DE19963177A1 - Substanzbibliothek - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Substanzbibliothek, Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser Substanzbibliothek zum Auffinden von Wirkstoffen.
Description
Die Erfindung betrifft eine Substanzbibliothek, Verfahren zu deren Herstellung,
sowie die Verwendung dieser Substanzbibliothek zum Auffinden von Wirkstoffen.
Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Therapien zur
Behandlung/Bekämpfung von Schmerz, inflammatorischen und allergischen
Reaktionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Diarrhoe, Gastritis, Ulcera,
cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Depressionen, Schockzuständen,
Migräne, Narkolepsie, Übergewicht, Asthma, Glaukom und/oder hyperkinetischem
Syndrom.
Mit Hilfe von modernen, automatisierten Syntheseverfahren ist es möglich,
Substanzbibliotheken herzustellen, die aus einer Vielzahl verschiedener
Verbindungen bestehen, aus denen durch Screening-Verfahren geeignete
Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, identifiziert werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, eine Vielzahl von Verbindungen, d. h. eine
sogenannte Substanzbibliothek, zur Verfügung zu stellen, die sich als Wirkstoffe,
insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Substanzbibliothek, die
erhältlich ist durch die Umsetzung von aromatischen Aldehydverbindungen und/oder
heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen
Aldehydverbindungen die kein acides Proton in α-Stellung aufweisen, in Lösung,
vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Toluol, in
Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Borsäureanhydrid,
vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110°C, mit sekundären Aminen zu
Aminalverbindungen, Umsetzung dieser Aminalverbindungen ohne weitere
Aufreinigung mit Säurechloriden, vorzugsweise mit Acetylchlorid in absolutem
Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether zu Iminiumsalzen und deren Umsetzung
ohne weitere Aufreinigung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in
Dimethylsulfoxid und/oder Acetonitril und/oder Toluol, besonders bevorzugt in
Acetonitril und/oder Toluol, mit unsubstituierten oder substituierten Naphthol-,
Pyrrol- und/oder Indol-Verbindungen, Reinigung und Isolierung der so erhaltenen
Verbindungen nach den üblichen Methoden und gegebenenfalls Umsetzung der so
erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen in Lösung, vorzugsweise in
Dimethylformamid und/oder Dimethylsulfoxid, mit organischen Halogenverbindungen
in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-tert-Butylat, Triethylamin oder
Kaliumhydroxid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 190°C und
gegebenenfalls Aufreinigung der so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-
Verbindungen durch Filtration, vorzugsweise durch Filtration über ein Scavenger-
Harz, besonders bevorzugt durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2-
aminoethyl)-amin (Novablochem, Bad Soden) und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)-
propanamidomethylpolystyrol (Argonaut, Muttenz, Schweiz) und Isolierung nach den
üblichen Methoden.
Bevorzugt ist eine Substanzbibliothek, die erhältlich ist durch die Umsetzung
aromatischer Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischer
Aldehydverbindungen und/oder aliphatischer Aldehydverbindungen der allgemeinen
Formel 1,
worin der Rest R9 einen Aryl-Rest, einen Heteroaryl-Rest oder einen Alkylrest ohne
acides Proton in α-Stellung, vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten
Phenyl-, Thiophen-Pyrrolyl- oder Furfuryl-Rest oder einen C1-6-Alkyl-Rest ohne
acides Proton in α-Stellung bedeutet,
in Lösung, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Toluol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder
Borsäureanhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110°C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
in Lösung, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Toluol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder
Borsäureanhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110°C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
worin
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen C1-10-Alkyl-, einen-Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Phenyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2O(CH2)2 oder (CH2)n mit
n = eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten,
zu Aminalverbindungen der allgemeinen Formel III,
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen C1-10-Alkyl-, einen-Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Phenyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2O(CH2)2 oder (CH2)n mit
n = eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten,
zu Aminalverbindungen der allgemeinen Formel III,
Umsetzung dieser Aminalverbindungen der allgemeinen Formel III ohne weitere
Aufreinigung mit einem Säurechlorid, vorzugsweise mit Acetylchlorid in absolutem
Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether zu Iminiumsalzen der allgemeinen
Formel IV,
und Umsetzung dieser Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV ohne weitere
Aufreinigung in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Toluol und/oder
Dimethylsulfoxid, besonders bevorzugt in Acetonitril und/oder Toluol mit
substituierten und/oder unsubstituierten 1- und/oder 2-Naphthol-Verbindungen der
allgemeinen Formel V
worin die Reste R1 = H und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = H bedeuten
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16 CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, Br, einen C1-6-Alkyl- Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten,
R13 = H, COR14, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R14 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15 = H, CO(R17), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R17 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R18 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R20 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R21 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16 CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, Br, einen C1-6-Alkyl- Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten,
R13 = H, COR14, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R14 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15 = H, CO(R17), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R17 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R18 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R20 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R21 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin
R1' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Furoyl-, Thiophen- oder Pyridin-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R2' = H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R7' = H, COR12', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R8' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R10' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R11' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R12' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R13' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R14' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15' = NHNH2, NHR14', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
