la definición de L, "alquilo C1 a 6; incorporando típicamente dicho alquilo un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}" abarca una configuración de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en la cual dos átomos de carbono cualesquiera están separados opcionalmente por O, S o NR^{16}. La definición incluye, así pues, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}S- y -CH_{2}CH_{2}NR^{16}-.
Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en los cuales los dos anillos, o bien están condensados, o bien unidos directamente uno a otro, o están separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2} incluyen bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztia-zolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, morfolina-4-ilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo) y 3,4-dihidro-isocromenilo.
Ejemplos de sistemas de anillo bicíclicos en los cuales los dos anillos están separados por un grupo enlazador S(O)_{q} incluyen 4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenilo, 4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenilo, 4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenilo, 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilo, 4-(4-piridinilsulfonil)fenilo, 4-(fenilsulfonil)fenilo, 4-(tiazolilsulfonil)fenilo, 4-(pirimidin-2-ilsulfonil)-fenilo, 4-(imidazolilsulfonil)fenilo, 4-(triazolilsulfonil)fenilo y 4-(oxazolilsulfonil)fenilo.
En una realización, R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F. en otra realización, R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6 o alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F. En otra realización, R^{5} representa halógeno, CH_{3}, CN, OCH_{3} o CF_{3}.
En una realización, n representa un número entero 1 ó 2. En otra realización, n representa el número entero 1.
En una realización, R^{5} representa halógeno, CN o CF_{3}; n representa el entero 1; y G^{1} representa fenilo.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual X representa O; Y^{1} representa CR^{2}; Y^{2} representa CR^{3}; R^{1} representa alquilo C1 a 6 opcionalmente sustituido; G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado de:
i) fenilo,
ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual X representa O; Y^{1} representa CR^{2}; Y^{2} representa CR^{3}; R^{1} representa alquilo C1 a 6; R^{2} y R^{3} representan cada uno H; G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado de:
i) fenilo,
ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual X representa O; Y^{1} representa N o NR^{6} y R representa OH o un tautómero de los mismos; Y^{2} representa CR^{3}; G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado de:
i) fenilo,
ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual X representa O; Y^{1} representa CR^{2}; Y^{2} representa CR^{3}; R representa alquilo C1 a 6; R^{2} y R^{3} representan cada uno H; G^{1} representa fenilo o piridilo; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual X representa O; Y^{1} representa CR^{2}; Y^{2} representa CR^{3}; R^{1} representa alquilo C1 a 6; R^{2} y R^{3} representan cada uno H; G^{1} representa fenilo o piridilo; R^{4} representa H; L representa metileno; y G^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, X en la fórmula (I) representa O.
En una realización, la invención da a conocer compuestos de fórmula (I) en la cual Y^{1} representa CR^{2} e Y^{2} representa CR^{3}. En otra realización, la invención da a conocer compuestos de fórmula (I) en la cual Y representa CR^{2} e Y^{2} representa CR^{3}, y R^{2} y R^{3} representan cada uno H.
En otra realización, Y^{1} representa N. En otra realización R^{1} representa OH en la forma tautómera e Y^{1} representa NR^{6}.
En una realización, R^{1} representa alquilo C1 a 6 opcionalmente sustituido. En otra realización, R^{1} representa alquilo C1 a 6, particularmente metilo.
En una realización, G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo. En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo y (R^{5})_{n} representa un grupo CF_{3} en la posición 3.
En una realización, R^{4} representa H.
En una realización, L representa alquilo C1 a 6. En otra realización, L representa -CH_{2}-. En otra realización, L representa NR^{29} y R^{29} representa H.
En una realización, G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado de:
i) fenilo,
ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
En otra realización, G^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, G^{2} representa fenilo sustituido con OSO_{2}R^{38}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en donde al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39}.
En otro aspecto, la invención proporciona específicamente uno o más compuestos como se describen en los ejemplos de esta memoria, o la forma no salina de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos particulares incluyen:
N-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(4-morfolin-4-ilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(dimetilamino)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-bencil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida.
N-(4-clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(2-fluoro-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil]-1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-cloro-4-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-etilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-bromofenil)-N-(4-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-bromofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil]-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3,5-dimetilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-bencil-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
4-[({[1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
ácido 4-[({[1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]-benzoico
1-(3-cianofenil)-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-bencil-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(tien-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3-clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(2-clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(2-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-bromofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-(4-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2-etoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(4-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-(2-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2,3-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[1-(4-clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2,5-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
4-[({[1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(4-fenoxibencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(tien-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[(2,5-dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-(3-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-bencil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(4-tien-2-ilbencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(2-tien-2-iletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-N-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(tien-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3-clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(2-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(2-clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-bromofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(4-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-etoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(3-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(2-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3,4-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,3-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[1-(4-clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,5-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}benzoato de metilo
6-metil-2-oxo-N-(4-fenoxibencil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(2,5-dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(4-tien-2-ilbencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-tien-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-Terc-butilfenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
3-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
N-[(4-cianociclohexil)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H-i)-ona
N-[2-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-hidroxi-1-feniletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[1-(4-clorobencil)piperidin-4-il]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-(3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-[-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-hidroxi-2-feniletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-ciclopentil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-hidroxiciclohexil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-1H-1,2,4-triazol-3-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
3-{[3-(3,4-diclorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
6-metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-hidroxipropil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
4-[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo
N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-6'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
4-[({[1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]-carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
ácido 4-[({[1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]-benzoico
N-(4-clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(2-fluoro-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(dimetilamino)bencil]-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil]-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-4'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(2,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(dimetilamino)bencil]-1-(2,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(dimetilamino)bencil]-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-bencil-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-metil-2-oxo-N-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorofenil)-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-etil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-6-propil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-(metoximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-(hidroximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(aminosulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-[4-(dimetilamino)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-bromobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-etil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
5-yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-clorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-metoxibencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3,4-diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
4-{[({1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}carbonil)amino]-metil}benzoato de metilo
1-(2-metoxietil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-clorobencil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[2-(3-metoxifenil)-etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-bromobencil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-met-oxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
3-(3-clorofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
4-[({[3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il]carbonil}amino)metil]-benzoato de metilo
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-carboxamida
3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-metoxifenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-bromobencil)-1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-fluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2,4-diclorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-di-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(3,4-difluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-bromobencil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-bromobencil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-di-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-[(4-cianociclohexil)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-bromobencil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-bromobencil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-di-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[(4-cianociclohexil)metil]-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(3-bromobencil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(4-bromobencil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[(4-cianociclohexil)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
1-butil-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
6-(clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[(metiltio)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-({[4-(metilsulfonil)-bencil]-amino}metil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-(cianometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-isopropil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(etilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[3-cloro-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-ciclopropanosulfonil-bencilamida
N-[3-metoxi-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[3-bromo-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[3-ciano-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[3-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(metiltio)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(metilsulfinil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(bencilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(propilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(butilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(isobutilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(sec-butilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{4-[(3-metilbutil)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-{4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)sulfonil]-bencil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(2-hidroxietil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(cianometil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(2-amino-2-oxoetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(4-cianobencil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(2-cianoetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(3-hidroxipropil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonil}bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
3-[(4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}fenil)sulfonil]-propanoato de etilo
acetato de 2-[(4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-fenil)sulfonil]etilo
N-{4-[(3-cianobencil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
3-[(4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}fenil)sulfonil]-propanoato de metilo
6-metil-N-(4-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]sulfonil}-bencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-{4-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]bencil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(3-cianopropil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]sulfonil)bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-{[4-(acetilamino)bencil]sulfonil}bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-({2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}sulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-oxo-1-[3-trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (4-bromo-fenoxi)-amida
6-metil-2-oxo-N-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-aminobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidroprolina-3-carboxamida
6-metil-N-{4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[bis(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[[4-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]fenil]metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
6-metil-N-{4-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[[4-[butil(metilsulfonil)amino]fenil]metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
1,2-dihidro-6-metil-N-[[4-[(1-metiletil)(metilsulfonil)-amino]fenil]metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
N-{4-[(2-metoxietil)(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(2-cianoetil)(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1,2-dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)propilamino]-fenil]metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
N-[[4-[(3-amino-3-oxopropil)(metilsulfonil)amino]fenil]-metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinacarboxamida
1,2-dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)oxi]fenil]-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
ácido 2-propanosulfónico, 4-[[[[1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil]carbonil]-amino]metil]fenil-éster
N-[(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
\newpage
5-yodo-N-{4-[isopropil(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1,2-dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)metil]fenil]-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
6-cloro-5-metil-4-(3-metilfenil-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxamida
5-bromo-6-(difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-(difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[3-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N'-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
N'-(4-bromofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
N-[(5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(4-cianobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{[3-(4-metoxifenil)isoxazol-5-il]metil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N'-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
6-metil-2-oxo-N-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N'-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
6-metil-2-oxo-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
2-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-3-furoato de metilo
6-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3-azepan-1-ilpropil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(3-piperidin-1-ilpropil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[3-(2-etilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
\newpage
N-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(acetilamino)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N'-(4-metilfenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
6-metil-N-[3-(4-metilpiperidin-1-il)propil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-metil-4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-2-furoato de etilo
N-[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-3-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-4-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N'-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
6-metil-N-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N'-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
N-[(1-etil-5-metil-l H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(1-benzotien-3-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-cloro-N-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-cloro-6-metil-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{4-[(metilamino)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-cloro-6-metil-2-oxo-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-cloro-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-{4-[(acetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(ciclopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
1,2-dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)oxi]fenil]-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
N-[4-(1,1-dióxido-isotiazolidin-2-il)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[[4-(4-piridinilsulfonil)fenil]metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(fenilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-2-oxo-N-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(1H-imidazol-2-ilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{4-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil]-bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{4-[(5-metil-1,3-oxazol-4-il)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil-N-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-fluoro-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-6-(2-oxoetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5-etil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán por lo general farmacéuticamente aceptables, aunque sales de ácidos no aceptables farmacéuticamente pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
\newpage
En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
3
en la cual R^{1}, R^{5}, Y^{1}, Y^{2}, X, G^{1} y n son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo lábil,
con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la cual R^{4}, G^{2} y L son como se define en la fórmula (I),
y, en caso deseado o necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, en caso deseado, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, comprendida generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Grupos lábiles L^{1} adecuados incluyen OH y halógeno, particularmente OH.
Compuestos de fórmula (II) en la cual Y^{1} es CR^{2}, Y^{2} es CR^{3}, L^{1} es OH y R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno pueden prepararse por condensación de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la cual R^{1} es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V)
6
en la cual G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada, tal como metóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como etanol, seguido por hidrólisis utilizando una base adecuada tal como hidróxido de sodio.
En general, los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son, o bien conocidos, o pueden prepararse utilizando métodos que serán fácilmente evidentes para las personas expertas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de S.M. Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. Y los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338.
Los compuestos de fórmula (II) en la cual Y^{1} es CR^{2}, Y^{2} es CR^{3}, L^{1} es OH y R^{1} es hidrógeno se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI)
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VII)
8
en la cual R^{2} o R^{3} son como se define en la fórmula (I), a una temperatura adecuada, tal como 160ºC, seguido por ciclación promovida por bases e hidrólisis ácida. Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar de acuerdo con el documento US 3.838.155.
Los compuestos de fórmula (II) en la cual Y^{1} es CR^{2}, Y^{2} es CR^{3}, L^{1} es OH, R^{1} es metilo y R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula (VIII)
9
en la cual G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), con 4-metoxi-3-buten-2-ona en presencia de una base adecuada, tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a una temperatura adecuada en un disolvente adecuado tal como dietilenglicol-monometiléter, seguido por hidrólisis ácida.
Los compuestos de fórmula (II) en la cual R^{1} es OH, Y^{1} es nitrógeno e Y^{2} es CR^{3} se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula (IX)
10
en la cual G^{1}, R^{5} y n son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (X)
11
en presencia de una base adecuada, tal como metóxido de sodio, a una temperatura adecuada en un disolvente adecuado tal como etanol.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar a partir del derivado isocianato correspondiente por tratamiento con amoníaco en acetonitrilo.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar por reacción de la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un disolvente en el cual la sal es soluble seguido por eliminación subsiguiente del disolvente a vacío o por liofilización. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo sobre una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios para los mismos se pueden preparar como tales o en forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J. W.F. Mc-Omie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1999).
Los compuestos de la invención y sus compuestos intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y en caso necesario purificarse ulteriormente, utilizando técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir de formas enantiómeras o diastereoisómeras o mezclas de las mismas, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causen racemización.
Los compuestos intermedios pueden existir también en formas enantiómeras y pueden utilizarse como enantiómeros purificados, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en los animales. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la elastasa de los neutrófilos humanos y serina-proteasas homólogas tales como la proteinasa 3 y la elastasa pancreática, y como tales se predice que serán útiles en terapia. Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos. Aquéllos pueden utilizarse por tanto en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones inflamatorias.
Ejemplos de estas afecciones son: síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión de isquemia-reperfusión. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles también en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos que causan y/o propagan ateroesclerosis, diabetes, infarto de miocardio; trastornos hepáticos que incluyen, pero sin carácter limitante, cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, con inclusión, pero sin carácter limitante, de los linfocitos T, linfocitos B, y timocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota); inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, pancreatitis y gastritis); inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o invasión de tumores; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades de resorción ósea (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación mejorada del colágeno asociada con diabetes, enfermedad peryodontal (tal como gingivitis), ulceración de la córnea, ulceración de la piel, afecciones post-operatorias (tales como anastomosis de colon) y curación de las heridas de la piel; enfermedades desmielinantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedades relacionadas con la edad tales como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granulomatosas; enfermedades renales con inclusión pero sin carácter limitante de nefritis y poliarteritis; cáncer; hipertensión pulmonar, ingestión de venenos, contactos de piel, picaduras, mordeduras; asma; rinitis; progresión de la enfermedad HIV; para minimizar los efectos del rechazo de un órgano en el trasplante de órganos con inclusión, pero sin carácter limitante, de órganos humanos; y terapia de reemplazamiento de inhibidores de las proteinasas.
Así pues, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las cuales la inhibición de la actividad de la elastasa de los neutrófilos es beneficiosa; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o afecciones en las cuales la inhibición de la actividad de la elastasa de los neutrófilos es beneficiosa, que comprende administrar a una persona que padece o se encuentra en riesgo de padecer dicha enfermedad o afección, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones inflamatorias; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o afecciones inflamatorias que comprende administrar a una persona que padece o se encuentra en riesgo de padecer dicha enfermedad o afección, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión de isquemia-reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, ateroesclerosis y lesión de la mucosa gástrica.
La profilaxis se espera que sea particularmente importante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que se encuentran en riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquéllas que se han identificado por ensayos genéticos o investigaciones como particularmente sensibles al desarrollo de la enfermedad o afección.
Para las indicaciones terapéuticas arriba mencionadas, la dosis del compuesto a administrar dependerá del compuesto empleado, la enfermedad de que se trate, el modo de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente. Dichos factores pueden ser determinados por el médico que tiene a su cargo el tratamiento. Sin embargo, por regla general se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a un humano a una dosis diaria comprendida entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg (medida como el ingrediente activo).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en sí mismos, o en la forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Son particularmente preferidas composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, por ejemplo una reacción alérgica. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Farmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también un método de preparación de tales formulaciones farmacéuticas, que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos pueden administrarse por vía tópica, por ejemplo a los pulmones y/o las vías respiratorias, en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de HFA o formulaciones de polvo seco, por ejemplo formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de tabletas, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles; o por administración rectal, por ejemplo, en forma de supositorios.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto se encuentra deseablemente en forma finamente dividida. El compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro mediano másico menor que
10 \mum, y puede estar suspendido en una mezcla propelente con ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso C_{8}-C_{20} o una sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un alquil-sacárido, un agente tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad consiste en mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un azúcar-alcohol, u otro poliol. Vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede estar recubierto por otra sustancia. La mezcla de polvo puede dispensarse también en cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales contiene la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad consiste en procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede introducirse en el depósito de fármaco en un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, el conocido como Turbuhaler® en el cual una unidad dosificadora mide la dosis deseada que es inhalada luego por el paciente. Con este sistema se suministra al paciente el compuesto activo, con o sin una sustancia portadora.
Para administración oral, el compuesto activo puede mezclarse con un adyuvante o vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglomerante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y análogos, y comprimirse luego en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se ha descrito arriba, pueden recubrirse con una solución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y análogos. Alternativamente, la tableta puede estar recubierta con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto puede mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto que utilizan cualquiera de los excipientes arriba mencionados para tabletas. Asimismo, pueden introducirse formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden encontrarse en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también en asociación con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las afecciones arriba indicadas.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar, pero en modo alguno limitar el alcance de la invención.
Procedimientos generales
La ^{1}H NMR y la ^{13}C NMR se registraron en un instrumento Varian Inova 400 MHz o Varian Mercury-VX 300. Los picos centrales de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm), acetonitrilo-d_{3} (\delta_{H} 1,95 ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31 ppm) se utilizaron como referencias internas. Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en un sistema Agilent 100 LC-MS equipado con una cámara de ionización APCI. La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck).
A no ser que se indique otra cosa, los materiales de partida estaban disponibles comercialmente. Todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron. A no ser que se indique otra cosa, las soluciones orgánicas se secaron utilizando Na_{2}SO_{4} anhidro.
A no ser que se indique otra cosa, se utilizaron los métodos siguientes para el análisis HPLC y LC/MS:
LC/MS - Método A
Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; Masas APCI; Caudal 0,7 ml/min; Longitud de onda 254 nm; Disolvente A: Agua + 0,1% TFA; B: Acetonitrilo + 0,1% TFA; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min.
LC - Método B
Instrumento Agilent 1100; Columna KR100-5C18 150 x 4,6 mm; Caudal 1,0 ml/min; Longitud de onda 220 nm; Disolvente A: Agua + 0,1% TFA; B: Acetonitrilo + 0,1% TFA; Gradiente 20-100%/B 8 min, 100% B 2 min.
Se utilizan las abreviaturas siguientes:
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol
HOAT
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
NMP
1-N-metil-2-pirrolidinona
THF
Tetrahidrofurano
TFA
Ácido trifluoroacético
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Ejemplo 1 N-(4-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 3-[(4-Clorofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como ha sido descrito por I.V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338.
b) 1-(4-Clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-[(4-clorofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo (1 g, 4 mmol), 4-metoxi-3-buteno-2-ona (0,42 g, 4,2 mmol) y metóxido de sodio (0,22 g, 4,1 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar, se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se cromatografió sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo (1:1 a 1:5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (297 mg, 25%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,13 (2H, d); 6,21 (1H, d); 4,34 (2H, q); 2,03 (3H, s); 1,35 (3H, t).
c) Ácido 1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
Se disolvió 1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (297 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de solución 1M de hidróxido de sodio (6 ml) y THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a la temperatura ambiente, se acidificó luego a pH 2 utilizando ácido clorhídrico 5M, y se extrajo después con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (268 mg, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,51 (1H, d); 7,59 (2H, d); 7,18 (2H, d); 6,53 (1H, d); 2,15 (3H, s).
d) N-(4-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Una mezcla de ácido 1-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (100 mg, 0,38 mmol), HBTU (59 mg, 0,42 mmol), HOBT (64 mg, 0,42 mmol) y DIEA (195 \mul, 1,14 mmol) en NMP (1 ml) se añadió a 4-clorobencilamina (108 mg, 0,76 mmol) en NMP (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa para dar el compuesto del título (60 mg, 41%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,91 (1H, brs); 8,54 (1H, d); 7,53 (2H, d); 7,24 (4H, s); 7,13 (2H, d); 6,42 (1H, d); 4,53 (2H, d); 2,07 (3H, s).
