ES2261748T3 - Indoles sustituidos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para combatir el dolor. - Google Patents
Indoles sustituidos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para combatir el dolor.Info
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Abstract
Indoles sustituidos de fórmula general I, donde R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático(C3-7) saturado o insaturado, pudiendo estar cada uno de los grupo citados anteriormente opcionalmente unidos por medio de un puente éter; o representan hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo, R5 representa hidrógeno, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático(C3-7) saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente unido por medio de un grupo alquileno(C1-6); o representa un grupo sulfonilo sustituido o un grupo de fórmula COR7, donde R7 tiene el significado indicado a continuación, R6 representa un grupo de fórmula ¿COR7 donde R7 tiene el significado indicado a continuación, R7 representa un grupo OR8, donde el grupo R8 tiene el significado indicado a continuación, R8 representahidrógeno o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, A representa un puente con una de las siguientes fórmulas: ¿(CH2)2¿ o ¿(CH2)nNR1¿¿, donde n representa 0, 1, 2 o 3, R1¿ tiene el significado indicado a continuación y el enlace al grupo X se indica siempre al final, y X representa el grupo siguiente, donde el enlace libre simboliza la unión al puente A R1¿ representa hidrógeno o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de hidratos.
Description
Indoles sustituidos, procedimiento para su
preparación y su utilización para combatir el dolor.
La presente invención se refiere a indoles
sustituidos, a un procedimiento para su preparación, a medicamentos
que contienen estos compuestos, así como a la utilización de estos
compuestos para preparar medicamentos.
El tratamiento del dolor tiene gran importancia
en medicina. Existe una demanda mundial de terapias paliativas del
dolor eficaces. La urgente necesidad de actuar en tratamientos de
estados de dolor crónicos y no crónicos adecuados al paciente y a
él orientados, queriendo decir con esto un tratamiento del dolor
exitoso y satisfactorio para el paciente, se encuentra documentada
en el gran número de trabajos científicos que han aparecido en el
ámbito de la analgesia aplicada y de la investigación fundamental
sobre la nocicepción en los últimos tiempos.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina,
son eficaces en la terapia de dolores fuertes a muy fuertes. Sin
embargo, como efectos secundarios indeseados presentan, entre otros,
depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento, así como
desarrollo de tolerancia. Son además menos eficaces en caso de
dolores neuropáticos o incidentales, como los que aparecen con
frecuencia especialmente en pacientes de tumores.
Por tanto, un objetivo de la presente invención
era poner a disposición nuevos compuestos adecuados como principios
activos farmacéuticos para medicamentos, preferiblemente como
principios activos farmacéuticos para paliar el dolor,
preferentemente dolores crónicos o neuropáticos, y que pudieran ser
utilizados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, en
ataques de apoplejía, infartos cerebrales, isquemia cerebral, edema
cerebral, estados de deficiencia de oxígeno del sistema nervioso
central, en particular hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia,
psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA,
encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal,
tinnitus, migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas,
depresiones, enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito
o diarrea o para la ansiolisis o la anestesia.
Según la invención, este objetivo se alcanza
mediante la preparación de compuestos indol sustituidos de la
fórmula general I siguiente, opcionalmente en forma de sus
diastereómeros, enantiómeros puros, racematos, mezclas no racémicas
de enantiómeros o diastereómeros, así como cada uno opcionalmente en
forma de sus bases, sales y solvatos correspondientes, presentando
estos compuestos, en particular, un marcado efecto analgésico.
Objeto de la invención son, por tanto, los
indoles sustituidos de fórmula general I,
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}, iguales o diferentes, representan un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado,
{}\hskip0.85cm o un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, pudiendo estar cada uno de los grupo citados anterior-
{}\hskip0.85cm mente opcionalmente unidos por medio de un puente éter; o representan hidrógeno, un halógeno o un grupo
{}\hskip0.9cm hidroxilo,
{}\hskip0.85cm o un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, pudiendo estar cada uno de los grupo citados anterior-
{}\hskip0.85cm mente opcionalmente unidos por medio de un puente éter; o representan hidrógeno, un halógeno o un grupo
{}\hskip0.9cm hidroxilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno, un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente unido por medio de un grupo alquileno(C_{1-6}); o representa un grupo sulfonilo sustituido o un grupo de fórmula COR^{7}, en donde R^{7} tiene el significado indicado a continuación,
- R^{6}
- representa un grupo de fórmula -COR^{7} donde R^{7} tiene el significado indicado a continuación,
- R^{7}
- representa un grupo OR^{8}, donde el grupo R^{8} tiene el significado indicado a continuación,
- R^{8}
- representa hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado,
- A
- representa un puente con una de las siguientes fórmulas: -(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{n}NR^{1'}-, donde n representa 0, 1, 2 o 3, R^{1'} tiene el significado indicado a continuación y el enlace al grupo X se indica siempre al final, y
- X
- representa el grupo siguiente, donde el enlace libre simboliza la unión al puente A
- R^{1'}
- representa hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Son preferentes los indoles sustituidos de
fórmula general I donde R^{2} representa un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o un halógeno y R^{1}, R^{3} y R^{4}
representan todos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Son preferentes los indoles sustituidos de
fórmula general I donde R^{3} representa un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado o un halógeno y R^{1}, R^{2} y R^{4}
representan todos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Son preferentes los indoles sustituidos de
fórmula general I donde R^{2} y R^{3}, iguales o diferentes,
representan un grupo alifático(C_{1-3})
lineal o ramificado, saturado o insaturado o un halógeno y R^{1}
y R^{4} representan ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Son preferentes los indoles sustituidos de
fórmula general I donde R^{1} y R^{3}, iguales o diferentes,
representan un grupo alifático(C_{1-3})
lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un halógeno y R^{2}
y R^{4} representan ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Especialmente preferentes son los indoles
sustituidos de fórmula general I donde R^{2} representa un grupo
metilo o un cloro y R^{1}, R^{3} y R^{4} representan todos
hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
Especialmente preferentes son los indoles
sustituidos de fórmula general I donde R^{3} representa un grupo
metilo o un cloro y R^{1}, R^{2} y R^{4} representan todos
hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
Especialmente preferentes son los indoles
sustituidos de fórmula general I donde R^{2} y R^{3} representan
cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{1} y R^{4} representan
ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
Especialmente preferentes son los indoles
sustituidos de fórmula general I donde R^{1} y R^{3} representan
cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{2} y R^{4} representan
ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
También son preferentes los indoles sustituidos
de fórmula general I donde R^{5} representa hidrógeno,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos
o de sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales
aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en
especial de hidratos.
Preferentes son además los indoles sustituidos
de fórmula general I donde R^{6} representa un grupo de fórmula
COR^{7}, donde R^{7} representa el grupo OR^{8} y R^{8}
representa hidrógeno o un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, preferiblemente un grupo metilo o etilo,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos
o de sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales
aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en
especial de hidratos.
Preferentes son además los indoles sustituidos
de fórmula general I donde A representa un puente de la siguiente
fórmula -CH_{2}NR^{1'}-, donde R^{1'} representa hidrógeno o
un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Muy especialmente preferentes son los siguientes
indoles sustituidos:
- -
- 5-metil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato de metilo,
- -
- 4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-in-dol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-indol-2''-carboxilato de etilo
- -
- ácido 5-metil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
- -
- ácido 5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
- -
- ácido 4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
- -
- ácido 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
- -
- 1-terc-butoxicarbonil-4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohe-xilamino]metil}indol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-metilindol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-bencilindol-2-carboxilato de etilo,
- -
- 5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-bencilindol-2-car-boxilato de etilo,
opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de indoles sustituidos de fórmula
general I, indicada anteriormente, o de sus estereoisómeros
correspondientes, caracterizado porque
- A)
- si es el caso, un indol de fórmula Y-R^{x}, donde R^{x} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}OH o -(CH_{2})_{n}NR^{1'}H, representando n 0, 1, 2 o 3 y R^{1'} con el significado indicado anteriormente, y donde Y representa un grupo de fórmula general Y, donde el enlace libre simboliza la unión al grupo R^{x}
- y donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado citado anteriormente, se deriva de manera que
- a)
- un indol de fórmula Y-H se hace reaccionar con una formamida N,N-disustituida, preferiblemente N-metil-N-fenilformamida, en presencia de oxicloruro de fósforo, en un disolvente adecuado, preferiblemente 1,2-dicloroetano, para conseguir el aldehído correspondiente de fórmula Y-CHO,
- b)
- un aldehído de fórmula Y-CHO de acuerdo con el paso a) se hace reaccionar con agentes reductores, preferiblemente cianoborohidruro de sodio o NaBH_{2}S_{3}, en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una sustancia tampón, y con refrigeración para conseguir el alcohol correspondiente de fórmula Y-CH_{2}-OH,
- c)
- un alcohol de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-OH de acuerdo con el paso b) o A) se hace reaccionar con un agente de bromación, preferiblemente PBr_{3} o Ph_{3}PBr_{2}, para conseguir el bromuro correspondiente de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-Br,
- y a continuación se recoge el producto y opcionalmente se purifica,
- B)
- si es el caso, un compuesto de fórmula X-R' donde X tiene el significado indicado anteriormente y R' representa un grupo funcional, se deriva de manera que
- a)
- una cetona de fórmula X=O se hace reaccionar 1) con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio bajo atmósfera de gas protector, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, en presencia de hidruro sódico y, a continuación, con ácido clorhídrico o 2) con Me_{3}S^{+}BF_{4}^{-}, para conseguir el aldehído correspondiente X-CHO alargado en un átomo de carbono,
- b)
- un aldehído de fórmula X-CHO según a) se hace reaccionar con un agente reductor, preferentemente con borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de etanol y agua, para conseguir el alcohol correspondiente X-CH_{2}-OH,