R1' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Furoyl-, Thiophen- oder Pyridin-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R2' = H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R7' = H, COR12', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R8' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R10' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R11' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R12' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R13' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R14' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R15' = NHNH2, NHR14', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin
R1'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R2'' = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R3'' = H bedeutet,
R4'', R5'', R6'', R7'', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten,
R8'' = H, COR16'', einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R9'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen Phenyl-Rest bedeutet,
R10'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R11'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise = H oder einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R12'' = H, einen C1-10-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- Rest bedeutet,
R16'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R17'' = einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R18'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R19'' = H, NHNH2, NHR20'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R20'' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R21'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)N(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung,
vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-tert-Butylat oder Triethylamin, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R1'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R2'' = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R3'' = H bedeutet,
R4'', R5'', R6'', R7'', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, Cl, F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten,
R8'' = H, COR16'', einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R9'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- oder einen Phenyl-Rest bedeutet,
R10'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R11'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise = H oder einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R12'' = H, einen C1-10-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl- Rest bedeutet,
R16'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R17'' = einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R18'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R19'' = H, NHNH2, NHR20'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R20'' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R21'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)N(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung,
vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-tert-Butylat oder Triethylamin, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR23,
worin
X = Cl, Br oder I, vorzugsweise Cl bedeutet
und
der Rest R23 für COR22, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl, einen Heteroaryl oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht, wobei der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat oder
gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1' = H und R3' = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2', R4' bis R12' und R16' bis R21' die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X = Cl, Br oder I, vorzugsweise Cl bedeutet
und
der Rest R23 für COR22, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl, einen Heteroaryl oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht, wobei der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat oder
gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1' = H und R3' = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2', R4' bis R12' und R16' bis R21' die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR24,
worin
X = Cl, Br oder I, vorzugsweise Cl bedeutet
und
der Rest R24 für einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190°C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol- Verbindungen durch Filtration, vorzugsweise durch Filtration über ein Scavenger- Harz, besonders bevorzugt durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2- aminoethyl)-amin und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)-propanamidomethylpolystyrol und Isolierung der 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
X = Cl, Br oder I, vorzugsweise Cl bedeutet
und
der Rest R24 für einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190°C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol- Verbindungen durch Filtration, vorzugsweise durch Filtration über ein Scavenger- Harz, besonders bevorzugt durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2- aminoethyl)-amin und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)-propanamidomethylpolystyrol und Isolierung der 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
Unter Alkyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen
und/oder einem OH-Rest, besonders bevorzugt mit F und/oder einem OH-Rest,
substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden. Enthalten diese mehr als einen
Substituenten, so können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. Die
Kohlenwasserstoffe können verzweigt, unverzweigt oder cyclisch sein.
Vorzugsweise sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl,
1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl,
2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Heptyl, Nonyl oder Decanyl.
Unter einem Aryl-Rest werden auch mindestens einfach, mit einem OH-, einem
Halogen-, vorzugsweise F, Br oder Cl, einem CF3-, einem C1-6-Alkyl-, einem
C1-6-Alkoxy- oder einem Phenyl-Rest substituierte Phenyl- oder Naphthyl-Reste
verstanden. Die unsubstituierten oder substituierten Phenyl-Reste können auch mit
weiteren Ringen kondensiert sein. Vorzugsweise sind die Aryl-Reste 2-,3-,4-Bromphenyl,
4-Brom-2-fluorphenyl, 5-Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl,
4-tert.-Butylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 4-Cyanophenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,
2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl,
2-,3-,4-Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-,3-,4-Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl,
2-,4-Trifluormethylphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden aromatische Verbindungen verstanden, die
wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel,
besonders bevorzugt Stickstoff und/oder Sauerstoff aufweisen. Ganz besonders
bevorzugt ist der Heteroaryl-Rest ein substituierter oder unsubstituierter Thiophen-
oder Furfuryl-Rest.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek auf
einer automatischen Anlage der Firma Zymark gemäß Fig. 1 und Fig. 2 wie
nachfolgend in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäße Substanzbibliothek wird in verschiedenen Testverfahren zum
Auffinden von Wirkstoffen gescreent.