Utilizando el método general descrito en el Ejemplo 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 1.1 a 1.27.
Ejemplo 1.1
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,96 (1H, t); 8,57 (1H, d); 7,85 (2H, d); 7,80 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,50 (3H, brd); 7,42 (1H, d); 6,46 (1H, d); 4,65 (2H, d); 3,00 (3H, s); 2,07 (3H, s).
Ejemplo 1.2
6-Metil-N-(4-morfolin-4-ilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,69 (1H, brt); 8,38 (1H, d); 7,89-7,87 (2H, m); 7,79 (1H, t); 7,70 (1H, d); 7,15 (2H, d); 6,87 (2H, d); 6,62 (1H, d); 4,36 (2H, d); 3,72-3,69 (4H, m); 3,05-3,03 (4H, m); 2,00 (3H, s).
APCI-MS m/z: 472 [MH^{+}].
Ejemplo 1.3
6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 12,00 (1H, s); 8,66 (1H, d); 7,92-7,85 (5H, m); 7,79 (1H, t); 7,56 (1H, s); 7,49 (1H, d); 6,55 (1H, d); 3,04 (3H, s); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 451 [MH^{+}].
Ejemplo 1.4
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.67 (1H, brs); 8.57 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.71 (1H, t); 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d); 7.21 (2H, brd); 6.72 (2H, brs); 6.43 (1H, d); 4.50 (2H, d); 2.91 (6H, s); 2.05 (3H, s).
Ejemplo 1.5
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.89 (1H, brs); 8.37 (1H, d); 7.91 (1H, s); 7.89 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.75 (2H, d); 7.72 (1H, d); 7.45 (2H, d); 7.27 (2H, s); 6.62 (1H, d); 4.54 (2H, s); 2.02 (3H, s).
Ejemplo 1.6
N-(4-Metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.72 (1H, brs); 8.59 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.72 (1H, t); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d); 7.24 (2H, d); 6.82 (2H, d); 6.44 (1H, d); 4.52 (2H, d); 3.76 (3H, s); 2.05 (3H, s).
\newpage
Ejemplo 1.7
N-Bencil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.85 (1H, brs); 8.62 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.74 (1H, t); 7.52 (1H, s); 7.44 (1H, d); 7.36-7.21 (5H, m); 6.47 (1H, d); 4.61 (2H, d); 2.08 (3H, s).
Ejemplo 1.8
N-(4-Clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.48 (1H, d); 7.40-7.36 (1H, m); 7.30 (4H, s); 7.25 (1H, t); 7.19 (1H, dd); 6.62 (1H, d); 4.56 (2H, q); 2.39 (3H, s); 2.13 (3H, s).
Ejemplo 1.9
N-(3-Clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR-(CD_{3}OD): \delta 8.48 (1H, d); 7.40-7.36 (1H, m); 7.33-7.32 (1H, m); 7.29-7.22 (4H, m); 7.20 (1H, dd); 6.62 (1H, d); 4.57 (2H, q); 2.39 (3H, s); 2.13 (3H, s).
Ejemplo 1.10
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.48 (1H, d); 7.40-7.36 (1H, m); 7.27-7.21 (3H, m); 7.02 (1H, dd); 6.86 (2H, d); 6.62 (1H, d); 4.50 (2H, q); 3.75 (3H, s); 2.39 (3H, s); 2.12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 381 [MH^{+}].
Ejemplo 1.11
N-(4-Metoxibencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.86 (1H, brs); 8.54 (1H, d); 7.45 (1H, t); 7.23 (2H, d); 7.04-7.01 (1H, m); 6.80 (2H, d); 6.78-6.75 (1H, m); 6.70 (1H, t); 6.39 (1H, d); 4.51 (2H, d); 3.82 (3H, s); 3.76 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 379 [MH^{+}].
Ejemplo 1.12
N-(3-Clorobencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.00 (1H, brs); 8.55 (1H, d); 7.47 (1H, t); 7.30 (1H, brs); 7.19 (3H, brs); 7.05-7.01 (1H, m); 6.80-6.75 (1H, m); 6.72 (1H, t); 6.41 (1H, d); 4.55 (2H, d); 3.83 (3H, s); 2.11 (3H, s).
Ejemplo 1.13
N-(4-Clorobencil)-1-(3-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.00 (1H, brs); 8.56 (1H, d); 7.48 (1H, t); 7.28 (4H, s); 7.07-7.03 (1H, m); 6.81-6.77 (1H, m); 6.73 (1H, t); 6.41 (1H, d); 4.56 (2H, d); 3.85 (3H, s); 2.12 (3H, s).
Ejemplo 1.14
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-1-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.99 (1H, t); 8.55 (1H, d); 7.84 (2H, d); 7.53-7.49 (2H, m); 7.46 (1H, d); 7.25-7.24 (1H, m); 7.14-7.10 (1H, m); 6.44 (1H, d); 4.72 (2H, brs); 4.64 (2H, d); 2.10 (3H, s).
Ejemplo 1.15
N-(4-Clorobencil)-1-(3-cloro-4-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.93 (1H, brs); 8.56 (1H, d); 7.44 (1H, d); 7.28 (4H, s); 7.24 (1H, d); 7.03 (1H, dd); 6.43 (1H, d); 4.56 (2H, d); 2.46 (3H, s); 2.12 (3H, s).
\newpage
Ejemplo 1.16
1-(3-Cloro-4-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.80 (1H, brs); 8.54 (1H, d); 7.40 (1H, d); 7.23 (2H, d); 7.20 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.81 (2H, d); 6.39 (1H, d); 4.51 (2H, d); 3.76 (3H, s); 2.43 (3H, s); 2.09 (3H, s).
Ejemplo 1.17
N-(4-Clorobencil)-1-(2,3-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.04 (1H, brs); 8.58 (1H, d); 7.31-7.24 (6H, m); 6.96-6.94 (1H, m); 6.45 (1H, d); 4.63-4.50 (2H, m); 2.38 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.95 (3H, s).
Ejemplo 1.18
N-(4-Clorobencil)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.83 (1H, brs); 8.57 (1H, d); 7.38-7.32 (2H, m); 7.27 (4H, s); 7.15-7.11 (1H, m); 6.45 (1H, d); 4.57 (2H, d); 2.12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 405.1, 407 [MH^{+}].
Ejemplo 1.19
1-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.72 (1H, brs); 8.58 (1H, d); 7.39-7.31 (2H, m); 7.26 (2H, d); 7.14-7.10 (1H, m); 6.84 (2H, d); 6.43 (1H, d); 4.54 (2H, d); 3.79 (3H, s); 2.11 (3H, s).
Ejemplo 1.20
N-(4-Clorobencil)-1-(3-etilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10.03 (1H, brs); 8.56 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.36 (1H, d); 7.28 (4H, s); 7.02 (2H, d); 6.42 (1H, d); 4.61-4.50 (2H, m); 2.75 (2H, q); 2.09 (3H, s); 1.29 (3H, t).
Ejemplo 1.21
1-(3-Bromofenil)-N-(4-clorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.86 (1H, brs); 8.55 (1H, d); 7.67-7.64 (1H, m); 7.45 (1H, t); 7.39 (1H, t); 7.25 (4H, s); 7.17-7.15 (1H, m); 6.42 (1H, d); 4.54 (2H, d); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 431.1, 433 [MH^{+}].
Ejemplo 1.22
1-(3-Bromofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.74 (1H, brs); 8.55 (1H, d); 7.65-7.63 (1H, m); 7.44 (1H, t); 7.38 (1H, t); 7.23 (2H, d); 7.16-7.14 (1H, m); 6.81 (2H, d); 6.40 (1H, d); 4.52 (2H, d); 3.76 (3H, s); 2.07 (3H, s).
Ejemplo 1.23
N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.70 (1H, brs); 8.59 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.73 (1H, t); 7.50 (1H, s); 7.43 (1H, d); 7.17 (1H, s); 7.05 (1H, d); 6.69 (1H, d); 6.44 (1H, d); 4.56-4.50 (4H, m); 3.16 (2H, t); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 429 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 1.24
6-Metil-2-oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.55 (1H, brs); 8.55 (1H, d); 7.82 (1H, d); 7.75 (1H, t); 7.52 (1H, s); 7.45 (1H, d); 6.45 (1H, d); 3.44-3.33 (6H, m); 2.38 (2H, t); 2.05-1.98 (2H, m); 2.08 (3H, s); 1.86-1.79 (2H, m).
APCI-MS m/z: 422 [MH^{+}].
Ejemplo 1.25
N-(4-Bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.84 (1H, brs); 8.58 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.73 (1H, t); 7.51 (1H, s); 7.43 (1H, d); 7.41 (2H, d); 7.20 (2H, d); 6.46 (1H, d); 4.59-4.49 (2H, m); 2.08 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.1,467 [MH^{+}].
Ejemplo 1.26
N-(4-Clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 407 [MH^{+}].
Ejemplo 1.27
6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 297 [MH^{+}].
Ejemplo 2 N-(4-Metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 6-Metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
Una mezcla de cianoacetanilida (0,80 g, 5 mmol), 4-metoxi-3-buten-2-ona (1 g, 10 mmol) y 1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano (0,55 g, 5 mmol) en dietilenglicol-monometiléter se calentó a 125ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (100 ml) y ácido clorhídrico 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo (1:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (660 mg, 63%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (1H, d); 7,52 (3H, m); 7,17 (2H, dd); 6,22 (1H, d); 2,06 (3H, s).
b) Ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
Se disolvió 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo (300 mg, 1,4 mmol) en ácido sulfúrico 2,5 M (10 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h. Después de enfriar, la solución se vertió en agua y se alcalinizó con solución 5M de hidróxido de sodio. La fase acuosa se lavó con diclorometano, y se acidificó luego a pH 2-3 utilizando ácido clorhídrico 2M. La fase acuosa acidificada se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (300 mg, 92%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 13,96 (1H, s); 8,50 (1H, d); 7,59 (3H, m); 7,23 (2H, dd); 6,53 (1H, d); 2,13 (3H, s).
c) N-(4-Metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico y 4-metoxibencilamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 paso (d).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,87 (1H, brs); 8,56 (1H, brd); 7,52 (3H, m); 7,23 (2H, d); 7,18 (2H, d); 6,79 (2H, d); 6,40 (1H, d); 4,51 (2H, d); 3,75 (3H, s); 2,04 (3H, s).
Los compuestos de los Ejemplos 2.1 a 2.174 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 ó 2.
\newpage
Ejemplo 2.1
N-(4-Clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.96 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.54 (3H, m); 7.23 (4H, s); 7.18 (2H, d); 6.41 (1H, d); 4.54 (2H, d); 2.06 (3H, s).
Ejemplo 2.2
N-(4-Clorobencil)-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.01 (1H, brs); 8.52 (1H, d); 7.23 (4H, s); 7.11 (1H, s); 6.78 (2H, s); 6.38 (1H, d); 4.53 (2H, d); 2.36 (6H, s); 2.07 (3H, s).
Ejemplo 2.3
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.14 (1H, brs); 8.51 (1H, d); 7.82 (2H, d); 7.45 (2H, d); 7.12 (1H, s); 6.79 (2H, s); 6.41 (1H, d); 4.72 (2H, s); 4.62 (2H, d); 2.36 (6H, s); 2.09 (3H, s).
Ejemplo 2.4
1-(3,5-Dimetilfenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.90 (1H, brs); 8.54 (1H, d); 7.24 (2H, s); 7.11 (1H, s); 6.81 (2H, d); 6.79 (2H, s); 6.38 (1H, d); 4.52 (2H, d); 3.77 (3H, s); 2.37 (6H, s); 2.07 (3H, s).
Ejemplo 2.5
N-Bencil-1-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9.98 (1H, brs); 8.57 (1H, d); 7.36-7.19 (5H, m); 7.13 (1H, s); 6.82 (2H, s); 6.41 (1H, d); 4.61 (2H, d); 2.39 (6H, s); 2.10 (3H, s).
Ejemplo 2.6
N-(4-Clorobencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.46 (1H, d); 7.47 (1H, t); 7.36 (1H, d); 7.30 (4H, s); 7.10 (1H, s); 7.06 (1H, d); 6.60 (1H, d); 4.56 (2H, s); 2.42 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 367 [MH^{+}].
Ejemplo 2.7
N-(4-Metoxibencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.45 (1H, d); 7.44 (1H, t); 7.33 (1H, d); 7.22 (2H, d); 7.07 (1H, s); 7.03 (1H, d); 6.84 (2H, d); 6.58 (1H, d); 4.49 (2H, s); 3.74 (3H, s); 2.41 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 363 [MH^{+}].
Ejemplo 2.8
N-(3-Clorobencil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.46 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.35 (1H, d); 7.32-7.21 (4H, m); 7.10 (1H, s); 7.06 (1H, d); 6.60 (1H, d); 4.56 (2H, s); 2.42 (3H, s); 2.09 (3H, s).
Ejemplo 2.9
N-(4-Clorobencil)-1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.86 (1H, t); 8.35 (1H, d); 7.59-7.58 (3H, m); 7.39-7.29 (5H, m); 6.60 (1H, d); 4.46 (2H, d); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 387.1, 389 [MH^{+}].
Ejemplo 2.10
N-(3-Clorobencil)-1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.88 (1H, t); 8.36 (1H, d); 7.59-7.58 (3H, m); 7.39-7.32 (4H, m); 7.25 (1H, d); 6.60 (1H, d); 4.48 (2H, d); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 387.1, 389 [MH^{+}].
Ejemplo 2.11
1-(3-Clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.73 (1H, t); 8.34 (1H, d); 7.56 (2H, d); 7.34-7.31 (1H, m); 7.19 (2H, d); 6.85 (2H, d); 6.58 (1H, d); 6.60 (1H, d); 4.38 (2H, d); 3.69 (3H, s); 2.01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 383 [MH^{+}].
Ejemplo 2.12
4-[({[1-(3-Clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.92 (1H, t); 8.36 (1H, d); 7.91 (2H, d); 7.60-7.58 (3H, m); 7.41 (2H, d); 7.38-7.35 (1H, m); 6.60 (1H, d); 4.56 (2H, d); 3.83 (3H, s); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 411 [MH^{+}].
Ejemplo 2.13
Ácido 4-[({[1-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]-benzoico
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.82 (1H, brs); 9.91 (1H, t); 8.36 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.59-7.58 (3H, m); 7.39 (2H, d); 7.38-7.35 (1H, m); 6.60 (1H, d); 4.55 (2H, d); 2.04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 397 [MH^{+}].
Ejemplo 2.14
1-(3-Cianofenil)-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 350 [MH^{+}].
Ejemplo 2.15
1-(3-Cianofenil)-N-(2-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 334 [MH^{+}].
Ejemplo 2.16
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 345 [MH^{+}].
Ejemplo 2.17
N-Bencil-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 344 [MH^{+}].
Ejemplo 2.18
1-(3-Cianofenil)-N-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 370 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.19
1-(3-Cianofenil)-N-(2-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 374 [MH^{+}].
Ejemplo 2.20
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z; 434 [MH^{+}].
Ejemplo 2.21
1-(3-Cianofenil)-N-(2,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 404 [MH^{+}].
Ejemplo 2.22
1-(3-Cianofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 404 [MH^{+}].
Ejemplo 2.23
1-(3-Cianofenil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 365 [MH^{+}].
Ejemplo 2.24
N-(4-Clorobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 378 [MH^{+}].
Ejemplo 2.25
1-(3-Cianofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 374 [MH^{+}].
Ejemplo 2.26
N-(3-Clorobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 378 [MH^{+}].
Ejemplo 2.27
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(tien-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 350 [MH^{+}].
Ejemplo 2.28
1-(3-Cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 308 [MH^{+}].
Ejemplo 2.29
1-(3-Cianofenil)-N-(3-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 374 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.30
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 345 [MH^{+}].
Ejemplo 2.31
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
Ejemplo 2.32
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 365 [MH^{+}].
Ejemplo 2.33
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 392 [MH^{+}].
Ejemplo 2.34
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 359 [MH^{+}].
Ejemplo 2.35
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 392 [MH^{+}].
Ejemplo 2.36
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APC1-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.37
N-[2-(2-Clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 392 [MH^{+}].
Ejemplo 2.38
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.39
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 376 [MH^{+}].
Ejemplo 2.40
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 426 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.41
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 376 [MH^{+}].
Ejemplo 2.42
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(2-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 376 [MH^{+}].
Ejemplo 2.43
1-(3-Cianofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-il-etil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 362 [MH^{+}].
Ejemplo 2.44
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z; 438 [MH^{+}].
Ejemplo 2.45
N-(3-Bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 424 [MH^{+}].
Ejemplo 2.46
N-(4-Bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 424 [MH^{+}].
Ejemplo 2.47
N-(2-Bromobencil)-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 424 [MH^{+}].
Ejemplo 2.48
1-(3-Cianofenil)-N-(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 350 [MH^{+}].
Ejemplo 2.49
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-(4-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 358 [MH^{+}].
Ejemplo 2.50
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 394 [MH^{+}].
Ejemplo 2.51
1-(3-Cianofenil)-N-(2-etoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.52
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 422 [MH^{+}].
Ejemplo 2.53
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 358 [MH^{+}].
Ejemplo 2.54
1-(3-Cianofenil)-N-(4-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 362 [MH^{+}].
Ejemplo 2.55
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.56
1-(3-Cianofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 412 [MH^{+}].
Ejemplo 2.57
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-(2-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 358 [MH^{+}].
Ejemplo 2.58
1-(3-Cianofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 380 [MH^{+}].
Ejemplo 2.59
1-(3-Cianofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 412 [MH^{+}].
Ejemplo 2.60
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 348 [MH^{+}].
Ejemplo 2.61
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 384 [MH^{+}].
Ejemplo 2.62
1-(3-Cianofenil-N-(2,3-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 404 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.63
1-(3-Cianofenil)-N-(3,5-dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 404 [MH^{+}].
Ejemplo 2.64
1-(3-Cianofenil)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 376 [MH^{+}].
Ejemplo 2.65
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 392 [MH^{+}].
Ejemplo 2.66
1-(3-Cianofenil)-N-(2,5-difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 380 [MH^{+}].
Ejemplo 2.67
1-(3-Cianofenil)-N-(2,3-dihidro-1-benzo-furan-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 386 [MH^{+}].
Ejemplo 2.68
4-[({[1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de me-tilo
APCI-MS m/z: 402 [MH^{+}].
Ejemplo 2.69
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(4-fenoxi-bencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 436 [MH^{+}].
Ejemplo 2.70
1-(3-Cianofenil)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 370 [MH^{+}].
Ejemplo 2.71
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(tien-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 350 [MH^{+}].