- c)
- un alcohol X-CH_{2}-OH según b), o un alcohol de fórmula X-OH, se hace reaccionar con un agente de bromación, preferentemente dibromuro de trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, preferiblemente acetonitrilo, para obtener el bromuro correspondiente de fórmula X-CH_{2}-Br y/o X-Br,
- d)
- un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br de acuerdo con c) se hace reaccionar con una fosfina de fórmula PR''_{3}, donde R'' representa un grupo orgánico, preferentemente un grupo fenilo, en un disolvente adecuado, preferiblemente tolueno, éter, tetrahidrofurano o acetona, refrigerando y bajo atmósfera de gas protector, para obtener la sal de fosfonio R''_{3}P^{+}-CHX^{-} correspondiente,
- e)
- un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br de acuerdo con c) se hace reaccionar con un fosfito de fórmula HP(O)(OR''')_{2}, donde R''' representa un grupo orgánico, a temperatura elevada, preferiblemente 200ºC, para obtener el fosfonato (R'''O)_{2}P(O)-CH_{2}-X correspondiente
- y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,
- C)
- un compuesto de fórmula Y-R^{x} o su derivado del paso A), donde Y tiene el significado indicado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X-R' o su derivado del paso C), donde X y R' tienen el significado indicado anteriormente, de manera que
- f)
- una amina de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-NHR^{1'} se hace reaccionar con un bromuro de fórmula X-Br, en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, formándose un puente amino,
- g)
- un bromuro de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-Br se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NHR^{1'}, en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, formándose un puente amino,
- h)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NHR^{1'}, en presencia de un agente reductor adecuado, preferentemente cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y 1,2-dicloroetano, formándose un puente -CH_{2}-NR^{1'},
- i)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una sal de fosfonio R''_{3}P^{+}-CHX^{-}, donde R'' tiene el significado indicado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de los catalizadores adecuados y en un disolvente adecuado, preferiblemente en presencia de metanolato sódico en una mezcla de hexano, dietil éter y/o diisopropil éter o en presencia de hidruro sódico, terc-butilato potásico o una amida de litio en dimetilformamida o dimetilsulfóxido, formándose un puente -CH=CH- o
- j)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula (R'''O)_{2}P(O)-CH_{2}-X, donde R''' tiene el significado indicado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de los catalizadores adecuados, preferentemente metanolato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, terc-butilato potásico o una amida de litio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dietil éter, tetrahidrofurano, formándose un puente -CH=CH-,
- k)
- el puente -CH=CH- del paso i) o j) se hidrogena opcionalmente con hidrógeno, preferentemente a presión normal o a presión elevada de hasta 100 bar, en presencia de los catalizadores adecuados, preferiblemente metales de transición o compuestos de metales de transición, en especial paladio o sus sales, rodio o sus complejos, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 a 100ºC, formándose un puente -CH_{2}-CH_{2}-,
- y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,
- D)
- un éster del ácido indol-2-carboxílico de fórmula Y-A-X, donde Y, A y X tienen el significado indicado anteriormente, donde R^{6} en Y representa un grupo de fórmula COR^{7}, representando R^{7} el grupo OR^{8} y R^{8} tiene el significado indicado anteriormente excepto hidrógeno, se saponifica opcionalmente en presencia de una base, preferentemente hidróxido potásico o sódico, en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de alcohol y agua, en particular en una mezcla metanol/agua o etanol/agua y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el ácido indol-2-carboxílico de fórmula Y-A-X, donde R^{6} en Y representa un grupo de fórmula COR^{7}, donde R^{7} representa el grupo OR^{8} y R^{8} representa hidrógeno.
Los disolventes y las condiciones de reacción a
utilizar corresponden a los disolventes y condiciones de reacción
usuales para estos tipos de reacción.
Los indoles de fórmula Y-R^{x}
pueden prepararse mediante la síntesis indólica de Fischer, conocida
por el experto de Gray y col., J. Med. Chem. 34, 1283 (1991);
Lishii, Chem. Pharm. Bull. 21, 1481 (1973) y Salituro y col., J.
Med. Chem. 35, 1791 (1992) y de la bibliografía alli citada.
Opcionalmente son necesarias reacciones de
derivación que introducen los grupos funcionales para conectar la
estructura indólica al grupo X mediante el puente A. La
saponificación de ésteres se lleva a cabo según los métodos usuales
conocidos por el experto. Las reacciones restantes son conocidas de
las siguientes citas bibliográficas y de la bibliografía allí
citada: la formulación de R. di Fablo y col., J. Med. Chem. 40, 841
(1997), de la solicitud de patente internacional WO 9510517 y de la
solicitud de patente de Estados Unidos US 5922752; la reducción de
aldehídos a alcoholes de Synthesis 526 (1972) y Synthesis 135
(1975); y la reacción de alcoholes a bromuros de J. Am Chem. Soc.
48, 1080 (1928), J. Chem. Soc., 636 (1943), Org. Synth. Coll., Vol.
2,358 (1943), Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959), J. Am. Chem. Soc.
86, 964 (1964), J. Am. Chem. 99, 1612 (1977).
Los compuestos con grupo que entran dentro del
grupo genérico X^{2} son conocidos de la solicitud de patente
alemana P 3217639.
De la bibliografía son conocidos los compuestos
X-OH, X-NHR^{1'}, X=O y
X-CO(CH_{2})_{p}OH, o pueden
prepararse a partir de compuestos conocidos, accesibles
comercialmente, según métodos usuales conocidos para el experto, o
según métodos como los descritos en la solicitud de patente alemana
P 100494811.
Opcionalmente son necesarias reacciones de
derivación que introducen los grupos funcionales para conectar el
grupo X a la estructura indólica mediante el puente A. Estas
reacciones pueden llevarse a cabo según métodos usuales, conocidos
por el experto y son conocidos de las siguientes citas
bibliográficas y de la bibliografía allí citada: la reacción de
cetonas para obtener aldehídos alargados en un átomo de carbono de
la solicitud de patente alemana P 100494811, de J. Nat Prod. 44,557
(1981) y Synth. Commun. 12,613 (1982); la reducción de aldehídos
para dar alcoholes de la solicitud de patente alemana P 100494811 y
de Chem. Commun. 535 (1975); la reacción de alcoholes a bromuros de
J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926), J. Chem. Soc., 636 (1943), Org.
Synth. Coll., Vol. 2,358 (1943), Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959),
J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964), J. Am. Chem. 99, 1612 (1977); la
preparación de fosfonatos y de sales de fosfonio de M. Schlosser,
Top. Stereochem. 5,1 (1970), R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis,
J. Chem. Educ. 55,813 (1978), G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671
(1980), H.J. Bestmann, Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) y L. Horner,
H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre, Chem. Ber. 92, 2499 (1959), J.
Gillois, G. Gudlerm, M. Savignac, E. Stephan, L Vo Quang, J. Chem.
Educ. 57, 161 (1980), B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9,307 (1964),
A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan, Chem. Rev. 81,415 (1981).
La conexión del grupo X con la estructura
indólica mediante el puente A puede realizarse según métodos usuales
conocidos por el experto y es conocida de las siguientes citas
bibliográficas y de la bibliografía allí citada: la reacción de
ácidos carbónicos con alcoholes o aminas en presencia de
diciclohexilcarbodiimida de W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103,
788 (1970); la reacción de ácidos carbónicos con alcoholes en
presencia de
1-(mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol
de Tetrahedron 38, 3075 (1980); la eterificación de Tetrahedron 35,
2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21, Synthesis. 434 (1974), J.
Org. Chem. 52,4665 (1987); la aminación reductora de Org. React. 3,
174 (1948), J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969), Org. Prep. Proced.
Int. 11, 201 (1979), Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985); la
reacción de Wittig o
Wittig-Homer-Emmons de G. Wittig,
Angew. Chem. 92, 671 (1980), H.J. Bestmann, Pure Appl. Chem. 52,
771 (1980) y L. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre, Chem.
Ber., 92, 2499 (1959), J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E.
Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980), B.A. Arbusov;
Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964), A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan,
Chem. Rev. 81, 415 (1981); y la hidrogenación de Synthesis (1978),
329, J. Org. Chem. 34, 3684 (1969), J. Am. Chem. Soc. 91, 2579
(1969).
Las descripciones correspondientes de la
bibliografía se introducen aquí como referencia y son consideradas
parte de la revelación.
Los compuestos indol sustituidos según la
invención de fórmula general I así como los estereoisómeros
correspondientes pueden ser aislados tanto en forma de sus bases
libres como también en forma de las sales correspondientes.
Las bases libres de cada uno de los compuestos
según la invención, de fórmula general I, así como de los
estereoisómeros correspondientes, pueden convertirse en las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes mediante reacción con
un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico,
p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico,
succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico,
glutamínico o ácido asparagínico.
Las bases libres de cada uno de los compuestos
según la invención de fórmula general I, así como de los
estereoisómeros correspondientes, pueden convertirse en los
hidrocloruros correspondientes preferentemente mediante reacción
con cloruro de trimetilsililo (TMSCl) de los compuestos según la
invención, de fórmula general I, o de los estereoisómeros
correspondientes, como bases libres, disueltos en un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil
etil cetona).
Las bases libres de cada uno de los compuestos
según la invención, de fórmula general I, y de los estereoisómeros
correspondientes pueden convertirse en las sales fisiológicamente
aceptables correspondientes con el ácido libre o con una sal de un
sucedáneo de un azúcar, por ejemplo sacarosa, ciclamato o
acesulfamo.
Los compuestos indol sustituidos según la
invención de fórmula general I y los estereoisómeros
correspondientes, al igual que los ácidos, las bases o las sales
correspondientes de estos compuestos, pueden obtenerse opcionalmente
también en forma de sus solvatos, preferentemente sus hidratos.
Siempre y cuando los compuestos indol
sustituidos según la invención de fórmula general I se obtengan
según el procedimiento de preparación según la invención en forma
de estereoisómeros, preferentemente en forma de sus racematos o de
otras mezclas de sus distintos enantiómeros y/o diastereómeros,
éstos pueden separarse y opcionalmente aislarse según
procedimientos usuales conocidos por el experto. A modo de ejemplo
se citan procedimientos de separación cromatográficos, en especial
procedimientos de cromatografía en fase líquida a presión normal o
a presión elevada, en particular procedimientos MPLC o HPLC, así
como procesos de cristalización fraccionada. Con ello pueden
separarse, en particular, los enantiómeros individuales, por ejemplo
mediante HPLC quiral o mediante cristalización de sales
diastereómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo con ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos indol sustituidos según la
invención de fórmula general I y los estereoisómeros
correspondientes, así como los ácidos, bases, sales y solvatos
correspondientes de cada uno, son inocuos toxicológicamente y por
ello son adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos.