Bevorzugt sind insbesondere Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen, die als
Pharmazeutikum und/oder Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen, die
sich zur Behandlung/Bekämpfung von Schmerzen, inflammatorischen und
allergischen Reaktionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Diarrhoe, Gastritis
Ulcera, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Depressionen,
Schockzuständen, Migräne, Narkolepsie, Übergewicht, Asthma, Glaukom und/oder
hyperkinetischem Syndrom eignen.
Die entsprechenden Screening Tests für das Testen der Verbindungen der
erfindungsgemäßen Substanzbibliothek auf ihre Wirksamkeit werden wie
nachstehend in den Beispielen beschrieben durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den
allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Zu 2,7 Äquivalenten einer 40%igen Lösung des jeweiligen sekundären Amins mit
der allgemeinen Formel II wurden langsam unter Rühren bei 20°C 1,0 Äquivalente
der jeweiligen aromatischen, heteroaromatischen und/oder aliphatischen
Aldehydverbindung der allgemeinen Formel I getropft. Dann wurde die Lösung
weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 80°C nachgerührt, anschließend auf
Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,57 Äquivalenten Kaliumcarbonat versetzt.
Hierbei bildeten sich zwei Phasen, die voneinander getrennt wurden, wobei die
wässrige Phase dreimal mit jeweils 100 ml Essigester extrahiert wurde. Die
vereinigten, organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Die so erhaltenen Aminalverbindungen der allgemeinen
Formel III wurden dann ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen
eingesetzt.
Zu einer Lösung von 1,0 Äquivalenten der jeweiligen aromatischen,
heteroaromatischen und/oder aliphatischen Aldehydverbindung der allgemeinen
Formel I in 80 ml absolutem Toluol wurden 1,6 Äquivalente Borsäureanhydrid
gegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 2,4 Äquivalenten eines sekundären
Amins der allgemeinen Formel II in 85 ml absolutem Toluol unter starkem Rühren
zugegeben. Das Starten der Reaktion ließ sich an einem deutlichen
Temperaturanstieg erkennen. Dann wurde die Reaktionslösung für weitere zwei
Stunden bei einer Temperatur von 45 bis 50°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Borsäureanhydrid abgetrennt und
das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltenen Aminalverbindungen der
allgemeinen Formel III wurden ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden
Reaktionen eingesetzt.
Eine Lösung von 1,0 Äquivalenten Acetylchlorid in absolutem Diethylether wurde
langsam unter Rühren zu 1,0 Äquivalenten einer eisgekühlten Lösung bzw.
Suspension der nach der allgemeinen Synthesevorschrift 1 oder 2 hergestellten
Aminalverbindung der allgemeinen Formel III getropft. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 20°C nachgerührt. Hierbei entstand ein
Niederschlag, der unter Stickstoff abgesaugt und anschließend im Ölpumpenvakuum
getrocknet wurde. Die so erhaltenen Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV
wurden ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek erfolgte auf einer
automatischen Anlage der Firma Zymark gemäß Fig. 1 bzw. Fig. 2:
Dabei umfaßt Fig. 1 eine Capper-Station (Ziff. 1) zum Verschließen der Reaktionsröhrchen, einen Roboter 1 (Ziff. 2) und einen Roboter 2 (Ziff. 3), wobei der Roboter 1 die Reaktionsröhrchen bzw. die entsprechenden Racks bewegt und der Roboter 2 die Reagenzien in die Reaktionsröhrchen pipettiert, einen temperierbaren Reaktorblock (Ziff. 4), Rührblöcke (Ziff. 5) und eine Filtrationsstation (Ziff. 6), in der die Reaktionslösung abfiltriert wird.
Dabei umfaßt Fig. 1 eine Capper-Station (Ziff. 1) zum Verschließen der Reaktionsröhrchen, einen Roboter 1 (Ziff. 2) und einen Roboter 2 (Ziff. 3), wobei der Roboter 1 die Reaktionsröhrchen bzw. die entsprechenden Racks bewegt und der Roboter 2 die Reagenzien in die Reaktionsröhrchen pipettiert, einen temperierbaren Reaktorblock (Ziff. 4), Rührblöcke (Ziff. 5) und eine Filtrationsstation (Ziff. 6), in der die Reaktionslösung abfiltriert wird.