Ejemplo 2.72
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 349 [MH^{+}].
Ejemplo 2.73
1-(3-Cianofenil)-N-[(2,5-dimetil-3-furil)-metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 362 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.74
1-(3-Cianofenil)-N-(3-furilmetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 334 [MH^{+}].
Ejemplo 2.75
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 410 [MH^{+}].
Ejemplo 2.76
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(4-tien-2-ilbencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 426 [MH^{+}].
Ejemplo 2.77
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 423 [MH^{+}].
Ejemplo 2.78
N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-1-(3-ciano-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 402 [MH^{+}].
Ejemplo 2.79
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-(2-tien-2-iletil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 364 [MH^{+}].
Ejemplo 2.80
1-(3-Cianofenil)-N-[2-(2,4-dimetilfenil)-etil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 386 [MH^{+}].
Ejemplo 2.81
1-(3-Cianofenil)-6-metil-N-[2-(4-metil-fenil)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 372 [MH^{+}].
Ejemplo 2.82
N-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-1-(3-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 437 [MH^{+}].
Ejemplo 2.83
1-(3-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 358 [MH^{+}].
Ejemplo 2.84
N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 393 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.85
N-(2-Furilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(tri-fluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 377 [MH^{+}].
Ejemplo 2.86
6-Metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.87
N-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 413 [MH^{+}].
Ejemplo 2.88
N-(2-Metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
Ejemplo 2.89
6-Metil-2-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 381 [MH^{+}].
Ejemplo 2.90
6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-N-(3,4,5-{trimetoxibencil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 477 [MH^{+}].
Ejemplo 2.91
N-(3-Fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(tri-fluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 2.92
N-(2,5-Dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 447 [MH^{+}].
Ejemplo 2.93
N-[(1-Etilpirrolidin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 408 [MH^{+}].
Ejemplo 2.94
N-(2-Clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 421 [MH^{+}].
Ejemplo 2.95
N-(4-Clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 421 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.96
N-(3-Clorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 421 [MH^{+}].
Ejemplo 2.97
6-Metil-2-oxo-N-(tien-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1.2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 393 [MH^{+}].
Ejemplo 2.98
N-(Ciclopropilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 351 [MH^{+}].
Ejemplo 2.99
N-(3-Metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
Ejemplo 2.100
6-Metil-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.101
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 461 [MH^{+}].
Ejemplo 2.102
N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 431 [MH^{+}].
Ejemplo 2.103
6-Metil-2-oxo-N-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 2.104
6-Metil-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 408 [MH^{+}].
Ejemplo 2.105
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 435 [MH^{+}].
Ejemplo 2.106
6-Metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 402 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.107
N-[2-(2-Metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 431 [MH^{+}].
Ejemplo 2.108
N-[2-(2-Clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 435 [MH^{+}].
Ejemplo 2.109
N-[2-(3-Metoxifenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 431 [MH^{+}].
Ejemplo 2.110
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 419 [MH^{+}].
Ejemplo 2.111
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 469 [MH^{+}].
Ejemplo 2.112
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z:419 [MH^{+}].
Ejemplo 2.113
N-[2-(2-Fluorofenil)etil]metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 418 [MH^{+}].
Ejemplo 2.114
N-(2-Ciclohex-1-en-1-iletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 2.115
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 481 [MH^{+}].
Ejemplo 2.116
6-Metil-2-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 2.117
N-(3-Bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.118
N-(4-Bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467 [MH^{+}].
Ejemplo 2.119
N-(2-Bromobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467 [MH^{+}].
Ejemplo 2.120
N-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 393 [MH^{+}].
Ejemplo 2.121
6-Metil-N-(4-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 2.122
6-Metil-N-(1-naftilmetil)-2-oxo-1-[3-(tri-fluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 437 [MH^{+}].
Ejemplo 2.123
N-(2-Etoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 431 [MH^{+}].
Ejemplo 2.124
6-Metil-N-(3-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 2.125
N-(4-Fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 2.126
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 431 [MH^{+}].
Ejemplo 2.127
N-(2,4-Diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 456 [MH^{+}].
Ejemplo 2.128
6-Metil-N-(2-metilbencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.129
N-(3,4-Difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 423 [MH^{+}].
Ejemplo 2.130
N-(2-Fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 2.131
N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 439 [MH^{+}].
Ejemplo 2.132
N-(3,4-Diclorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 456 [MH^{+}].
Ejemplo 2.133
6-Metil-N-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 391 [MH^{+}].
Ejemplo 2.134
6-Metil-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 427 [MH^{+}].
Ejemplo 2.135
N-(2,3-Dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 447 [MH^{+}].
Ejemplo 2.136
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 434 [MH^{+}].
Ejemplo 2.137
N-(2,5-Difluorobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 423 [MH^{+}].
Ejemplo 2.138
4-{[({6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)-amino]metil}-benzoato de metilo
APCI-MS m/z: 445 [MH^{+}].
Ejemplo 2.139
6-Metil-2-oxo-N-(4-fenoxibencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 479 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.140
N-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 411 [MH^{+}].
Ejemplo 2.141
6-Metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 392 [MH^{+}].
Ejemplo 2.142
N-[(2,5-Dimetil-3-furil)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 2.143
N-(3-Furilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 377 [MH^{+}].
Ejemplo 2.144
6-Metil-2-oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 453 [MH^{+}].
Ejemplo 2.145
6-Metil-2-oxo-N-(4-tien-2-ilbencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 469 [MH^{+}].
Ejemplo 2.146
N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 445 [MH^{+}].
Ejemplo 2.147
6-Metil-2-oxo-N-(2-tien-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 407 [MH^{+}].
Ejemplo 2.148
N-[2-(4-Terc-butilfenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 457 [MH^{+}].
Ejemplo 2.149
6-Metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 415 [MH^{+}].
Ejemplo 2.150
N-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 480 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.151
6-Metil-2-oxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 2.152
3-{[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
APCI-MS m/z: 472 [MH^{+}].
Ejemplo 2.153
N-[(4-Cianociclohexil)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 418 [MH^{+}].
Ejemplo 2.154
3-{[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
APCI-MS m/z: 460 [MH^{+}].
Ejemplo 2.155
N-[2-(4'-Fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 495 [MH^{+}].
Ejemplo 2.156
N-(2-Hidroxi-1-feniletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
Ejemplo 2.157
6-Metil-2-oxo-N-[(2R)-2-fenilciclopropil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 413 [MH^{+}].
Ejemplo 2.158
N-[1-(4-Clorobencil)piperidin-4-il]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 504 [MH^{+}].
Ejemplo 2.159
6-Metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 410 [MH^{+}].
Ejemplo 2.160
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 435 [MH^{+}].
Ejemplo 2.161
N-(2-Hidroxi-2-feniletil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.162
N-Ciclopentil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 365 [MH^{+}].
Ejemplo 2.163
N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 391 [MH^{+}].
Ejemplo 2.164
N-(3,5-Dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 447 [MH^{+}].
Ejemplo 2.165
N-(4-Hidroxiciclohexil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 395 [MH^{+}].
Ejemplo 2.166
6-Metil-2-oxo-N-(2-piridin-2-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 402 [MH^{+}].
Ejemplo 2.167
6-Metil-2-oxo-N-1H-1,2,4-triazol-3-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 364 [MH^{+}].
Ejemplo 2.168
N-[1-(Hidroximetil)-2-metilpropil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 383 [MH^{+}].
Ejemplo 2.169
3-{[3-(3,4-Diclorofenoxi)pirrolidin-1-il]-carbonil}-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
APCI-MS m/z: 512 [MH^{+}].
Ejemplo 2.170
6-Metil-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 388 [MH^{+}].
Ejemplo 2.171
N-(2-Metoxietil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 355 [MH^{+}].
Ejemplo 2.172
N-(2-Hidroxipropil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 355 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 2.173
4-[({6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo
APCI-MS m/z: 452 [MH^{+}].
Ejemplo 2.174
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405 [MH^{+}].
Ejemplo 3 N-(4-Clorobencil)-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) [3-Etoxiprop-2-enilideno]malonato de dietilo
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (160 g, 1,0 moles) a una solución agitada y mantenida a reflujo de 1,1,3,3-tetraetoxipropano (330 g, 1,5 mol), anhídrido acético (306 g, 2,0 moles) y cloruro de cinc (10 g, 0,073 moles) durante un período de 30 minutos. La mezcla se calentó durante 1 H, y después de ello se conectó un aparato Dean-Stark y los componentes de punto de ebullición más bajo se eliminaron por destilación. Se añadió anhídrido acético adicional (150 ml) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 1 H. La mezcla de reacción se destiló para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (182 g, 75%), p.e. 139-143ºC a 0,8 mm Hg.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,38 (1H, d, J 12,1 Hz); 7,04 (1H, d, J 12,2 Hz); 6,19 (1H, t, J 12,1 Hz); 4,27 (2H, q); 4,21 (2H, q); 3,96 (2H, q); 1,36-1,24 (9H, m).
b) {3-[(3-Metilfenil)amino]prop-2-enilideno}malonato de dietilo
Se disolvieron [3-etoxiprop-2-enilideno]malonato de dietilo (9,7 g, 40 mmoles) y m-toluidina (4,3 g, 40 mmoles) en etanol (150 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminaron los disolventes por evaporación. La cromatografía en columna sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionó el compuesto del título como un aceite, que solidificó después de dejarlo en reposo durante un par de días (10 g, 83%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,65 (1H, d, J 12,4 Hz); 7,39 (2H, brd, J 7,7 Hz); 7,19 (1H, t, J 7,7 Hz); 6,85 (1H, d, J 7,7 Hz); 6,75 (1H, s); 6,73 (1H, d, J 6,5 Hz); 6,46 (1H, m, J 12,4, 6,5 Hz); 4,32 (2H, q); 4,25 (2H, q); 2,35 (3H, s); 1,36 (3H, t); 1,33 (3H, t).
APCI-MS m/z: 304 [MH^{+}].
c) Ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
Se mezcló {3-[(3-metilfenil)amino]prop-2-enilideno}-malonato de dietilo (10 g, 33 mmol) con solución 2M de hidróxido de sodio (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo (se lavó) con acetato de etilo y las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico a pH 3-4. Apareció un precipitado de color anaranjado y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (7,3 g, 97%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 14,08 (1H, s); 8,64 (1H, dd, J 7,2, 2,2 Hz); 7,72 (1H, dd, J 6,7, 2,2 Hz); 7,47 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,37 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,23 (1H, s); 7,21 (1H, brd); 6,67 (1H, t, J 7,2, 6,7 Hz); 2,47 (3H, s).
APCI-MS m/z: 230 [MH^{+}].
d) N-(4-Clorobencil)-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (115 mg, 0,5 mmol), HATU (209 mg, 0,55 mmol), HOAT (75 mg, 0,55 mmol) y DIEA (275 \mul, 1,6 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se añadió 4-clorobencilamina (71 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 H a la temperatura ambiente. Se añadió más diclorometano y el producto bruto se lavó dos veces con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, ácido cítrico acuoso 0,5 M y agua. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título con rendimiento casi cuantitativo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,10 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,58 (1H, dd); 7,43 (1H, t); 7,33-7,25 (5H, m); 7,20-7,14 (2H, m); 6,53 (1H, t); 4,59 (2H, d); 2,45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 353 [MH^{+}].
Ejemplo 4 N-(4-Clorobencil)-6'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxamida a) {3-[(6-Metilpiridin-2-il)amino]prop-2-enilideno}malonato de dietilo
Se calentaron [3-etoxiprop-2-enilideno]malonato de dietilo (1,7 g, 7 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (1,08 g, 10 mmol) (sin disolvente) a 140ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se trató como se describe en el Ejemplo 3 (b) para proporcionar el compuesto del título.
APCI-MS m/z: 305 [MH^{+}].
b) Ácido 6'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de {3-[(6-metilpiridin-2-il)amino]prop-2-enilideno}malonato de dietilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 (c).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 14,02 (1H, brs); 8,65 (1H, dd); 8,20 (1H, dd); 7,84 (1H, t); 7,68 (1H, d); 7,33 (1H, d); 6,72 (1H, t); 2,64 (3H, s).
APCI-MS m/z: 231 [MH^{+}].
c) N-(4-Clorobencil)-6'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxílico y 4-clo-robencilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 (d).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,04 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,95 (1H, dd); 7,79 (1H, t); 7,55 (2H, d); 7,29 (5H, brd); 6,58 (1H, t); 4,61 (2H, d); 2,62 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 4.1 a 4.18 se prepararon por un método análogo al descrito para el Ejemplo 4.
Ejemplo 4.1
N-(4-Metoxibencil)-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,56 (1H, dd); 7,42 (1H, t); 7,32-7,25 (3H, m); 7,18-7,13 (2H, m); 6,84 (2H, d); 6,52 (1H, t); 4,56 (2H, d); 3,79 (3H, s); 2,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 349 [MH^{+}].
Ejemplo 4.2
4-[({[1-(3-Metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,17 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,98 (2H, d); 7,59 (1H, dd); 7,46-7,40 (3H, m); 7,32 (1H, d); 7,20-7,16 (2H, m); 6,54 (1H, t); 4,69 (2H, d); 3,92 (3H, s); 2,45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 377 [MH^{+}].
Ejemplo 4.3
Ácido 4-[({[1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoico
Una suspensión de 4-[({[1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (120 mg, 0,32 mmol) y solución 2M de hidróxido de sodio (0,5 ml) en metanol (20 ml) y agua (10 ml) se agitó a 40ºC durante una noche. Se separó el metanol por evaporación y la solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (1 ml). Apareció un precipitado de color beige que se separó por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 95%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.84 (1H, s); 10.05 (1H, t); 8.45 (1H, dd); 7.99 (1H, dd); 7.88 (2H, d); 7.43-7.38 (3H, m); 7.30 (1H, d); 7.27 (1H, s); 7.24 (1H, d); 6.61 (1H, t); 4.57 (2H, d); 2.35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 363 [MH^{+}].
Ejemplo 4.4
N-(4-Clorobencil)-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.97 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.51 (1H, dd); 7.31-7.26 (5H, m); 7.21-7.15 (2H, m); 6.56 (1H, t); 4.59 (2H, brs); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 371 [MH^{+}].
Ejemplo 4.5
1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.86 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.49 (1H, dd); 7.30-7.25 (3H, m); 7.20-7.14 (2H, m); 6.84 (2H, d); 6.54 (1H, t); 4.56 (2H, brd); 3.79 (3H, s); 2.39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 367 [MH^{+}].
Ejemplo 4.6
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.78 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.47 (1H, dd); 7.27 (1H, dd); 7.22 (2H, d); 7.19-7.13 (2H, m); 6.68 (2H, d); 6.53 (1H, t); 4.53 (2H, brd); 2.92 (6H, s); 2.39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 380 [MH^{+}].
Ejemplo 4.7
N-{4-(Aminosulfonil)bencil]-1-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.11 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.86 (2H, d); 7.54 (1H, dd); 7.48 (2H, d); 7.30 (1H, dd); 7.20 (2H, d); 7.17 (2H, brd); 6.58 (1H, t); 4.68 (2H, brd); 2.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 416 [MH^{+}].
Ejemplo 4.8
N-(4-Clorobencil)-4'-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.02 (1H, brt); 8.68 (1H, dd); 8.48 (1H, d); 7.94 (1H, dd); 7.58 (1H, s); 7.30-7.28 (4H, m); 7.23 (1H, d); 6.58 (1H, t); 4.61 (2H, d); 2.48 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354 [MH^{+}].
Ejemplo 4.9
N-(4-Clorobencil)-1-(2,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.11 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.47 (1H, dd); 7.29-7.20 (6H, m); 7.02 (1H, s); 6.54 (1H, t); 4.59 (2H, m); 2.38 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 367 [MH^{+}].
Ejemplo 4.10
1-(2,5-Dimetilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.97 (1H, brt); 8.67 (1H, dd); 7.43 (1H, dd); 7.27-7.16 (4H, m); 6.99 (1H, s); 6.81 (2H, d); 6.50 (1H, t); 4.53 (2H, m); 3.77 (3H, s); 2.35 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 363 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 4.11
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-1-(2,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.91 (1H, brt); 8.69 (1H, dd); 7.43 (1H, dd); 7.26-7.19 (4H, m); 7.01 (1H, s); 6.68 (2H, d); 6.52 (1H, t); 4.52 (2H, m); 2.92 (6H, s); 2.37 (3H, s); 2.08 (3H, s).
APCI-MS m/z: 376 [MH^{+}].
Ejemplo 4.12
N-(4-Clorobencil)-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.94 (1H, brt); 8.72 (1H, dd); 7.69 (1H, dd); 7.53 (1H, d); 7.50 (1H, s); 7.46 (1H, dd); 7.28 (4H, s); 6.60 (1H, t); 4.59 (2H, m); 2.23 (3H, s).
APCI-MS m/z: 421 [MH^{+}].
Ejemplo 4.13
N-(4-Metoxibencil)-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.80 (1H, brt); 8.71 (1H, dd); 7.65 (1H, dd); 7.50 (1H, d); 7.47 (1H, s); 7.42 (1H, dd); 7.27-7.24 (4H, m); 6.82 (2H, d); 6.56 (1H, t); 4.54 (2H, m); 3.76 (3H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 417 [MH^{+}].
Ejemplo 4.14
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-1-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.75 (1H, brt); 8.73 (1H, dd); 7.67 (1H, dd); 7.52 (1H, d); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, dd); 7.23 (2H, d); 6.69 (2H, d); 6.57 (1H, t); 4.53 (2H, m); 2.92 (6H, s); 2.21 (3H, s).
APCI-MS m/z: 430 [MH^{+}].
Ejemplo 4.15
N-Bencil-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 387 [MH^{+}].
Ejemplo 4.16
N-(2-Clorobencil)-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 421 [MH^{+}].
Ejemplo 4.17
5-Metil-2-oxo-N-(2-feniletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 401 [MH^{+}].
Ejemplo 4.18
N-(4-Clorofenil)-5-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 407 [MH^{+}].
Ejemplo 5 6-Etil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) Ácido 6-etil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]-amino}propanoato de etilo y 1-metoxipent-1-en-3-ona utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, pasos (a) y (b).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 13,75 (1H, brs); 8,59 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,49 (1H, d); 6,61 (1H, d); 2,37 (2H, q); 1,20 (3H, t).
APCI-MS m/z: 312 [MH^{+}].
b) 6-Etil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-etil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico e hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)-bencilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 (d).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,00 (1H, brt); 8,64 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,82 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,53 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,51 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,31 (2H, q), 1,17 (3H, t).
APCI-MS m/z: 479 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 5.1 y 5.2 se prepararon por un método análogo al descrito para el Ejemplo 5.
Ejemplo 5.1
N-[4-(Metilsulfonil)bencil]-2-oxo-6-propil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,00 (1H, brt); 8,62 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,53 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,26 (2H, t), 1,55 (2H, sext); 0,87 (3H, t).
APCI-MS m/z: 493 [MH^{+}].
Ejemplo 5.2
6-Butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,00 (1H, brt); 8,62 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,54 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H; m); 3,03 (3H, s); 2,29 (2H, t); 1,49 (2H, qv); 1,24 (2H, sext); 0,80 (3H, t).
APCI-MS m/z: 507 [MH^{+}].