Por tanto, otro objeto de la presente invención
son medicamentos que contienen al menos un compuesto indol
sustituido según la invención de fórmula general I, opcionalmente en
forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular
enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su
base o en forma de su sal, en particular de una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en particular
hidrato, así como opcionalmente adyuvantes fisiológicamente
aceptables. Por supuesto los medicamentos según la invención pueden
presentar también mezclas de dos o más de los compuestos mencionados
anteriormente.
Siempre y cuando los compuestos indol
sustituidos según la invención de fórmula general I, o sus bases,
sales o solvatos correspondientes, aceptables fisiológicamente,
sean quirales, éstos pueden estar presentes en el medicamento según
la invención - como ya se indicó anteriormente - preferentemente en
forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus diastereómeros
puros o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros citados anteriormente.
Preferentemente los medicamentos según la
invención son adecuados para combatir dolores, en particular dolores
crónicos o neuropáticos, y para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades neurodegenerativas, en especial de la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson,
ataques de apoplejía, infartos cerebrales, isquemia cerebral, edema
cerebral, estados de insuficiencia del sistema nervioso central, en
particular hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis
debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA,
encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus,
migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones,
enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o
para la ansiolisis o la aneste-
sia.
sia.
Así mismo es objeto de la presente invención la
utilización de al menos un compuesto indol sustituido de fórmula
general I, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero
puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de
mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en
forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de
una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en
particular de hidrato, para la preparación de un medicamento para
combatir dolores, preferentemente dolores crónicos o neuropáticos,
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, ataques de
apoplejía, infartos cerebrales, isquemia cerebral, edema cerebral,
estados de insuficiecia del sistema nervioso central, sobre todo
hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a
altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis,
síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migraña,
reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades
mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la
ansiolisis o la anestesia.
Los medicamentos según la invención pueden estar
presentes en formas de administración líquidas, semisólidas o
sólidas, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas,
jugos, jarabes, sprays, suspensiones, comprimidos, parches,
cápsulas, tiras adhesivas, supositorios, pomadas, cremas, lociones,
geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por
ejemplo en forma de pellets o granulados, y como tal también pueden
ser administrados.
Además de al menos un compuesto indol sustituido
según la invención de fórmula general I, opcionalmente en forma de
su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o
diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de
su sal, en particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en
forma de su solvato, en particular hidrato, los medicamentos según
la invención contienen usualmente otros adyuvantes farmacéuticos
fisiológicamente aceptables seleccionados preferentemente de entre
el grupo que consiste en materiales de carga, sustancias de
relleno, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas,
colorantes, conservantes, disgregantes, agentes deslizantes, agentes
lubricantes, aromas y agentes aglutinantes.
La elección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente aceptables así como de las cantidades a utilizar
de las mismas depende de si el medicamento debe ser administrado por
vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, en la mucosa y en los ojos.
Para la aplicación oral son adecuadas preferentemente preparaciones
en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, pellets,
gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica e
inhalatoria son adecuadas soluciones, suspensiones, preparaciones en
estado seco fácilmente reconstituibles así como sprays.
Los compuestos según la invención de fórmula
general I, opcionalmente en forma de su racemato, de su
estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o
en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de su ácido o de su base o en forma de su sal, en
particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su
solvato, en particular hidrato, en un depósito en forma disuelta o
en un parche transdérmico, opcionalmente con utilización de agentes
que promueven la penetración en la piel, son preparaciones de
administración percutánea adecuadas. Formas de preparación
administrables por vía oral o percutánea pueden liberar también de
forma retardada los compuestos según la invención de fórmula
general I, opcionalmente en forma de su racemato, de su
estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o
en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros
o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en
forma de su ácido o de su base o en forma de su sal, en particular
de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en
particular de hidrato.
La preparación de los medicamentos según la
invención se lleva a cabo con ayuda de medios, dispositivos, métodos
y procedimientos usuales conocidos por el experto, por ejemplo los
descritos en A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª Edición, Mack Publishing Company, Easton. Pa. (1985),
en especial en parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción de la
bibliografía correspondiente se introduce aquí como referencia y se
considera parte de la revelación.
La cantidad a administrar a los pacientes de
cada uno de los compuestos indol sustituidos según la invención de
fórmula general I, opcionalmente en forma de su racemato, de su
estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o
en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros
o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en
forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de
una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en
particular de hidrato, puede variar y depende, por ejemplo, del
peso o la edad del paciente, así como de la forma de aplicación, de
la indicación y del grado de la severidad de la enfermedad.
Usualmente de al menos un compuesto indol sustituido según la
invención de fórmula general I se emplean de 0,005 a 500 mg/kg,
preferentemente de 0,05 a 5 mg por kg de peso corporal del
paciente, opcionalmente en forma de su racemato, de su
estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o
en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros
o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en
forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de
una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en
particular de hidrato.
La investigación para determinar la eficacia
analgésica de los compuestos según la invención se realizó en la
prueba de retorcimiento (writhing) inducido con fenilquinona en
ratones, modificada según I.C. Hendershot, J. Forsaith en J.
Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959). La
descripción de la bibliografía correspondiente se introduce aquí
como referencia y se considera parte de la revelación.
Para ello se utilizaron ratones NMRI machos con
un peso de 25 a 30 g. Por cada dosis de sustancia, a grupos de 10
animales cada uno, pasados 10 minutos desde la administración
intravenosa de las sustancias a ensayar, se les aplicó
intraperitonealmente 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de
fenilquinona (fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deisenhofen;
preparación de la solución con adición de etanol al 5% y
almacenamiento en baño de agua a 45ºC). A continuación, los
animales fueron depositados individualmente en jaulas de
observación. Por medio de un contador de pulsador para presionar se
hizo un seguimiento del número de movimientos de retorcimiento
inducidos por el dolor (las llamadas reacciones de writhing =
retorcimiento del cuerpo con estiramiento de las extremidades
posteriores) durante 5 a 20 minutos tras la administración de
fenilquinona. Como control se hizo un seguimiento de animales que
sólo recibieron una solución salina fisiológica de fenilquinona.
Los compuestos según la invención fueron
analizados en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición
porcentual (% de inhibición) de los movimientos de retorcimiento
(writhing) debida a una sustancia se calculó según la siguiente
fórmula:
% \ de \
inhibición = 100 - \frac{\text{movimientos de retorcimiento en
animales tratados}}{\text{movimientos de retorcimiento en animales
control}} \times
100
A continuación se ilustra la invención por medio
de ejemplos. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no
limitan la idea general de la invención.
Los rendimientos de los compuestos según la
invención de los ejemplos no han sido optimizados.
5-metil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (462 mg, 2 mmol) y
4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(556 mg, 2 mmol) se disolvieron en THF anhidro (5 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml), se hicieron reaccionar con
sulfato sódico incandescente (2 g) y se agitaron durante 48 horas a
temperatura ambiente. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (600 mg, 2,8 mmol) y se agitó otras cuatro horas. Se aspiró
el sulfato sódico, se destiló el disolvente a vacío, se disolvió el
residuo en acetato (10 ml) y se mezcló con HCl 0,5 N (10 ml). Las
fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato (4 x 10
ml) y a continuación se llevó a pH 8 con bicarbonato sódico y otra
vez se extrajo con acetato (3 x 20 ml). Tras el destilado del
disolvente se obtuvo la amina (810 mg, 82%) en forma de una
sustancia sólida incolora. El punto de fusión estaba en el intervalo
81-84ºC.
La preparación se realizó de forma análoga al
Ejemplo 1.
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (981 mg, 4 mmol) y
4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(1,112 g, 4 mmol) se disolvieron en THF (16 ml) y
1,2-dicloroetano (60 ml). A ello se le añadió
sulfato sódico seco (4 g) y se agitó durante 24 horas, a
continuación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,4 g, 11,2
mmol) y se agitó otras dos horas. Para obtenerlo se aspiró el
sulfato sódico y se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml). La
solución se mezcló con HCl 1N (15 ml) y se agitó durante 5 minutos.
Después de la separación de fases, la fase orgánica se extrajo con
HCl 1N (2 x 5 ml) y la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml).
La fase acuosa se llevó a pH 8 con bicarbonato sódico y de nuevo se
extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Después de secar la fase
orgánica y destilar el disolvente orgánico, se obtuvieron 1,99 g
(98%) del producto de acoplamiento. El punto de fusión del
compuesto estaba en el intervalo 79-82ºC.
La preparación se realizó de forma análoga al
Ejemplo 1. Haciendo reaccionar, en vez de
5-metil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo,
5-cloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo
de 84-87ºC.
La preparación se realizó de forma análoga al
Ejemplo 1. Se agitaron
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
en THF, con un exceso de sulfato sódico seco, durante 72 horas a
20ºC. Sin aislar las iminas, se realizó a continuación la reducción
con triacetoxiborohidruro sódico durante 24 horas a 20ºC. El
rendimiento fue del 90% tras una purificación mediante cromatografía
en columna. El intervalo de temperatura de fusión del compuesto era
de 71-81ºC.
Se hicieron reaccionar
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-4-(N-metilamino)-1-ciclohexanol
de forma análoga al Ejemplo 6. El punto de fusión del compuesto
estaba en el intervalo de 75-77ºC.
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (172 mg, 0,6 mmol) y
2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-4-(N-metilamino)-1-ciclohexanol
(175 mg, 0,6 mmol) en THF anhidro (10 ml) y
1,2-dicloroetano anhidro (10 ml), se hicieron
reaccionar con sulfato sódico incandescente (2 g) y
triacetoxiborohidruro sódico (178 mg, 0,84 mmol) y se agitó durante
3 días. Para la obtención se destiló el disolvente a vacío; el
residuo se mezcló con acetato de etilo (10 ml), agua (10 ml) y una
disolución de ácido sulfúrico al 10% (2 ml), se separaron las fases,
se extrajo la fase acuosa acídica con acetato de etilo (3 x 10 ml),
se llevó a pH 7-8 con bicarbonato sódico y se
extrajo otra vez con acetato de etilo (3 x 10 ml). Después del
secado y la destilación del disolvente, el extracto resultó en 172
mg (51%) de un sólido incoloro con un punto de fusión en el
intervalo de 82-84ºC.