Fig. 2 umfaßt ebenfalls einen Roboter 1 (Ziff. 1) und einen Roboter 2 (Ziff. 2), die
beide die Glasröhrchen mit den Syntheseprodukten auf die verschiedenen Stationen
bewegen. Bei den Stationen handelt es sich im einzelnen um einen Vortexer (Ziff. 3)
zum Durchmischen der Proben und zum Zudosieren von Lösungen oder
Lösungsmitteln, einen Spin-Reaktor (Ziff. 4) zur Durchmischung von Proben, einer
Phasendetektionsstation (Ziff. 5) zur Detektion der Phasengrenze und der
Phasentrennung sowie eine Station (Ziff. 6) zum Trocknen der Syntheseprodukte
über Salzkartuschen.
Zur Synthese der Naphthol-Verbindungen der erfindungsgemäßen
Substanzbibliothek wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm,
Länge 125 mm) mit Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der
Capper-Station (Ziff. 1) gemäß Fig. 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum
verschlossen. Das Röhrchen wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 25°C
temperierten Reaktorblock (Ziff. 4) gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte dann
nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
- 1. 1 ml einer 0,1 M Lösung einer 1- oder 2-Naphthol-Verbindung der allgemeinen Formel V in Acetonitril sowie 14 µl Triethylamin.
- 2. 1,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril.
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben
hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 90°C in einem der
Rührblöcke (Ziff. 5) 960 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der
Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ml
Dichlormethan und 200 µl Wasser gespült.
Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische
Aufarbeitungsanlage gemäß Fig. 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf
einem Vortexer (Ziff. 3) mit 2 ml Wasser und 2 ml Essigester versetzt.
Mit 1 ml wässriger 5%iger Salzsäure-Lösung stellte man das Gemisch dann auf
einen pH-Wert = 1. Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich
gemischt und durch die langsame Abnahme der Drehbewegung eine deutliche
Phasengrenze ausgebildet. Diese Phasengrenze wurde auf der
Phasendetektionsstation (Ziff. 5) optisch detektiert und die wässrige Phase
abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde diese mit 2 ml Essigester versetzt und mit
1 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von
11 eingestellt. Im Spin-Reaktor (Ziff. 4) wurde erneut 10 Minuten lang gründlich
gemischt und anschließend die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt
wurde die wässrige Phase nochmals mit 1,5 ml Essigester versetzt. Die Lösung
wurde geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet
und das Lösungsmittel mit einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Zur Synthese der Pyrrol-Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek
wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit
Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (Ziff. 1)
gemäß Fig. 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen
wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 0°C temperierten Reaktorblock (Ziff. 4)
gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
- 1. 1 ml einer 0,1 M Lösung einer Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel VI in Acetonitril.
- 2. 1,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril.
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben
hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluss bei 18°C in einem der
Rührblöcke (Ziff. 5) 960 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der
Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert.
Dann wurde zunächst in einer Vakuumzentrifuge das Lösungsmittel entfernt.
Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische
Aufarbeitungsanlage gemäß Fig. 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf
einem Vortexer (Ziff. 3) dann mit 2 ml Aceton versetzt.
Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich gemischt und
schließlich das Aceton abdekantiert. Dieser Schritt wurde weitere dreimal wiederholt
und anschließend das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Zur Synthese der Indol-Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek
wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit
Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (Ziff. 1)
gemäß Fig. 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen
wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 0°C temperierten Reaktorblock (Ziff. 4)
gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
- 1. 1 ml einer 0,1 M Lösung einer Indol-Verbindung der allgemeinen Formel VII in Acetonitril.
- 2. 1,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril.
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben
hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluss bei 15°C in einem der
Rührblöcke (Ziff. 5) 665 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der
Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert.
Dann wurde zunächst in einer Vakuumzentrifuge das Lösungsmittel entfernt.
Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische
Aufarbeitungsanlage gemäß Fig. 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf
einem Vortexer (Ziff. 3) dann mit 2 ml Aceton versetzt.
Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich gemischt und
schließlich das Aceton abdekantiert. Dieser Schritt wurde weitere dreimal wiederholt
und anschließend das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Eine Lösung von 1,0 Äquivalenten Indol oder Naphtol Mannich Base der
allgemeinen Formeln V und VII in absolutem Dimethylsulfoxid wurde 15 Minuten mit
1.0 Äquivalenten Kaliumhydroxid behandelt, im Anschluss mit 1,0 Äquivalenten
Alkylierungsreagenz versetzt und für weitere 24 Stunden bei ca. 20°C nachgerührt.