Ejemplo 6 6-(Metoximetil)N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) Ácido 6-(bromometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por calentamiento a reflujo de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (297 mg, 1 mmol), N-bromosuccinimida (240 mg, 1,3 mmol) y 2,2'-azobis-2-metilpropionitrilo (AIBN) (15 mg) en tetracloruro de carbono/cloroformo (2:1, 5 ml), durante una noche. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título.
APCI-MS m/z: 376/378 [MH^{+}].
b) Ácido 6-(metoximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por calentamiento de ácido 6-(bromometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico bruto con un exceso de metóxido de sodio en metanol a 40ºC durante 15 minutos. Se eliminaron los disolventes orgánicos, se añadió agua y la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. Las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico a pH 3-4. Apareció un precipitado amarillento que se separó por filtración, se lavó (agua y agua/metanol, 1:1) y se secó para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 13,66 (1H, brs); 8,63 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,77 (1H, t); 7,58 (1H, s); 7,50 (1H, d); 6,84 (1H, d); 3,96 (2H; d); 3,27 (3H, s).
APCI-MS m/z: 328 [MH^{+}].
c) 6-(Metoximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-(metoximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico e hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)bencilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 (d).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,98 (1H, brt); 8,67 (1H, d); 7,87 (2H, d); 7,82 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,53 (3H, m); 7,47 (1H, d); 6,72 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,92 (2H; d); 3,23 (3H, s); 3,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 495 [MH^{+}].
Ejemplo 7 6-(Hidroximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) Ácido 6-(hidroximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por calentamiento de ácido 6-(bromometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico e hidróxido de sodio diluido en metanol durante unos cuantos minutos. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. Las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico. Apareció un precipitado que se recristalizó varias veces en acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 13,99 (1H, brs); 8,53 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,94 (1H, d); 7,83 (1H, t); 7,81 (1H, d); 6,94 (1H, d); 5,85 (1H, t); 3,99 (2H, d).
APCI-MS m/z: 314 [MH^{+}].
b) 6-(Hidroximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-(hidroximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico e hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)-bencilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo
3 (d).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (1H, brt); 8,49 (1H, d); 7,92-7,81 (4H, m); 7,78 (1H, t); 7,71 (1H, d); 7,53 (2H, d); 6,78 (1H, d); 5,71 (1H, t); 4,57 (2H, brd); 3,95 (2H, brd); 3,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 481 [MH^{+}].
Ejemplo 8 N-[4-Aminosulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida a) Ácido 2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
Se añadió rápidamente 3-(trifluorometil)feniliso-cianato (3,52 g, 22 mmol) a una solución agitada enérgicamente y enfriada en hielo de amoníaco acuoso (10 ml, 33%) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 10 minutos y se evaporó luego el disolvente. La urea resultante se redisolvió en etanol seco (15 ml) y etoximetileno-malonato de dietilo (5 ml, 24,7 mmol) y finalmente se añadió solución de etóxido de sodio (50 mmol en etanol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se dejó enfriar, después de lo cual se lavó con acetato de etilo, se acidificó a pH \sim3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar un material sólido. La recristalización en heptano/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (0,5 g, 7%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 12,41 (1H, brd, J 6,4 Hz); 8,15 (1H, d, J 6,4 Hz); 7,46 (1H, d, J 7,6 Hz); 7,40 (1H, t, J 7,6 Hz); 7,30 (brs, 1H); 7,22 (1H, d, J 7,6 Hz).
APCI-MS m/z: 300 [MH^{+}].
b) N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico e hidrocloruro de N-[4-(aminosulfonil)-bencilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo
1 (d).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,21 (1H, brd); 9,11 (1H, t), 8,29 (1H, s); 7,81 (2H, d); 7,77-7,70 (3H, m); 7,65 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,28 (2H, s); 4,46 (2H, d).
Los compuestos de los Ejemplos 8.1 a 8.8 se prepararon utilizando el método general descrito para el Ejemplo 8.
\newpage
Ejemplo 8.1
Trifluoroacetato de N-[4-(dimetilamino)-bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}CN): \delta 9.73 (1H, brd); 8.96 (1H, brt); 8.35 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.72 (1H, t); 7.63 (1H, s); 7.55 (1H, d); 7.36 (2H, d); 7.23 (2H, d); 4.49 (2H, d); 3.04 (6H, s).
Ejemplo 8.2
N-(4-Clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CD_{3}CN): \delta 9.65 (1H, brd); 8.96 (1H, brt); 8.39 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.72 (1H, t); 7.63 (1H, s); 7.56 (1H, d); 7.33 (2H, d); 7.25 (2H, d); 4.49 (2H, d).
Ejemplo 8.3
N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.53 (1H, d); 7.76 (1H, m); 7.67 (1H, m); 7.53 (1H, m); 7.44 (1H, m), 7.13 (1H, m); 7.04 (1H, m); 6.68 (1H, d); 5.28 (2H, d); 4.57 (2H, t); 3.19 (2H, t).
APCI-MS m/z: 432 [MH^{+}].
Ejemplo 8.4
N-[4-(Metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.05 (1H, m); 8.52 (1H, d); 8.40 (1H, m); 7.88 (2H, d); 7.75 (1H, d); 7.66 (1H, t); 7.53 (1H, m); 7.49 (2H, d); 7.44 (1H, d); 4.65 (2H, d); 3.01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 468 [MH^{+}].
Ejemplo 8.5
N-(4-Bromobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.90 (1H, m); 8.50 (1H, d); 8.32 (1H, m); 7.74 (1H, d); 7.65 (1H, m); 7.52 (1H, m); 7.42 (3H, m); 7.16 (2H, d); 4.50 (2H, d).
APCI-MS m/z: 467[MH^{+}].
Ejemplo 8.6
N-(4-Metoxibencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 2 3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.86 (1H, m); 8.62- 8.53 (2H, m); 7.77 (1H, m); 7.69 (1H, m); 7.55 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.24 (2H, m); 6.86 (1H, m); 4.52 (2H, d); 3.80 (3H, s).
APCI-MS m/z: 420 [MH^{+}].
Ejemplo 8.7
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.93 (1H, m); 8.71 (1H, m); 8.54 (1H, t); 7.76 (1H, d); 7.68 (1H, t); 7.54 (1H, m); 7.46 (1H, d); 7.27 (1H, s); 6.85 (1H, d); 6.76 (1H, d); 5.95 (2H, d); 4.56 (1H, d); 4.48 (1H, d).
APCI-MS m/z: 434 [MH^{+}].
Ejemplo 8.8
N-(3-Clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.07 (1H, d); 9.11 (1H, t); 8.54 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.69 (1H, t); 7.55 (1H, m); 7.47 (1H, d); 7.29 (1H, m); 7.26 (2H, m); 7.19 (1H, m); 4.58 (2H, d).
APCI-MS m/z: 424 [MH^{+}].
Ejemplo 9 1-Butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida a) N-Butil-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Se añadió 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,74 ml, 5,34 mmol) a una solución enfriada en hielo de n-butilamina (1,06 ml, 10,68 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y el disolvente se evaporó luego para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,37 g, 99%).
APCI-MS m/z: 261 [MH^{+}].
b) 1-Butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución de N-butil-N'-[3-(trifluorometil)-fenil]urea (1,37 g, 5,26 mmol) y (etoximetileno)malonato de dietilo (2,13 ml, 10,68 mmol) en NMP (6 ml) a 100ºC se añadió terc-butóxido de potasio (0,10 g, 0,89 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 H. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1M, salmuera y agua. Se evaporó el disolvente y el aceite resultante se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (667 mg,
33%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,33 (1H, s); 7,70 (1H, d), 7,62 (1H, t); 7,51 (1H, s); 7,41 (1H, d); 4,35 (2H, q); 3,89 (2H, t); 1,81-1,74 (2H, m); 1,45-1,33 (5H, m); 0,99 (3H, t).
APCI-MS m/z: 385 [MH^{+}].
c) Ácido 1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
Una solución de 1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (101 mg, 0,26 mmol) y solución 0,5 M de hidróxido de sodio (700 \mul, 0,35 mmol) en THF se agitó durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La acidificación de la fase acuosa, extracción con acetato de etilo y eliminación del disolvente proporcionaron el compuesto del título (65 mg, 70%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,57 (1H, s); 7,79 (1H, d), 7,70 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,46 (1H, d); 3,96 (2H, t); 1,85-1,75 (2H, m); 1,50-1,37 (2H, m); 1,00 (3H, t).
APCI-MS m/z: 357 [MH^{+}].
d) 1-Butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
Se añadió una solución de hidrocloruro de 4-metilsulfonilbencilamina (30 mg, 0,14 mmol) y DIEA (24 \mul, 0,14 mmol) en diclorometano (1 ml) a una mezcla agitada de ácido 1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (44 mg, 0,12 mmol), HATU (52 mg, 0,14 mmol) HOAT (19 mg, 0,14 mmol) y DIEA (63 \mul, 0,37 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC y por cromatografía súbita para dar el compuesto del título (22 mg, 35%).
^{1}H-MR (CDCl_{3}): \delta 9,14 (1H, t); 8,55 (1H, s); 7,89 (2H, d), 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,44 (1H, d); 4,66 (2H, d); 3,93 (2H, t); 3,03 (3H, s); 1,83-1,75 (2H, m); 1,47-1,38 (2H, m); 0,99 (3H, t).
APCI-MS m/z: 524 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 9.1 a 9.4 se prepararon utilizando el método general descrito para el Ejemplo 9:
Ejemplo 9.1
1-(2-Metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,13 (1H, t); 8,61 (1H, s); 7,90 (2H, d), 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,54 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,45 (1H, d); 4,66 (2H, d); 4,12 (2H, t); 3,68 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 526 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 9.2
1-Metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-di-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,10 (1H, t); 8,57 (1H, s); 7,90 (2H, d), 7,76 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,52 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,43 (1H, d); 4,66 (2H, d); 3,61 (3H, s); 3,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 482 [MH^{+}].
Ejemplo 9.3
1-Etil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,13 (1H, t); 8,58 (1H, s); 7,90 (2H, d), 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,44 (1H, d); 4,66 (2H, d); 4,01 (2H, q); 3,03 (3H, s); 1,45 (3H, t).
APCI-MS m/z: 496 [MH^{+}].
Ejemplo 9.4
N-(4-Clorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,99 (1H, t); 8,60 (1H, s); 7,74 (1H, d), 7,66 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,44 (1H, d); 7,30-7,22 (4H, m); 4,54 (2H, d); 4,11 (2H, t); 3,67 (2H, t); 3,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 482 [MH^{+}].
Ejemplo 10 5-Yodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropirimidina-3-carboxamida
Se añadió N-yodosuccinimida (9,7 mg, 0,043 mmol) a una solución agitada de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropirimidina-3-carboxamida (20 mg, 0,043 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió diclorometano (10 ml) y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, tiosulfato de sodio acuoso y agua. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,81 (1H, brt); 8,86 (1H, s); 7,88 (2H, d), 7,82-7,69 (3H, m); 7,48 (2H, d); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,28 (3H, s).
Los compuestos intermedios siguientes se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 (c):
Ácido 1-(2-Metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
APCI-MS m/z: 359 [MH^{+}].
Ácido 3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
APCI-MS m/z: 325 [MH^{+}].
Ácido 1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.09 (1H, br s); 8.79 (1H, s); 7.39 (1H, t); 7.01 (1H, dd); 9.91 (1H, t); 6.85(1H, d); 3.89 (2H, t); 3.74 (3H, s); 1.61 (2H, pentete); 1.30 (2H, sextete); 0.89 (3H, t).
Ácido 1-butil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.55 (1H, br s); 8.76 (1H, s); 7.84-7.60 (4H, m); 3.89 (2H, t); 1.63 (2H, pentete); 1.30 (2H, sextete); 0.89 (3H, t).
Ácido 1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
APCI-MS m/z 323 [MH^{+}].
Ácido 1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (1H, brs); 8.74 (1H, s); 7.94-7.85 (2H, m); 7.75-7.69 (2H, m); 3.89 (2H, t); 1.63 (2H, pentete); 1.30 (2H, sextete); 0.89 (3H, t).
Ejemplo 11 N-(4-Clorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
Se añadió ácido 1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (0,016 mmol, 0,2 M en NMP) a resina PS-Carbodi-imida (60 mg), HOBT (0,032 mmol, 0,3 M en NMP) y NMP (200 \mul). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió 4-clorobencilamina (0,019 mmol, 0,3 M en NMP). Después de mantener en agitación mediante sacudidas durante una noche, se eliminó el exceso de HOBT utilizando resina PS-Trisamina (45 mg), con agitación mediante sacudidas durante 2 h antes de separar por filtración los reactivos de resina. El compuesto del título se obtuvo después de purificación utilizando HPLC prepa-
rativa.
APCI-MS m/z: 482,4 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.1 a 11.13 se prepararon a partir de ácido 1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
Ejemplo 11.1
N-(4-Metoxibencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 478.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.2
1-(2-Metoxietil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-il-metil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 449.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.3
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 522.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.4
1-(2-Metoxietil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 492.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.5
1-(2-Metoxietil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 462.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.6
1-(2-Metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 526.5 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.7
N-(4-Fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 466.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.8
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 492.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.9
N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 500.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.10
N-(3,4-Diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 516.4, 518.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.11
4-{[({1-(2-Metoxietil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}-carbonil)amino]metil}benzoato de metilo
APCI-MS m/z: 506.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.12
1-(2-Metoxietil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 453.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.13
1-(2-Metoxietil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 514.5 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.14 a 11.29 se prepararon a partir de ácido 3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
Ejemplo 11.14
N-(4-Clorobencil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 448.4, 450.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.15
3-(3-Clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 444.4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.16
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 415.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.17
3-(3-Clorofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 488.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.18
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 458.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.19
N-(3-Bromobencil)-3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 492.4, 494.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.20
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 428.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.21
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 492.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.22
3-(3-Clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 432.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.23
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-(3-cloro-fenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 458.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.24
3-(3-Clorofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 450.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.25
N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-3-(3-cloro-fenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 466.4, 468.4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.26
3-(3-Clorofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 482.3, 484.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.27
4-[({[3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il]carbonil}-amino)metil]benzoato de metilo
APCI-MS m/z: 472.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.28
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 419.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.29
3-(3-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 480.5 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.30 a 11.38 se prepararon a partir de ácido 1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
Ejemplo 11.30
1-Butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 442.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.31
1-Butil-3-(3-metoxifenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 452.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.32
N-(3-Bromobencil)-1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 486.4, 488.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.33
1-Butil-N-(4-fluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 426.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.34
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 452.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.35
1-Butil-N-(2,4-diclorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 476.4, 478.4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.36
1-Butil-N-(3,4-difluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 444.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.37
1-Butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 460.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.38
1-Butil-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il-metil)-3-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 450.5 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.39 a 11.58 se prepararon a partir de ácido 1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
Ejemplo 11.39
1-Butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 446.4, 448.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.40
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 442.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.41
1-Butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 413.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.42
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 486.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.43
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 456.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.44
N-(3-Bromobencil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 490.3, 492.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.45
N-(4-Bromobencil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 490.3,492.3 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.46
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1.2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 426.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.47
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 490.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.48
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 430.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.49
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 456.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.50
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 480.3, 482.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.51
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 448.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.52
1-Butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 464.4, 466.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.53
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 480.3,482.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.54
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 452.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.55
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-[(4-cianociclo-hexil)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 443.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.56
1-Butil-3-(3-clorofenil)-N-[(5-metilisoxa-zol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 417.3 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.57
1-Butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 478.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.58
1-Butil-3-(3-clorofenil)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 447.3 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.59 a 11.77 se prepararon a partir de ácido 1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
Ejemplo 11.59
1-Butil-N-(4-clorobencil)-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 437.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.60
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 433.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.61
1-Butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 404.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.62
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 477.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.63
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 447.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.64
N-(3-Bromobencil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 481.4, 483.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.65
N-(4-Bromobencil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 481.4, 483.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.66
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 417.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.67
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 481.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.68
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 421.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.69
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 447.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.70
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 471.4,473.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.71
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 439.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.72
1-Butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 455.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.73
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-1,2.3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 471.4, 473.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.74
1-Butil-N-[(4-cianociclohexil)metil]-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 434.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.75
1-Butil-3-(3-cianofenil)-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 408.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.76
1-Butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 469.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.77
1-Butil-3-(3-cianofenil)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 438.4 [MH^{+}].
Los Ejemplos 11.78 a 11.97 se prepararon a partir de ácido 1-butil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico y la amina apropiada utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11:
\newpage
Ejemplo 11.78
1-Butil-N-(4-clorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 480.4, 482.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.79
1-Butil-N-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 476.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.80
1-Butil-2,4-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z; 447.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.81
1-Butil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 520.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.82
1-Butil-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2,4-di-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 490.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.83
N-(3-Bromobencil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 524.4, 526.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.84
N-(4-Bromobencil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 524.4, 526.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.85
1-Butil-N-(4-metilbencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 460.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.86
1-Butil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 524.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.87
1-Butil-N-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 464.4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 11.88
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-1-butil-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 490.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.89
1-Butil-N-(2,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 514.4, 516.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.90
1-Butil-N-(3,4-difluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 482.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.91
1-Butil-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropiri-midina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 498.4, 500.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.92
1-Butil-N-(3,4-diclorobencil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 514.4, 516.4 [MH^{+}].
Ejemplo 11.93
1-Butil-N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il-metil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 486.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.94
1-Butil-N-[(4-cianociclohexil)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 477.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.95
1-Butil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 451.3 [MH^{+}].
Ejemplo 11.96
1-Butil-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-bencil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 512.5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.97
1-Butil-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
APCI-MS m/z: 481.4 [MH^{+}].
Ejemplo 12 6-(Clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por calentamiento de 6-(hidroximetil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (48 mg, 0,1 mmol) y un exceso de cloruro de tionilo (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 1 H. La eliminación de los disolventes proporcionó el producto (50 mg, 100%) como un sólido blanco después de trituración en dietil-éter.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, brt); 8,67 (1H, d); 7,88 (2H, d), 7,86 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,61 (1H, s); 7,54 (1H, d); 7,52 (2H, d); 6,75 (1H, d); 4,68 (2H, m); 4,12 (2H, s); 3,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 499 [MH^{+}].
Ejemplo 13 N-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[(metiltio)-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por agitación de 6-(clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (40 mg, 0,08 mmol) con un exceso de metiltiolato de sodio (28 mg, 0,4 mmol) en NMP (10 ml) a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/heptano (4:1) como eluyente para proporcionar 17 mg (37%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,97 (1H, brt); 8,63 (1H, d); 7,88 (2H, d), 7,81 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,62 (1H, s); 7,53 (3H, m); 6,51 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,26 (2H, d); 3,02 (3H, s); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 511 [MH^{+}].
Ejemplo 14 N-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-({[4-(metilsulfonil)bencil]amino}metil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por agitación de 6-(clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con un exceso de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)bencil-amina y DIEA en NMP a la temperatura ambiente durante una noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
APCI-MS m/z: 648 [MH^{+}].