Se hizo reaccionar
5-cloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-4-(N-metilamino)-1-ciclohexanol
de manera análoga al Ejemplo 6. El punto de fusión del compuesto
estaba en el intervalo de 72-74ºC.
Ejemplo
8
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (454 mg, 1,59 mmol) en THF (15 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió
3-(3'-metoxifenil)-3-piperidinol
(330 mg, 1,59 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (477 mg, 2,22
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El
disolvente fue destilado, el residuo se disolvió en acetato de
etilo (10 ml) y se mezcló con ácido sulfúrico al 10% (2,5 ml) y agua
(10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase acuosa se llevó a pH
7-8 con una disolución de bicarbonato sódico (15 ml)
y se extrajo otra vez con acetato de etilo (3 x 10 ml). Después de
secar la fase orgánica y destilar el disolvente, se obtuvieron 530
mg (70%) de una sustancia sólida incolora. El punto de fusión del
compuesto estaba en el intervalo de 59-52ºC.
Ejemplo
9
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (355 mg, 1,45 mmol) en THF (15 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió
3-(3'-metoxifenil)-3-piperidinol
(300 mg, 1,45 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (429 mg, 2,03
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se destiló
el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml),
se mezcló con ácido sulfúrico al 10% (2 ml) y agua (10 ml), se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 10 ml). La fase acuosa se llevó a pH 7-8
con una disolución de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo otra
vez con acetato de etilo (4 x 10 ml). Después de secar de la fase
orgánica y destilar el disolvente, se obtuvieron 370 mg (59%) de una
sustancia sólida incolora con un punto de fusión en el intervalo de
70-72ºC.
Ejemplo
10
(Referencia)
Se disolvió
5-metil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (355 mg, 1,45 mmol) en THF (15 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió
3-(3'-metoxifenil)-3-piperidinol
(300 mg, 1,45 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (429 mg, 2,03
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El
disolvente fue destilado, el residuo se disolvió en acetato de
etilo (10 ml), se mezcló con ácido sulfúrico al 10% (2 ml) y agua
(10 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (4 x 10 ml). La fase acuosa se llevó a pH
7-8 con una disolución de bicarbonato sódico (10
ml) y se extrajo otra vez con acetato de etilo (4 x 10 ml). Después
de secar la fase orgánica y destilar el disolvente, se obtuvieron
364 mg (60%) de una sustancia sólida incolora con un punto de
fusión en el intervalo de 50-52ºC.
Ejemplo
11
(Referencia)
Se disolvió
5-cloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (439 mg, 1,74 mmol) en THF (15 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió
3-(3'-metoxifenil)-3-piperidinol
(361 mg, 1,74 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (516 mg, 2,43
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El
disolvente fue destilado, el residuo se disolvió en acetato de
etilo (10 ml), se mezcló con ácido sulfúrico al 10% (3 ml) y agua
(10 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (4 x 10 ml). La fase acuosa se llevó a pH
7-8 con una disolución de bicarbonato sódico (15
ml) y se extrajo otra vez con acetato de etilo (4 x 10 ml). Después
de secar la fase orgánica y destilar el disolvente, se obtuvieron
465 mg (60%) de una sustancia sólida incolora con un punto de
fusión en el intervalo de 60-62ºC.
Se disolvió
5-metil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-
indol-2-carboxilato de metilo del Ejemplo 1 (800 mg, 1,62 mmol) en etanol (10 ml), se mezcló con KOH 1N (3,24 ml, 3,24 mmol) y agua (4 ml) y se agitó durante 10 horas a 60ºC. El etanol se destiló a vacío y el residuo se mezcló con agua (10 ml). Mediante adición cuidadosa de HCl 1N (2 ml) se ajustó el valor pH de la mezcla a 7-8. Con ello cambió marcadamente la consistencia de la sustancia sólida de untuosa a cristalina. La sustancia sólida se aspiró, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo una sustancia incolora (515 mg, 68%) con un punto de fusión de 167-168ºC.
indol-2-carboxilato de metilo del Ejemplo 1 (800 mg, 1,62 mmol) en etanol (10 ml), se mezcló con KOH 1N (3,24 ml, 3,24 mmol) y agua (4 ml) y se agitó durante 10 horas a 60ºC. El etanol se destiló a vacío y el residuo se mezcló con agua (10 ml). Mediante adición cuidadosa de HCl 1N (2 ml) se ajustó el valor pH de la mezcla a 7-8. Con ello cambió marcadamente la consistencia de la sustancia sólida de untuosa a cristalina. La sustancia sólida se aspiró, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo una sustancia incolora (515 mg, 68%) con un punto de fusión de 167-168ºC.
La preparación se llevó a cabo a partir de
5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo de forma análoga al Ejemplo 12. El punto de fusión del
compuesto estaba en el intervalo de 232-234ºC.
La preparación se llevó a cabo a partir de
4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo de forma análoga al Ejemplo 12. El punto de fusión del
compuesto estaba en el intervalo de 259-262ºC.
La preparación se llevó a cabo a partir de
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo de forma análoga al Ejemplo 12.
Ejemplo
16
(Referencia)
La preparación se llevó a cabo a partir de
4,8-dicloro-3-[3'-hidroxi-3'-(3''-metoxifenil)piperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo de forma análoga al Ejemplo 12. El compuesto tenía dos
intervalos de fusión: 190-205ºC y
240-243ºC.
Ejemplo
17
(Referencia)
La preparación se llevó a cabo a partir de
5-cloro-3-[3'-hidroxi-3'-(3''-metoxifenil)piperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo de forma análoga al Ejemplo 12. El compuesto tenía un
intervalo de fusión de 189-192ºC.
\newpage
Ejemplo
18
(Referencia)
La preparación se llevó a cabo de forma análoga
al Ejemplo 1. Se hizo reaccionar
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo con
4-amino-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol.
El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de
138-140ºC.
Ejemplo
19
(Referencia)
La preparación se llevó a cabo de forma análoga
al Ejemplo 1. Se hizo reaccionar
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo con
1-(3'-metoxifenil)-4-(N-metilamino)-1-ciclohexanol.
El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de
55-57ºC.
Ejemplo
20
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (514 mg, 1,79 mmol) en THF (20 ml) y
1,2-dicloroetano (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(423 mg, 1,78 mmol) y sulfato sódico incandescente (4 g) y se agitó
a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (758 mg, 3,58 mmol) y se agitó otras 2
horas. Para la obtención se añadió una disolución de bicarbonato
sódico (20 ml), se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo
con dietil éter (3 x 20 ml) y las fases orgánicas reunidas se
extrajeron con una disolución de bicarbonato sódico (2 x 5 ml), la
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se destiló el
disolvente y se obtuvieron 971 mg de materia cruda. La materia cruda
se cristalizó a partir de una mezcla acetato de etilo/etanol
(20:1,15 ml). El rendimiento fue de 749 mg (83%). El compuesto
precipitó en forma de una sustancia sólida incolora con un punto de
fusión en el intervalo de 185-188ºC.
Ejemplo
21
(Referencia)
Se disolvió
5-cloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (851 mg, 3,37 mmol) en THF (20 ml) y
1,2-dicloroetano (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(795 mg, 3,37 mmol) y sulfato sódico incandescente (3 g) y se agitó
a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (1 g, 4,7 mmol), se agitó otras 6
horas, se aspiró el sulfato sódico, se destiló el disolvente y se
disolvió el residuo en acetato de etilo (10 ml). Después de la
adición de ácido sulfúrico 1N (3 ml) y agua (10 ml) se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (8 x 10
ml). La fase acuosa se llevó a pH 8 con bicarbonato sódico y se
extrajo nuevamente con acetato de etilo (4 x 10 ml). Se eliminó el
disolvente. El rendimiento fue de 740 mg (74%). El punto de fusión
del compuesto estaba en el intervalo de
157-158ºC.
Ejemplo
22
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (491 mg, 2 mmol) en THF (20 ml) y
1,2-dicloroetano (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(471 mg, 2 mmol) y sulfato sódico seco (4 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la adición de
triacetoxiborohidruro sódico (600 mg, 2,8 mmol), se agitó otras 3
horas. Se aspiró el sulfato sódico y se destiló el disolvente. El
residuo fue cromatografiado en gel de sílice (90 g de gel de sílice,
900 ml de una mezcla acetato de etilo/etanol 20:1) y resultó en 488
mg (50%) de una sustancia sólida incolora con un punto de fusión en
el intervalo de 114-116ºC.
\newpage
Ejemplo
23
(Referencia)
Se disolvió
5-metil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (462 mg, 2 mmol) en THF (20 ml) y
1,2-dicloroetano (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(471 mg, 2 mmol) y sulfato sódico incandescente (4 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la adición de
triacetoxiborohidruro sódico (600 mg, 2,8 mmol), se agitó otras 3
horas. Se aspiró el sulfato sódico y se destiló el disolvente. El
residuo se mezcló con bicarbonato sódico y dietil éter, la fase
acuosa se extrajo con dietil éter (4 x 20 ml), el extracto se secó
y se concentró. El residuo fue tratado con una mezcla acetato de
etilo/etanol (10 ml, 20:1). Con ello se disolvió una parte de la
sustancia. La parte sin disolver era éster puro (283 mg, 31%). A
partir de la parte disuelta pudieron obtenerse otros 218 mg (24%)
mediante cromatografía en gel de sílice (90 g de gel de sílice, 900
ml de una mezcla acetato de etilo/etanol, 20:1). El rendimiento
total fue de 501 mg (55%). La sustancia sólida incolora tenía un
punto de fusión en el intervalo de 201-204ºC.