Hierzu gab man anschließend 3,0 Äquivalente 3-(3-Mercaptophenyl)-
propanamidomethylpolystyrol, ließ weitere drei Stunden miteinander reagieren,
filtrierte vom PS-Harz ab und konzentrierte das Filtrat im Vakuum auf. Den so
erhaltenen Rückstand nahm man in einem 1 : 1 Dichlormethan/Wasser-Gemisch auf,
rührte 30 Minuten, trennte die Phasen, wobei die wässrige Phase dreimal mit jeweils
20 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Phasen wurden
über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Eine Lösung von 1,0 Äquivalenten Indol oder Naphtol Mannich Base der
allgemeinen Formeln V oder VII in absolutem Dimethylsulfoxid wurde 15 Minuten mit
1.0 Äquivalenten Kaliumhydroxid behandelt, im Anschluss mit 1,0 Äquivalenten
Acylierungsreagenz versetzt und für weitere 24 Stunden bei ca. 20°C nachgerührt.
Hierzu gab man anschließend 3,0 Äquivalente polymergebundenenes Tris(2-
aminoethyl)amin, ließ weitere drei Stunden miteinander reagieren, filtrierte vom
PS-Harz ab und konzentrierte das Filtrat im Vakuum auf. Den so erhaltenen Rückstand
nahm man in einem 1 : 1 Dichlormethan/Wasser-Gemisch auf, rührte 30 Minuten,
trennte die Phasen, wobei die wässrige Phase dreimal mit jeweils 20 ml
Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Die Umsetzung von 32,0 ml (0,213 mol) Dimethylaminlösung und 8,0 ml (0,079 mol)
Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 1 für Aminalverbindungen
und nachfolgende Reaktion mit 4,7 ml (0079 mol) Acetylchlorid gemäß der
allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 9,5 g (entsprechend 70,7%
der theoretisch berechneten Ausbeute) an Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1H-indol
und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 144,35; 136,73; 128,30;
127,89; 126,55; 126,28; 123,32; 121,20; 119,96; 118,75; 111,72; 69,67; 44,49 ppm.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-Methyl-
1H-indol und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt wurde.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 136,89; 135,85; 129,37; 129,17; 128,92; 128,34; 128,11; 127,77; 127,68; 126,73; 121,87; 119,66, 118,23, 109,99; 108,81; 66,23; 41,59; 41,37; 32,78 ppm.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 136,89; 135,85; 129,37; 129,17; 128,92; 128,34; 128,11; 127,77; 127,68; 126,73; 121,87; 119,66, 118,23, 109,99; 108,81; 66,23; 41,59; 41,37; 32,78 ppm.
Die Umsetzung von 16,4 ml (0,200 mol) Pyrrolidin und 10,1 ml (0,100 mol)
Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminalverbindungen
und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der
allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 14,1 g (entsprechend 12%
der theoretisch berechneten Ausbeute) an 1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1H-indol
und 1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels CSI-MS: berechnete Masse 276,38 g/mol,
gefundene Masse M+H = 276,9 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels CSI-MS: berechnete Masse 276,38 g/mol,
gefundene Masse M+H = 276,9 g/mol.
Die Umsetzung von 17,9 ml (0,200 mol) Morpholin und 10,1 ml (0,100 mol)
Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminalverbindungen
und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der
allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 10,1 g (entsprechend 48%
der theoretisch berechneten Ausbeute) an 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-Methyl-
1H-indol und 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 142,83; 137,05; 28,29; 27,96; 27,47; 127,04; 126,68; 121,55; 120,25; 119,02; 115,57; 109,17; 68,74; 67,36; 52,49; 32,68 ppm.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 142,83; 137,05; 28,29; 27,96; 27,47; 127,04; 126,68; 121,55; 120,25; 119,02; 115,57; 109,17; 68,74; 67,36; 52,49; 32,68 ppm.