Ejemplo 15 N-[4-(Metilsulfonil)bencil]-6-(morfolin-4-il-metil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por agitación de 6-(clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con un exceso de morfolina en THF a 50ºC durante una noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
APCI-MS m/z: 550 [MH^{+}].
Ejemplo 16 6-(Cianometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por agitación de 6-(clorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con un exceso de cianuro de sodio en THF a 50ºC durante una noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
APCI-MS m/z: 490 [MH^{+}].
Ejemplo 17 6-Isopropil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) Ácido 6-isopropil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
Una mezcla de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]-amino}propanoato de etilo (5,5 g, 20 mmol), 1-metoxi-4-metilpent-1-en-3-ona (preparada utilizando el método de S.M. Bromidge et al., Synth. Commun., 23(4), 487-494 (1993) (2,7 g, 21 mmol) y metóxido de sodio (2 g, 40 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió luego. Se añadieron agua (50 ml) y NaOH 2M y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se separaron los disolventes orgánicos y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases acuosas se acidificaron con ácido cítrico 0,5 M a pH 3-4, se separó por filtración el precipitado que se formó, se lavó con agua y se secó para proporcionar 0,4 g (6%) del compuesto del título como un polvo pardusco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 13,74 (1H, s); 8,59 (1H, d); 7,87 (1H, d), 7,78 (1H, t); 7,54 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 6,64 (1H, d); 2,54 (1H, m); 1,20 (6H, t).
APCI-MS m/z: 326 [MH^{+}].
b) 6-Isopropil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 6-isopropil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (98 mg, 0,3 mmol), HATU (126 mg, 0,33 mmol), HOAT (45 mg, 0,33 mmol) y DIEA (162 \mul, 0,95 mmol) en NMP (3 ml) se añadió hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)bencilamina (69 mg, 0,31 mmol), y se ajustó el pH a aprox. pH 8-9 con DIEA.
La mezcla se agitó durante 1 H a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, ácido cítrico 0,5 M y agua. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,99 (1H, brt); 8,65 (1H, d); 7,87 (2H, d), 7,82 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,51 (3H, m); 7,44 (1H, d); 6,54 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,49 (1H, m); 1,17 (6H, t).
APCI-MS m/z: 493 [MH^{+}].
Ejemplo 18 N-[4-(Etilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) [4-(Metilsulfonil)bencil]carbamato de terc-butilo
A una solución de [4-(metilsulfonil)bencil]amina (600 mg, 2,7 mmol) en THF (9 ml), se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (590 mg, 2,7 mmol) y DIEA (926 \mul, 5,4 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de eliminación del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía súbita para dar el compuesto del subtítulo (650 mg, 84%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,91 (2H, d); 7,49 (2H, d), 5,00 (1H, bs); 4,42 (2H, d); 3,05 (3H, s); 1,48 (9H, s).
APCI-MS m/z: 169,1, 186,1 [MH^{+}].
b) [4-(Etilsulfonil)bencil]carbamato de terc-butilo
A una solución de [4-(metilsulfonil)bencil]carbamato de terc-butilo (400 mg, 1,4 mmol) en THF (5 ml) a -72ºC, se añadió gota a gota n-butil-litio (1750 \mul, 2,8 mmol) mientras se mantenía la temperatura a -70ºC. Después de la adición, se dejó que la temperatura se elevara a -40ºC y se añadió yoduro de metilo (105 \mul, 1,7 mmol). La mezcla se agitó durante 1 H, se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo luego con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con solución de NH_{4}Cl y se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del sub-título (148 mg, 35%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,88 (2H, d); 7,49 (2H, d), 4,98 (1H, bs); 4,43 (2H, bs); 3,11 (2H, q); 1,48 (9H, s); 1,28 (3H, t).
APCI-MS m/z: 183,2; 200,2 [MH^{+}].
c) Trifluoroacetato de [4-(etilsulfonil)bencil]amina
Se agitó [4-(etilsulfonil)bencil]carbamato de terc-butilo (148 mg, 0,5 mol) en TFA al 10% en CH_{2}Cl_{2} durante 3 h. Se evaporó el disolvente dejando el compuesto del título (191 mg).
APCI-MS m/z: 200,1 [MH^{+}].
d) N-[4-(Etilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 4-(etilsulfonil)bencilamina y ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,98 (1H, t); 8,59 (1H, d), 7,84-7,81 (3H, m); 7,74 (1H, t); 7,52-7,50 (3H, m); 7,45 (1H, d); 6,48 (1H, d); 4,74-4,63 (2H, m); 3,08 (2H, q); 2,09 (3H, t); 1,26 (3H, t).
APCI-MS m/z: 479,3 [MH^{+}].
Ejemplo 19 N-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 3-Cloro-4-(metiltio)benzaldehído
A una solución agitada de 2-clorotioanisol (1,25 ml, 9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -5ºC, se añadió gota a gota cloruro de titanio (IV) (2076 \mul, 18,9 mmol) durante 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 10 min antes de añadir gota a gota \alpha,\alpha-diclorometil-metil-éter (0,94 ml, 10,4 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (70 ml). La mezcla se filtró a través de un bloque de Celita, lavando con CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita para dar el producto del subtítulo (535 mg, 30%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,91 (1H, s); 7,84 (1H, d), 7,75 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 2,56 (3H, s).
APCI-MS m/z: 187,1 [MH^{+}].
b) [3-Cloro-4-(metiltio)fenil]metanol
A una solución de 3-cloro-4-(metiltio)benzaldehído (332 mg, 1,8 mmol) en THF (6 ml) y agua (0,6 ml), se añadió NaBH_{4} (269 mg, 7,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se extinguió con HCl acuoso 1M y se añadió EtOAc. Después de separar las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo (350 mg, 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39 (1H, d); 7,26 (1H, dd), 7,17 (1H, d); 4,66 (2H, s); 2,49 (3H, s).
APCI-MS m/z: 170,9 [MH^{+}].
c) [3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]metanol
Se disolvió [3-cloro-4-(metiltio)fenil]metanol (350 mg, 1,9 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (0,5 M, 4,44 ml) y se agitó durante 20 min; se añadieron bicarbonato de sodio (1,23 g) y acetona (1,5 ml) seguidos por la adición de Oxona® (1,85 g, 3,0 mmol) en EDTA (6,5 ml, 0,4 mM). Después de agitar durante 2 h, la reacción se extinguió por adición de bisulfito de sodio (0,9 g) en agua. Se añadió EtOAc y la solución se acidificó con HCl acuoso 2M. Se añadió cloruro de sodio a la fase acuosa, la cual se extrajo luego con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y salmuera, después de lo cual se secaron. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (359 mg, 88%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,12 (1H, d); 7,60 (1H, d), 7,44 (1H, dd); 4,81 (2H, s); 3,27 (3H, s).
d) 4-(Bromometil)-2-cloro-1-(metilsulfonil)benceno
Se añadió [3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]metanol (239 mg, 1,1 mmol) a dioxano. La suspensión se agitó y se calentó a 40ºC antes de añadir PBr_{3} (71 \mul, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 H y posteriormente se dejó enfriar. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera, y se secó. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo (310 mg, 100%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,14 (1H, d); 7,61 (1H, d), 7,49 (1H, dd); 4,46 (2H, s); 3,28 (3H, s).
e) [3-Cloro-4-(metilsulfonil)bencil]amina
Se disolvió 4-(bromometil)-2-cloro-1-(metilsulfonil)-benceno (160 mg, 0,56 mmol) en metanol (3 ml) y se añadió a una mezcla igual de amoníaco (28%) y metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 1 H y se evaporó. El producto bruto se disolvió en EtOAc y ácido sulfúrico acuoso 6M. La fase acuosa se separó, se ajustó a pH 14 utilizando hidróxido de sodio y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 53%).
APCI-MS m/z: 219,9 [MH^{+}].
f) N-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,03 (1H, t); 8,58 (1H, d); 8,07 (1H, d); 7,82 (1H, d), 7,75 (1H, t); 7,52 (2H, d); 7,45 (1H, d); 7,41 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,69-4,57 (2H, m); 3,23 (3H, s); 2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 499,0 [MH^{+}].
Ejemplo 20 Ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 4-ciclopropano-sulfonil-bencilamida a) 4-Ciclopropanosulfonil-bencilamina
1-Ciclopropanosulfonil-4-metil-benceno, preparado por el método de W.E. Truce, et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 1463-1467 (190 mg, 0,969 mmol), N-bromosuccinimida (190 mg, 1,07 mmol) y peróxido de benzoílo (12 mg) en tetracloruro de carbón (4 ml) se calentaron a reflujo durante 24 h, se enfriaron, se filtraron y se concentraron. El residuo en metanol (1 ml) se añadió en porciones durante 10 min a una solución de hidróxido de amonio (28%, 2 ml) en metanol (2 ml). Después de 2 h, la solución se repartió entre EtOAc (10 ml) y ácido sulfúrico (0,4 M, 10 ml) se ajustó el pH de la capa acuosa a 14 utilizando KOH acuoso 2M y se extrajo luego 3 veces con diclorometano. La fase acuosa se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (83 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (2H, bd); 7,35 (2H, bd); 2,46 (3H, s); 2,46 (1H, m); 1,34 (2H, m); 1,02 (2H, m).
APCI-MS m/z: 212 [MH^{+}].
Está presente también la dibencil-amina correspondiente (12%).
b) Ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico y 4-ciclopropanosulfonil-bencilamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-ciclopropanosulfonil-bencilamina y ácido 1-(3-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico por método análogo al descrito en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,93 (1H, brt); 8,38 (1H, d); 7,89 (2H, bd); 7,84-7,80 (3H, m), 7,73 (1H, bd); 7,53 (2H, d); 6,26 (1H, d); 4,58 (2H, d); 2,80 (1H, m); 2,02 (3H, s); 1,08 (2H, m); 1,01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 491,1 [MH^{+}].
Ejemplo 21 N-[3-Metoxi-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-trifluorometil]fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) [3-Metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]metanol
[3-Metoxi-4-(metiltio)fenil]metanol, preparado como ha sido descrito por García et al, Supramolecular Chemistry, 1992, 1, 35-45 (75 mg, 0,4 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio acuoso (0,5 M, 1,22 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción ulterior como en el Ejemplo 19 (c) dio, después de trituración con tolueno, el compuesto del subtítulo como cristales blancos (47 mg, 54%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, J 8,0 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,08 (d, J 8,0 Hz, 1H); 4,81 (d, J 5,4 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,22 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 217 [MH^{+}].
b) 4-(Bromometil)-2-metoxi-1-(metilsulfonil)benceno
A una suspensión espesa de [3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]metanol (69 mg, 0,32 mmol) y tolueno a 40ºC se añadió PBr_{3} (30 \mul, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1h, se enfrió y se añadió agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (62 mg, 69%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, J 8,0 Hz, 1H); 7,14 (dd, J 8,0, 1,4 Hz, 1H); 7,10 (d, J 1,2 Hz, 1H); 4,50 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,24 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 280 [MH^{+}].
c) 3-Metoxi-4-(metilsulfonil)bencilamina
Se añadió lentamente 4-(bromometil)-2-metoxi-1-(metilsulfonil)benceno (62 mg, 0,22 mmol) en metanol a una mezcla en partes iguales de amoníaco (28%) y metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y ácido sulfúrico acuoso 6M. La fase acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 76%).
APCI-MS m/z: 216 [MH^{+}].
d) N-[3-Metoxi-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-metoxi-4-(metilsulfonil)bencilamina y ácido 1-(3-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico por un método análogo al descrito en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,03 (s, 1H); 8,60 (d, J 7,5 Hz, 1H); 7,91 (d, J 8,1 Hz, 1H); 7,83 (d, J 8,3 Hz, 1H); 7,76 (t, J 7,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J 4,7 Hz, 1H); 7,46 (d, J 7,2 Hz, 1H); 6,50 (d, J 7,2 Hz, 1H); 7,05 (td, J 7,9, 5,3 Hz, 2H); 4,64 (t, J 6,3 Hz, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 2,11 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 495 [MH^{+}].
Ejemplo 22 N-[3-Bromo-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 3-Bromo-4-(metiltio)benzaldehído
A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,5 g, 2,5 mmol) en NMP (10 ml), se añadieron carbonato de potasio (0,68 g, 4,92 mmol) y metanotiolato de sodio (0,26 g, 3,69 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 7 h, se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. Se secó la fase orgánica, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 44%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,79 (1H, dd); 7,23 (1H, d); 2,54 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465,3 [MH^{+}].
b) [3-Bromo-4-(metiltio)fenil]metanol
A una solución de 3-bromo-4-(metiltio)benzaldehído (0,25 g, 1,08 mmol) en metanol (15 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,2 g, 5,4 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó para dar 0,24 g (95%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,55 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,12 (1H, d); 4,64 (2H, s); 2,48 (3H, s).
c) [3-Bromo-4-(metilsulfonil)fenil]metanol
Una suspensión de hidróxido de sodio (2,5 ml, 1,25 mmol) y [3-bromo-4-(metiltio)fenil]metanol (0,24 g, 1,03 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 min, después de lo cual se añadieron bicarbonato de sodio (0,69 g, 8,2 mmol) y acetona (1 ml), seguidos por una solución de Oxona® (1,6 g en 6 ml de EDTA 0,4 mM) en el transcurso de 10 min. La suspensión se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la solución se acidificó con HCl 5M. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y se secó luego, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título, 0,19 g (70%).
APCI-MS m/z: 249,1, 251 [MH^{+}].
d) 2-Bromo-4-(bromometil)-1-(metilsulfonil)benceno
Se mezcló [3-bromo-4-(metilsulfonil)fenil]metanol (0,19 g, 0,72 mmol) con tolueno (5 ml) y tribromuro de fósforo (30 \mul, 0,32 mmol) a 40ºC, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 20 min. Se añadió EtOAc (100 ml) a la solución enfriada y se lavó luego con agua. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó para dar 0,23 g (97%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,73 (1H, dd); 4,76 (2H, s); 3,38 (3H, s).
e) [3-Bromo-4-(metilsulfonil)bencil]amina
Una solución de 2-bromo-4-(bromometil)-1-(metil-sulfonil)benceno (230 mg, 0,70 mmol) en metanol (3 ml) y THF (1 ml) se añadió a NH_{4}OH (7 ml, 28%) durante 30 min. Después de 4 h, la solución se acidificó con HCl 0,5 M, se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se basificó luego a pH 14 con hidróxido de sodio 5M. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 80 mg (43%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (DMSO-de): \delta 7,99 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,58 (1H, dd); 3,79 (2H, s); 3,31 (3H, s).
APCI-MS m/z: 264, 266 [MH^{+}].
f) N-[3-Bromo-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de [3-bromo-4-(metilsulfonil)bencil]amina y ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico por un método análogo al descrito en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (1H, t); 8,37 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,93-7,68 (5H, m); 7,54 (1H, d); 6,61 (1H, d); 4,55 (2H, d); 3,33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 543,2, 545,2 [MH^{+}].
Ejemplo 23 N-[3-Ciano-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 5-Formil-2-(metiltio)benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22a pero a la temperatura ambiente durante 1h, en lugar de calentar la mezcla de reacción.
^{1}H-NMR (400 m Hz, CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, s); 8,07 (1H, d, J 1,7 Hz); 8,01 (1H, dd, J 8,3, 1,8 Hz); 7,40 (1H, d, J 8,3 Hz); 2,64 (3H, s).
GC-MS m/z: 177 [M^{+}].
b) 5-(Hidroximetil)-2-metiltio)benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22b.
^{1}H-NMR (400 m Hz, CDCl_{3}): \delta 7,62 (1H, s); 7,53 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,32 (1H, d, J 8,3 Hz); 4,70 (2H, s), 2,57 (3H, s).
c) 5-(Hidroximetil)-2-(metilsulfonil)benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22c.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,93 (1H, s); 7,79 (1H, d, J 8,2 Hz); 4,88 (2H, s); 3,27 (3H, s).
d) 5-(Bromometil)-2-(metilsulfonil)benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22d.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,93 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,82 (1H, dd, J 8,2, 1,6 Hz); 4,51 (2H, s); 3,29 (3H, s).
e) 5-(Aminometil)-2-(metilsulfonil)benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22e.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,14 (1H, d, J 8,2 Hz); 8,04 (1H, s); 7,88 (1H, d, J 8,1 Hz); 3,97 (2H, s); 3,29 (3H, s).
APCI-MS m/z: 211 [MH^{+}].
f) N-[3-Ciano-4-(metilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10.19 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.56 (1H, d, J 7.4 Hz); 8.11 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.85-7.71 (4H, m); 7.53 (1H, s); 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz); 6.51 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.71 (1H, dd, J 15.9, 6.2 Hz); 4.65 (1H, dd, J 15.9, 6.0 Hz); 3.23 (3H,s); 2.11 (3H,s).
APCI-MS m/z: 490 [MH^{+}].
Ejemplo 24 6-Metil-N-[3-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 3-Metil-4-(metiltio)benzaldehído
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22a.
GC-MS m/z: 166 [M^{+}].
b)[3-Metil-4-(metiltio)fenil]metanol
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22b.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.18 - 7.09 (3H, m); 4.57 (2H, s); 2.44 (3H, s); 2.32 (3H, s).
c) [3-Metil-4-(metilsulfonil)fenil]metanol
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22e.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.92 (1H, d, J 18.7 Hz); 7.35 - 7.29 (2H, m); 4.73 (2H, s); 3.05 (3H, s); 2.66 (3H, s).
d) 4-(Bromometil)-2-metil-1-(metilsulfonil)benceno
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22d.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.00 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.42 - 7.28 (2H, m); 4.46 (2H, s); 3.07 (3H, s); 2.70 (3H, s).
e) [3-Metil-4-(metilsulfonil)bencil]amina
El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22e.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.98 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.35 - 7.29 (2H, m); 3.93 (2H, s); 3.06 (3H, s); 2.70 (3H, s).
APCI-MS m/z: 200 [MH^{+}].
f) 6-Metil-N-[3-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.91 (1H, bt, J 5.7 Hz); 8.58 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.95 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.83 - 7.27 (6H, m); 6.47 (1H, dd, J 7.5, 0.5 Hz); 4.68 - 4.53 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.08 (3H, s).
APCI-MS m/z: 479 [MH^{+}].
Ejemplo 25 6-Metil-N-[4-(metiltio)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvieron ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (1,29 g, 4,35 mmol) y [4-(metiltio)bencil]amina (0,66 g, 4,35 mmol) en NMP (18 ml). Se añadieron HBTU (1,81 g, 4,79 mmol) y DIEA (1,86 ml, 10,9 mmol) puros a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso al 2,5%, y luego 3 veces con agua, y se secó. La purificación por cromatografía súbita (EtOAc:ciclohexano 9:1) dio el compuesto del título (1,3 g, 69%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,78 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,91-7,69 (4H, m); 7,22 (4H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,42 (2H, d, J 5,9 Hz); 2,43 (3H, s); 2,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 433,1 [MH^{+}].