Ejemplo
24
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (280 mg, 0,98 mmol) en THF (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(217 mg, 0,98 mmol) y sulfato sódico seco (2 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,4 mmol) y se agitó otra vez
durante 3 horas. Se aspiró el sulfato sódico, se lavó con acetato de
etilo (3 x 10 ml), el filtrado se mezcló con HCl 1N (5 ml), se
extrajo la fase orgánica con HCl 1N (2 x 2 ml) y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase acuosa se ajustó a
pH 7 con un disolución de bicarbonato sódico (30 ml) y se extrajo
nuevamente con acetato de etilo (5 x 10 ml). La fase orgánica se
secó y se destiló el disolvente. Se obtuvieron 299 mg (62%) de un
aceite. El aceite pudo convertirse en un clorhidrato cristalino con
un punto de fusión en el intervalo 175-178ºC
mediante agitación (5 horas) con trimetilclorosilano (0,112 ml,
0,885 mmol) en metil etil cetona (5 ml).
Ejemplo
25
(Referencia)
Se disolvió
5-cloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (504 mg, 2 mmol) en THF (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-hidroxifenil)-1-ciclohexanol
(443 mg, 2 mmol) y sulfato sódico seco (2 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (600 mg, 2,8 mmol) y se agitó otra vez
durante 6 horas. Se aspiró el sulfato sódico, se destiló el
disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo (10 ml), se
mezcló con ácido sulfúrico al 10% (2 ml) y agua (10 ml), se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (5 x 10 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 7 con una
disolución de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo otra vez con
acetato de etilo (5 x 10 ml). La fase orgánica se secó y se destiló
el disolvente. La materia prima obtenida fue cromatografiada (20 g
de gel de sílice, 200 ml de una mezcla acetato de etilo/etanol,
20:1) y resultó en 244 mg (26%) de una sustancia sólida incolora
con un punto de fusión en el intervalo de
88-90ºC.
Ejemplo
26
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (485 mg, 1,98 mmol) en THF (40 ml), se añadieron
2-(aminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
(438 mg, 1,98 mmol) y sulfato sódico (4 g) y se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. Se aspiró el sulfato sódico, se destiló
el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml),
se mezcló con ácido sulfúrico al 10% (3 ml) y agua (10 ml).
Precipitó una sustancia sólida que fue aspirada. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), la fase acuosa se llevó a
pH 7-8 con una disolución de bicarbonato sódico y se
extrajo otra vez con acetato de etilo (4 x 10 ml). A la fase
orgánica se le retiró el disolvente. El rendimiento fue de 720 mg
(81%). El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de
168-170ºC.
\newpage
Ejemplo
27
(Referencia)
Se disolvió
5-metil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (376 mg, 1,63 mmol) en THF (20 ml), se mezcló con
2-(aminometil)-1-(3'-hidroxifenil)-1-ciclohexanol
(360 mg, 1,63 mmol) y sulfato sódico seco (3 g) y se agitó durante
48 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (482 mg, 2,28 mmol)
y se agitó durante otras 4 horas. Para la obtención, se aspiró el
sulfato sódico, se destiló el disolvente, se mezcló el residuo con
una disolución de bicarbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20
ml), se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (3 x 20 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
y el disolvente se destiló. El residuo fue cromatografiado (60 g de
gel de sílice, 600 ml de una mezcla acetato de etilo/etanol, 20:1).
Se pudieron conseguir 360 mg (51%) de una sustancia sólida incolora
con un punto de fusión dentro del intervalo
178-180ºC.
Ejemplo
28
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-metoxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo del Ejemplo 23 (177 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) y etanol (10 ml), se mezcló con KOH 1N (0,7 ml, 0,7 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 3,5 horas. Para la obtención se destiló el disolvente, se mezcló el residuo semisólido con agua (10 ml) y se ajustó a pH 7 con HCl 1N (0,55 ml, 0,55 mmol). La sustancia sólida formada fue aspirada, lavada con agua y secada sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento fue de 147 mg (88%). El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de 244-245ºC.
de etilo del Ejemplo 23 (177 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) y etanol (10 ml), se mezcló con KOH 1N (0,7 ml, 0,7 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 3,5 horas. Para la obtención se destiló el disolvente, se mezcló el residuo semisólido con agua (10 ml) y se ajustó a pH 7 con HCl 1N (0,55 ml, 0,55 mmol). La sustancia sólida formada fue aspirada, lavada con agua y secada sobre P_{2}O_{5}. El rendimiento fue de 147 mg (88%). El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de 244-245ºC.
Ejemplo
29
(Referencia)
Se suspendió
5-cloro-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-metoxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (360 mg, 0,764 mmol) en etanol (12 ml), se mezcló con KOH
1N (1,53 ml, 1,53 mmol) y se agitó a 60ºC durante 6 horas. Después
de destilar el disolvente, se mezcló con agua (10 ml) y se
neutralizó con HCl 1N. La sustancia sólida formada fue aspirada y
secada. El rendimiento fue de 290 mg (86%). El punto de fusión del
compuesto estaba en el intervalo de 242-243ºC.
Ejemplo
30
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-metoxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (200 mg, 0,43 mmol) en etanol (5 ml), se mezcló con KOH 1N (0,86 ml, 0,86 mmol) y agua (0,4 ml) y se agitó a 60ºC durante 5 horas. Después de destilar el disolvente, añadir agua (10 ml) y neutralizar con HCl 1N, la sustancia sólida formada fue aspirada, lavada y secada. El rendimiento fue de 127 mg (68%). El compuesto precipitó en forma de una sustancia sólida incolora con un punto de fusión en el intervalo de 210-213ºC.
de etilo (200 mg, 0,43 mmol) en etanol (5 ml), se mezcló con KOH 1N (0,86 ml, 0,86 mmol) y agua (0,4 ml) y se agitó a 60ºC durante 5 horas. Después de destilar el disolvente, añadir agua (10 ml) y neutralizar con HCl 1N, la sustancia sólida formada fue aspirada, lavada y secada. El rendimiento fue de 127 mg (68%). El compuesto precipitó en forma de una sustancia sólida incolora con un punto de fusión en el intervalo de 210-213ºC.
Ejemplo
31
(Referencia)
Se suspendió
5-metil-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-metoxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (250 mg, 0,55 mmol) en etanol (10 ml), se mezcló con KOH
1N (1,1 ml, 1,10 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 6
horas. Después de destilar el disolvente, adicionar agua (10 ml) y
neutralizar con HCl 1N, la sustancia sólida formada fue aspirada,
lavada y secada. El rendimiento fue de 209 mg (89%). El punto de
fusión del compuesto estaba en el intervalo de
217-219ºC.
\newpage
Ejemplo
32
(Referencia)
Se suspendió
4,6-dicloro-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-hidroxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en etanol, se mezcló con KOH 1N y agua y se agitó a 60ºC
durante 6 horas. Después de destilar el disolvente, adicionar agua
(10 ml) y neutralizar con HCl 1N, la sustancia sólida precipitada
fue aspirada, lavada y secada. El rendimiento fue de 201 mg (88%).
El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de
230-232ºC.
Ejemplo
33
(Referencia)
Se disolvió
5-cloro-3-({[2'-hidroxi-2'-(3''-hidroxifenil)ciclohexilmetil]amino}metil)-1H-indol-2-carboxilato
de
etilo (90 mg, 0,197 mmol) en etanol (5 ml), se mezcló con KOH 1N (0,4 ml, 0,4 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 6 horas. Se destiló el etanol, se mezcló el residuo con agua (10 ml) y se llevó a pH 7 con HCl 1N. La sustancia sólida formada fue aspirada y secada. El rendimiento fue de 63 mg (75%). El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de 201-203ºC.
etilo (90 mg, 0,197 mmol) en etanol (5 ml), se mezcló con KOH 1N (0,4 ml, 0,4 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 6 horas. Se destiló el etanol, se mezcló el residuo con agua (10 ml) y se llevó a pH 7 con HCl 1N. La sustancia sólida formada fue aspirada y secada. El rendimiento fue de 63 mg (75%). El punto de fusión del compuesto estaba en el intervalo de 201-203ºC.
Ejemplo
34
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (286 mg, 1,0 mol) y 4-aminoantipirina (203
mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se mezclaron con
sulfato sódico incandescente (2 g) y se agitó durante 3 días. A
continuación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,4
mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) y se agitó
otras 3 horas. Para la obtención, se destiló el disolvente a vacío,
el residuo se mezcló con acetato de etilo (10 ml), agua (10 ml) y
una disolución de bicarbonato sódico (10 ml). Precipitó una
sustancia sólida, que fue aspirada. Después del secado, se
obtuvieron 370 mg (79%) de una sustancia sólida incolora con un
punto de fusión en el intervalo de 202-204ºC.
Ejemplo
35
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (736 mg, 3,0 mol) y 4-aminoantipirina (610
mg, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se mezclaron con
sulfato sódico incandescente (3 g) y se agitó durante 3 días. A
continuación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (900 mg, 4,2
mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) y se agitó
otras 3 horas. Para la obtención, se destiló el disolvente a vacío,
el residuo se mezcló con acetato de etilo (10 ml), agua (10 ml) y
una disolución de bicarbonato sódico (10 ml). Precipitó una
sustancia sólida, que fue aspirada. El rendimiento fue de 384 mg
(79%). La sustancia sólida incolora tenía un punto de fusión en el
intervalo de 200-202ºC.
Ejemplo
36
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (858 mg, 3 mmol) y
4(4'-clorofenil)-4-piperidinol
(635 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml), se mezclaron con
sulfato sódico incandescente (2 g) y se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. A continuación se añadió
1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) y
triacetoxiborohidruro sódico (900 mg) y se agitó otras 3 horas. Para
la obtención, se destiló el disolvente a vacío y el residuo se
mezcló con agua (10 ml), ácido sulfúrico 1N (2 ml) y acetato de
etilo (10 ml). La sustancia sólida precipitada fue aspirada, lavada
con agua y secada. Se obtuvieron 1,13 g del producto. El punto de
fusión del compuesto estaba en el intervalo de
64-66ºC.
\newpage
Ejemplo
37
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (1,47 g, 6 mmol) y
4(4'-clorofenil)-4-piperidinol
(1,27 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), se mezclaron con
sulfato sódico incandescente (4 g) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. A continuación se añadió
1,2-dicloroetano seco (20 ml) y
triacetoxiborohidruro sódico (1,78 g, 8,4 mmol) y se agitó otras 3
horas a temperatura ambiente. Después de destilar el disolvente a
vacío, se mezcló el residuo con una disolución de bicarbonato sódico
(30 ml) y acetato de etilo (20 ml), se agitó durante 15 minutos,
las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó y se retiró el
disolvente. El rendimiento fue de 1,54 g (58%). El punto de fusión
del compuesto estaba en el intervalo de 65-67ºC.