Die Umsetzung von 19,8 ml (0,200 mol) Piperidin und 10,1 ml (0,100 mol)
Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminalverbindungen
und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der
allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 11,7 g (entsprechend 56%
der theoretisch berechneten Ausbeute) an 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-Methyl-
1H-indol und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 304,44 g/mol,
gefundene Masse M+H = 304,8 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 304,44 g/mol,
gefundene Masse M+H = 304,8 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1H-indol
und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 5 hergestellt worden
ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mit ESI-MS: berechnete Masse 290,41 g/mol,
gefundene Masse M+H = 290,9 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mit ESI-MS: berechnete Masse 290,41 g/mol,
gefundene Masse M+H = 290,9 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-Methyl-
1H-pyrrol und 1-Benzyliden-pyrrolidiniumchlorid, welches gemäß Beispiel 3
hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 240,35 g/mol,
gefundene Masse M+H = 241,5.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 240,35 g/mol,
gefundene Masse M+H = 241,5.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-Methyl-
1H-pyrrol und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 141,26; 133,74; 128,91; 128,65; 127,42; 127,34; 122,39; 108,15; 107,02; 69,39; 44,48; 34,79 ppm.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 141,26; 133,74; 128,91; 128,65; 127,42; 127,34; 122,39; 108,15; 107,02; 69,39; 44,48; 34,79 ppm.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 5 aus
1-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt worden ist, und 4-Methoxybenzylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 159,58; 151,92; 143,29; 134,03; 132,03; 129,76; 129,21; 128,38; 128,07; 127,99; 126,86; 125,84; 125,74; 122,40; 114,10; 75,85; 69,45; 55,37; 44,82 ppm.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 159,58; 151,92; 143,29; 134,03; 132,03; 129,76; 129,21; 128,38; 128,07; 127,99; 126,86; 125,84; 125,74; 122,40; 114,10; 75,85; 69,45; 55,37; 44,82 ppm.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 5 aus
2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt worden ist, und 4-Methoxybenzylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 397,52 g/mol,
gefundene Masse M+H = 398,0 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 397,52 g/mol,
gefundene Masse M+H = 398,0 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus
2-Naphthol und 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid, welches gemäß Beispiel 4
hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 319,41 g/mol,
gefundene Masse M+H = 320,1 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 319,41 g/mol,
gefundene Masse M+H = 320,1 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus
2-Naphthol und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 5
hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 317,43 g/mol,
gefundene Masse M+H = 318,3 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 317,43 g/mol,
gefundene Masse M+H = 318,3 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 6 aus
2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt worden ist und 4-Methoxybenzoylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 411,51 g/mol,
gefundene Masse M+H = 412,0 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 411,51 g/mol,
gefundene Masse M+H = 412,0 g/mol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 6 aus
2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1
hergestellt worden ist, und 2-Chlorbenzoylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 415,92 g/mol,
gefundene Masse M+H = 416,0 g/mol.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 415,92 g/mol,
gefundene Masse M+H = 416,0 g/mol.
Die breite Austestung der Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek
auf ihre Wirksamkeit erfolgte nach den üblichen High Throughput Screening
Methoden, wie sie in John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997. Marcel
Dekker Inc. beschrieben sind. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten
somit als Teil der Offenbarung.
Die Wirkung der Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek wird
insbesondere durch die Affinität zur N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Rezeptorfamilie,
zu α-adrenergen Rezeptoren und opioiden Rezeptoren bestimmt.
Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon
induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Dazu wurden männliche
NMRI-Mäuse im Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro
Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen
0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon,
Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und
Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°G) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden
einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die
Anzahl der Schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte
Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der
Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als
Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung
der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel
berechnet:
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische
Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden
Tabelle 1 zusammengefaßt.
| Beispiel Nr. | |
| Hemmung der Writhingreaktion in % | |
| 1 | 41 |
| 2 | 39 |
| 3 | 57 |
| 4 | 75 |
| 5 | 6 |
| 6 | 82 |
| 7 | 87 |
| 8 | 17 |
| 9 | 40 |
| 10 | 81 |
| 11 | 30 |
| 12 | 92 |
| 13 | 21 |
| 14 | 48 |
Claims (54)
1. Substanzbibliothek erhältlich durch die Umsetzung von aromatischen
Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen
und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen ohne acides Proton in α-Stellung,
in Lösung, in Gegenwart einer Base mit sekundären Aminen zu
Aminalverbindungen, Umsetzung dieser Aminalverbindungen ohne weitere
Aufreinigung mit Säurechloriden in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen
und deren Umsetzung ohne weitere Aufreinigung in einem organischen
Lösungsmittel mit unsubstituierten oder substituierten Naphthol-, Pyrrol-
und/oder Indol-Verbindungen, Reinigung und Isolierung der so erhaltenen
Verbindungen nach den üblichen Methoden und gegebenenfalls Umsetzung der
so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen in Lösung mit
organischen Halogenverbindungen, in Gegenwart einer Base und
gegebenenfalls Aufreinigung durch Filtration und Isolierung der so erhaltenen
Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
2. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 1, erhältlich durch die Umsetzung
aromatischer Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischer
Aldehydverbindungen und/oder aliphatischer Aldehydverbindungen der
allgemeinen Formel I,
worin der Rest R9 einen Aryl-Rest, einen Heteroaryl-Rest oder einen Alkylrest ohne acides Proton in α-Stellung bedeutet,
in Lösung, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +110°C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
worin
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2O(CH2)2 oder (CH2)n mit
n = eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten,
zu Aminalverbindungen der allgemeinen Formel II,
Umsetzung dieser Aminalverbindungen der allgemeinen Formel III ohne weitere Aufreinigung mit einem Säurechlorid in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen der allgemeinen Formel IV
und Umsetzung dieser Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV ohne weitere Aufreinigung in Lösung mit substituierten und/oder unsubstituierten 1- und/oder 2-Naphtholverbindungen der allgemeinen Formel V
worin die Reste R1 = H und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = H bedeuten
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R13 = H, COR14, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R14 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R16 = H, CO(R17), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R18 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R20 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin
R1' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R2' = H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R7' = H, COR12', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R8' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R10' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R12' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R13' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R14' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15' = NHNH2, NHR14', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin
R1'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R2'' = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R3'' = H bedeutet,
R4'', R5'', R6'', R7'', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R8'' = H, COR16'', einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R9'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R10'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R12'' = H, einen C1-10-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R16'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17'' = einen C1-10-Alkyl-Rest bedeutet,
R18'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl-Rest bedeutet,
R19'' = H, NHNH2, NHR20'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R20'' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR23,
worin
X = Cl, Br oder I bedeutet
und
der Rest R23 für COR22, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht und der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat
oder
gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1'' = H und R3'' = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2'', R4'' bis R12'' und R16'' bis R21'' die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR24,
worin
X = Cl, Br oder I bedeutet
und
der Rest R24 für einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190°C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol- Verbindungen durch Filtration und Isolierung der 1- und 2-Naphthol- Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
worin der Rest R9 einen Aryl-Rest, einen Heteroaryl-Rest oder einen Alkylrest ohne acides Proton in α-Stellung bedeutet,
in Lösung, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +110°C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
worin
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeuten
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2O(CH2)2 oder (CH2)n mit
n = eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten,
zu Aminalverbindungen der allgemeinen Formel II,
Umsetzung dieser Aminalverbindungen der allgemeinen Formel III ohne weitere Aufreinigung mit einem Säurechlorid in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen der allgemeinen Formel IV
und Umsetzung dieser Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV ohne weitere Aufreinigung in Lösung mit substituierten und/oder unsubstituierten 1- und/oder 2-Naphtholverbindungen der allgemeinen Formel V
worin die Reste R1 = H und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = H bedeuten
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R13 = H, COR14, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R14 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R16 = H, CO(R17), einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R18 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R20 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin
R1' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R2' = H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R7' = H, COR12', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R8' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R10' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R12' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R13' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R14' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15' = NHNH2, NHR14', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin
R1'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R2'' = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R3'' = H bedeutet,
R4'', R5'', R6'', R7'', gleich oder verschieden, = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8'', SR9'', OR10'', SO2NH2, SO2NHR21'', CO(OR11''), CH2CO(OR12''), COR19'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R8'' = H, COR16'', einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R9'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R10'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11'' = H, einen C1-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R12'' = H, einen C1-10-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R16'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17'' = einen C1-10-Alkyl-Rest bedeutet,
R18'' = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl-Rest bedeutet,
R19'' = H, NHNH2, NHR20'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R20'' = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21'' = H, COR17'', einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR23,
worin
X = Cl, Br oder I bedeutet
und
der Rest R23 für COR22, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht und der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat
oder
gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1'' = H und R3'' = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2'', R4'' bis R12'' und R16'' bis R21'' die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR24,
worin
X = Cl, Br oder I bedeutet
und
der Rest R24 für einen C1-10-Alkyl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190°C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol- Verbindungen durch Filtration und Isolierung der 1- und 2-Naphthol- Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
3. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest
R9 für einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-, Thiophen-, Pyrrolyl-
oder Furturyl-Rest oder einen C1-6-Alkyl-Rest ohne acides Proton in α-Stellung
steht und die übrigen Reste R3 bis R8, R10, R11, R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis
R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß
Anspruch 2 haben.
4. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
wenigstens einer der Reste R10 oder R11 für einen substituierten oder
unsubstituierten Phenyl-Rest, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und der jeweils andere Rest R10
oder R11 sowie die übrigen Reste R3 bis R8, R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5',
R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch
2 haben.
5. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5, R6, R7 oder R8 für
H, Cl, Br, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe
gebundenen Aryl-Rest steht und die jeweils übrigen Reste R3, R4, R5, R6, R7
oder R8 sowie die Reste R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis
R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
6. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R13 für H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R14
bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24
die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
7. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R14 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die jeweils übrigen Reste
R15 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und
R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
8. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R15 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R16 bis
R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die
Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
9. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R16 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R17, R18,
R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die
Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
10. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R17 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R18, R20
bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die
Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
11. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest Riß für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R20 bis
R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung
gemäß Anspruch 2 haben.
12. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R20 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R21, R22,
R1' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung
gemäß Anspruch 2 haben.
13. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R22 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R22, R1'
bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß
Anspruch 2 haben.
14. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R22 für H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R1'
bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß
Anspruch 2 haben.
15. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R1' für einen C1-6-Alkyl-Rest, einen
unsubstituierten oder substituierten Phenyl-, Furoyl-, Thiophen- oder Pyridin-
Rest oder einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und
die Reste R2' bis R5', R7' bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die
Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
16. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R3', R4' oder R5' für H, einen
C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-
Rest steht und die jeweils übrigen Reste R3', R4' oder R5' und R7' bis R15', R1'' bis
R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
17. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R7' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R8' bis R15',
R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
18. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R8' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R9' bis R15', R1''
bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
19. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R9' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste die Reste R10'
bis R15', R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2
haben.
20. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R10' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R11' bis R15', R1''
bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
21. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R11' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R12' bis R15',
R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
22. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R12' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R13' bis R15',
R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
23. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R13' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R14', R15',
R1'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
24. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 23, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R14' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R15', R1'' bis
R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
25. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 24, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R15' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R1'' bis R12'',
R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
26. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R1' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R2'' bis R12'',
R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
27. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 26, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R2'' für H, Cl, F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen
C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-
Rest steht und die Reste R3'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung
gemäß Anspruch 2 haben.
28. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 27, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R4'', R5'', R6'' oder R7'' für H, Cl,
F, NO2, OR10'', CO(OR11''), einen C1-6-Alkyl- oder einen über eine C1-2-Alkylen-
Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die jeweils übrigen Reste R4'', R5'', R6''
oder R7'' und die Reste R8'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung
gemäß Anspruch 2 haben.
29. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R8' für einen C1-6-Alkyl-Rest steht und die Reste
R9'' bis R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
30. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 29, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R9'' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen
unsubstituierten oder substituierten Phenyl-Rest steht und die Reste R10'' bis
R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
31. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 30, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R10'' für H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen
über eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R11'',
R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
32. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 31, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R11'' für H oder einen C1-6-Alkyl-Rest steht und die
Reste R12'', R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
33. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 32, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R12' für einen C1-6-Alkyl-Rest steht und die Reste
R16'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
34. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 33, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R16'' für einen C1-6-Alkyl-Rest steht und die Reste
R17'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
35. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 34, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R17'' für einen C1-6-Alkyl-Rest steht die Reste R18''
bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
36. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 35, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R18'' für einen C1-6-Alkyl-Rest steht und die Reste
R19'' bis R21'', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
37. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 36, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R19'' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder für einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R20'', R21'',
R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
38. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R20'' für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R21'', R23 und R24
die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
39. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 38, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R21'' für H, einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über
eine C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R23 und R24
die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
40. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 39, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R23 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und der Rest R24 die
Bedeutung gemäß Anspruch 2 hat.
41. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 40, dadurch
gekennzeichnet, daß der Rest R24 für einen C1-6-Alkyl-Rest oder einen über eine
C1-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest sieht.
42. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 41, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aromatischen Aldehydverbindungen
und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen
Aldehydverbindungen ohne acides Proton in α-Stellung in einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise in Toluol erfolgt.
43. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 42, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aromatischen Aldehydverbindungen
und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen
Aldehydverbindungen ohne acides Proton in α-Stellung in Gegenwart von
Kaliumcarbonat oder Borsäureanhydrid als Base erfolgt.
44. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch
gekennzeichnet, daß als Säurechlorid Acetylchlorid eingesetzt wird.
45. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 44, dadurch
gekennzeichnet, daß die Aminalverbindungen in absolutem Diethylether
umgesetzt werden.
46. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 45, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Iminiumsalze in Acetonitril und/oder
Dimethylsulfoxid und/oder Toluol, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Toluol
erfolgt.
47. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit organischen Halogenverbindungen in
Dimethylformamid und/oder Dimethylsulfoxid erfolgt.
48. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR23 in Gegenwart von Kalium-tert-Butylat oder Triethylamin als Base erfolgt.
49. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR24 in Gegenwart von Kaliumhydroxid als Base erfolgt.
50. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 49, dadurch
gekennzeichnet, daß die Aufreinigung der erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-
Verbindungen durch Filtration über ein Scavenger-Harz, vorzugsweise durch
Filtration über polymergebundenes Tris-(2-aminoethyl)-amin und/oder 3-(3-
Mercaptophenyl)-propanamidomethylpolystyrol gereinigt werden.
51. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 50, dadurch
gekennzeichnet, daß X = Cl bedeutet.
52. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in
einem Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen.
53. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in
einem Testverfahren zum Auffinden von pharmazeutischen Wirkstoffen.
54. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in
einem Testverfahren zum Auffinden von analgetisch wirksamen Stoffen.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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