Ejemplo 26 6-Metil-N-[4-(metilsulfinil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvió 6-metil-N-[4-(metiltio)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (1,26 g, 2,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml). La solución se enfrió a -15ºC. A la solución agitada se añadió poco a poco ácido 3-cloroperoxibenzoico (672 mg, 2,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron CH_{2}Cl_{2} y solución diluida de tiosulfato de sodio. La mezcla se agitó mediante sacudidas y se separó la fase acuosa. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, una sola vez con salmuera y finalmente se secó. La purificación por cromatografía súbita (EtOAc:MeOH 9:1) dio el compuesto del título (1,2 g, 80%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,88 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93-7,69 (4H, m); 7,62 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,47 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,54 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,70 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 449,1 [MH^{+}].
Ejemplo 27 N-[4-(Bencilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) N-(4-Mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvió 6-metil-N-[4-(metilsulfinil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (0,30 g, 0,67 mmol) en acetonitrilo seco (3 ml) y se añadió 2,6-lutidina (0,24 ml, 2,08 mmol). La solución se enfrió a -20ºC y se añadió anhídrido trifluoroacético (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo entre -10ºC y 0ºC durante una hora, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Todas las materias volátiles se evaporaron a 30ºC. El residuo bruto se enfrió a 0ºC. Se añadió una mezcla 1:1 desgasificada y seca de trietilamina (1,1 ml) y metanol (1,1 ml), enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min y se evaporó luego. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 6M y se agitó a 50ºC durante 20 min. Se evaporó la mayor parte del disolvente. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separó la fase acuosa y se lavó de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó, se evaporó y se utilizó como producto bruto en el paso siguiente.
LC-MS; método B RT: 8,19 min,
APCI-MS m/z: 419,3 [MH^{+}].
b) N-[4-(Bencilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
En un vial lleno de argón se disolvió N-(4-mercapto-bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) en etanol desgasificado y secado (0,1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (7,8 mg, 0,7 mmol) en etanol (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se añadió (bromometil)benceno (12 \mul, 0,105 mmol) en etanol (0,1 ml). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió una mezcla de acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso 1M. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (240 \mul) y se enfrió con agitación a -15ºC. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (35 mg, 0,154 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 \mul). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadieron EtOAc y tiosulfato de sodio acuoso al 5%. Se separó la capa orgánica, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 5% y con salmuera, y se secó. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (11 mg, 30%).
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,91 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,81 (4H, m); 7,66 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,46 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,31-7,11 (5H, m); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,62 (2H, s); 4,57 (2H, d, J 6,1 Hz); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 541,4 [MH^{+}].
Siguiendo el método general del Ejemplo 27 (b), se prepararon los compuestos de los Ejemplos 28 a 33):
Ejemplo 28 6-Metil-2-oxo-N-[4-(propilsulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 1-bromopropano (10 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 12 mg (35%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,94-7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,22 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,52 (2H, q, J 7,6 Hz); 0,89 (3H, t, J 7,4 Hz).
APCI-MS m/z: 493,3 [MH^{+}].
Ejemplo 29 N-[4-(Butilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 1-bromobutano (11 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 14 mg, 0,028 mmol (39%).
^{1}H-NMR ( 400HMz DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,93-7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,24 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,48 (2H, m); 1,31 (2H, m); 0,81 (3H, t, J 7,3 Hz).
APCI-MS m/z: 507,3 [MH^{+}].
Ejemplo 30 N-[4-(isobutilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (11 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 10 mg, 0,020 mmol (28%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,94-7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,16 (2H, d, J 6,5 Hz); 2,02 (3H, s); 1,96 (1H, quintete, J 6,6 Hz); 0,95 (6H, d, J 6,7 Hz).
APCI-MS m/z: 507,3 [MH^{+}].
Ejemplo 31 N-[4-(sec-Butilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-bromobutano (11 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 12 mg, 0,024 mmol (35%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93-7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,17 (2H, dq, J 13,4, 6,7 Hz); 2,02 (3H, s); 1,77 (1H, m); 1,29 (1H, m); 1,11 (3H, d, J 6,9 Hz); 0,89 (3H, t, J 7,5 Hz).
APCI-MS m/z: 507,4 [MH^{+}].
Ejemplo 32 N-[4-(isopropilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-bromopropano (10 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 11 mg, 0,022 mmol (33%).
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,94-7,69 (6H, m); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,36 (1H, septete, J 6,2 Hz); 2,03 (3H, s); 1,13 (6H, d, J 6,8 Hz).
APCI-MS m/z: 493,3 [MH^{+}].
Ejemplo 33 6-Metil-N-{4-[(3-metilbutil)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 1-bromo-3-metilbutano (13 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 11 mg, 0,021 mmol (31%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,94-7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,23 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,57 (1H, septete, J 6,8 Hz); 1,39 (2H, m); 0,80 (6H, d, J 6,6 Hz).
APCI-MS m/z: 521,4 [MH^{+}].
Siguiendo el método general del Ejemplo 27, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 34 a 52:
Ejemplo 34 N-{4[(Ciclopropilmetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y (bromometil)ciclopropano (10 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 13 mg, 0,027 mmol (38%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93-7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,21 (2H, d, J 7,2 Hz); 2,02 (3H, s); 0,80 (1H, m); 0,43 (2H, m); 0,09 (2H, m).
APCI-MS m/z: 505,3 [MH^{+}].
Ejemplo 35 6-Metil-2-oxo-N-{4-[(tetrahidrofuran-2-il-metil)sulfonil]-bencil}-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (12 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 8 mg, 0,015 mmol (22%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93-7,70 (6H, m); 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 4,05 (1H, quintete, J 6,5 Hz); 3,59 (1H, q, J 7,4 Hz); 3,50 (3H, m); 2,02 (3H, s); 1,94 (1H, m); 1,75 (2H, m); 1,54 (1H, m).
APCI-MS m/z: 535,4 [MH^{+}].
Ejemplo 36 N-{4[(2-Hidroxietil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-bromoetanol (7 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 12 mg, 0,025 mmol (36%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,93-7,70 (6H, m); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,65 (2H, t, J 6,4 Hz); 3,40 (2H, t, J 6,5 Hz); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 495,3 [MH^{+}].
Ejemplo 37 N-{4[(Cianometil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y cloroacetonitrilo (7 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 8 mg, 0,017 mmol (24%).
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,96 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,95-7,69 (6H, m); 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 5,20 (2H, s); 4,61 (2H, d, J 6,2 Hz); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490,3 [MH^{+}].
Ejemplo 38 N-{4[(2-amino-2-oxoetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-bromoacetamida (14 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 15 mg, 0,029 mmol (41%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,95-7,46 (10H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,18 (2H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508,3 [MH^{+}].
Ejemplo 39 N-{4[(4-Cianobencil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 4-(bromometil)benzonitrilo (21 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 3 mg, 0,004 mmol (6%).
LC-MS; método B RT: 7,80 min,
APCI-MS m/z: 566,4 [MH^{+}].
Ejemplo 40 N-{4[(2-Cianoetil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 3-cloropropanonitrilo (8 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 1 mg, 0,002 mmol (3%).
LC-MS; método B RT: 7,16 min,
APCI-MS m/z: 504,3 [MH^{+}].
Ejemplo 41 N-{4[(3-Hidroxipropil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 3-bromopropan-1-ol (9 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 6 mg, 0,012 mmol (18%).
LC-MS; método B RT: 6,40 min,
APCI-MS m/z: 509,3 [MH^{+}].
Ejemplo 42 N-(4-{[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonil}-bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 10 mg, 0,019 mmol (27%).
LC-MS; método B RT: 6,61 min,
APCI-MS m/z: 536,4 [MH^{+}].
Ejemplo 43 3-[(4-{[({6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-fenil)sulfonil]propanoato de etilo
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 3-bromopropanoato de etilo (13 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 5 mg, 0,009 mmol (13%).
LC-MS; método B RT: 7,64 min,
APCI-MS m/z: 551,4 [MH^{+}].
Ejemplo 44 Acetato de 2-[(4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)-amino]metil}fenil)sulfonil]etilo
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y acetato de 2-bromoetilo (12 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 7 mg, 0,014 mmol (20%).
LC-MS; método B RT: 7,19 min,
APCI-MS m/z: 537,3 [MH^{+}].
Ejemplo 45 N-{4-[(3-Cianobencil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (21 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 2 mg, 0,004 mmol (6%).
LC-MS; método B RT: 7,77 min,
APCI-MS m/z: 566,3 [MH^{+}].
Ejemplo 46 3-[(4-{[({6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-fenil)sulfonil]propanoato de metilo
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 3-bromopropanoato de metilo (11 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 2 mg, 0,005 mmol (7%).
LC-MS; método B RT: 7,28 min,
APCI-MS m/z: 537,3 [MH^{+}].
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 6-metil-N-(4-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]sulfonil}bencil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-2-metil-1,3-tiazol (19 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 11 mg, 0,017 mmol (24%).
LC-MS; método B RT: 7,21 min,
APCI-MS m/z: 562,3 [MH^{+}].
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 6-metil-2-oxo-N-(4-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]bencil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-piridina (17 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 5 mg, 0,008 mmol (11%).
LC-MS; método B RT: 5,79 min,
APCI-MS m/z: 542,3 [MH^{+}].
Ejemplo 49 N-{4-[(3-Cianopropil)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 4-bromobutanonitrilo (10 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 11 mg, 0,022 mmol (31%).
LC-MS; método B RT: 7,19 min,
APCI-MS m/z: 518,3 [MH^{+}].
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de N-(4-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]sulfonil}bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol (13 \mul, 0,105 mmol). Rendimiento: 9 mg, 0,013 mmol (19%).
LC-MS; método B RT: 7,50 min,
APCI-MS m/z: 560,4 [MH^{+}].
Ejemplo 51 N-(4-{[4-(Acetilamino)bencil]sulfonil}bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y N-[4-(clorometil)fenil]-acetamida (19 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 7 mg, 0,013 mmol (18%).
LC-MS; método B RT: 6,98 min,
APCI-MS m/z: 598,4 [MH^{+}].
Ejemplo 52 6-Metil-N-[4-({2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}sulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de N-(4-mercaptobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) y 2-bromo-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (25 mg, 0,105 mmol). Rendimiento: 4 mg, 0,006 mmol (9%).
LC-MS; método B RT: 6,62 min,
APCI-MS m/z: 606,2 [MH^{+}].
Ejemplo 53 6-Metil-N-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(triclorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (67 mg, 0,22 mmol), HATU (93,7 mg, 0,25 mmol), HOAT (34 mg, 0,25 mmol), DIEA (150 \mul, 0,87 mmol) y NMP (2 ml) se añadió O-[4-(metilsulfonil)fenil]hidroxilamina, preparada de acuerdo con el procedimiento expuesto en J. Med. Chem. 1967, 512 (41 mg, 0,22 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó ulteriormente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg, 40%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 12,19 (1H, s); 8,58 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,92-7,86 (3H, m); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,57 (1H, s); 7,50 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,30-7,26 (5H, m); 6,56 (1H, d, J 7,5 Hz); 3,03 (3H, s); 2,16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 567 [MH^{+}].
Ejemplo 54 Ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (4-bromo-fenoxi)amida
Una solución de ácido 6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (0,060 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y SOCl_{2} (5 ml) se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente y se concentró luego para dar el cloruro de ácido intermedio bruto como un sólido. El sólido se disolvió en 1,4-dioxano, se añadió O-(4-bromo-fenil)-hidroxilamina, preparada de acuerdo con el procedimiento expuesto en J. Med. Chem. 1967, 512 (0,10 g, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se eliminaron las materias volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa, dando 0,055 g (58%) del compuesto del título como un sólido
blanquecido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 12,08 (1H, s); 8,57 (1H, d, J 7,42 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,01 Hz); 7,77 (1H, t, J 8,01 Hz); 7,55 (1H, s); 7,47 (1H, d, J 8,01 Hz); 7,38 (2H, d, J 8,87 Hz); 7,00 (2H, 8,90 Hz); 6,52 (1H, d, J 7,48 Hz); 2,13 (3H, s).
APCI-MS m/z: 467,1 y 469,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 6-Metil-2-oxo-N-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53 partiendo de O-fenil-hidroxilamina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 12,04 (1H, s); 8,58 (1H, d); 7,85-7,74 (2H, m); 7,55 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 7,32-7,26 (2H, m); 7,12 (2H, d); 7,02 (1H, t); 6,51 (1H, d); 2,12 (3H, s).
APCI-MS m/z: 389 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 N-(4-Aminobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroprolina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (212 mg, 0,7 mmol), HATU (272 mg, 0,7 mmol), HOAT (97 mg, 0,7 mmol) y DIEA (275 mg, 2,13 mmol) en NMP (13 ml) se añadió (4-amino-bencil)amina (87 mg, 0,7 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 ml) y se purificó en una columna Xterra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) utilizando un gradiente de CH_{3}CN/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (140 mg, 49%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,74 (1H, t, J 5,4 Hz); 8,56 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,78 (1H, m); 7,50 (1H, s); 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,27 (1H, s); 7,15 (2H, d, J 8,1 Hz); 6,81 (2H, t, J 8,2 Hz); 6,43 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,49 (2H, m); 2,06 (3H, s, J 9,1 Hz).
APCI-MS m/z: 402,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 6-Metil-N-{4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de N-(4-aminobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroprolina-3-carboxamida (80 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0,2 mmol) y DIEA (26 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a la temperatura ambiente. Se eliminó el CH_{2}Cl_{2} por evaporación y el residuo se disolvió en CH_{3}CN/agua y se purificó en una columna Xterra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) utilizando un gradiente de CH_{3}CN/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (67 mg, 70%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,83 (1H, s); 8,59 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,31 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,14 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,46 (1H, d, J 7,4 Hz); 6,38 (1H, s), 4,57 (m, 1H); 2,97 (3H, s, J 3,9 Hz); 2,08 (3H, s, J 4,3 Hz).
APCI-MS m/z: 480,1 [MH^{+}].
Ejemplo 58 N-{4-[Bis(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxa- mida
El compuesto del título se aisló como un sub-producto utilizando el método descrito en el ejemplo 57.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,94 (t, J 5,6 Hz, 1H); 8,59 (d, J 7,4 Hz, 1H); 7,82 (d, J 7,9 Hz, 1H); 7,75 (t, J 7,8 Hz, 2H); 7,53 (s, 1H), 7,45 (t, J 5,6 Hz, 3H); 7,29 (d, J 9,7 Hz, 2H); 6,47 (d, J 7,5 Hz, 1H); 4,64 (t, J 5,1 Hz, 2H); 3,39 (s, 6H); 2,09 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 558,4 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 N-[[4-[[(Dimetilamino)sulfonil]amino]fenil]-metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinacarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-aminobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroprolina-3-carboxamida y cloruro de dimetilsulfamoílo (2 mg, 10%) siguiendo el método reseñado en el Ejemplo 57.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,48 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,86 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,79 (2H, t, J 7,9 Hz); 7,73 (1H, s), 7,59 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,25 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,17 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,52 (2H, s); 2,74 (6H, s); 2,09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 6-Metil-N-{4-[metil(metilsulfonil)amino]-bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxa- mida
A una mezcla de 6-metil-N-{4-[(metilsulfonil)-amino]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (10 mg, 0,02 mmol) en diclorometano, se añadieron yodometano (4 mg, 0,03 mmol) y DIEA (3,9 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 60ºC en un horno microondas. Después de evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en CH_{3}CN/agua y se purificó en una columna Xterra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) utilizando un gradiente de CH_{3}CN/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (6 mg, 60%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,83 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,7 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,71 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (4H, m); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,48 (2H, d, J 5,9 Hz); 3,20 (3H, s); 2,91 (3H, s); 2,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 494,1 [MH^{+}].
Siguiendo el método general del Ejemplo 60, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 60.1 a 60.7:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60.1
N-[[4-[Butil(metilsulfonil)amino]fenil]-metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridina-carboxamida
Utilizando 1-yodobutano. Rendimiento (7 mg, 43%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.86 (1H, s,); 8.38 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.89 (2H, d, J 9.5 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.4 Hz); 7.72 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.32 (4H, s,); 6.63 (1H, d, J 7.2 Hz); 4.49 (2H, d, J 5.8 Hz); 3.58 (2H, s,); 2.91 (3H, s,); 2.02 (3H, s,); 1.27 (4H, s,); 0.81 (3H, t, J 6.2 Hz).
APCI-MS m/z: 536.4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 60.2
1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(1-metiletil)-(metilsulfonil)-amino]fenil]metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
Utilizando 2-yodopropano. Rendimiento (10 mg, 38%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.88 (2H, t, J 6.0 Hz); 8.39 (2H, d, J 7.4 Hz); 7.89 (4H, d, J 11.6 Hz); 7.80 (3H, t, J 7.8 Hz); 7.72 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.33 (4H, d, J 8.3 Hz); 7.22 (4H, d, J 8.3 Hz); 6.63 (2H, d, J 7.6 Hz); 4.52 (4H, d, J 6.1 Hz); 4.30 (2H, quintet, J 6.7 Hz); 3.02 (7H, s,); 2.02 (6H, s,); 1.04 (12H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 522.4 [MH^{+}].
Ejemplo 60.3
N-{4-[(2-Metoxietil)(metilsulfonil)amino]-bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Utilizando 2-bromoetil metil eter. Rendimiento (15 mg, 33%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.32 (4H, d,); 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.73 (2H, t, J 5.8 Hz); 3.29 (2H, t, J 5.7 Hz); 3.17 (3H, s,); 2.98 (3H, s,); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 538.4 [MH^{+}].
Ejemplo 60.4
N-{4-[(2-Cianoetil)(metilsulfonil)amino]-bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Utilizando 3-bromopropionitrilo. Rendimiento (3 mg, 19%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.86 (1H, t,); 8.39 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz); 7.80 (1H, t, J 0.0 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.36 (4H, s,); 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.50 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.86 (2H, t, J 6.4 Hz); 3.00 (3H, s,); 2.60 (2H, t, J6.3 Hz); 2.02 (3H,s).
APCI-MS m/z: 533.1 [MH^{+}].
Ejemplo 60.5
N-{4-[Etil(metilsulfonil)amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Utilizando yodoetano. Rendimiento (6 mg, 59%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.72 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.32 (4H, dd, J 11.6, 8.7 Hz); 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.62 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.93 (3H, s,); 2.02 (3H, s,); 0.96 (3H, t, J 7.1 Hz);
APCI-MS m/z: 508.4 [MH^{+}].
Ejemplo 60.6
1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)-propilamino]-fenil]metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinacarboxamida
Utilizando 1-yodopropano. Rendimiento (6 mg, 57%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.86 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.72 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.32 (4H, s,); 6.62 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.54 (2H, t, J 7.1 Hz); 2.92 (3H, s,); 2.01 (3H, s,); 1.31 (2H, q, J 7.2 Hz); 0.80 (3H, t, J 7.3 Hz).
APCI-MS m/z: 522,4 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo 60.7
N-[[4-[(3-Amino-3-oxopropil)(metilsulfonil)-amino]fenil]-metil]-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
Utilizando 3-bromopropionamida. Rendimiento (7 mg, 30%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 6,5 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,32 (5H, dd, J 11,0, 8,8 Hz); 6,81 (1H, s); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,80 (2H, t, J 7,5 Hz); 2,96 (3H, s); 2,17 (2H, t, J 7,6 Hz); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551,4 [MH^{+}].