Ejemplo
38
(Referencia)
Se disolvió
6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(204 mg, 1,05 mmol) y
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (300 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), después de
10 minutos la disolución se mezcló con triacetoxiborohidruro sódico
(300 mg, 1,4 mmol) y se agitó durante 22 horas. Se retiró el
disolvente y el residuo se mezcló con dietil éter (20 ml) y HCl
0,5N (20 ml, 10 mmol) y se agitó durante 1 hora. Con ello
cristalizó el clorhidrato y, después de lavar este con dietil éter y
agua, pudo obtenerse en forma de una sustancia sólida blanca con un
punto de fusión de 173-176ºC con un rendimiento del
83%.
Ejemplo
39
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (637 mg, 2,6 mmol) y
6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(510 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), después de 10
minutos se mezcló con NaBH(OAc)_{3}
(780 mg, 364 mmol) y se agitó durante 72 horas. Se concentró la mezcla de reacción, el residuo se mezcló con dietil éter (40 ml) y ácido clorhídrico 1N (26 ml, 26 mmol) y se agitó durante 1 hora. El clorhidrato precipitado fue lavado con dietil éter y agua. El producto pudo obtenerse en forma pura como una sustancia sólida de color beige con un punto de fusión en el intervalo de 199-203ºC con un rendimiento del 76%.
(780 mg, 364 mmol) y se agitó durante 72 horas. Se concentró la mezcla de reacción, el residuo se mezcló con dietil éter (40 ml) y ácido clorhídrico 1N (26 ml, 26 mmol) y se agitó durante 1 hora. El clorhidrato precipitado fue lavado con dietil éter y agua. El producto pudo obtenerse en forma pura como una sustancia sólida de color beige con un punto de fusión en el intervalo de 199-203ºC con un rendimiento del 76%.
Ejemplo
40
(Referencia)
Se disolvió
1-(3'-metoxifenil)piperazina (360 mg, 1,88
mmol) y
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (537 mg, 1,88 mmol) en THF (18 ml) y después de 10 minutos
se mezcló con NaBH(OAc)_{3} (540 mg, 2,52 mmol).
Después de 22 horas no pareció haber reacción, por lo que se añadió
otra vez NaBH(OAc)_{3} (540 mg, 2,52 mmol) y
sulfato sódico anhidro (3,8 g). Después de un nuevo tiempo de
reacción de 67 horas se concentró la mezcla de reacción, se
adicionó el residuo a dietil éter (40 ml) y HCl 0,5N (50 ml, 25
mmol) y se agitó durante 1 hora. El diclorhidrato precipitado se
filtró, se lavó con dietil éter y agua. El producto pudo obtenerse
en forma de una sustancia sólida de color beige con un punto de
fusión en el intervalo de 169-172ºC con un
rendimiento del 85%.
Ejemplo
41
(Referencia)
Se disolvió
[1,4]-bipiperidinil-4'-carboxilamida
(423 mg, 2 mmol) y
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (572 mg, 2 mmol) en THF (20 ml); después de 10 minutos se
añadió NaBH(OAc)_{3} (800 mg, 2,8 mmol) y se agitó
durante 24 horas. Se concentró la mezcla, se adicionó el residuo a
dietil éter (40 ml) y ácido clorhídrico 0,5N (40 ml, 20 mmol) y se
agitó durante 2 horas, precipitando el diclorhidrato en forma de
materia cruda. Se aspiró la sustancia sólida y se lavó con dietil
éter. Otro proceso de purificación con agua no fue posible debido a
la alta solubilidad del diclorhidrato. El diclorhidrato se depositó
en etanol (60 ml), sin dar lugar esto a una solución clara, se
mezcló con una disolución de NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se agitó
durante 1 hora. Una sustancia sólida blanca fue aspirada y lavada
con etanol y agua. El producto fue obtenido con un rendimiento del
44% y tenía un punto de fusión del 212-215ºC.
Ejemplo
42
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (519 mg, 1,81 mmol) y
1-bencil-1-(N,N-dimetilamino)-4-(N-propilamino)ciclohexano
(500 mg, 1,81 mmol) en THF (18 ml), bajo atmósfera de argón, y se
mezcló con Na_{2}SO_{4} (3,62 g). Después de 15 minutos se
añadió NaBH(OAc)_{3} como agente reductor y la
mezcla se agitó durante 23 horas. Se retiró el disolvente, se
adicionó el residuo a dietil éter (40 ml) y HCl 1N (18 ml, 18 mmol)
y se agitó durante 2 horas. Después de 3 días se aisló el
clorhidrato como una sustancia sólida. Se filtró la sustancia sólida
y se lavó con dietil éter. Para el otro proceso más de
purificación, se adicionó el clorhidrato a acetato de etilo (60
ml), se mezcló con una disolución de NaHCO_{3} al 5% (20 ml) y se
agitó. Después de concentrar, se obtuvo la base libre con un
rendimiento del 49%. El diclorhidrato pudo obtenerse mediante
adición de la base a etil metil cetona (15 ml) y adición de
ClSiMe_{8} (0,132 ml, 1,05 mmol), y después de una hora de tiempo
de reacción, en forma de una sustancia sólida blanca con un punto de
fusión en el intervalo de 165-169ºC con un
rendimiento del 39%.
Ejemplo
43
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-[(1',5'-dimetil-3'-oxo-2'-fenil-2',3'-dihidro-1'H-pirazol-4-ilamino)metil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (370 mg, 0,781 mmol en etanol (10 ml), se mezcló con KOH 1N
(2,6 ml, 2,6 mmol) y agua (2 ml) y se agitó a 60ºC durante 3 horas.
Se retiró el disolvente, el residuo se mezcló con agua (10 ml) y se
ajustó a pH 8 con HCl 1N. La sustancia sólida formada fue aspirada
y lavada con agua. Después de secar a vacío se obtuvieron 233 mg
(67%) del producto. El producto tenía un punto de fusión de
265-268ºC.
Ejemplo
44
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-[4'-(4''-clorofenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (300 mg, 0,62 mmol) en etanol (10 ml) y se mezcló con KOH
1N (1,25 ml, 1,25 mmol) y agua (2 ml). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 4 horas, adquiriendo un color rosa. El disolvente fue
destilado, el residuo se mezcló con agua (10 ml) y se ajustó a pH 6
con HCl 1N. Pudieron aspirarse 193 mg (68%) de una sustancia sólida
de color rosa claro con un punto de fusión de
170-174ºC.
Ejemplo
45
Referencia
Se disolvió
4,6-dimetil-3-[4'-(4''-clorofenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (300 mg, 0,68 mmol) en etanol (10 ml), se mezcló con KOH
1N (2,36 ml, 2,36 mmol) y agua (1 ml) y se agitó a 60ºC durante 4
horas. La mezcla adquirió un color rojo. Para la obtención se
destiló el disolvente a vacío, se mezcló el residuo con agua (10
ml) y se ajusto a pH 6 con HCl 1N. Pudieron obtenerse 190 mg (68%)
de una sustancia sólida amarilla con un punto de fusión en el
intervalo 194-197ºC.
Ejemplo
46
(Referencia)
Se disolvió diclorhidrato de
4,6-dicloro-3-[4'-(3''-metoxifenil)piperazin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (485 mg, 0,9 mmol) en etanol (60 ml) y se mezcló con KOH
1,7N (16 ml, 27 mmol) para la hidrólisis. Después de un tiempo de
reacción de 16 horas, se concentró la mezcla, se extrajo con acetato
de etilo la sal potásica del ácido
4,6-dicloro-3-[4'-(3''-metoxifenil)piperazin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico
y mediante adición de HCl 1,8N etanólico (3 ml, 5,4 mmol) se formó
el diclorhidrato del ácido
4,6-dicloro-3-[4'-(3''-metoxifenil)piperazin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico,
el cual precipitó. La sustancia sólida fue aspirada, el filtrado se
concentró más y el residuo se lavó con agua (10 ml). El producto
precipitó en forma de una sustancia sólida gris con un punto de
fusión de 177-182ºC con un rendimiento del 86%.
Ejemplo
47
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-(6',7'-dimetoxi-3',4'-dihidro-1H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (460 mg, 0,92 mmol) en etanol (20 ml), se mezcló con KOH
1,7N (11,4 ml, 20 mmol) y se dejó reaccionar durante 20 horas.
Después de concentrar la mezcla de reacción, se mezcló el residuo
con acetato de etilo, precipitando tras pocos minutos la sal
potásica del ácido
4,6-dicloro-3-(6',7'-dimetoxi-3',4'-dihidro-1'H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico.
Se filtró la sal potásica, se concentró el filtrado y se filtró de
nuevo. La sustancia sólida se disolvió en etil metil cetona (15 ml)
y se mezcló con HCl 1,8N etanólico (1,15 ml, 2,08 mmol). Después de
refrigeración a -10ºC, se concentró la solución. El clorhidrato de
ácido
4,6-dicloro-3-(6',7-dimetoxi-3',4'-dihidro-1'H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
precipitó junto con KCl y fue filtrado. La sustancia sólida se lavó
con agua (5 ml). El producto se obtuvo con un rendimiento del 80%.
La sustancia sólida de color beige tenía un punto de fusión de
186-192ºC.
Ejemplo
48
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-(6',7'-dimetoxi-3',4'-dihidro-1H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (300 mg, 0,71 mmol) en etanol (60 ml), se mezcló con KOH
1,7N (4,17 ml, 7,1 mmol) y se dejó reaccionar durante 88 horas.
Después de concentrar la mezcla, se mezcló la sal potásica de ácido
4,6-dimetil-3-(6',7'-dimetoxi-3',4'-dihidro-1'H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
resultante con acetato de etilo y HCl 1,8N etanólico (1,56 ml, 1,42
mmol). Después de concentrar a 20 ml , precipitó el clorhidrato de
ácido
4,6-dimetil-3-(6',7'-dimetoxi-3',4'-dihidro-1'H-isoquinolin-2'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico.