Ejemplo 61 1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)-oxi]fenil]metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida a) N-(4-Hidroxibencil)-6-2-metil-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (1 g, 3,36 mmol), HATU (1,28 g, 3,36 mmol), HOAT (457 mg, 3,36 mmol) y DIEA (1,7 g, 13,36 mmol) en NMP (10 ml) se añadió hidrobromuro de (4-hidroxibencil)amina (686 mg, 3,36 mmol) en NMP (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75,0 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título (1,2 g, 89%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,27 (1H, s); 8,36 (1H, t, J 7,4 Hz); 7,86 (2H, d, J 4,5 Hz); 7,78 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,06 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,67 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,33 (2H, d, J 5,8 Hz); 1,99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 403,3 [MH^{+}].
b) 1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)oxi]fenil]-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-hidroxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y cloruro de metanosulfonilo como en el Ejemplo 57 (200 mg, 84%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,39 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,29 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,35 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 481,3 [MH^{+}].
Ejemplo 62 Éster 4-[[[[1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil]carbonil]amino]metil]-fenílico del ácido 2-propanosulfónico
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-hidroxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y cloruro de isopropilsulfonilo como en el Ejemplo 57.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,83 (1H, t); 8,35 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,7 Hz); 7,78 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,69 (1H, d, J 7,3 Hz); 7,35 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,22 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,3 Hz); 4,46 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,66 (1H, m); 1,99 (3H, s); 1,38 (6H, d, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 509,4 [MH^{+}].
Ejemplo 63 N-[(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 2,3-Dihidro-1-benzotiofeno-5-carbaldehído y 2,3-dihidro-1-benzotiofeno-7-carbaldehído
Los compuestos del subtítulo se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 01/12602.
b) 2,3-Dihidro-1-benzotien-5-ilmetanol y 2,3-dihidro-1-benzotien-7-ilmetanol
Los compuestos del título se prepararon por agitación de una mezcla de 2,3-dihidro-1-benzotiofeno-5-carbaldehído y 2,3-dihidro-1-benzotiofeno-7-carbaldehído (4,3 g, 26 mmol) con borohidruro de sodio (3,78 g, 100 mmol) en THF (100 ml) y agua (10 ml) a la temperatura ambiente durante una noche. Se ardió lentamente ácido clorhídrico 1M para extinguir el exceso de borohidruro. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se eliminaron los disolventes a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice Utilizando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar 2,3-dihidro-1-benzotien-5-ilmetanol (1,84 g):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,22 (1H, brs); 7,20 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,11 (1H, brd, J 8,3 Hz); 4,61 (2H, s); 3,41-3,25 (4H, m); y 2,3-dihidro-1-benzotien-7-ilmetanol (1,18 g) (Rendimiento total 70%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,18 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,05 (1H, t, J 7,5 Hz); 4,63 (2H, s); 3,41-3,28 (4H, m).
c) 1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metanol
El compuesto del título se preparó por agitación de 2,3-dihidro-1-benzotien-5-ilmetanol (1,08 g, 6,38 mmol), oxona (5,8 g, 9,4 mmol), EDTA acuoso (22 ml, 0,4 mM), e hidrogenocarbonato de sodio (4,8 g) en una mezcla de acetona y agua a pH 7,5 a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se eliminaron los disolventes a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice Utilizando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente par proporcionar el compuesto del subtítulo (1,0 g, 79%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,70 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,42 (1H, s); 4,79 (2H, s); 3,53-3,36 (4H, m).
d) 1,1-Dióxido de 5-(bromometil)-2,3-dihidro-1-benzotiofeno
El compuesto del título se preparó por calentamiento a reflujo de (1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metanol (1,0 g, 5 mmol) con tribromuro de fósforo (0,524 g, 0,188 ml, 2 mmol) en tolueno seco (20 ml) durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla bruta se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,15 g, 88%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,73 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,51 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,43 (1H, s); 4,51 (2H, s); 3,53 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,43 (2H, t, J 6,8 Hz).
e) (1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metilamina
El compuesto del título se preparó por agitación de 1,1-dióxido de 5-(bromometil)-2,3-dihidro-1-benzotiofeno (1,14 g, 4,36 mmol) con amoníaco acuoso (43 ml) en metanol/THF 1:1 (30 ml) durante una noche. Se eliminaron los disolventes a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (700 mg, 81%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,05 (2H, brs); 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,61 (1H, d, J 8,3 Hz); 4,15 (2H, s); 3,62 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,36 (2H, t, J 6,9 Hz).
APCI-MS m/z: 198 [MH^{+}].
f) N-[(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A partir de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (743 mg, 2,5 mmol) y (1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metilamina (500 mg, 2,5 mmol) Utilizando el método descrito en el Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g, 88%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,94 (1H, brt, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,83 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,70 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,45 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,43 (1H, s); 6,64 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,57 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,34 (2H, t, J 6,9 Hz); 2,04 (3H, s).
APCI-MS m/z: 477 [MH^{+}].
Ejemplo 64 N-[(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-metil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una solución de N-[(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (102 mg, 0,21 mmol), diclorometano (1,8 ml) y TFA (0,9 ml) se añadió N-yodosuccinimida (47 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h y el disolvente se eliminó luego a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso y el extracto orgánico se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (87 mg, 69%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,85 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,91 (1H, s); 7,83 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,49 (1H, s); 7,41 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,34 (1H, s); 4,64 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,48 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,35 (2H, t, J 7,0 Hz); 2,32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 603 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 5-Yodo-N-{4-[isopropil(metilsulfonil)amino]-bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El producto del título se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 64 pero partiendo de N-{4-[isopropil(metilsulfonil)-amino]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida. Polvo blanco (4 mg, 68%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,77 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,61 (1H, s); 7,90 (2H, t, J 8,2 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,33 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,51 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,30 (1H, quintete, J 6,7 Hz); 3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,04 (6H, d, J 6,7 Hz).
APCI-MS m/z: 648 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)-metil]fenil]-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida a) 6-Metil-N-{4-[(metiltio)metil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (412 mg, 1,39 mmol), TBTU (527 mg, 1,39 mmol) y DIEA (719 mg, 5,56 mmol) en NMP se añadió [(metiltio)metil]benceno (232, mg, 1,39 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, se diluyó luego con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título bruto (620 mg), que se utilizó directamente en el paso siguiente.
b) 1,2-Dihidro-6-metil-N-[[4-[(metilsulfonil)metil]-fenil]metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridi-na-carboxamida
A 6-metil-N-{4-[(metiltio)metil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida bruta (620 mg, 1,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) enfriado a -150ºC se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (483 mg, 2,8 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y luego durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con más CH_{2}Cl_{2} y agua, se lavó con tiosulfato de sodio, bicarbonato de sodio y salmuera. El disolvente se eliminó a vacío y 25 mg del residuo se disolvieron en CH_{3}CN/agua (2,0 ml) y se purificaron en una columna Xterra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) Utilizando un gradiente de CH_{3}CN/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (15 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,27 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,86 (2H, d, J 4,5 Hz); 7,78 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,06 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,67 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,33 (2H, d, J 5,8 Hz); 1,99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 479,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 6-Cloro-5-metil-4-(3-metilfenil)-N-[4-(metil-sulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxamida a) 6-Cloro-5-metil-4-(3-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como ha sido descrito por Gibson, et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1072-1077 y Hoornaert et al. Tetrahedron 1990, 46, 5715-5732.
b) Ácido 6-cloro-5-metil-4-(3-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxílico
Una solución de 6-cloro-5-metil-4-(3-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,38 mmol) en ácido sulfúrico 11 M (10 ml) se calentó a 90ºC durante 16 h. Se añadió agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano.
La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (20 mg, 19%).
APCI-MS m/z: 279,2 [MH^{+}], HPLC Chromolit speedROD RP 18e 50-4,6 mm, flujo 2,5 ml/min, longitud de onda 254 nm, tiempo 1,93 min.
c) 6-Cloro-5-metil-4-(3-metilfenil-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-cloro-5-metil-4-(3-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxílico y (4-metilsulfonil)bencil-amina como se describe en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,68 (1H, t); 7,87 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,49 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,19 (2H, d); 4,59 (2H, d); 3,18 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 446,3 [MH^{+}].
Ejemplo 68 5-Bromo-6-(difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 6-Metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó por agitación de una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (20,8 g, 70 mmol) con carbonato de sodio (8,16 g, 77 mmol) en NMP (150 ml). Se añadió lentamente yoduro de etilo (15,6 g, 100 mmol) (aproximadamente 10-15 minutos) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua y el producto bruto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó y filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con dietil-éter (100 ml), se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó para proporcionar el compuesto del subtítulo (18 g, 79%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,21 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,25 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,2 Hz); 2,03 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
APCI-MS m/z: 326 [MH^{+}].
b) 5-Bromo-6-(bromometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo (3,25 g, 98%) se preparó por agitación de 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (2,25 g, 6,9 mmol) con N-bromosuccinimida (2,45 g, 13,8 mmol) y peróxido de benzoílo (35 mg, 0,14 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) a 70ºC durante 4 h.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,33 (1H, s); 7,82 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,72 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,38 (2H, q, J 7,1 Hz); 4,16-4,08 (2H, m); 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 482/484/486 [MH^{+}].
c) 5-Bromo-6-(hidroximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó con rendimiento cuantitativo por agitación de 5-bromo-6-(bromometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo con bicarbonato de sodio acuoso en THF acuoso a 60ºC durante una noche.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,35 (1H, s); 7,78 (1H, d, J 7,9 Hz);7,68 (lH,t,J 7,9 Hz); 7,57 (1H, s); 7,50 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,45-4,33 (4H, m); 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 420/422 [MH^{+}].
d) 5-Bromo-6-formil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota dimetil-sulfóxido (1,14 g, 1,036 ml, 14,6 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (0,93 g, 0,64 ml, 7,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) a -70ºC en atmósfera de argón. Después de 10 minutos de agitación, se añadió 5-bromo-6-(hidroximetil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (2,8 g, 6,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se continuó la agitación durante 20 minutos seguido por la adición de trietilamina (3,34 g, 4,6 ml, 33 mmol). Después de 15 minutos más a baja temperatura, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara -15ºC y se añadió agua (20 ml). Se continuó agitando hasta que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se extrajo luego la mezcla con agua y CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó y se filtró. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,46 g, 52%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,74 (1H, s); 8,31 (1H, s); 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,65 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,46 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,41 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,39 (3H, t, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 418/420 [MH^{+}].
e) 5-Bromo-6-(difluorometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por agitación de 5-bromo-6-formil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (0,98 g, 2,34 mmol) con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (378 mg, 2,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) durante una noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar 1,06 g (100%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,29 (1H, brt, J 1,1 Hz); 7,77 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,65 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,53 (1H, s); 7,46 (1H, t, J 8,1 Hz); 6,82 (1H, t, J 55,1 Hz); 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,38 (2H, q, J 7,1 Hz).
APCI-MS m/z: 440/442 [MH^{+}].
f) 5-Bromo-6-(difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-bromo-6-(difluorometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico [obtenido a partir de 5-bromo-6-(difluorometil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo por hidrólisis alcalina] e hidrocloruro de 4-(metil-sulfonil)bencilamina Utilizando el método descrito en el Ejemplo 17.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 9,79 (1H, brt, J 5,2 Hz); 8,78 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,55 (1H, s), 7,50 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,47 (1H, d; J 7,8 Hz); 6,92 (1H, t, J 51,9 Hz); 4,67 (2H, m); 3,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 579/581 [MH^{+}].
Ejemplo 69 6-(Difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó por hidrogenación de 5-bromo-6-(difluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con paladio sobre carbón vegetal (Pd/C) y formiato de amonio en metanol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,00 (1H, brt, J 5,8 Hz); 8,76 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,87 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,58 (1H, s), 7,52 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d; J 8,2 Hz); 6,98 (1H, d, J 7,5 Hz); 6,10 (1H, t, J 53,0 Hz); 4,70 (2H, m); 3,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 501 [MH^{+}].
Los compuestos descritos en los Ejemplos 70.1 a 70.50 se prepararon por un método análogo al descrito en los Ejemplos 1 y 2:
Ejemplo 70.1 N-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.93 (1H, t); 8.38 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7.80 (1H, t); 7.70 (1H, d); 6.79-6.70 (3H, m); 6.62 (1H, d); 4.34 (2H, d); 4.18 (4H, s).
APCI-MS m/z: 466.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.2 6-Metil-N-[3-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR(DMSO-d_{6}): \delta 9.93 (1H, t); 8.38 (1H, d); 7.95-7.45 (8H, m); 6.62 (1H, d); 4.58 (2H, d); 3.18 (3H, s).
Ejemplo 70.3 6-Metil-N'-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2 dihidropiridina-3-carbohidrazida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.80 (1H, s); 9.62 (1H, d); 7.99-7.74 (4H, m); 7.65 (2H, d); 6.80 (2H, d); 6.67 (1H, d); 3.07 (3H, s).
Ejemplo 70.4 N'-(4-Bromofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.69 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.99-7.73 (4H, m); 7.29 (2H, d); 6.66 (3H, dd).
Ejemplo 70.5 N-[(5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 435.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.6 N-(4-Cianobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 412.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.7 N-{[3-(4-Metoxifenil)isoxazol-5-il]metil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 484.4 [MH^{+}].
Ejemplo 70.8 N'-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
APCI-MS m/z: 413.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.9 6-Metil-2-oxo-N-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-metil]-1-[3-({trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.10 N-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil-6-metil-2-oxo-1-[3-({trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 445.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.11 6-Metil-N-{[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.12 N'-(4-Clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
APCI-MS m/z: 422.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.13 6-Metil-2-oxo-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 409.4 [MH^{+}].
Ejemplo 70.14 N-[(1-Etil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxa-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.15 N-[(4-Bencilmorfolin-2-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 486.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.16 6-Metil-N-[3-(2-metilpiperidin-1-il)prop-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 436.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.17 2-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]metil}-3-furoato de metilo
APCI-MS m/z: 558.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.18 6-Metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 391.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.19 N-(3-Azepan-1-ilpropil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 436.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.20 6-Metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 424.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.21 6-Metil-2-oxo-N-(3-piperidin-1-ilpropil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 422.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.22 N-[3-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 433.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.23 N-[3-(2-Etilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 450.4 [MH^{+}].
Ejemplo 70.24 6-Metil-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.25 N-[(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 419.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.26 N-[4-(Acetilamino)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 444.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.27 6-Metil-2-oxo-N-[3-(1H-pirazol-1-il)-propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.28 6-Metil-2-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
PCI-MS m/z: 388.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.29 6-Metil-N-{[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil3-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 467.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.30 6-Metil-N'-(4-metilfenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
APCI-MS m/z: 402.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.31 6-Metil-N-[3-(4-metilpiperidin-1-il)prop-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 436.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.32 6-Metil-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 421.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.33 5-Metil-4-{[({6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil)amino]-metil}-2-furoato de etilo
APCI-MS m/z: 463.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.34 N-[(6-Fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)-metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 463.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.35 6-Metil-2-oxo-N-(2-piridin-3-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 402.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.36 N-[(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.37
6-Metil-2-oxo-N-(2-piridin-4-iletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 402.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.38 N'-(4-Fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidra-zida
APCI-MS m/z: 406.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.39 6-Metil-N-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 390.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.40 6-Metil-2-oxo-N'-fenil-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carbohidrazida
APCI-MS m/z: 388.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.41 N-[(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 419.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.42 6-Metil-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.43 N-[2-(1,3-Dioxolan-2-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 397.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.44 N-(1-Benzotien-3-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 443.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.45 N-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 405.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.46 N-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 419.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.47 N-[2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 420.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.48 N-(3,4-Dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 443.2 [MH^{+}].
Ejemplo 70.49 N-{[(2R)-1-Etilpirrolidin-2-il]metil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 408.3 [MH^{+}].
Ejemplo 70.50 6-Metil-2-oxo-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
APCI-MS m/z: 381.2 [MH^{+}].
Ejemplo 71 5-Cloro-N-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) N-[4-(Benciltio)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó como se describe para N-[4-(bencilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida [Ejemplo 27 (b)] pero excluyendo el paso de oxidación. El producto del subtítulo se purificó por HPLC preparativa (columna X-terra, 0,2% amoníaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9,78 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,91-7,68 (4H, m); 7,35-7,16 (9H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,47-4,37 (2H, m); 4,20 (2H, s); 2,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509 [MH^{+}].
b) 5-Cloro-N-(4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A N-[4-(benciltio)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (92 mg, 0,18 mmol) se añadió ácido fórmico al 50%/agua (18 ml) y CH_{2}Cl_{2} (9 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se borboteó cloro gaseoso a su través durante 1 min. Después de evaporación del exceso de cloro, la mezcla de reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso 0,5 M y salmuera, y se secó luego. Después de filtración, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en etanol (10 ml). Se añadió dimetilamina 5,6 M en etanol (250 \mul) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de eliminación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa (X-terra, 0,2% amoníaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 43%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88-9,81 (1H, m); 8,65 (1H, s); 7,85-7,67 (4H, m); 7,51-7,39 (4H, m); 4,73-4,59 (2H, m); 2,68 (6H, s); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 528 [MH^{+}].
Ejemplo 72 N-{4-[(Dimetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvió 5-cloro-N-{4-[(dimetilamino)sulfonil]-bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (15 mg, 0,028 mmol) en metanol caliente (1 ml). Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron formiato de amonio (6 mg, 0,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (3 mg). La mezcla de reacción se agitó en un vial herméticamente cerrado a la temperatura ambiente durante 4 h. después de filtración a través de Celita, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}/metanol (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 43%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,01-9,92 (1H, m); 8,59 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,85-7,66 (4H, m); 7,55-7,41 (4H, m); 6,48 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,75-4,59 (2H, m); 2,68 (6H, s); 2,09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 494 [MH^{+}].
Ejemplo 73 5-Cloro-6-metil-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-il-sulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando el método general del Ejemplo 71.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,99-9,82 (2H, m); 8,64 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,86-7,62 (4H, m); 7,53-7,39 (4H, m); 4,76-4,55 (2H, m); 3,86-2,92 (8H, m); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 569 [MH^{+}].
Utilizando el método general del Ejemplo 72, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 74 a 78:
Ejemplo 74 6-Metil-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.11-9.79 (2H, m); 8.67-8.50 (1H, m); 7.89-7.38 (8H, m); 6.52-6.43 (1H, m); 4.78-4.52 (2H, m); 3.89-3.62 (2H, m); 3.49-2.94 (6H, m); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 535 [MH^{+}].
Ejemplo 75 6-Metil-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.05-9.95 (1H, m); 8.58 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.84-7.64 (4H, m); 7.54-7.41 (4H, m); 6.48 (1H, dd, J 7.4, 0.8 Hz); 4.75-4.59 (2H, m); 3.76-3.69 (4H, m); 3.01-2.94 (4H, m); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 536 [MH^{+}].
Ejemplo 76 6-Metil-2-oxo-N-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.02-9.92 (1H, m); 8.60 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.84-7.64 (4H, m); 7.54-7.41 (4H, m); 6.48 (1H, dd, J 7.5, 0.5 Hz); 4.74-4.59 (2H, m); 2.99-2.91 (4H, m); 2.09 (3H, s); 1.68-1.35 (6H, m).
APCI-MS m/z: 534 [MH^{+}].
Ejemplo 77 6-Metil-N-{4-[(metilamino)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.02-9.92 (1H, m); 8.59 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.86-7.70 (4H, m); 7.54-7.41 (4H, m); 6.48 (1H, d, J 7.3 Hz); 4.73-4.58 (2H, m); 4.29 (1H, s); 2.63 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 480 [MH^{+}].
Ejemplo 78 6-Metil-2-oxo-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10.00-9.91 (1H, m); 8.60 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.85-7.68 (4H, m); 7.53-7.40 (4H, m); 6.48 (1H, dd, J 7.5, 0.7 Hz); 4.76-4.58 (2H, m); 3.26-3.16 (4H, m); 2.09 (3H, s); 1.80-1.70 (4H, m).
APCI-MS m/z: 520 [MH^{+}].
Ejemplo 79 5-Cloro-6-metil-2-oxo-N-[4-(pirrolidin-1-il-sulfonil)bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando el método general del Ejemplo 71.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.89-9.79 (1H, m); 8.66 (1H, s); 7.86-7.72 (4H, m); 7.52-7.40 (4H, m); 4.74-4.59 (2H, m); 3.25-3.17 (4H, m); 2.19 (3H, s); 1.78-1.72 (4H, m).
APCI-MS m/z: 554 [MH^{+}].
Ejemplo 80 5-Cloro-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvió 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida [Ejemplo 1.1] (50 mg, 0,108 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron KNO_{3} (16 mg, 0,16 mmol) y cloruro de sulfurilo (13 \mul, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, seguido por la adición de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y dietil-éter. La fase acuosa se extrajo con dietil-éter y la fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó. Después de filtración, el disolvente se eliminó a vacío, se disolvió el residuo en metanol, apareció un precipitado blanco que se separó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 41%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,93-9,80 (1H, m); 8,64 (1H, s); 7,94-7,69 (4H, m); 7,57-7,37 (4H, m); 4,75-4,57 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 499 [MH^{+}].
Ejemplo 81 N-{4-[(Acetilamino)sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se disolvió N-[4-(aminosulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida [Ejemplo 1.5] (16 mg, 0,034 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se añadieron KOH en polvo (6 mg, 0,11 mmol) y cloruro de acetilo al 10% en CH_{2}Cl_{2} (25 \mul, 0,035 mmol), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadieron agua y HCl acuoso 1M. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, y se seco. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (X-terra, 0,2% amoníaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 41%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,03-9,96 (1H, m); 8,58 (1H, d, J 7,4 Hz); 8,16 (1H, s); 7,98-7,93 (2H, m); 7,83-7,71 (2H, m); 7,53-7,42 (4H, m); 6,47 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,72-4,59 (2H, m); 2,08 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 508 [MH^{+}].
Utilizando el método general del Ejemplo 10, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 82 y 83:
Ejemplo 82 N-[4-(Isopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,91 (1H, s); 7,83-7,80 (3H, m); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,50-7,48 (3H, m); 7,41 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68 (2H, t, J 6,2 Hz); 3,15 (1H, m); 2,31 (3H, s); 1,28 (6H, d, J 6,89 Hz).
APCI-MS m/z: 619 [MH^{+}].
Ejemplo 83 N-[4-(Ciclopropilsulfonil)bencil]-5-yodo-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,86 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,90 (1H, s); 7,83-7,80 (3H, m); 7,75 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,49-7,47 (3H, m); 7,40 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,66 (2H, t, J 5,7 Hz); 2,42 (1H, m); 2,31 (3H, s); 1,32 (2H, m); 1,01 (2H, m).
APCI-MS m/z: 617 [MH^{+}].
Ejemplo 84 1,2-Dihidro-6-metil-N-[[(4-[(metilsulfonil)-oxi]fenil)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
El compuesto del Título (31 mg, 46%) se preparó a partir de N-(4-Hidroxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluo-
rometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y cloruro de bencenosulfonilo utilizando el método general del Ejemplo 61.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,87 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,39 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,29 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,35 (3H, s); 2,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 543,3 [MH^{+}].
Ejemplo 85 N-[4-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (12 mg, 9,5%) se preparó a partir de N-(4-aminobencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroprolina-3-carboxamida y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo utilizando el método general del Ejemplo 56.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,78 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,88 (2H, d, J 7,6 Hz); 7,79 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,28 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,14 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,61 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,43 (2H, d, J 5,8 Hz); 3,69 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,47 (2H, t, J 7,4 Hz); 2,38 (2H, quintete, J 7,0 Hz); 2,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 506,3 [MH^{+}].
Ejemplo 86 6-Metil-2-oxo-N-[[4-(4-piridinilsulfonil)-fenil]metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 1-[4-(Piridin-4-ilsulfonil)fenil]metanamina
A una mezcla de 4-mercaptopiridina (0,8 g, 7,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,4 mmol) en NMP, se añadió 4-fluorobenzaldehído (0,99 g, 8,0 mmol). La mezcla se agitó luego a 70ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5,0 ml) y se extrajo con EtOAc. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió borohidruro de sodio (0,57 g, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Después de adición de agua, se eliminó el metanol a vacío y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, y el residuo se disolvió en tolueno (10 ml). La solución toluénica se calentó a 40ºC, se añadió tribromuro de fósforo (0,25 g, 0,92 mmol) y la temperatura se elevó a 100ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó, se disolvió el residuo en metanol y se añadió lentamente a una mezcla de 25% amoníaco (15 ml) en metanol (10 ml). Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, se obtuvo el compuesto del subtítulo (0,30 g, 37%) como un sólido blanco.
APCI-MS m/z: 217,2 [MH^{+}].
b) 6-Metil-2-oxo-N-[[4-(4-piridinilsulfonil)fenil]metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (0,28 g, 0,92 mmol), HBTU (0,35 g, 0,92 mmol) y DIEA (0,24 g, 1,84 mmol) en NMP se añadió 1-[4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil]metanamina (0,20 g, 0,92 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, se diluyó luego con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Al residuo, disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), enfriado a -15ºC, se añadió ácido m-cloroperoxi-benzoico (0,48 g, 2,76 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y luego durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con más CH_{2}Cl_{2} y agua, y se lavó con Na_{2}SO_{2}O_{3}, NaHCO_{3} y salmuera. Se eliminó el disolvente a vacío y se disolvieron 25 mg del residuo en acetonitrilo/agua (2,0 ml) y se purificó en una columna X terra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (12 mg, 49%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,85 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz); 8,34 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,96 (2H, dd, J 6,7, 1,7 Hz); 7,90 (4H, m); 7,87 (1H, t, J 4,4, 1,6 Hz); 7,71 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,61 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,55 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 528,4 [MH^{+}].
Partiendo de ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico y el derivado de metanamina apropiado, y utilizando el método general del Ejemplo 86, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 87 a 91, 92(b) y 93(b):
Ejemplo 87 6-Metil-2-oxo-N-[4-(fenilsulfonil)bencil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (34 mg, 21%) se preparó utilizando 1-[4-(feniltio)fenil]metanamina (a partir de tiofenol y 4-fluorobenzaldehído).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9.90 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.90 (6H, m); 7.80 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.78 (2H, m); 7.59 (2H, t, J 7.5 Hz); 7.49 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.60 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.53 (2H, d, J 6.2 Hz); 2.01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 527.4 [MH^{+}].
Ejemplo 88 6-Metil-2-oxo-N-[4-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (50 mg, 21%) se preparó utilizando 1-[4-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)fenil]metanamina (a partir de 2-mercaptotiazol y 4-fluorobenzaldehído).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.91 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.32 (1H, d, J 11.8 Hz); 8.23 (1H, d, J 7.9 Hz); 8.06 (1H, d, J 3.1 Hz); 7.95 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 7.2 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.5 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.59 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.54 (2H, d, J 6.4 Hz); 1.99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 534.3 [MH^{+}].
Ejemplo 89 6-Metil-2-oxo-N-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)-bencil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (10 mg, 23%) se preparó utilizando 1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)fenil]metanamina (a partir de 2-mercaptopirimidina y 4-fluorobenzaldehído).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.63 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.69 (1H, d, J 4.9 Hz); 8.05 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.60 (4H, q, J 8.6 Hz); 7.45 (3H, m); 7.23 (2H, d, J 8.3 Hz); 6.30 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.27 (2H, d, J 6.6 Hz); 1.70 (3H, s).
APCI-MS m/z: 529.3 [MH^{+}].
Ejemplo 90 N-[4-(1H-Imidazol-2-ilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (8 mg, 16%) se preparó utilizando 1-[4-(1H-imidazol-2-ilsulfonil)fenil]metanamina (a partir de 2-mercaptoimidazol y 4-fluorobenzaldehído).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.35 (2H, d, J 7.4 Hz); 7.88 (4H, t, J 8.4 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.27 (1H, s); 6.61 (1 H, d, J 7.5 Hz); 5.75 (1H, s); 4.54 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 517.3 [MH^{+}].
Ejemplo 91 6-Metil-N-{4-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (6 mg, 15%) se preparó utilizando 1-{4-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil]-fenil}metanamina (a partir de 3-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol y 4-fluorobenzaldehído).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.95 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.74 (1H, s); 8.36 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.99 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.80 (2H, t, J 7.8 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.62 (1H, d, J 7.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.3 Hz); 3.86 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 532.3 [MH^{+}].
Ejemplo 92 6-Metil-N-{4-[(5-metil-1,3-oxazol-4-il)sulfonil]bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 1-{4-[(5-Metil-1,3-oxazol-4-il)sulfonil]fenil}metanamina
A 5-metil-4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,3-oxazol (preparado de acuerdo con J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 527-531) (3,7 g, 15,6 mmol) disuelto en clorobenceno, se añadieron N-bromosuccinimida (3,5 g, 19,6 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,27 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego y se calentó a 60ºC. Se añadió bromo (0,104 g, 0,65 mmol), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas más. Después de enfriar, se añadieron NaHSO_{3} acuoso al 2% (10 ml) y agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se evaporó la fase orgánica, se disolvió el residuo en metanol y se añadió lentamente a una mezcla de amoníaco al 25% (150 ml) en metanol (100 ml). Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, se eliminó el amoníaco a vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del subtítulo (2 g, 51%).
b) 6-Metil-N-{4-[(5-metil-1,3-oxazol-4-il)sulfonil]-bencil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (7 mg, 21%) se preparó utilizando 1-{4-[(5-metil-1,3-oxazol-4-il)sulfonil]fenil}meta-
namina.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, s); 8,35 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,88 (4H, t, J 5,4 Hz); 7,80 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,71 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,1 Hz); 6,61 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,55 (2H, d, J 6,1 Hz); 2,64 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,91 (2H, s).
APCI-MS m/z: 532,3 [MH^{+}].
Ejemplo 93 6-Metil-N-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida a) 1-[6-(Metilsulfonil)piridin-3-il]metanamina
Se añadió metanotiolato de sodio (0,50 g, 7,0 mmol) a 2-cloropiridina-5-carboxaldehído (0,50 g, 3,5 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó luego a 70ºC durante una noche. Después de enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió borohidruro de sodio (0,26 g, 7,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Después de adición de agua, se eliminó el metanol a vacío y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, se evaporó y se trató con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). A la mezcla de CH_{2}Cl_{2}, se añadió tribromuro de fósforo (0,25 g, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió luego agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Finalmente, se evaporó la fase orgánica, se disolvió el residuo en metanol y se añadió lentamente a una mezcla de amoníaco al 25% (20 ml) en metanol (20 ml). Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, se obtuvo el compuesto del subtítulo.
b) 6-Metil-N-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]metil}-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título (12 mg, 24%) se preparó utilizando [6-(metilsulfonil)piridin-3-il]metilamina-1-[6-(metil-
sulfonil)piridin-3-il]metanamina.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,98 (1H, t, J 6, 1 Hz); 8,71 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,5 Hz); 8,01 (2H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,61 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,25 (3H, s); 2,03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 466,3 [MH^{+}].
Ejemplo 94 5-Fluoro-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
A 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (Ejemplo 1.1) (0,25 g, 0,54 mmol) en acetonitrilo (4,5 ml) bajo argón, se añadió 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo-[2.2.2]octano-bis(tetrafluoroborato) (0,45 g, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió luego agua y el producto se purificó en una columna Xterra@Prep MS C8 (19 x 50 mm) utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua a un caudal de 20 ml/min. La liofilización de la mezcla proporcionó el compuesto del título (75 mg, 29%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,02 (1H, t, J 5,4 Hz); 8,57 (1H, d, J 9,0 Hz); 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (4H, d, J 8,4 Hz); 7,44 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,7 Hz); 3,05 (3H, s); 2,08 (3H, d, J 3,3 Hz).
APCI-MS m/z: 483,3 [MH^{+}].
Ejemplo 95 N-[4-(Metilsulfonil)bencil]-2-oxo-6-(2-oxo-etil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,8 ml, 19,7 mmol) bajo argón a una solución agitada y enfriada en hielo de N,N-dimetilformamida seca (2,8 ml). Después de la adición, se interrumpió el enfriamiento y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió diclorometano seco (10 ml) y la solución se enfrió a -20ºC. Se añadió 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (1,1 g, 2,4 mmol) en pequeñas porciones a una tasa tal que la temperatura no se elevara por encima de 1ºC. Después de 15 min a 0ºC, se añadió carbonato de potasio (3,4 g, 24,6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una solución enfriada de carbonato de sodio acuoso al 50% (200 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y a continuación con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite oscuro. Una parte del aceite se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,06 (1H, t, J 5,3 Hz); 9,47 (1H, s); 8,66 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,71 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,53-7,49 (3H, m); 7,41 (1H, d, J 8,2 Hz); 6,50 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,69 (2H, t, J 5,6 Hz); 3,60 (2H, s); 3,02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 493 [MH^{+}].
Ejemplo 96 5-Etil-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Una mezcla de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (solicitud de patente SE 0302487-4) (58 mg, 0,12 mmol), paladio al 5% sobre carbono (11 mg) en etanol (15 ml) y EtOAc (15 ml) se agitó enérgicamente en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celita, se evaporó el filtrado a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (33 mg, 56%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,09 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,55 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,50 (1H, s); 7,43 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,67 (2H, t, J 6,4 Hz); 3,01 (3H, s); 2,59 (2H, q, J 7,5 Hz); 2,04 (3H, s); 1,23 (3H, t, J 7,5 Hz).
APCI-MS m/z: 493 [MH^{+}].
Investigación Ensayo FRET con Extinción de la Elastasa de los Neutrófilos Humanos
El ensayo utiliza Elastasa de Neutrófilos Humanos (HNE) purificada a partir de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry, 15, 836-841). Se guardó HNE en NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM, pH 5,5 con adición de glicerol al 30% a -20ºC. El sustrato de proteasa utilizado era Sustrato de Elastasa V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). El sustrato se guardó en DMSO a -20ºC. Las adiciones del ensayo fueron como sigue: Se añadieron los compuestos de ensayo y los controles a placas negras de 96 pocillos con fondo plano (Greiner 655076), 1 \mul en DMSO al 100%, seguido por 30 \mul de HNE en tampón de ensayo con 0,01% de Triton X-100. La composición del tampón de ensayo era: Tris 100 mM (pH 7,5) y NaCl 500 mM. La enzima y los compuestos se incubaron a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron luego 30 \mul de sustrato en tampón de ensayo. El ensayo se paró después de 30 minutos de incubación a la temperatura ambiente por adición de 60 \mul de solución de parada (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4,3). La fluorescencia se midió en un instrumento Wallac 1420 Victor 2 con los ajustes siguientes: Excitación 380 nm, Emisión 460 nm. Se determinaron los valores CI_{50} utilizando el ajuste de curvas Xlfit con empleo del modelo 205.
Cuando se ensayaron en la investigación anterior, los compuestos de los Ejemplos dieron valores CI_{50} para inhibición de la actividad de la elastasa de los neutrófilos humanos menores que 30 \muM, lo que indica que es de esperar que los compuestos de la invención posean propiedades terapéuticas útiles. Los resultados de las muestras se presentan en la Tabla siguiente:
Compuesto Inhibición de la Elastasa de los Neutrófilos
Humanos, CI_{50} (nM)
1-(3-Bromofenil)-N-(4-metoxibencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-
piridina-3-carboxamida 353
6-Metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorome-
til)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 318
N-(2,3-Dimetoxibencil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil)-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 701
N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluoro-
metil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 2025

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
X representa O o S;
Y^{1} representa N o CR^{2}; y cuando R^{1} representa OH, Y^{1} puede también, en la forma tautómera, representar NR^{6};
Y^{2} representa CR^{3}; y cuando Y^{1} representa CR^{2}, entonces Y^{2} puede representar también N;
R^{1} representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, CHO, OR^{7}, NR^{8}R^{9}, S(O)_{m}R^{10} y SO_{2}NR^{11}R^{12};
y, cuando Y^{1} representa N, R^{1} puede representar también OH;
R^{7} representa H, alquilo C1 a 6 o fenilo; estando dicho fenilo sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 6 y alcoxi C1 a 6;
R^{2} representa H, halógeno o alquilo C1 a 6;
R^{3} representa H o F;
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o G^{1} representa un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado; o G^{1} representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{13}, donde R^{13} representa H o alquilo C1 a 6;
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F;
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos F;
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y, cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
R^{4} y R^{6} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con OH o alcoxi C1 a 6;
o R^{4} y L están unidos uno a otro de tal modo que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16};
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y estando sustituido dicho alquilo opcionalmente además con OH o OMe;
G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico seleccionado de
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetero-átomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
G^{2} representa un sistema de anillos bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbo- nilo;
y los dos anillos, o bien están condensados, o están unidos directamente uno a otro o están separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
estando dicho sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F y alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39} o con uno o más átomos F;
o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede representar también H;
m, p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo o alcanoílo C2 a 6; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 o SO_{2}R^{30};
o el grupo NR^{8}R^{9} representa en conjunto un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{28};
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoílo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 a 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{47} y NHCOCH_{3};
R^{26} y R^{27} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo o alcanoílo C2 a 6;
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{38} representa H, alquilo C1 a 6 o fenilo; estando dicho fenilo sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 6 o alcoxi C1 a 6;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la salvedad de que se renuncia a los compuestos siguientes:
N-bencil-5,6-dimetil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(2-fenetil)-5,6-dimetil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
ácido 4-[2-[[[1,2-dihidro-1-(4-metilciclohexil)-2-oxo-3-piridinil]carbonil]amino]etil]-benzoico;
ácido 4-(2-[[(1-ciclohexil-1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil]carbonil)amino]etil)-benzoico,
N-bencil-1-ciclohexil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida; y
N-(2-fenetil)-1-ciclohexil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual X representa O.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R^{2} y R^{3} representan cada uno H.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual G^{1} representa fenilo o piridilo.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la inhibición de la actividad de la elastasa de los neutrófilos.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones inflamatorias.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
13
en la cual R^{1}, R^{5}, Y^{1}, Y^{2}, X, G^{1} y n son como se define en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo lábil,
con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma
14
en la cual R^{4}, G^{2} y L son como se define en la reivindicación 1,
y, en caso deseado o necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, en caso deseado, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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