La sustancia sólida fue separada y se lavó con agua (10 ml). El
producto pudo ser obtenido con un rendimiento del 61%. La sustancia
sólida gris tenía un punto de fusión de
176-180ºC.
Ejemplo
49
(Referencia)
Se disolvió diclorhidrato de
4,6-dicloro-3-[4'-(3''-metoxifenil)piperazin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (485 mg, 0,9 mmol) en etanol (60 ml) y se mezcló con KOH
1,7N (16 ml, 27 mmol). Después de 16 horas de tiempo de reacción se
concentró la mezcla. La sal potásica del ácido
4,6-dicloro-3-[4'-(3''-metoxifenil)piperazin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico
se mezcló con acetato de etilo y HCl 1,8N etanólico (3 ml, 5,4
mmol). El diclorhidrato formado fue aspirado, se concentró más el
filtrado y se lavó con agua (10 ml) el residuo. El producto se
obtuvo con un rendimiento del 86%. La sustancia sólida gris tenía un
punto de fusión de 177-482ºC.
Ejemplo
50
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-(4'-carbamoil[1'',4']bipiperidin-1'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (476 mg, 0,98 mmol) en etanol (90 ml), se mezcló con KOH
1,7N (17,6 ml, 30 mmol) y se agitó durante 14 horas. Al concentrar
los materiales de reacción, se separó un aceite incoloro, que
solidificó en pocos minutos, y fue aspirado y lavado con agua. La
sal potásica del ácido
4,6-dicloro-3-(4'-carbamoil[1'',4']bipiperidin-1'-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
precipitó en forma de una sustancia sólida gris con un punto de
fusión de 193-196ºC con un rendimiento del 70%. No
pudo observarse una saponificación de la función amida.
Se hizo reaccionar
1-terc-butoxicarbonil-4,6-dicloro-3-(bromometil)indol-2-carboxilato
de etilo y
4-amino-2-
(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol en presencia de carbonato de cesio en DMF. Después de un tiempo de reacción de 18 horas a temperatura ambiente el producto precipitó con un rendimiento del 55%. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash.
(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol en presencia de carbonato de cesio en DMF. Después de un tiempo de reacción de 18 horas a temperatura ambiente el producto precipitó con un rendimiento del 55%. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash.
4,6-dicloro-3-formil-1-metilindol-2-carboxilato
de etilo y
4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(3'-metoxifenil)-1-ciclohexanol
fueron convertidos en la imina en presencia de un tamiz molecular 4A
en dietil éter. Después de separar la imina del tamiz molecular y
del disolvente, la imina fue reducida en etanol con cianoborohidruro
sódico para obtener la amina. La purificación se llevó a cabo
mediante cromatografía. El producto se obtuvo con un rendimiento del
45%.
Ejemplo
53
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dicloro-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (286 mg, 1 mmol) en THF (10 ml) y se hizo reaccionar con
4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidina
(279 mg, 1 mmol). Después de 10 minutos se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,4 mmol) y a continuación se
agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se mezcló
el residuo con acetato de etilo (60 ml) y NaHCO_{3} al 5% (15 ml),
y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las fases fueron separadas
y la fase orgánica fue removida en agua, secada y concentrada. Se
obtuvo una sustancia sólida blanca con un punto de fusión de
89-91ºC con un rendimiento del 55%.
Ejemplo
54
(Referencia)
Se disolvió
4,6-dimetil-3-formil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (490 mg, 2 mmol) y
4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidina
(559 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de 10 minutos
se añadió NaBH(OAc) (600 mg, 2,8 mmol). Después de un tiempo
de reacción de 19 horas la mezcla se concentró, el residuo se mezcló
con dietil éter (40 ml) y HCl 0,5N (40 ml, 20 mmol) y la mezcla se
agitó durante 1 hora, precipitando el clorhidrato de
4,6-dimetil-3-[4-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de una sustancia sólida. La sustancia sólida fue
aspirada y a continuación lavada con dietil éter y agua. La materia
cruda se mezcló con acetato de etilo (20 ml) y NaHCO3 al 5% (20 ml)
y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Las fases fueron separadas
y se concentró la fase orgánica. Se obtuvo una sustancia sólida de
color beige con un punto de fusión de 77-81ºC con un
rendimiento de 60%.
Ejemplo
55
(Referencia)
Se introdujo
4,6-dicloro-3-[4'-(4''-cloro-3''-trifluorometil)fenil-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (550 mg, 1 mmol) en etanol (30 ml), se mezcló con KOH 1,7N
(15 ml, 25,5 mmol) y se agitó durante 16 horas. Después de
concentrar la mezcla de reacción, se extrajo la sal potásica del
ácido
4,6-dicloro-3-[4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico
a partir del residuo acuoso con acetato de etilo y a continuación se
mezcló la fase orgánica con ácido clorhídrico 1,8N etanólico (1,66
ml, 3 mmol). La solución fue concentrada y el residuo fue lavado con
agua (2 x 10 ml). El producto fue obtenido con un rendimiento del
66% en forma de un producto cristalino blanco con un punto de fusión
de 206-209ºC.
\newpage
Ejemplo
56
(Referencia)
A una solución de ácido
4,6-dimetil-3-[4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-
indol-2-carboxílico (332 mg, 0,65 mmol) en etanol (20 ml) se añadió KOH 1,7N (7,6 ml, 13 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Después de concentrar la solución, se extrajo con acetato de etilo la sal potásica del ácido 4,6-dimetil-3-[4'-(4-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico y el extracto se mezcló con ácido clorhídrico 1,8N etanólico (2 ml, 3,6 mmol). Al concentrar la solución, precipitó el clorhidrato del ácido 4,6-dimetil-3-[4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico junto con cloruro potásico. Lavando con agua pudo conseguirse clorhidrato puro con un rendimiento del 89%. El producto precipitó en forma de una sustancia sólida gris con un punto de fusión de 184-188ºC.
indol-2-carboxílico (332 mg, 0,65 mmol) en etanol (20 ml) se añadió KOH 1,7N (7,6 ml, 13 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Después de concentrar la solución, se extrajo con acetato de etilo la sal potásica del ácido 4,6-dimetil-3-[4'-(4-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico y el extracto se mezcló con ácido clorhídrico 1,8N etanólico (2 ml, 3,6 mmol). Al concentrar la solución, precipitó el clorhidrato del ácido 4,6-dimetil-3-[4'-(4''-cloro-3''-trifluorometilfenil)-4'-hidroxipiperidin-1'-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico junto con cloruro potásico. Lavando con agua pudo conseguirse clorhidrato puro con un rendimiento del 89%. El producto precipitó en forma de una sustancia sólida gris con un punto de fusión de 184-188ºC.
El análisis en profundidad de la eficacia
analgésica de los compuestos según la invención se realizó mediante
la prueba de retorcimiento (writhing) inducido por fenilquinona en
ratones descrita anteriormente. Todos los compuestos según la
invención que fueron investigados mostraron un efecto analgésico de
medio a fuerte.
Los compuestos según la invención que fueron
investigados mostraron un efecto analgésico. Los resultados de las
pruebas de retorcimiento (writhing) seleccionadas están reunidos en
la Tabla 1 siguiente
| Ejemplo Nº | % de inhibición de los movimientos de |
| retorcimiento (writhing) 10 mg/kg i.v. | |
| 1 | 48 |
| 2 | 97 |
| 3 | 72 |
| 4 | 100 |
Compuestos Nº
1-4
- 1:
- 5-cloro-3-{[3-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
- 2:
- 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-in-dol-2-carboxilato de etilo
- 3:
- Ácido 4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico
- 4:
- 1-terc-butoxicarbonil-4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohe-xilamino]metil}indol-2-carboxilato de etilo
Claims (43)
1. Indoles sustituidos de fórmula general I,
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o un grupo
cicloalifático(C_{3-7}) saturado o
insaturado, pudiendo estar cada uno de los grupo citados
anteriormente opcionalmente unidos por medio de un puente éter; o
representan hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo,
R^{5} representa hidrógeno, un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o un grupo
cicloalifático(C_{3-7}) saturado o
insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o
heteroarilo puede estar opcionalmente unido por medio de un grupo
alquileno(C_{1-6}); o representa un grupo
sulfonilo sustituido o un grupo de fórmula COR^{7}, donde R^{7}
tiene el significado indicado a continuación,
R^{6} representa un grupo de fórmula
-COR^{7} donde R^{7} tiene el significado indicado a
continuación,
R^{7} representa un grupo OR^{8}, donde el
grupo R^{8} tiene el significado indicado a continuación,
R^{8} representa hidrógeno o un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado,
A representa un puente con una de las siguientes
fórmulas: -(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{n}NR^{1'}-, donde n representa 0, 1, 2 o 3,
R^{1'} tiene el significado indicado a continuación y el enlace al
grupo X se indica siempre al final, y
X representa el grupo siguiente, donde el enlace
libre simboliza la unión al puente A
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo
alifático(C_{1-10}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
2. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{2} representa un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o un halógeno y R^{1}, R^{3} y R^{4}
representan todos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
3. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{3} representa un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado o un halógeno y R^{1}, R^{2} y R^{4}
representan todos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en
forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
4. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{2} y R^{3}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado o un halógeno y R^{1} y R^{4} representan
ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
5. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{1} y R^{3}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado o un halógeno y R^{2} y R^{4} representan
cada ambos hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
6. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{2} representa un grupo metilo
o un cloro y R^{1}, R^{3} y R^{4} representan todos hidrógeno,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de
sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
7. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{3} representa un grupo metilo
o un cloro y R^{1}, R^{2} y R^{4} representan todos hidrógeno,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de
sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
8. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{2} y R^{3} representan cada
uno un grupo metilo o un cloro y R^{1} y R^{4} representan ambos
hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
9. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{1} y R^{3} representan cada
uno un grupo metilo o un cloro y R^{2} y R^{4} representan ambos
hidrógeno, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
10. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{5} representa hidrógeno,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de
sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
11. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque R^{6} representa un grupo de
fórmula COR^{7} donde R^{7} representa el grupo OR^{8} y el
grupo R^{8} representa hidrógeno o un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, preferiblemente un grupo metilo o etilo,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o de
sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables
fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de
hidratos.
12. Indoles sustituidos según la reivindicación
1, caracterizados porque A representa un puente con una de
las siguientes fórmulas: -CH_{2}-, -CH_{2}NR^{1'}-, donde
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
13. Indol sustituido según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo que comprende:
5-metil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de metilo,
4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-
carboxilato de etilo,
carboxilato de etilo,
5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo,
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-
carboxilato de etilo,
carboxilato de etilo,
4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo,
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-indol-2-carboxilato
de etilo,
5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexil-(N-metilamino)]metil}-1H-in-
dol-2''-carboxilato de etilo,
dol-2''-carboxilato de etilo,
ácido
5-metil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
ácido
5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-indol-2-carboxílico,
ácido
4,6-dimetil-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-in-
dol-2-carboxílico,
dol-2-carboxílico,
ácido
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1H-in-
dol-2-carboxílico,
dol-2-carboxílico,
1-terc-butoxicarbonil-4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}indol-2-carboxilato
de etilo,
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-metilindol-
2-carboxilato de etilo,
2-carboxilato de etilo,
4,6-dicloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-hidroxi-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-bencilindol-2-carboxilato
de etilo,
5-cloro-3-{[3'-(N,N-dimetilaminometil)-4'-(3''-metoxifenil)ciclohexilamino]metil}-1-bencilindol-2-carboxilato
de etilo,
de etilo,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o
cada uno en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus
sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma
de sus solvatos, en especial de hidratos.
14. Procedimiento para la producción de indoles
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 13, donde,
A) un indol de fórmula
Y-R^{x}, donde R^{x} representa hidrógeno o un
grupo de fórmula (CH_{2})_{n}OH o
(CH_{2})_{n}NR^{1'}H, donde n representa 0, 1, 2 o 3 y
R^{1'} tiene el significado según la reivindicación 1, e Y
representa un grupo de fórmula general Y, donde el enlace libre
simboliza la unión al grupo R^{x}
y donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado citado
anteriormente, opcionalmente se deriva de manera
que
- a)
- un indol de fórmula Y-H se hace reaccionar con una formamida N,N-disustituida, preferentemente N-metil-N-fenilformamida, en presencia de oxicloruro de fósforo en un disolvente adecuado, preferiblemente 1,2-dicloroetano, para conseguir el aldehído correspondiente de fórmula Y-CHO,
- b)
- un aldehído de fórmula Y-CHO de acuerdo con el paso a) se hace reaccionar con ayuda de agentes reductores, preferentemente cianoborohidruro de sodio o NaBH_{2}S_{3}, en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una sustancia tampón y con refrigeración para conseguir el alcohol correspondiente de fórmula Y-CH_{2}-OH,
- c)
- un alcohol de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-OH de acuerdo con el paso b) o A) se hace reaccionar con un agente de bromación, preferentemente PBr_{3} o Ph_{3}PBr_{2} para conseguir el bromuro correspondiente de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-Br,
y a continuación se recoge el
producto y opcionalmente se
purifica,
B) un compuesto de fórmula X-R'
donde X tiene el significado indicado anteriormente y R' representa
un grupo funcional, se deriva opcionalmente de manera que
- a)
- una cetona de fórmula X=O se hace reaccionar 1) con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio bajo atmósfera de gas protector, en un disolvente adecuado, preferentemente en dimetilformamida, en presencia de hidruro sódico y a continuación con ácido clorhídrico o 2) con Me_{3}S^{+}BF_{4}^{-} para conseguir el aldehído correspondiente X-CHO alargado en un átomo de carbono,
- b)
- un aldehído de fórmula X-CHO de acuerdo con a) se hace reaccionar con un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla etanol y agua, para conseguir el alcohol correspondiente X-CH_{2}-OH,
- c)
- un alcohol X-CH_{2}-OH de acuerdo con b) o un alcohol de fórmula X-OH se hace reaccionar con un agente de bromación, preferentemente dibromuro de trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, preferiblemente acetonitrilo, para obtener el bromuro correspondiente de fórmula X-CH_{2}-Br y/o X-Br,
- d)
- un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br de acuerdo con c) se hace reaccionar con una fosfina de fórmula PR''_{3}, donde R'' representa un grupo orgánico, preferentemente un grupo fenilo, en un disolvente adecuado, preferiblemente tolueno, éter, tetrahidrofurano o acetona, con refrigeración y bajo atmósfera de gas protector, para obtener la sal de fosfonio R''_{3}P^{+}-CHX^{-} correspondiente,
- e)
- un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br de acuerdo con c) se hace reaccionar con un fosfito de fórmula HP(O)(OR''')_{2}, donde R''' representa un grupo orgánico, a temperatura elevada, preferiblemente 200ºC, para obtener el fosfonato (R'''O)_{2}P(O)-CH_{2}-X correspondiente
y a continuación se recoge y
opcionalmente se purifica el
producto,
C) un compuesto de fórmula
Y-R^{x} o su derivado del paso A), donde Y tiene
el significado indicado anteriormente, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula X-R' o su derivado del paso C),
donde X y R' tienen el significado indicado anteriormente, de manera
que
- f)
- una amina de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-NHR^{1'} se hace reaccionar con un bromuro de fórmula X-Br en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, formándose un puente amino,
- g)
- un bromuro de fórmula Y-(CH_{2})_{n}-Br se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NHR^{1'} en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, formándose un puente amino,
- h)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NHR^{1'} en presencia de un agente reductor adecuado, preferentemente cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y 1,2-dicloroetano, formándose un puente -CH_{2}-NR^{1'},
- i)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una sal de fosfonio R''_{3}P^{+}-CHX^{-}, donde R'' tiene el significado indicado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de catalizadores adecuados, en un disolvente adecuado, preferentemente en presencia de metanolato sódico en una mezcla de hexano, dietil éter y/o diisopropil éter o en presencia de hidruro sódico, terc-butilato potásico o una amida de litio en dimetilformamida o dimetilsulfóxido, formándose un puente -CH=CH- o
- j)
- un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula (R'''O)_{2}P(O)-CH_{2}-X, en el cual R''' tiene el significado indicado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de catalizadores adecuados, preferentemente metanolato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, terc-butilato potásico o una amida de litio, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dietil éter, tetrahidrofurano, formándose un puente -CH=CH-,
- k)
- el puente -CH=CH- del paso i) o j) se hidrogena opcionalmente con hidrógeno, preferentemente a presión normal o a presión elevada de hasta 100 bar, en presencia de catalizadores adecuados, preferiblemente metales de transición o compuestos de metales de transición, en particular paladio o sus sales, rodio o sus complejos, en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 y 100ºC, formándose un puente -CH_{2}-CH_{2}-,
y a continuación se recoge y
opcionalmente se purifica el
producto,
D) un éster del ácido
indol-2-carboxílico de fórmula
Y-A-X, donde Y, A y X tienen el
significado indicado anteriormente, donde R^{6} en Y representa un
grupo de fórmula COR^{7}, donde R^{7} representa el grupo
OR^{8} y R^{8} tiene el significado indicado anteriormente con
la excepción de hidrógeno, se saponifica opcionalmente en presencia
de una base, preferentemente hidróxido potásico o sódico, en un
disolvente adecuado, preferiblemente una mezcla alcohol y agua, en
particular en una mezcla metanol/agua o etanol/agua, y a
continuación se recoge y opcionalmente se purifica el ácido
indol-2-carboxílico de fórmula
Y-A-X, donde R^{6} en Y representa
un grupo de fórmula COR^{7}, en el cual R^{7} representa el
grupo OR^{8} y R^{8} representa hidrógeno.
15. Medicamento que contiene al menos un
compuesto indol sustituido, opcionalmente en forma de su racemato,
su estereoisómero puro, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros
o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en
forma de su ácido o de su base o en forma de su sal, en particular
sal aceptable fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en
especial de hidratos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13, y opcionalmente sustancias auxiliares aceptables
fisiológicamente.
16. Medicamento según la reivindicación 15 para
combatir el dolor.
17. Medicamento según la reivindicación 16 para
combatir el dolor crónico.
18. Medicamento según la reivindicación 15 o 16
para combatir el dolor neuropático.
19. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas,
preferente de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
o la enfermedad de Huntington.
20. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de ataques de apoplejía.
21. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la isquemia cerebral.
22. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de infartos cerebrales.
23. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de edemas cerebrales.
24. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de estados de insuficiencia del
sistema nervioso central, preferentemente de hipoxia o anoxia.
25. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la epilepsia.
26. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la esquizofrenia.
27. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de psicosis debidas a altos niveles
de aminoácidos.
28. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de demencia por SIDA.
29. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis del síndrome de Tourette.
30. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la encefalomielitis.
31. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la asfixia perinatal.
32. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis del tinnitus.
33. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la migraña.
34. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de reacciones inflamatorias y/o
alérgicas.
35. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de depresiones.
36. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mentales.
37. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la incontinencia urinaria.
38. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis del prurito.
39. Medicamento según la reivindicación 15 para
el tratamiento o la profilaxis de la diarrea.
40. Medicamento según la reivindicación 15 para
la ansiolisis.
41. Medicamento según la reivindicación 15 para
la anestesia.
42. Utilización de al menos un indol sustituido,
opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en
particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su
base o en forma de su sal, en particular de una sal fisiológicamente
aceptable o cada uno en forma de su solvato, en particular de
hidrato, según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la
preparación de un medicamento para combatir el dolor,
preferentemente el dolor crónico o neuropático.
43. Utilización de al menos un indol sustituido,
opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en
particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su
base o en forma de su sal, en particular de una sal fisiológicamente
aceptable o en forma de su solvato, en particular de hidrato, según
una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, para el
tratamiento o la profilaxis de ataques de apoplejía, isquemia
cerebral, infarto cerebral, edema cerebral, estados de insuficiencia
del sistema nervioso central, preferentemente hipoxia o anoxia,
epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a altos niveles de
aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de
Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migrañas, reacciones
inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades mentales,
incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la ansiolisis o la
anestesia.
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